PMCID: PMC2214707
מאמר זה כבר שצוטטו על ידי מאמרים נוספים ב PMC.
תַקצִיר
חשיפה ממושכת ללחצים פסיכולוגיים שונים עלולה להחריף הפרעות נוירופסיכיאטריות, כולל התמכרות לסמים. התמכרות היא מחלת מוח כרונית שבה אנשים אינם יכולים לשלוט על הצורך שלהם בסמים, למרות השלכות בריאותיות חברתיות שליליות. מוחם של אנשים מכורים משתנים ומגיבים בצורה שונה מאוד למתח מאשר אלה של אנשים שאינם מכורים. במאמר זה, אנו מדגישים כמה מן ההשפעות הנפוצות של מתח וסמים של התעללות לאורך מחזור ההתמכרות. כמו כן, אנו דנים הן במחקרים בבעלי חיים והן בבני אדם, המצביעים על טיפול בהיבטים הקשורים ללחץ בהתמכרות לסמים, עשויים להיות גורם תורם חשוב להתאוששות ממושכת מהפרעה זו.
מבוא
שימוש בסמים הוא בין הבעיות הבריאותיות העיקריות של 3 בארצות הברית במונחים של עלויות כלכליות ובריאות. השימוש הכפייתי בסמים למרות השלכות שליליות חמורות מגדיר התמכרות כמחלת נפש (1). עד כה, עם זאת, יש מעט מאוד תרופות יעילות לטיפול במחלה זו. ההתמכרות אינה מאופיינת כתקרית אחת, אלא על ידי סדרה של אירועים שיוזמה על ידי ההשפעות המתגמלות החריפות של תרופות ואחריהן מעבר לשימוש בסמים כרוניים (איור (FigureXNXX) .1). מכורים רבים חווים תקופות של התנזרות, אך לעתים קרובות הישנות לתרופות כרוניות. האופי המחזורי של שימוש בסמים כרוניים, המעורבים בתקופות של התנזרות סמים והישנות לאחר מכן, מדגיש את נוכחותה של מחלה זו לאורך חייו של אדם. מחקרים בבעלי חיים ומחקרי הדמיה אנושיים זיהו את מעגל המוח המתווך את התכונות המתגמלות הראשוניות של תרופות (1); עם זאת, המנגנונים המולקולריים והסלולריים האחראים להתפתחותה של המדינה המתמככת ולהתמדה בה נשארים חמקמקים. למרות שגורמים רבים יכולים לתרום לשימוש ראשוני ומתמשך בסמים, החשיפה ללחץ פסיכולוגי או פיזיולוגי בכל שלב במחזור ההתמכרות, מחריפה את המחלה, ומרחיבה את כל התנהגויות המבקשות סמים, כולל התרופה הראשונית, השתוקקות לסמים,2, 3). סקירה זו מפרטת את האינטגרציה של מתח והתמכרות, ודנה בשינויים המולקולריים והסלולריים המשותפים הן לחשיפה הבאה ללחץ והן לסמים. בנוסף, טיפולים שוטפים המשמשים לטיפול בהתמכרות, ובמיוחד נסיגה חוזרת של מתח, נדונים.
המוח מעגלים, מתח, והתמכרות
מסלול מסופולימי דופאמין.
כל התרופות של התעללות מפעילות את ההשפעות המשלימות העיקריות שלהם על מסלול התמורה לדופמין mesolimbic, המורכב מנוירונים של דופאמין שמקורם באזור הטגמנטלי של הגחון (VTA) והרחבתם לגרעיני האקומבנס (NAc) ולקליפת המוח הקדם-פרונטלית (PFC) (איור). (איור XNXX) 2) (4). מגברים פסיכו-מוטוריים, כגון קוקאין, אמפטמין, אופיאטים, ניקוטין ואלכוהול, בנוסף לתגמולים טבעיים, כגון מין ומזון, גורמים לשחרור של דופמין ב- NAC ללא תלות במנגנון הפעולה שלהם (5). מספר שורות של ראיות עולה כי מסלול הגמול דופמין mesolimbic גם להגיב ללחץ. ראשית, במודלים של בעלי חיים, חשיפה חריפה ללחץ, כגון footshock (6) ו זנב קמצוץ (7), מייצרת עלייה שחרור דופמין ב NAC. שנית, חשיפה לסמים של התעללות או מתח מייצרת שינויים דומים electrophysiology של נוירונים במסלול הגמול dopamine mesolimbic אצל בעלי חיים. שידור משופר סינפטי מעוררת, כפי שמעידים על ידי הגברת הפעלת קולטן גלוטמט, מתרחשת נוירונים דופאמין VTA בעקבות החשיפה ללחץ או כל אחד של כמה סמים של התעללות, כולל קוקאין, ניקוטין, אלכוהול (8). לבסוף, הן מתח וסמים של התעללות לגרום שינויים הרחבות מיוחדות של נוירונים הנקראים דנדריטים (9-11). חולדות נתון מתח איפוק כרונית התערוכה ירידה ב הסתעפות דנדריטים ב PFC המדיאלי (11). שינויים בהתעמלות הדנדריטית נצפים גם לאחר החשיפה לתרופות ממכרות, עם עלייה המתרחשת בעקבות החשיפה לקוקאין ולאמפטמין, בעוד שהקטנת התערבויות מתרחשת בעקבות החשיפה למורפין (9, 10). יחד, ממצאים אלו מצביעים על כך שתחושות של לחץ ותרופות פוגעות באופן דומה על מנת להשפיע על הנוירוכימיה, האלקטרופיזיולוגיה והמורפולוגיה של נוירונים המעורבים במסלולי תגמולים.
