נתיבים עצביים של אינטגרציה מתח: רלוונטיות להתעללות באלכוהול, ג'יימס פ. הרמן, Ph.D.

קשר 

ג'יימס פ. הרמן, Ph.D., הוא פרופסור במחלקות הפסיכיאטריה והמדעי ההתנהגותי, אוניברסיטת סינסינטי, סינסינטי, אוהיו.

מתח הוא מרכיב קריטי בפיתוח, תחזוקה, והחזרת התנהגויות ממכרות, כולל שימוש באלכוהול. מאמר זה סוקר את המצב הנוכחי של הספרות על תגובת הלחץ של המוח, תוך התמקדות בציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת המוח (HPA). תגובות מתח יכולות להתרחש כתגובה לאתגר פיזיולוגי (או מערכתי) או לאיום; אותות מחלקים שונים של המוח שולחים קלט לגרעין הפרוותריקולרי (PVN) בתוך ההיפותלמוס. עם זאת, תגובות גם להתרחש כדי להדגיש כי לחזות איומים פוטנציאליים (stressogenic stressors). תגובות פסיכוגניות מתווכות על ידי סדרה של חיבורי תא עצב במסלול הלימבי- PVN, עם מעגלים קליניים ואמיגדאלרים ומעגלי קורטקס אינפרלימביים המעידים על עירור וקליפת המוח הקדומה ונוירונים בהיפוקמפוסים המעידים על עיכוב מתח. חיבורים לימביים- PVN מועברים על ידי נוירונים GABAergic בעיקר באזורים כגון גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השדה ואזור preoptic. לחץ כרוני משפיע על המבנה והפונקציה של מעגל הלחץ הלימבי ומביא לעלייה ברגישות ה- PVN, למרות שהמנגנון המדויק אינו ידוע. חשיבות, חשיפה חריפה וכרונית של אלכוהול ידועה משפיעה על מסלולי מתח סיסטמיים ופסיכוגניים, ועשויים להיות קשורים לדיסרגולציה של לחץ על-ידי שינויי שינויים כרוניים במתחים במרכיבי אמיגדלר ופרה-פרונטלי של רשת בקרת הלחץ הלימבית.

מילות מפתח: התמכרות; אלכוהול וסמים אחרים התנהגות ההתנהגות; שימוש באלכוהול והתעללות בו; לחץ; מתח; תגובת לחץ כרונית; מתח אינטגרציה; תגובה פיזיולוגית ללחץ; תגובות מתח פסיכוגניות; המוח; מסלולים עצביים; שביל הלימבי-שברירי; רשת בקרת מתח לימבית; היפותלמי - יותרת המוח - יותרת הכליה; סקירה ספרותית

הסתגלות מול מצוקות גופניות או פסיכולוגיות נדרשת להישרדות, לבריאות ולרווחתם של כל האורגניזמים. תופעות לוואי, המכונות לעיתים קרובות כ"לחצים ", יוזמות תגובה פיזיולוגית מגוונת ממקורות מרובים, כולל הפעלת הציר ההיפותלמי-יותרת המוח - יותרת המוח (HPA).¹ הציר HPA אחראי למרכיב glucocorticoid של תגובת הלחץ (כלומר, תגובה הורמון סטרואידים, קורטיזול בבני אדם, קורטיקוסטרון בעכברים וחולדות). הפרשת גלוקוקורטיקואיד נחשבת לתרום להדגשת מתח על ידי גרימת שינויים ארוכי טווח בביטוי גנים באמצעות קולטנים אדרנו-קורטיקוסטרואידים (כלומר, קולטן מינרלוקורטיקואי [MR] וקולטן גלוקוקורטיקואיד [GR]). קולטני האדרנו-קורטיקוסטרואידים מתפקדים כגורמי תמלול ליגנד (K Klet et al. 1998), אך יכולים גם לשנות את התעתיק על-ידי הפרעה לוסתים תעתיקיים אחרים, כגון גורם גרעיני-kB (NF-kB) וחלבון אקטימטור - 1 (AP-1) ) (Webster ו Cidlowski 1999). Glucocorticoids גם יכול להיות בעל השפעות מהירות על כימיה במוח באמצעות התנהגות מנגנונים קרום nongenomic איתות (דה Kloet וכו '2008). Glucocorticoids נחשבים לתרום סיום התגובה מתח ראשונית (Keller-Wood ו Dallman 1984) ולהשתתף שחזור לטווח ארוך של הומאוסטזיס מופעלות על ידי התגובה הראשונית (Munck ואח '1984).

¹ להגדרת מונחים טכניים ומונחים טכניים אחרים, ראה מילון מונחים, עמ '522-524.

תגובות מתח Glucocorticoid יכול להיות מופעל על ידי הפרעות פיזיולוגיות (המייצג תגובות רפלקסיביות) או על ידי תהליכים במוח המקשר רמזים סביבתיים עם תוצאות שליליות סבירות. התגובה האחרונה "הפסיכוגנית" היא טבעית, והיא כוללת נתיבי מוח אחראים לתוכניות הגנה מולדות או לזיכרון של אירועים מרתיעים (הרמן ואח '). לפיכך, התגובה הפסיכוגנית קשורה לניסיון קודם, והיא נועדה להכשיר את האורגניזם באופן נמרץ כדי להימנע מתוצאה שלילית או לעסוק בהתנהגויות שיכולות למקסם את פוטנציאל ההישרדות.

ראיות ניכרות מצביעות על כך שמערכות הלחץ ממלאות תפקיד מרכזי בתהליכי התמכרות, כולל תלות באלכוהול. לדוגמה, חשיפה ללחץ יכולה לזרז הישנות או עלייה בשימוש באלכוהול (סינחא 2007). פעולות של לחץ / גלוקוקורטיקואידים על צריכת אלכוהול יכולות להיות קשורות לאפנון מעגל גמול / מתח, כולל, למשל, שיפור שחרור הדופאמין בגרעין (Sutoo ו- Akiyama 2002, Yavich ו- Tiihonen 2000) והפעלה של שחרור קורטיקוטרופין מרכזי גורם (CRF) נתיבים (Heilig ו Koob 2007). יש לציין, כי הקשר בין צריכת אלכוהול ללחץ מסובך על ידי העובדה שחשיפה לאלכוהול, כמו סמים רבים של התעללות, גורמת לשחרור גלוקוקורטיקואידים בחשיפה ולכן ניתן לסווגם כ"מתח "חריף (ראה Allen et al 2011).

מאמר זה סוקר את הארגון של neurocircuits כי להסדיר תגובות מתח, תוך התמקדות ציר HPA, אשר רלוונטי במיוחד לתהליכי ממכר (ראה מרינלי ו Piazza 2002). זה גם דן באזורים של צומת בין מתח לגמול מסלולים, שכן אלה הם החשובים חשוב בתיווך ההשפעות המזיקות של הלחץ על התמכרות לסמים ואלכוהול.

מעגל מתווך תגובת הלחץ רפלקטיביים

ציר ה- HPA נשלט על ידי נוירונים בתוך הגרעין הפרונטריקולרי (PVN) בהיפותלמוס (ראה איור 1). נוירונים אלה מפרישים את ה- CRF ואת הווסופרסין ההורמונלי לתוך מחזור הפורטל, אשר מפעיל את שחרורו של הורמון האדרנוקורטיוטרופין (ACTH) מבלוטת יותרת המוח הקדמית. ACTH עובר דרך מחזור הדם כדי להגיע לקליפת הכליה, שבה glucocorticoids הם מסונתז ושוחרר (ראה הרמן ואח '2003).

תגובות ללחץ רפלקסיבי מתרחשות בזמן חירום (למשל, זיהום, רעב, התייבשות, או זעזוע), כאשר המוח חייב להגיב לאתגר משמעותי על ההומיאוסטזיס על ידי גיוס ציר HPA. מידע חושי מועבר ל- PVN על-ידי נוירונים ממקור ראשון או מסדר שני, ויוצר הפעלה ישירה של שחרור CRF (ראה הרמן ואח '2003). לדוגמא, לחץ דם נמוך הקשור לאובדן הדם מועבר באמצעות עצבים חושיים לנוירונים של גזע המוח בקבוצת A2 catecholaminergic Cell (Palkovits ו- Zaborszky 1977), אשר משליכים ישירות ל- PVN (קנינגהם וסאוצ'נקו 1988) ומפעילים במהירות את הפעילות הנוראדרנרגית של CRF נוירונים (Plotsky et al. 1989).

בנוסף לנתיבים עצביים, מידע על שינויים במצב פיזיולוגי עשוי להיות מועבר גם באמצעות גורמים מחזוריים המחוברים לאזורים שמחוץ למחסום הדם-מוח. לדוגמה, העליה היקפית בהורמון אנגיוטנסין II (איתות התייבשות) חשה בקולטנים באורגן התת-מימי (הנמצא מחוץ למחסום הדם-מוח ומסדיר את מאזן הנוזלים), אשר שולחת תחזיות אנגיוטנסין II ישירות לתאי הנוירונים של PVN CRF, להקל על הפעלת HPA (Plotsky et al. 1988). כמה גירויים היקפיים, כגון דלקת, לייצר גורמים שיכולים האות על ידי מנגנונים מרובים; לדוגמה, ציטוקין interinukin interleukin 1-B נראה להפעיל את ציר HPA באמצעות סיבי עצב חושית בעצב הוואג; אזור הפוסט-אימה, שמחוץ למחסום הדם-מוח; ותאים perivascular באזור של קבוצת תאים A2 (Ericsson et al. 1997; Lee et al. 1998, Wieczorek ו- Dunn 2006).

סמים של התעללות גם עשויים לייצר תגובה ראשונית של קורטיקוסטרון דרך גזע המוח PVN-projecting מסלולים. לדוגמה, החשיפה הראשונית לאלכוהול גורמת לשחרור ACTH ולשחרור קורטיקוסטרון, בהתאם לאלכוהול הפועל כגירוי בלתי מותנה (Allen et al 2011). אקוטית הפעלת ציר HPA על ידי אלכוהול מתווכת על ידי מערכות גזע מוחי (אלן וכו '2011). עם זאת, חשיפה כרונית לאלכוהול מפחית באופן משמעותי את הפעלת ציר ה- HPA לחשיפה חריפה לאלכוהול (ריבייר 1995), דבר המצביע על כך, במידה מסוימת, השפעות ישירות של HPA על שימוש באלכוהול במהלך הזמן.

Circuitry תשובות מתח משוער: רשת הלחץ מתח הדחק

מכיוון ש"מקרי חירום "פיזיולוגיים נדירים יחסית, הרוב המכריע של תגובות הלחץ הוא מצופה בטבע, כרוך בפרשנות של פוטנציאל האיום של גירויים סביבתיים ביחס לניסיון הקודם או לתוכניות מולדות. תגובות הלחץ המשוערות נשלטות במידה רבה על ידי מבנים קדמיים לימביים, כגון ההיפוקמפוס, קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית (mPFC) והאמיגדלה (ראה Ulrich-Lai ו- Herman 2009). מבנים אלה מקבלים מידע סנסורי מעובד ומעורבים בוויסות רגש, תגמול ומצב רוח.