שינויים מולקולריים הקשורים לחשיפה ללחץ והתמכרות לסמים דומים אף הם. בגלל האופי המתמשך של התמכרות, שינויים בביטוי גנים עשויים להיות נחוצים להתפתחות המחלה ולהתמדה בה. חלבונים ממוקמים היטב כדי להשפיע על שינויים אלה לטווח ארוך הם הרגולטורים של שעתוק גנים. גוף גדול של ראיות מוכיח כי חבר של משפחת רוכסן leucine של גורמי שעתוק, FosB (בפרט, טופס חתוך של חלבון זה, ΔFosB), מצטבר ב NAC הבאים ניהול כרוני של סמים של התעללות מכרסמים (12). באופן דומה, מתח כרוני מגביר רמות ΔFosB ב- NAc וכן בקליפת המוח הקדמית ובאמיגדלה הבסולרית (13). חבר אחר של אותו סוג של גורמי שעתוק, תגובה CAMP רכיב חלבון מחייב (CREB), יכול גם לתפקד בצומת של תגמול סמים תגובת הלחץ. CREB מוסדר על ידי טיפול תרופתי אקוטי וכרוני באזורי תגמול המוח (14, 15). לחצים שונים, כולל זעזועים, אימוביליזציה חוזרת ונשנית, לשחות בכפייה, להפעיל את הציר ההיפותלמי-יותרת יותרת המוח (HPA) והם קשורים עם זרחון מוגבר של CREB במספר אזורים במוח (16), כולל NAC (17). בנוסף, גורם שעתוק הקשור CREB, מדכא גורם cAMP inducable, מדגים שינויים מקבילים mRNA ב NAC הבאים או הממשל amphetamine או חשיפה ללחץ (18). לפיכך, מתח וסמים ממכרים עשויים לפעול באמצעות מנגנונים מולקולריים משותפים במעגלי מוח דומים כדי להנציח את מחזור ההתמכרות. עם זאת, מחקר נוסף הוא הכרחי כדי לקבוע אם תרופות מתח לסדר גנים מטרה דומה במורד הזרם של אלה הרגולטורים תעתיק.
ציר HPA.
רוב המדדים הפיזיולוגיים מפעילים את השפעתם על ציר HPA, מסלול הלחץ האנדוקריני העיקרי. גורם משחרר Corticosterone (CRF) מופרש מאזור משנה של ההיפותלמוס הידוע כגרעין הפרוותריקולרי של ההיפותלמוס (PVN) כדי לעורר את הפלט של הורמון אדרנוקורטיקוטרופין (ACTH). לאחר שחרורו מיחידת יותרת המוח הקדמית, ACTH לאחר מכן מגרה את הפרשתם של גלוקוקורטיקודים של הכליה - קורטיזול בבני אדם וקורטיקוסטרון בבעלי חיים - אל תוך זרם הדם. (FigureXNXX) .2). תפקוד לקוי של מעגל מתח היקפי זה תורם למחלות נוירופסיכיאטריות שונות הקשורות ללחץ, כולל התמכרות (19).
בדומה למסלול דופמין מזולימי, ציר ה- HPA מופעל במכרסמים ובפרימאטים לא אנושיים בעקבות ניהול חריף של חומרים ממכרים רבים - כולל קוקאין, אמפטמין, אתנול, אופיאטים וניקוטין - וגורם לרמות גבוהות של ACTH וקורטיקוסטרון בפלסמה (20). ניהול כרוני של סמים של התעללות באותם דגמים של בעלי חיים מביא גם לעלייה מתמשכת בתפקוד ציר ה- HPA, במקרה של קוקאין ואמפטמין, או השפעה מופחתת של ההשפעות ההתחלתיות של התרופה, במקרה של מורפין, ניקוטין , אלכוהול (21-24). מחקרים בבני אדם מפגינים הפרעות דומות בעקבות שימוש בסמים לא חוקיים, עם הבדלים קלים. כמו במודלים של בעלי חיים, ניהול חריף של קוקאין (25), אלכוהול (26), וניקוטין (27) מגביר את רמות הקורטיזול, בעוד שחשיפה חריפה לאופיאטים מפחיתה את רמת הקורטיזול (28, 29). הפעלה של ציר HPA נשמרת מכורים קוקאין (30), בעוד שלאחר השימוש אופיום כרונית, תגובות HPA מופחתים לאורך זמן (31), תגובה טיפוסית יותר לחשיפה חוזרת ונשנית ללחץ (32, 33). עם זאת, לא ברור אם החריגות שנצפו בציר HPA בעקבות ניהול התרופה מצביעות על פגיעות להתמכרות או שהן תוצאה של חשיפה ממושכת לסמים.
אקסטרהפטותלמי CRF.