הנגע במוח ומחקרים מגרים מצביעים על כך שההיפוקמפוס מעכב את ציר ה- HPA. גירוי חשמלי של ההיפוקמפוס מקטין שחרור גלוקוקורטיקואידים אצל חולדות ובני אדם. פגיעה בהיפוקמפוס, או העצבים שנשאו דחפים ממנו (כלומר, לרוחב fornix), גורמים לתגובות מוגזמות ללחצים פסיכוגניים (למשל, איפוק) ומתבטאים כחזרה מתמשכת לרמות גלוקוקורטיקואיד בסיסיות (עבור הפניות ראשוניות, ראה הרמן ואח ' .2003, Jacobson ו Sapolsky 1991). נתונים מסוימים מציעים כי ההיפוקמפוס גם מעכב את פעילות ציר ה- HPA הבסיסי, אבל זה לא נצפה אוניברסלית (הרמן ואחרים אל 2003, Jacobson ו Sapolsky 1991). ההשפעות של נזק בהיפוקמפוס על תגובת מתח HPA פסיכוגנית יכולה להיות מותאמת לתת-הגחון הגחון (vSUB), הפלט הסוב-קורטיקאלי הראשי של ההיפוקמפוס הגחוני (הרמן ואח '. 2003). נגעים בדידים של vSUB ב חולדות לשפר את הפפטיד PVF CRF ביטוי mRNA ולהגדיל שחרור corticosterone ו PVN ההפעלה (כפי שנקבע על ידי אינדוקציה של ביטוי ה- mRNA FOS) בתגובה ריסון (הרמן ואח '1998).

ההשפעה של vSUB על ויסות מתח הוא מדגיש ספציפי. Lesions של vSUB להאריך HPA ציר תגובות החידוש אבל לא משפיעים על תגובות רפלקסיביות (למשל, כדי שאיפת האתר) (הרמן ואחרים אל 1998). כמה ראיות מצביעות על כך ש- glucocorticoids ממלא תפקיד בעיכוב בהיפוקמפוס של תגובות חזויות, שכן נגעים יכולים לחסום את עיכוב המשוב של ציר ה- HPA על ידי סטרואידים סטרואידים dexamethasone (Magarinos et al 1987). בנוסף, לעכברים עם מחיקת גלוטן, כולל ההיפוקמפוס, יש תגובות מוגזמות לאיפוק וחידוש (אך לא היפוקסיה) ופגיעה בדקסמת'סון בדיכוי שחרור קורטיקוסטרון (Boyle et al 2005, Furay et al 2008). יחד, הנתונים מצביעים על כך שההיפוקמפוס עוסק באופן ספציפי בויסות תגובות ללחצים פסיכוגניים, בהתאם לתפקידה בעיבוד קוגנטיבי וברגש.

שלא כמו ההיפוקמפוס, האמיגדלה קשורה לעוררת ציר ה- HPA. גירוי Amygdalar מקדם שחרור glucocorticoid, בעוד lesions גדול של קומפלקס אמיגדלויד להפחית את פעילות ציר HPA (ראה הרמן ואח '2003). עם זאת, יש התמחות תת אזורית מובהקת של פונקציות מתח אינטגרטיבי בתוך האמיגדלה. הגרעין המרכזי של האמיגדלה (CeA) הוא בעל יכולת תגובה גבוהה ללחצים הומאוסטטיים, כגון דלקת ואובדן דם (Dayas et al 2001; Sawchenko et al 2000). נגעים של ה- CeA מקטינים את תגובות ציר ה- HPA לסוגים אלה של גירויים אך לא לריסון (Dayas et al. 1999, Prewitt והרמן 1997, Xu ו- 1999). לעומת זאת, הגרעין המדיאלי של האמיגדלה (MeA) מציג תגובות FOS מועדפות לגירויים, כגון איפוק (Dayas et al 2001; Sawchenko et al 2000). נגעים של MeA להפחית תגובות HPA ציר לאיפוק ו גירויים אור וצליל אבל לא הזרקת מערכתית של חלבון interleukin 1-B או שאיפת האתר (דייאס ואח '1999, פלדמן ואח' 1994). לכן, נראה כי תגובות רפלקסיבית ו מראש יכול להיות מוסדר בחלקו על ידי מעגל אמיגדלואידים נפרדים.

את mPFC נראה שיש תפקיד מורכב ויסות מתח. כל חטיבות של מכרסמים PFC מופעלים בחוזקה על ידי מתח חריף. עם זאת, התוצאות הפיזיולוגיות של הפעלת מתח נראה להשתנות לפי אזור. החלוקה הפרה-קלימבית של ה- mPFC (PL) חשובה בעיכוב הלחץ, משום שמחקרים רבים הראו כי הנזק לאזור זה מאריך את תגובות ה- HPA של הציר לתגובות לחץ פסיכוגניות חריפות (אך לא הומאוסטטיות) (Diorio et al 1993, Figueiredo et al. Radley et al, 2003), בעוד גירוי מעכב תגובות מתח (Jones et al. 2006). נראה כי ה- mPFC הוא אתר למשוב גלוקוקורטיקואיד של תגובות HPA, משום שתשובות גלוקוקורטיקואדיות מקומיות מעכבות תגובות (אך לא רפלקסיביות) של דחקי לחץ (Akana et al 2011, Diorio et al 2001). לעומת זאת, נגעים המכוונים ל- PFC (infralimbic) הגחוני יותר (IL) יש השפעה פיזיולוגית שונה באופן משמעותי. הנזק ל- IL מפחית את התגובות האוטונומיות ללחצים פסיכו-גניים (Tavares et al 1993), וגם מקטין את הפעלת ה- PVN FOS בתגובה לאיפוק (Radley et al 2009). לפיכך, PL ו- IL נראה שיש השפעות מנוגדות על אינטגרציה מתח.