בנוסף להפעלת ציר HPA, CRF יכול לתווך נוירוטרנסמינציה בתוך CNS. מיקום CRF והקולטנים שלו, CRF (CRFR1) ו- CRFR1, לאורך מערכת הלימבית והניוקורטקס, מציבים תפקיד קריטי לפפטיד זה בהפרעות רגשיות, כולל דיכאון, חרדה, ולאחרונה התמכרות (34). ביטוי CRF הוא מווסתת על ידי שתי תרופות סמים כרונית אקוטי (34), כמו גם על ידי נסיגה מהתרופה ממכרת. קוקאין, מורפיום, אלכוהול נוטים להגדיל את הביטוי CRF בחריפות; עם זאת, הכיוון שבו ביטוי CRF משתנה כרונית בעקבות הנסיגה של תרופות שונות אלה תלוי הן באזור המוח סמים למד (ref. 34 טבלה טבקסומקס)). למרות שמעשנים מדווחים לעתים קרובות על הקלה במתחים כגורם המניע להמשך השימוש בטבק, מעט מאוד מידע זמין לפרט את השפעת הניקוטין על מעגלי CRF אלה, ובמיוחד את ההשפעות של ניוטין חריפה וכרונית. במהלך נסיגה לניקוטין, נצפתה פעילות מוגברת של תאים המכילים CRF ב- PVN (35), וכן רמות גבוהות של CRF מדווחים לאחר הנסיגה של חולדות מותר עצמי לנהל ניקוטין (36). ההבדלים ביטוי CRF בין קבוצות סמים להדגיש את המנגנונים הפרמקולוגיים הייחודיים המולקולריים ברחבי CNS כי כל תרופה משתמשת הפעלת המאפיינים הממכרים שלה. יתר על כן, השינויים בחלבון CRF ו- mRNA שנצפו במהלך תקופת הנסיגה מצביעים על כך שמנהל התרופה גורם לשינויים תעתיקיים וטרנסלוציוניים זמן רב לאחר החשיפה האחרונה לסמים.
מעגלים נוספים במוח.
למרות שסקירה זו מתמקדת בתפקיד מעגלי הלחץ בתהליך ההתמכרות, יש לציין כי מסלולים אלה אינם מבודדים בפעילותם. מערכת CRF המרכזית, מעגלי הלחץ של HPA ההיקפיים, ומסלול התגמול mesolimbic מופעלים כל הזמן או מודחקים על-ידי אינטראקציות מורכבות עם מסלולים אחרים, כולל האופיואידים האנדואידים ומערכות הנוראדרנרגיות (37, 38), אשר שניהם חשובים בתיווך מתח ותגובות סמים. יתר על כן, אזורים במוח רבים ברחבי CNS משתנים פונקציונלית עם חשיפה לסמים של התעללות. לכן, את הקישוריות ברחבי המוח צריך להיות מטופל באופן מלא יותר ככל שאנו ממשיכים לקבוע את המנגנונים המולקולריים הבסיסית התמכרות ואת התפקיד מתח משחק בתהליך זה.
השפעת הלחץ על מחזור ההתמכרות
אנשים עם הפרעות פסיכיאטריות הקשורות ללחץ, כגון חרדה ודיכאון, נוטים לעיתים קרובות להשתמש בסמים. יתר על כן, חשיפה לאירועים חיים מלחיצים כרוניים, כגון התעללות פיזית או מינית (39), קשורה לעלייה בניקוטין, אלכוהול וקוקאין (40). לאחרונה, מחקר הראה כי ככל שהשימוש הגופני בילדות גדול יותר (ככל שנמשך זמן רב יותר), כך גדל הסיכוי שהנושא יפתח התמכרות לסמים בשלב מאוחר יותר בחיים (41). בנוסף, חשיפת מתח יכולה להגביר את השימוש בסמים הנוכחי ולהזרז חזרה להתנהגות של נטילת תרופות (2, 3). למרות הלחץ הכרוני יכול לייצר שינויים בירידה במשקל, כמו גם אוטונומי ו פלטי האנדוקרינים, את המשמעות של שינויים אלה על פגיעות להתנהגויות ההתמכרות לא מאופיינת באופן שיטתי. עם זאת, תצפיות קורלטיבי בבני אדם להדגיש את החשיפה יכול להשפיע על השלבים השונים של מחזור ההתמכרות נתמכים על ידי ראיות ממחקרים בבעלי חיים. יתר על כן, מחקרים אלה בבעלי חיים שיפרו את יכולתנו לחקור את המנגנונים הבסיסיים ואת המטרות המולקולריות המעורבות באינטראקציה בין מתח להתמכרות.
רכישת נטילת סמים.
הרכישה מוגדרת כחשיפה ראשונית ומתגמלת לתרופה של התעללות עם התפתחות לשימוש כרוני יותר. זה כבר זמן רב שיערו כי חשיפה לאירוע מלחיץ או מצב יגדיל את קצב הרכישה לתרופות. במודלים של בעלי חיים, חשיפה ללחצים פיזיולוגיים כמו גם לחצים פיזיים, כולל בידוד חברתי, קמצוץ זנב, ו footshock, יכולה לשפר את ההרכב הראשוני של אמפטמין וקוקאין עצמי (42-44). יתר על כן, חשיפה חוזרת ונשנית ללחץ לשחייה מאולצת יכולה להגדיל את המאפיינים מתגמלת של קוקאין (45). מחקרים אלה משפיעים על הלחץ על אפנון ההשפעות המגמילות הראשוניות של תרופות ממכרות.