הפעלת ממסר: רשתות לימבי - PVN

גירוי של PVN על ידי ההיפוקמפוס, הקורטקס הפריפרונטלי והאמיגדלה הוא מוגבל למדי. לכן, תקנה של פלט ציר HPA על ידי מבנים אלה דורשת סינפסות מתווך (ראה איור 2). מחקרים שעוקבים אחר תחזיות מחלק אחד של המוח למשנהו (כלומר, מחקרי דרכי עקיבה) חושפים את הפוטנציאל של חיבורים ביבינפטיים לימביים- PVN החוצים מספר אזורים תת-קורטיקליים, כולל גרעין המיטה של ​​הטרמינלים (BNST), היפותלמוס dorsomedial , אזור preoptic המדיאלי, ו- peri-PVN האזור (כולל הגרעין subparavricular) (Cullinan ואח '1993, Prewitt והרמן 1998, Vertes 2004). מחקרים עוקבים אחר עצבים מציינים כי עצבים הנושאים דחפים הרחק מ - vSUB, MeA - ו CeA (כלומר, עצבים מפוקפקים) יוצרים קשר ישיר עם נוירונים מסוג PVN - הקרנה באזורים אלה, בהתאם ליכולות הקישוריות הפונקציונליות (Cullinan et al 1993, Prewitt ו- Herman 1998) .

ההשפעות הדיפרנציאליות של PL ו- IL על מערכות משפיעים על הלחץ עשויות לשקף את ההתפלגות המסומנת שלהן ביעדים תת-קורטיקליים. ל- PL יש תחזיות משמעותיות לתגמול מסלולים רלוונטיים, כולל גרעין אקומבנס ואמיגדלה basolateral, כמו גם BNST האחורי, אשר קשורה לעכבה של HPA ציר. לעומת זאת, ל- IL יש קשרים הדוקים עם אזורים המעורבים בהוראות אוטונומיות, כולל ה- CeA, גרעין מערכת הבדידות (NTS), BNST anteroventral, והיפותלמוס dorsomedial (Vertes 2004). לכן, סביר להניח כי ההשפעה נטו של הפעלת מתח PFC דורש אינטגרציה subcortical של יצוא PL ו- IL.

הערה, mPFC, היפוקמפוס, ו emygdalar efferents נוטים להיות מרוכזים באזורים שליחת γ-aminobutyric חומצה (GABA), Carrying תחזיות PVN (ראה איור 2). ואכן, המספר העצום של sub-innervated PVN- נוירונים הקרנת הם GABAergic ב פנוטיפ. נוירונים הקרנה של vSUB (כמו גם את mPFC) הם glutamatergic בטבע, ובכך מציע כי תאים אלה עוסקים עיכוב transsynaptic של ההפעלה הבאה PVN על ידי מתח. לעומת זאת, נוירונים הקרנה של MeA ו CeA הם בעיקר GABAergic, מה שמרמז על עירור amygdalar של PVN מתווכת על ידי disinhibition, מעורבים סינפסה GABA רציף (הרמן ואח '2003).

ה- BNST הוא בעל עניין מיוחד, בכך שהוא מקבל תשומות מכל המבנים המרכזיים של אינטגרציה לימבית (CEA, MeA, vSUB, IL ו- PL) (Cullinan et al. 1993, דונג ואח '2001, Vertes 2004) . יש לציין כי אזורים שונים של BNST נראים אחראים לעיכוב לעומת עירור של תגובת מתח HPA. לדוגמה, נגעים באזור המדיאלי האחורי של ה- BNST מגדילים את כמות ACTH ו שחרור קורטיקוסטרון ו PVN FOS ההפעלה (Choi et al. 2007), מרמז על תפקיד אינטגרציה מרכזית של עיכוב הלחץ. נגעים של הרכיב anteroventral של BNST גם לשפר את תגובות הלחץ (Radley et al. 2009). לעומת זאת, נגעים גדולים יותר של BNST הקדמי מפחיתים את תגובות הלחץ של HPA בציר (Choi et al 2007), בהתאם לתפקיד באזור זה בעירור מתח. לכן, תפקידו של BNST ב עכבת הלחץ לעומת ההפעלה הוא comparmentalized והוא עשוי להיות קשור להבדלים מיקוד לימבי של תת אזורים בודדים של BNST. לדוגמא, ה- BNST המדיאלי האחורי מקבל העצבנות הכבדה מה- vSUB ו- MeA, בעוד שהאזור anteroventral מקבל קלט מ- CeA ומרבית מקרי ה- IL (Canteras ו- Swanson 1992, Cullinan ואח '1993, דונג ואח' 2001; Vertes 2004).

האזור preoptic המדיאלי ו- peri-PVN אזורים מאוכלסים בכבדות עם נוירונים GABAergic נראה

כדי לווסת בעיקר את עיכוב הלחץ (הרמן ואחרים אל 2003). נוירונים באזורים אלה הם האמינו לספק עיכוב טוניק PVN, אשר יכול להיות מותאם על פי קלט גלוטמט מ vSUB (עיכוב משופרת) או GABAergic תשומות בעיקר מן MeA (disinhibition). נגעים של גרעין preoptic המדיאלי מגבירים את תגובות הלחץ של HPA ומסתננים תגובות של צירי HPA הנגרמות על ידי גירוי האמיגדלר המדיאלי, דבר המעיד על תפקיד עיקרי בעיכוב מתח (עבור הפניות ראשוניות, ראה Herman et al 2003). עיכוב מקומי של איתות גלוטמט באזור peri-PVN גם מגביר את תגובות הלחץ של HPA בציר (Ziegler ו- Herman 2000), דבר המצביע על כך שהאקסונים הלימביים המסתיימים באזור זה עשויים לשנות את פעולת PVN.