שחרור קורטיקוסטרון באמצעות ציר HPA הוא חיוני לרכישת ניהול תרופות. עיכוב שחרור קורטיקוסטרון ידי adrenalectomy או טיפול תרופתי חוסמת קוקאין עצמי הממשל חולדות (46, 47). יתר על כן, שחרור קורטיקוסטרון לאחר ניהול התרופה בחולדות גורם להגברת הפעילות העצבית מעל לרמות הקריטיות הנדרשות לצורך ניהול עצמי (48). הפעלה זו נוספת נוירונים על ידי ציר HPA בולט במיוחד במינונים נמוכים של קוקאין, כך מינונים לא מתגמלת בדרך כלל עכשיו בקלות מנוהל עצמי. תוצאות אלו עקביות עם מחקר שבדק רמות קורטיקוסטרון בחולדות המראות תגובות התנהגותיות ואנדוקריניות שונות לסביבה חדשה (49). חולדות אשר הראו פעילות מוגברת של תנועה ורמות גבוהות של קורטיקוסטרון בחשיפה לסביבה חדשה, הוגדרו כמגיבים גבוהים, בעוד שמגיבים נמוכים הראו ירידה בפעילות הלוקטורית ורמות קורטיקוסטרון נמוכות יותר. בעקבות סיווג ראשוני זה, בעלי חיים הוכשרו לניהול עצמי של קוקאין. המגיבים הנמוכים לא למדו קוקאין עצמי, ואילו ניהול עצמי חזק נצפתה אצל חולדות שהוערכו כמגיבים גבוהים. מעניין, היומי קורטיקוסטרון הממשל המושרשת ומתוחזקת אמפטמין עצמי הממשל ב נמוך חולדות להגיב, ביעילות מיתוג ההתנהגות שלהם לזה של המגיבים גבוהה (49).
היכולת של corticosterone כדי לווסת פרס קוקאין יכול להיות מתווך על ידי קולטנים glucocorticoid (GRs) הממוקם על נוירונים לאורך מסלול התמורה dopamine mesolimbic (50). חיות adrenalectomized להפגין תגובה דופמין קהה ב NAC הבאים או חשיפה לסמים (51) או מתח (7). תחליף קורטיקוסטרון מונע את הנחתה של תגובה זו דופמין. יתר על כן, GR אנטגוניסטים להקטין את רמות דופמין תאיים ב NAC ידי 50% (52), בדומה לירידה שנצפתה לאחר adrenalectomy (51). בנוסף, GR אנטגוניסטים מקומית מוזרק לתוך VTA ירידה מורפיום המושרה מגביר בפעילות מוטורי (52), המציין כי הפעלת GRs ב VTA יכול לתווך דופמין תלויי יציאות התנהגותיות. באופן מעניין, בעכברים שבהם הגן מקודד את ה- GR נמחק במיוחד ב- CNS, נצפתה ירידה במינון תלוי במוטיבציה לקוקאין,53). תוצאות אלו מראות כי עלייה בדופאמין שנצפתה במכרסמים בעקבות ניהול תרופות (51) או מתח (7) תלויה, לפחות בחלקו, בשחרור של קורטיקוסטרון מציר HPA ואת ההפעלה הבאה של GR.
תפקידו של CRF ברכישת תגמול סמים לא נחקר ביסודיות. CRF חלבון רמות mRNA משתנים בעקבות הממשל החריף של תרופות ממכרות רבות (34). מחקרים המשתמשים ב- CRFR1 מדגימים את מעורבותם בהשפעות ההתנהגותיות והביוכימיות הראשונות של קוקאין. לדוגמה, חסימה פרמקולוגית של CRFR1 מעכבת שחרור דופאמין המושרה על ידי קוקאין (54), כמו גם הפחתת המאפיינים מתגמלת של קוקאין (54) ואת ההשפעות מפעיל תנועה (54, 55). מחקרים אלה מצביעים על תפקידו של CRF ב מווסת את ההשפעות הראשוניות של תרופות ממכרות, אבל יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע באופן מלא את התפקיד של CRF בפיתוח התמכרות לסמים.
נסיגה.
ליקויים במעגל הלחץ ממשיכים לאחר הפסקת הטיפול בסמים, הן בנסיגה מיידית והן בטווח הארוך. הפעלת ציר ה- HPA, כפי שמעידה עליה ניכרת ברמות הסטרואידים, מתרחשת בעקבות נסיגה חריפה של מרבית סוגי ההתעללות הן בבני אדם והן במודלים של בעלי חיים (20). מעניין, בעקבות הפעלה ראשונית זו, רמות קורטיקוסטרון הבסיס ורמות הקורטיזול לחזור נורמלי בבני אדם ומכרסמים, בהתאמה (20). עם זאת, במהלך הנסיגה לטווח ארוך מ psychostimululants ו opiates, ציר HPA מציג תגובה מוגברת על החשיפה כדי לחץ. בקוקאין לשעבר (56) ומכורים אופיאטים (57), רמות גבוהות של ACTH ו קורטיזול נמדדו לאחר ניהול של מטריפון מדגיש כימי. Metyrapone חוסם את הסינתזה של cortisol, לשבש את המשוב השלילי הרגיל של קורטיזול על ההיפותלמוס ובכך לגרום ההפעלה של מסלול הלחץ HPA (20). יתר על כן, בקרב משתמשי קוקאין נמנעים, hyperresponsiveness למתח נפשי ופיזי, כמו גם השתוקקות סמים מוגברת,58), אשר עולה בקנה אחד עם ציר HPA שונה. אצל חולדות, במהלך נסיגה חריפה, תגובות קורטיקוסטרון מתוגברות עם חשיפה ללחץ איפוק (59). נתונים אלה מצביעים על כך שניתן להדגיש את תגובת הלחץ על ידי חשיפה לסמים והנסיגה שלאחר מכן. לעומת זאת, הראיות האחרונות הוכיחו תגובה מוחלטת ללחץ במהלך נסיגה לניקוטין אצל בעלי חיים. רמות הקורטיקוסטרון היו נמוכות משמעותית בחולדות שנחשפו ללחץ איפוק במהלך נסיגה לניקוטין, למרות שרמת הסידן הקורטיקוסטרון שלהם הייתה דומה (60). מעשנים כרוניים מפגינים הפרשת קורטיזול מוגברת (61, 62), והפחתת קורטיזול לאחר הפסקת עישון נקשרה בחומרה מוגברת של נסיגה ובהישנות (63, 64). יחד, מחקרים אלה מראים שינויים ביכולת התגובה של ציר HPA ללחץ במהלך נסיגה לטווח ארוך, אשר עשוי לשחק תפקיד ביכולת של לחצים כדי להחזיר את התרופה מחפשים הרבה לאחר הסרת התרופה.