קשה יותר לאתר את תפקודם של אזורים היפותלמיים אחרים המקשרים בין הלימבולים הלימביים ל- PVN, כגון הגרעין הדורסומדיאלי (Herman et al. 2003). לדוגמה, תוצאות סותרות נצפות בעקבות הנגע, ההפעלה או ההשבתה של ההיפותלמוס הזה, אולי בגלל תערובת כבדה של אוכלוסיות גלוטמט ו- GABA (Herman et al 2003).

משדרים פוטנציאליים נוספים יישארו במלואם. לדוגמה, גרעיני הראפ וה- NTS משרתים את ה- PVN, מכוונים על ידי מבנים לימביים (כגון ה- PL) (ראה Vertes 2004) והם מעורבים בהתרגשות של מתח על ידי סרוטונין ונוראפינפרין (הרמן ואח '). עם זאת, עדיין, אין מחקרים אנטומיים המתאר bisynaptic limbic-PVN ממסרים דרך אזורים אלה.

מעגל תשובות מתח כרוני

חשיפה ממושכת או מורחבת ללחץ גורמת לגידול ארוך טווח של ציר HPA, המאופיין במשקל תימוס מופחת (מיוחס לגבהים מצטברים ב- GC); הגדלת גודל האדרנל (מיוחס לשחרור ACTH מוגבר); מוגברת רגישות adrenal ACTH; הקלו תגובות HPA על ציר לחצים חדשים; ובכמה (אבל

לא כל) הפרדיגמות / התנאים, הפרשת ה- GC הגבוהות (ראה Herman et al 1995, Ulrich-Lai ו- 2006). שינויים בהפרעת ההורמון ההיקפי מלווה ב- PVN CRF מוגבר וב- masNA של Vasopressin (הרמן ואח ', 1995), דבר המצביע על כך ש- upAulation HPA מתווך באופן מרכזי. בנוסף, מתח כרוני מגביר glutamatergic ו מסוף noradrenergic ניצב PVN CRF סומאטה נוירונים דנדריטים, עולה בקנה אחד עם כונן משופר סינפטי מעוררת (Flak et al 2009).

מנגנונים מרכזיים של הפעלת ציר HPA כרונית טרם נקבעו. תפקידו של המוח הקדמי הלימבי בשליטה במתחים מצביע על כך שמעורבות דיפרנציאלית של ה- PFC, ההיפוקמפוס והאמיגדלה עשויה להיות אחראית לכונן ממושך. ראוי לציין, כי כל האזורים מראים שינויים נוירופלסטיים משמעותיים הנובעים מהתחושה הנובעת משינויים כרוניים: נסיגה דנדריטית ניכרת אצל נוירונים בהיפוקמפוס ו- mPFC, ואילו האבחנה הדנדריטית נצפית באמיגדלה (עבור הפניות ראשוניות, ראה Ulrich-Lai ו- Herman 2009). מחקרים אלה עולים בקנה אחד עם חלוקה מחדש של הקלט הלימבי למעגלים מרגיעים של HPA, המעדיפים גירוי על פני עיכוב.

כונן amygdalar משופרת מוצע לשחק תפקיד מרכזי פתולוגיה הלחץ הכרוני. לדוגמה, לחץ כרוני מפעיל את מערכת ה - CEA CRF, אשר הוצעה כמסלול כרוני המתגייס ללחץ (Dallman et al 2003). עם זאת, CeA לא נראה נדרש לפיתוח או תחזוקה של תסמיני לחץ כרוניים (Solomon et al. 2010). בנוסף, נגעים של MeA גם לא מצליחים למנוע כונן מתח כרוני של ציר HPA (Solomon et al. XNXX). לפיכך, הקשר הכולל בין hyperactiveivity amygdalar לבין מתח כרוני המושרה מתח HPA תפקוד עדיין לא הוקמה היטב.

נראה שהגרעין הפרונטנטרי של היפותלמוס (PVT) מהווה מרכיב של מסלול הלחץ הכרוני. נגעים של לחסום PVT כרוני מתח רגישות של תגובות HPA ציר ללחצים חדשים (Bhatnagar ו Dallman 1998), מה שמרמז על תפקיד מרכזי בתהליך ההנחיית.

בנוסף, נגעים PVT לשבש את התהליך של הרגל ציר HPA כדי לחצים חוזרים (Bhatnagar et al 2002). יחד, הנתונים מצביעים על כך ש- PVT ממלא תפקיד מרכזי בגרימת כונן ציר ה- HPA בהקשר של חשיפה ממושכת ללחצים. יש לציין כי אתרי PVT ו- lebic forebrain המשפיעים על תגובות מתח חריפות קשורים זה בזה (ראה Vertes ו- Hoover 2008), המאפשרים תיאום אפשרי של תפוקות מתח קורטיקולימבי באזור זה. PVT גם הוא ממוקם כדי לעבד מידע לגבי מצב פיזיולוגי מתמשך, קבלת תשומות נוירונים אורקסינרגיים (אשר להסדיר את שחרורם של אצטילכולין, סרוטונין, ו noradrenaline) של היפותלמוס dorsolateral (אשר ממלא תפקיד בלתי נפרד בשליטה על תהליכי עוררות) וגובה המוח עולה מערכות המעורבות בשליטה אוטונומית.