שינויים ב CRF רמות פפטיד ו mRNA ברחבי CNS הם נצפו בעקבות נסיגה חריפה מכמה סמים של התעללות, כולל קוקאין ו opiates, ושינויים אלה משתנים לפי אזור המוח, כמו גם את התרופה ניתנה. מעניין, גדל ב CRF mRNA ב PVN בקורלציה עם מגביר התנהגויות חרדה במהלך אתנול, קוקאין, נסיגה מורפין (65-67). בנוסף, המצור של מערכת CRF עם אנטגוניסטים או נוגדנים מקטין את החרדה שנצפתה בשלב נסיגה חריפה זו (65-67). היריבים CRFR1 הפחיתו את הסימפטומים הפיזיים של נסיגה מורפיום בחולדות התלוי (67). יחד, נתונים אלה מראים כי מערכת CRF משחקת תפקיד פסיכולוגי כמו גם את הסימפטומים הגופניים של נסיגה חריפה מ תרופות ממכר. עם זאת, תפקידו של CRF או מתח מעגל בנסיגה לטווח ארוך טרם הובהר.
החזרת סמים המבקשים.
תיאוריות רבות של התמכרות משערות כי מתח הוא אחד הגורמים העיקריים של הישנות במכורים אנושיים (2, 3). שימוש במודלים של בעלי חיים, מספר מעבדות הוכיחו כי חשיפה לחומצה חריפה יכולה להחזיר ביעילות חיפושי סמים לתרופות שונות, כולל אופיאטים, פסיכו-סולימולנטים, אלכוהול וניקוטין (68-71). הלחץ מאפשר הישנות על ידי הפעלת מרכזי CRF המוח. בעלי חיים אשר הוכשרו לתרופה לנהל עצמי ולאחר מכן יש להסיר את התרופה לחזר מנוף לחיצה בעקבות הזרקת CRF intracerebroventricular (72). מעגלים מובחנים הקשורים ל- CRF באמיגדלה המורחבת, מבנה חשוב להתנהגות רגשית ואפקטיבית, תוארו בתיווך של הישנות של לחץ. מבנים המכילים את האמיגדלה המורחבת חופפים לאלה של מסלול התגמולים, כולל הגרעין המרכזי של האמיגדלה, גרעין המיטה של הטרמינלים של השדרה (BNST) וחלקים של ה- NAc (איור (איור XNXX) 2) (73). המשמעות של מסלול זה במחזור ההתמכרות מתבטאת בעיקר בהישנות או בהחזרה. השבתה של הקרנה CRF מן האמיגדלה המרכזית כדי בלוקים BNST מתח המושרה (למשל, על ידי footshock) קוקאין החזרה (74, 75), והזרקות מקומיות של D-Phe, אנטגוניסט קולטן לא-ספציפי ל- CRF, לתוך BNST, אך לא האמיגדלה,75). באופן ספציפי, CRFR1s הממוקמים ב BNST, אבל לא האמיגדלה או NAC, מתווך הלחץ- Indduced הישנות לתוך סמים המבקשים (68). מעניין, אנטגוניסטים סלקטיביים CRFR1 להחליש footshock-Induced החזרת קוקאין או אופיום המבקשים (68, 76), אך אין להם כל השפעה על החזרת תרופות (72, 77). נתונים אלה מראים כי גירוי הלחץ של מסלול המכיל CRF, שמקורו באמיגדלה והשתרע לתוך BNST, ולאחר מכן ההפעלה של CRFR1 מקומי ב BNST, מעורר סמים המבקשים בחיות מכורים בעבר.
לאחרונה, CRF זוהה VTA, אתר המוצא של נוירונים דופמין של מסלול הפרס (78). בשני חולדות קוקאין נאיביות וקוקאין מנוסים, CRF הוא שוחרר לתוך VTA בעקבות footshock אקוטי; עם זאת, המקור של CRF זה אינו ידוע (78). ב קוקאין מנוסים בעלי חיים, גלוטמט ודופאמין משתחררים ב VTA בשיתוף עם CRF בתגובה ללחץ. שחרור זה של גלוטמט ודופאמין תלוי ב- CRF ובהפעלה הבאה של הקולטנים שלו, שכן זריקות מקומיות של יריבי CRF ל- VTA הפחיתו את שחרורם של נוירוטרנסמיטורים מסוג 2 (78, 79). בנוסף, הממשל של היריבים CRFR2, אבל לא CRFR1 אנטגוניסטים, באופן מקומי לתוך VTA חסם את היכולת של footshock להחזיר קוקאין המבקשים בפרדיגמה ניהול עצמי (79). יחד, מחקרים אלה מציעים תפקיד של CRF ב מודולציה פעילות דופאמין התא, במיוחד לאחר ניסיון התרופה.