BNST גם הוא ממוקם כדי לשלב מידע על מתח כרוני. נגעים של BNST anteroventral להחליש תגובות ללחץ אקוטי, אבל בהנחיית הקלה של ציר HPA על ידי לחץ כרוני (Choi et al 2008). נתונים אלה מראים כי באזור זה יש תפקידים תלויי-תלות בבקרת ציר ה- HPA, עם אוכלוסיות עצביות שונות, לכאורה, בניסיון להגיב על חשיפה ממושכת ללחצים. בהתחשב באינטראקציה אינטימית בין BNST הקדמי לבין mPFC, היפוקמפוס ואמיגדלה, ניתן לקבוע כי "נוצרים מחדש" נוירונים של BNST על ידי שינויים כרוניים הנובעים מלחץ בפעילות לימבית או דפוסי העצבנות.

מתח מעגל ואלכוהול

הקוראים המוכרים לספרות האלכוהול ימצאו ללא ספק חפיפה ניכרת בין מעגל הלחץ המתואר לעיל לבין מעגלים במוח המקושרים לצריכת אלכוהול. לדוגמה, נתונים משמעותיים תומכים במערכות ההתמכרות של ה- CeA, BNST וה- noradrenergic בשמירה על תלות באלכוהול (ראה Koob 2009), דבר המצביע על כך שתהליך ההתמכרות קשור לפעולה של מסלולים מעוררי לחץ (ו- HPA). ואכן, ביטוי משופר של CeA / BNST CRF דומה למה שצפוי לאחר לחץ כרוני, מה שמוביל להשערה שמדינות ממכרות שליליות (למשל, הימנעות מהנסיגה) קשורות לגיוס אלכוהול של מעגלי לחץ כרוניים (Koob 2009). לעומת זאת, הפעלת מסלולי תגמול ידועה באופן משמעותי חיץ תגובתיות הלחץ באמצעות קומפלקס אמיגדלויד, המציע מנגנון לפיה ההשפעות מתגמלת של אלכוהול עשוי להפחית לחץ נתפס (Ulrich-Lai et al 2010).

לאלכוהול יש גם השפעות עמוקות על הפעילות העצבית הקדם-קליפתית הפריפרונטלית המדיאלית, והשימוש הכרוני קשור בהיפופונקציה פרה-פרונטאלית (בקרת דחף ירודה) בבני אדם (ראה Abernathy et al 2010). פרויקטי mPFC הן ל- CeA והן ל- BNST, ולפחות במקרה של האזור הקדמון, משחק תפקיד מרכזי בעיכוב ה- HPA. בשילוב עם רווח של פונקציה לראות במעגלים amygdalar-BNST, תצפיות אלה מראים כי שימוש באלכוהול כרונית גורמת שינויים משמעותיים על פני רשת בקרת מתח הלימבית, biasing את האורגניזם עבור hyperreactivity מתח.

באופן כללי, שליטה נאותה בציר HPA היא דרישה להישרדות לטווח קצר ולטווח הארוך. לאור העובדה כי צמתים מרכזיים של פעילות ציר HPA ממוקדים על ידי אלכוהול, וכי אלכוהול עצמו מהווה איום, אין זה מפתיע כי קורטיקוסטרואידים, "סוף העסק" של הציר, יש אינטראקציות עמוקות עם הרגולציה התנהגותית ופיזיולוגית של צריכת. החפיפה בין מעגלים רגולטוריים של HPA ומעגל התמכרות מזהה נקודות מפתח שעשויות להיות מטרות הן לטווח הארוך של השפעות מזיקות של שימוש לרעה באלכוהול, כמו גם את התלות עצמה. חשיבות החפיפה במעגל מודגשת עוד יותר על ידי יחסי הגומלין החזקים בין מתח החיים לשתייה, דבר המסבך את המאמצים להקים ולשמור על הינזרות.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי מענקים MH-049698, MH-069680 ו- MH-069725.

גילוי פיננסי נאות

המחבר מצהיר כי אין לו אינטרסים פיננסיים מתחרים.

הפניות

אברנאת'י, ק. צ'נדלר, LJ; ו וודוורד, ג'יי ג'יי אלכוהול וקליפת המוח הקדמית. סקירה בינלאומית של נוירוביולוגיה 91: 289-320, 2010. PMID: 20813246

אקנה, SF; צ'ו, א .; סוריאנו, ל .; ו Dallman, MF קורטיקוסטרון מפעילה אתר ספציפי ותלות המדינה תלוי בקורטקס הפריפרונטלי ו האמיגדלה על ויסות של adrenocorticotropic הורמון, אינסולין ו מחסני שומן. Journal of Neuroendocrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

אלן, CD; Lee, S .; Koob, GF; ריבייר, ג. השפעות מיידיות וממושכות של חשיפה לאלכוהול על פעילות הציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת הכליה אצל חולדות בוגרים ומבוגרים. המוח, ההתנהגות והחסינות 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S., and Dallman, M. Neuroanatomical בסיס להקל על תגובות ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה לדחקן חדש לאחר לחץ כרוני. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; הובר, ר. נובק, נ. וטרוטר, פ 'נגעים של הטלמוס האחורי של התולעת הבוהרת של תגובה היפותלמית-יותרת יותרת הכליה לאיפוק חוזר. Journal of Neuroendocrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