למרות שמחקרים הראו בבירור תפקיד של CRF בהחזרת תרופת סמים בעקבות לחץ, רק מעטים בדקו האם מנגנונים מולקולריים אחרים חשובים בהפעלה מחדש של לחץ. גורם התעתיק CREB, המעורב הן בלחץ והן בהתמכרות, הוצג לאחרונה כמעורב בהפעלה מחדש של לחץ. עכברים לקוי CREB לא להפגין מתח המושרה מחדש של העדפה מקום מותנה קוקאין (70). עם זאת, עכברים אלה לעשות התערוכה החזרת סמים המבקשים מנה פרימינג של קוקאין (70). גירעון זה במתח, ולא בהימצאות של תרופות, מצביע על דרישה ספציפית ל- CREB בתגובות התנהגותיות הנובעות מלחץ לתרופות של התעללות. של עניין, הגן CREB היעד presative, נגזר המוח הנוירוטרופי גורם (BDNF), מקומי VTA ו NAC של מסלול דופמין mesolimbic גמול, גדל בעקבות הנסיגה של קוקאין כרונית (80). העלייה ב- BDNF באזורים אלו במוח קשורה באופן חיובי לתגובה של החולדות לרמזים הקשורים לסמים (80), ומחקרים שנעשו לאחרונה מראים כי BDNF עשוי להקל על הישנות להתנהגות של חיפוש תרופתי (81). ניסויים נוספים המפרטים את המנגנונים המולקולריים של החזרת לחץ המושרה נדרשים כדי להבין את התהליך המורכב הזה.
טיפולים
גם מחקרים בבעלי חיים וגם בבני אדם הראו בבירור תפקיד ללחץ לאורך כל תהליך ההתמכרות. מכורים מתארים את המתח כאחד מהסיבות העיקריות להמשך השימוש בסמים או החזרתם לתרופות לאחר תקופת התנזרות. לכן, צמצום ההשפעה של מתח לאורך מחזור ההתמכרות, במיוחד במהלך תקופת הנסיגה, הוא חיוני לטיפול בהתמכרות. עם זאת, הטיפולים הנוכחיים להתמכרות אינם מספיקים, שכן כמחצית מכלל המכורים חוזרים חזרה לתרופות. למרות רמות גבוהות של הישנות, כמה סוגים של טיפולים תרופתיים הם מבטיחים בטיפול בהיבטים מסוימים של התמכרות. למרות שחלק מהטיפולים הללו מכוונים את מעגל הלחץ וההתמכרות, כגון מעגלי ה- CRF של extrahypalamamic שנדונו לעיל, אחרים נקטו גישה חדשה במנגנוני הטיפול שלהם, תוך מיקוד למערכות משניות שיכולות לשנות את מצבי הלחץ וההתמכרות.
CRFR1 אנטגוניסטים.
כמו מודלים חייתיים הוכיחו בבירור, CRFR1 אנטגוניסטים יעילים ב מקטין מתח המושרה הישנות כדי סמים לוקח (76, 82-84). CP-154,526, CRFR1 אנטגוניסט nonpeptide, מוריד את הלחץ- Induced הישנות כדי סמים המבקשים חולדות (77). אנטלרמיין, MJL-1-109-2, ו- R121919, כל היריבים nonphptide CRFR1, מורידים אתנול עצמי בחולדות העושות אתנול, ללא השפעה על צריכת אתנול בחולדות,85). יתר על כן, antalarmin הוכח להקטין את רמות ACTH ו קורטיקוסטרון ב פרימטים לא אנושיים בנוסף הפחתת ציוני חרדה התנהגותית (86). נתונים אלה מצביעים על כך ש- CRFR1 עשוי להיות יעד טיפולי יעיל לתרופות לטיפול בהתמכרות לסמים. עם זאת, באוכלוסייה האנושית, ההתקדמות לקראת החלת תרכובות המכוונות לקולטן זה לטיפול בהתמכרות הייתה איטית. נכון לעכשיו, antalarmin הוא בשלב II ו שלב II ניסויים קליניים לטיפול חרדה ודיכאון, אם כי אין תוצאות מחקרים אלה פורסמו (87). בנוסף, R121919 הוצגה בניסוי קליני פתוח כדי להיות יעילה בהפחתת דיכאון ותסמינים דמויי חרדה בבני אדם (88, 89), ולאחרונה הוכיח היעילות של CRFR1, NB1-34041, יעילות בהפחתת תגובת לחץ מוגברת הן בבעלי חיים והן בבני אדם, אך מחקרים לא העריכו את הערך התרפויטי של תרכובות אלו בטיפול באוכלוסיית הסמים (90).
Varenicline.