בויל, MP; ברואר, JA; Funatsu, M ;; et al. הגירעון הנרכש של קולטן גלוקוקורטיקואידים של המוח הקדמי מייצר דיכאון כמו שינויים בתקנה של האדרנל וההתנהגות. ההליכים של האקדמיה הלאומית למדע של ארצות הברית של אמריקה 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS, ו Swanson, LW תחזיות של תת הגוף הגחון כדי האמיגדלה, מחיצות, ואת ההיפותלמוס: PHAL אנטרוגראדה עקבות- trace המחקר חולדה. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; אוונסון, NK; Furay, AR; et al. גרעין המיטה anteroventral של המסוף stis דיפרנציאלי מסדיר ההיפותלמיות, יותרת המוח, אדרנוקורטי התגובות ללחץ אקוטי וכרוני. תוֹרַת הַהַפרָשָׁה הַפְּנִימִית 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; אוונסון, NK; et al. גרעין המיטות של אזורי המשנה של המסוף משנה באופן דיפרנציאלי את פעילות ציר ההיפותלמוס - יותרת המוח - יותרת הכליה: השלכות על שילוב של תשומות לימביות. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; הרמן, ג'יי.פי. ו Watson, SJ גחון אינטראקציה subicular עם גרעין parothentricular ההיפותלמית: עדות לממסר בגרעין המיטה של ​​הטרמינל stria. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, ג 'וניור, Sawchenko, PE סגוליות אנטומית של תשומות noradrenergic כדי גרעיני parventricular ו supraoptic של hypothalamus חולדה. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N ;; אקנה, SF; et al. מתח כרוני והשמנת יתר: תצוגה חדשה של "מזון נוחות". ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

דייאס, קורות חיים; Buller, KM; קריין, JW; et al. סיווג מדגיש: לחצים פיזיים ופסיכולוגיים חריפים מגלים דפוסי גיוס ייחודיים באמיגדלה ובקבוצות תאים מדולאריות נואדרנרגיות. העיתון האירופי של מדעי המוח 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

דייאס, קורות חיים; Buller, KM; ואת יום, תגובות נוירואנדוקריניות TA ללחץ נפשי: עדות למעורבות של המדיאלי אבל לא האמיגדלה המרכזית. העיתון האירופי של מדעי המוח 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

דה קלואה, א"ר; קרסט, ח .; ו יואל, מ הורמונים corticosteroid בתגובת הלחץ המרכזי: מהיר- and- לאט. גבולות נוירואנדוקרינולוגיה 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

דה קלואה, א"ר; Vreugdenhil, E ;; Oitzl, MS; ו יואל, מ 'המוח איזון קולטן קורטיקוסטרואידים בבריאות ומחלות. ביקורות אנדוקריניות 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D ;; Viau, V .; ו meyey, MJ תפקידו של קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית (cingulate gyrus) בויסות תגובות ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת המוח ללחץ. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

דונג, HW; פטרוביץ ', GD; ו סוונסון, LW טופוגרפיה של תחזיות מן האמיגדלה למיטה גרעיני הטרמינל stria. מחקר המוח. סקירות מחקר המוח 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; אריאס, ג. ו Sawchenko, PE עדויות עבור intramedullary תלויית מנגנון תלוי בהפעלה של מעגלים נוירואנדוקריניים הקשורים ללחץ ידי interleukin-1 תוך ורידי. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

פלדמן, ס '; קונפורטי, נ. איציק, א .; ו Weidenfeld, ג השפעה דיפרנציאלית של נגעים amygdaloid של CRF-41, ACTH ו תגובות corticosterone בעקבות גירויים עצביים. מחקר המוח 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

פיגירדו, HF; ברוסל, א .; בודי, ב .; et al. קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית מסדירה באופן דיפרנציאלי את הלחץ המושרה באמצעות ביטוי c-fos ב forebrain בהתאם לסוג הלחץ. העיתון האירופי של מדעי המוח 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

פלאק, י. Ostrander, MM; טסקר, JG; ו הרמן, JP כרוני הלחץ המושרה נוירוטרנסמיטר פלסטיות PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; ברוסל, AE; ו הרמן, JP תפקידו של קולטן glucocorticoid foreb במתח חריף וכרוני. תוֹרַת הַהַפרָשָׁה הַפְּנִימִית 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M., Koob, GF תפקיד מפתח עבור גורם משחרר corticotropin התלות באלכוהול. מגמות במדעי המוח 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

הרמן, ג'יי.פי. אדמס, ד .; ו Prewitt, C. שינויים רגולטוריים נוירואנדוקריניים מתח אינטגרטיבי המעגלים המיוצרים על ידי הפרדיגמה מתח משתנה. נוירואנדוקרינולוגיה 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

הרמן, ג'יי.פי. Dolgas, CM; ו- Carlson, SL תת-גחוני של SL ​​מסדיר תגובות היפותלמוס-יותרת המוח-אדרנוקורטי והתנהגותי ללחצים קוגניטיביים. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

הרמן, ג'יי.פי. פיגירדו, ח .; Mueller, NK; et al. מנגנונים מרכזיים של אינטגרציית מתח: מעגלים הייראמיים השולטים בתגובה ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנו-קורטיקלית. גבולות נוירואנדוקרינולוגיה 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

ג 'ייקובסון, ל', ו Sapolsky, R. תפקידו של ההיפוקמפוס ב ויסות משוב של ההיפותלמוס, יותרת המוח, אדרנוקורטי. ביקורות אנדוקריניות 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

ג 'ונס, KR; מאיירס, ב .; ו הרמן, JP גירוי של קליפת prelimbic דיפרנציאלי מודולציה תגובות neuroendocrine ללחץ פסיכוגני ומערכתי. פיזיולוגיה והתנהגות 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller- ווד, ME, ו Dallman, MF קורטיקוסטרואיד עיכוב הפרשת ACTH. ביקורות אנדוקריניות 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF מערכות לחץ מוח באמיגדלה והתמכרות. מחקר המוח 1293: 61-75, 2009. PMID: 19332030

Lee, היי; Whiteside, MB; ו Herkenham, מ 'לאחר הסרת אזור שלאחר מכן מבטל השפעות גירוי של interleukin-1beta תוך ורידי על פעילות ההיפותלמוס, יותרת המוח יותרת הכליה ו- c-fos mRNA בגרעין הבוהל ההיפותלמי. חקר המוח המוח 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; סומוזה, ז. ו De Nicola, AF Glucocorticoid משוב שלילי קולטנים glucocorticoid לאחר היפוקמפטומיה בחולדות. הורמון ומחקר מטבולי 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

מרינלי, מ ', ו Piazza, PV אינטראקציה בין הורמונים glucocorticoid, מתח ו psychostimulant סמים. העיתון האירופי של מדעי המוח 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A ;; גיאיר, ראש הממשלה; ו Holbrook, NJ פונקציות פיזיולוגיות של glucocorticoids במתח ואת הקשר שלהם לפעולות תרופתי. ביקורות אנדוקריניות 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

פלקוביץ, מ ', ו Zaborszky, ל Neuroanatomy של שליטה מרכזית לב וכלי דם. גרעין tractus solitarii: חיבורים עצביים afferent ו efferent ביחס arlex ברפסיפטור arc. התקדמות במחקר המוח 47: 9-34, 1977. PMID: 928763

פלוטסקי, ראש הממשלה; Cunningham, ET, ג 'וניור; ו Widmaier, EP Catecholaminergic אפנון של גורם משחרר corticotropin ו adrenocorticotropin הפרשת. ביקורות אנדוקריניות 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

פלוטסקי, ראש הממשלה; Sutton, SW; Bruhn, TO; ו Ferguson, AV ניתוח של תפקיד אנגיוטנסין II בגישור של הפרשת adrenocorticotropin. תוֹרַת הַהַפרָשָׁה הַפְּנִימִית 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM, ו- Herman, Hypothalamo-hypotary-adrenocortical הרגולציה הבאה lesions של הגרעין המרכזי של האמיגדלה. לחץ 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM, ו- Herman, JP אינטראקציות אנטומיות בין גרעין האמיגדלואיד המרכזי לבין הגרעין הביו-ליטלמי של העכברוש: ​​ניתוח דו-מסלולי כפול. כתב העת של Neuroanatomy כימי 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

רדלי, ג'יי-ג'יי; אריאס, סי; ו Sawchenko, PE הבחנה אזורית של קליפת המוח הקדם-פרונטלי המדיאלי בוויסות תגובות הסתגלות ללחץ נפשי חריף. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

רדלי, ג'יי-ג'יי; Gosselink, KL; ו Sawchenko, PE ממסר נפרד GABAergic מתווך המדיאלי preperrontal עיכוב קליפת המוח של תגובת הלחץ נוירואנדוקרינית. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

ריבייר, C. עכברים זכרים בוגרים שנחשפו לתזונה אלכוהול להפגין תגובה אדרנוקורטיכוטרופית קהה בתגובה ללחץ החיסוני או הפיזי: תפקיד אפשרי של תחמוצת החנקן. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויית 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, היי; ואריקסון, א. מעגלים ומנגנונים המסדירים תגובות היפותלמיות ללחץ: סיפור של שתי פרדיגמות. התקדמות במחקר המוח 122: 61-78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. תפקיד הלחץ בהתמכרות התמכרות. דוחות פסיכיאטרים שוטפים 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

סולומון, MB; ג'ונס, ק. Packard, BA; ו הרמן, JP האמיגדלה המדיאלי מודולציה משקל הגוף, אך לא תגובות נוירואנדוקריניות ללחץ כרוני. Journal of Neuroendocrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D., Akiyama, K. Neurochemical השינויים בעכברים בעקבות חשיפות פיזית או פסיכולוגית. מחקר המוח ההתנהגותי 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; קוראה, FM; ו Restel, LB מול תפקידו של קליפת המוח infralimbic ו prelimbic בתגובה tachycardiac עורר על ידי מתח איפוק חריפה אצל חולדות. Journal of Neuroscience מחקר 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; פיגירדו, HF; Ostrander, MM; et al. לחץ כרוני גורם hyperplasia יותרת והיפרטרופיה באופן ספציפי אזור משנה. American Journal of Physiology. אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM, ו- Herman, JP רגולציה עצבית של תגובות אנדוקריניות ותגובות אוטונומיות. סקירות טבע. מדעי המוח 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. התנהגויות מענגות מפחיתים את הלחץ באמצעות מסלולי תגמולים במוח. ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP תחזיות הפרש של קליפת המוח infralimbic ו prelimbic חולדה. סינפסה 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP, ו הובר, WB תחזיות של גרעינים parventricular ו paratenial של הטלמוס קו האמצע הגבי בעכברוש. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC, ו Cidlowski, מנגנוני JA של דיכוי גליקוקורטידי-קולטן בתיווך של ביטוי גנים. מגמות באנדוקרינולוגיה ובמטבוליזם 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, מ ', ודאן, AJ ההשפעה של vagotomy subdiaphragmatic על הפעלת נטורנרגית ו - HPA ציר המושרה על ידי Interraukinal- 1 הממשל בחולדות. מחקר המוח 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

שו, Y .; יום, ת"א; ו Buller, KM האמיגדלה המרכזית מודולציה היפותלמי, יותרת המוח, יותרת המוח, תגובות מערכת interleukin- 1beta מערכתית. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L., ו Tiihonen, ג 'אתנול מודולציות עורר שחרור דופמין בגרעין עכבר accumbens: תלות במתח חברתי ומינון. כתב העת האירופי של פרמקולוגיה 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR, and Hermann, JP שילוב מקומי של איתות גלוטמט באזור ההיבטלמי שבמרכזי: הסדרת תגובות ללחץ גלוקוקורטיקואיד. תוֹרַת הַהַפרָשָׁה הַפְּנִימִית 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297