ניקוטין הוא האמין להיות הגורם העיקרי אחראי על תכונות ממכר של שימוש בטבק. ניקוטין פועל על קולטני α4β2, אשר מעורבים בהיבטים מתגמלת של התרופה, במיוחד באמצעות שחרור של דופמין ב NAC (91). לכן, אגוניסט חלקי של קולטן זה, על ידי חסימת הכריכה של הקולטן, עשוי להקל על תסמיני גמילה. Varenicline, אצטילכולין α4β2 אצטילכולין ניקוטין חלקית אגוניסט, הוכיח הבטחה התמכרות לניקוטין. כפי שדווח במספר ניסויים קליניים, שיעורי התנזרות מתמשכת מעישון גבוהים יותר בקרב חולים שקיבלו varenicline בהשוואה לפלסבו (92, 93). מופחת השתוקקות ותסמיני הגמילה נצפו גם (92, 94). במחקרים בבעלי חיים, varenicline מפחית את הניהול העצמי של הניקוטין (95), ולאחרונה, חולדות הראו ירידה צריכת אתנול בעקבות הממשל varineicline כרונית חריפה (96). כמו מחקרים אלה מראים, varenicline היא אפשרות טיפול יעיל להפסקת עישון. עם זאת, שום מחקר לא בחן במיוחד את התרופה במהלך החזרה למודלים של בעלי חיים.
תרופות נוגדות דיכאון.
בהתבסס על התפקיד הפוטנציאלי של CRFR1 אנטגוניסטים בטיפול בדיכאון, ובהינתן כי מתח יכול להאיץ הן דיכאון והתמכרות, תרופות נוגדות דיכאון אחרות הוערכו במשך השנים על יעילות בטיפול בסמים. Bupropion, נוגדת דיכאון לא טיפוסית, הראתה הבטחה משמעותית בטיפול בתלות בניקוטין (97). יעילותו של בופרופיון בהפסקת עישון נצפתה באנקדוטליות על ידי מטפל המטפל בחולים לדיכאון (98). מאז התצפית הנלהבת הזו, bupropion הוכח כיעילה בניסויים קליניים רבים כגורם להפסקת עישון, בפרט בשילוב עם טיפול תחליף לניקוטין (98). Bupropion מעשים ב norepinephrine ו dopamine מובילי, מעכב reuptake של אלה neurotransmitters. בנוסף, הוא פועל כמו אנטגוניסט ב α4β2 קולטני ניקוטין (99). לאחרונה, מחקר באמצעות מודל מכרסם של תלות ניקוטין הוכיח ירידה בסימנים פיזיים הקשורים נסיגה לניקוטין לאחר bupropion הממשל (100).
מבין התרופות האנטי-דיכאוניות הקלאסיות, רק דזיפרמין (DMI), תרופה נוגדת דיכאון טריציקלית, הראתה הבטחה בטיפול בהתמכרות לקוקאין. מחקרים קודמים דיווחו על ירידה בצריכת קוקאין בעכברי ניהול עצמי (101) וירידה בכמיהה קוקאין בבני אדם לאחר טיפול DMI כרונית (102). עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה מכורים קוקאין סדק הוכיח מעט יעילות של טיפול DMI (103). נכון לעכשיו, DMI משמש לעתים רחוקות לטיפול בהתמכרות לקוקאין משום שתרופות אחרות, כגון modafinil, מראות הבטחה נוספת בניסויים קליניים (98). מנגנון הפעולה המדויק של modafinil אינו ידוע, אם כי הוכח כי הוא מעכב את הספיגה מחדש של דופאמין ונוראפינפרין, כמו גם כדי להפעיל גלוטמט ומעכב נוירוטרנסמינציה של GABA (104). של עניין, תרכובות אחרות המכוונות את מערכת GABA, ובמיוחד אלה להגדיל את ההפעלה GABA, הוכחו להיות יעיל בטיפול השתוקקות קוקאין הישנות (98).
Lofexidine.
מערכת noradrenergic כבר מעורב בלחץ המושרה מחדש של חיפוש סמים. Lofexidine, α2 קולטן אגרגרני אדרנרגי, מפחית תסמיני גמילה אופיואידית על ידי הקטנת יצוא noradrenergic ב CNS (105). מודלים של בעלי חיים הוכיחו כי lofexidine מקטין footshock-Induced החזרת סמים המבקשים (106), כמו ניהול של אגוניסטים α2 קולטן אדרנרגי או סלקטיבי lesioning תחזיות noradrenergic לאזורים forebrain ביעילות חוסמת מתח המושרה החזרה של חולדות (106, 107). יתר על כן, זריקות מקומיות של antadrenergic antagonists לתוך BNST ו amygdala המרכזי מעכב את היכולת של footshock כדי להחזיר את סמים המבקשים (108). בנוסף, מחקר אנושי שנערך לאחרונה הראה כי שילוב של lofexidine ו- naltrexone, אנטגוניסט של אופיואידים, הגדיל באופן משמעותי את שיעורי ההתנזרות בקרב המשתמשים הנוכחיים באופיאטים, כמו גם הפחתת מתח השתוקקות של סמים בהשוואה ל- naltrexone בלבד (109). למרות lofexidine מאושר לשימוש נסיגה אופיואידית בבריטניה, מחקרים נוספים נדרשים כדי לקבוע באופן מלא את התפקיד של lofexidine ב-המושרה על ידי השתקפות אופיום.
תרופות נוספות.
מספר תרופות אחרות אושרו לשימוש בסמים, במיוחד לטיפול באלכוהוליזם. Naltrexone מקטין רמות שתייה בסיסית כמו גם אלכוהול השתוקקות המספר הכולל של פרקים הישנות בחזרה צריכת אלכוהול (110). עם זאת, naltrexone אינו יעיל חסימת מתח המושרה מחדש במודלים של בעלי חיים (111), וגם לא היה יעיל בטיפול מתח המושרה סמים השתוקקות בבני אדם (112). Acamprosate, אפנן של N-methyl-D קולטן חומצה אספרטית, מאושר גם לטיפול התלות באלכוהול. משמש כדי למנוע הישנות בחזרה אלכוהוליזם, זה הוכח להפחית צריכת אלכוהול, כמו גם השתוקקות (113). בנוסף, acamprosate מקלה חרדה הקשורה לנסיגת אלכוהול ומגביר את התנזרות האלכוהול (98). עם זאת, מעט הוא יודע על היכולת של acamprosate לחסום מתח- Indduced הישנות.
סיכום
כפי שהוחלט בבני אדם, וכעת הוכיח בצורה משכנעת במחקרים בבעלי חיים, הלחץ הוא אחד הגורמים המרכזיים בקידום תגמול הקשור לחשיפה ראשונית לתרופה. בנוסף, מתח מגביר את השתוקקות התרופות ואת הישנות חזרה לתוך סמים המבקשים. מחקרים הראו מתאם חיובי של מתח ותאוות סמים בבני אדם (114), המציין הפעלה של מסלולי תגמול בעקבות החשיפה ללחץ (115). פער משמעותי בהבנת ההתמכרות שלנו הוא האם שינויים בכימיה במוח שנצפו במכורים כרוניים נגרמים על ידי גורמים סביבתיים, כגון התעללות פיזית או מינית, הידועים כגורמים לשימוש בסמים לא חוקיים, או על ידי שימוש ארוך טווח בסמים עצמו . לאחרונה, הוכח כי בני אדם עם דיווח עצמי מוגברת החיים הלחץ להציג תגמול סמים זריקה חריפה של אמפטמין (116), תוך תמיכה נוספת בהשערה שהחשיפה לסביבת לחץ כרונית מגבירה את הסיכון להתפתחות ההתמכרות. יתר על כן, קבוצת הלחץ הגבוה הציגה ירידה בשחרור דופמין בתחילת המחקר, כמו גם בתגובה לאמפטמין (116), דבר המצביע על כך שתגובת דופמין נמוכה זו עלולה להוות פגיעות להתמכרות. במודל של קופים של היררכיה חברתית, כמות או הזמינות של קולטני dopamine D2 הוגדלה בקופים דומיננטיים, בעוד שלא חל שינוי בחברי הכלוב הכפופים (117). מעניין, קוקאין היה חיזוק יותר כפוף מאשר הקופים הדומיננטיים (117), דבר המעיד על כך ששינויים סביבתיים במערכת הדופמין עשויים לשנות את הפגיעות להתמכרות. עם זאת, מחקרים עתידיים הבוחנים את המטרות המולקולריות ואת מסלולי האיתות המשתנים על ידי לחץ סביבתי, פיזי ופסיכולוגי כרוני והשפעותיהם על התנהגויות ממכרות צריכים להסתיים.
למרות שטיפולים יעילים לטיפול בסמים כרוכים הן בטיפול התנהגותי והן בתרופות, רשימת התרופות שאושרו על ידי ה- FDA לטיפול בהתמכרות מוגבלת. ואכן, כיום אין תרופות מאושרות עבור התמכרות לקוקאין. יתר על כן, רבים מן הטיפולים הזמינים ניתנים כאשר מכור פעיל באמצעות חומר ממכר. טיפולים נוכחי אלכוהול, ניקוטין, התמכרות אופיום משמשים כדי להפחית או להפסיק צריכת סמים. לדוגמה, naltrexone מקטין צריכת אלכוהול, ומאפשר אורח חיים פרודוקטיבי יותר. Bupropion הוא prescribed בשילוב עם טיפול תחליפי ניקוטין כאשר המטופלים עדיין מעשנים. מעט מאוד טיפולים נקבעו במהלך תקופת הנסיגה, במיוחד כדי למנוע הישנות. במהלך 10-15 השנים האחרונות, מחקר על ההשפעות של הלחץ על מחזור ההתמכרות זיהה הן מערכות הפריפריה מרכזית CRF כשחקנים מפתח לקשר מתח והתמכרות. למרות שתרופות טיפוליות המכוונות למערכת זו נבדקות על יעילות הטיפול שלהן, נדרשת בדיקה נוספת של נסיגה והישנות, ובמיוחד נסיגה חוזרת של לחץ, על מנת לקבוע עוד מטרות טיפוליות משוערות.
תודות
המחברים מבקשים להודות לצ'רלס פ'או'בריאן על קריאה ביקורתית של כתב היד הזה. עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי על שימוש בסמים להענק DA116-49-01A2 (כדי JA Blendy).
הערות שוליים
קיצורים לא תקינים בשימוש: ACH, adrenocorticotropin הורמון; BNST, גרעין המיטה של הטרמינל; CREB, תגובה cAMP אלמנט חלבון מחייב; CRF, גורם משחרר קורטיקוסטרון; CRRR, קולטן CRF; GR, קולטן glucocorticoid; HPA, היפותלמוס, יותרת המוח, יותרת המוח (ציר); NAc, גרעין accumbens; PFC, קליפת המוח הפריפרונטלית; PVN, גרעין של ההיפותלמוס; VTA, אזור tegmental הגחון.
ניגוד עניינים: המחברים הכריזו כי אין ניגוד אינטרסים.
ציטוט עבור מאמר זה: J. Clin. להשקיע. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
הפניות
;
