מנגנונים נוירוביולוגיים לתהליכי מוטיבציה של היריב בהתמכרות (2008)

פילוס טרנס R סוק Lond B Biol Sci. אוקטובר 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

פורסם באינטרנט יולי 24, 2008. עשו you  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

מאמר זה כבר שצוטטו על ידי מאמרים נוספים ב PMC.

עבור ל:

תַקצִיר

ההמשגה של התמכרות לסמים כהפרעה כפייתית עם צריכת סמים מופרזת ואובדן שליטה על צריכת צריכה מנגנוני מוטיבציה. תהליך היריב כתיאוריה מוטיבציונית לחיזוק השלילי של התלות בסמים דורש זמן רב הסבר נוירוביולוגי. אלמנטים נוירוכימיים מרכזיים המעורבים בגמול ובמתח בתוך מבנים קדמיים של המוח הקדמי, הכוללים את הסטריאטום הגחוני והאמיגדלה המורחבת, משוערים להיות מתוסכלים בהתמכרות כדי להעביר את תהליכי המוטיבציה של היריב המניעים תלות. אלמנטים נוירוכימיים מסוימים במבנים אלה כוללים לא רק ירידה בהפרעות נוירוטרנסמיות של גמול כגון דופמין ופפטידים אופיואידים בסטריאטום הגחון, אלא גם גיוס של מערכות לחץ מוחי כגון גורם לשחרור קורטיקוטרופין (CRF), נואדרנלין ודינורפין באמיגדלה המורחבת. נסיגה חריפה מכל התרופות העיקריות של התעללות מייצרת עליות סף, תגובות דמויי חרדה ורמות תאית של CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה. CRF אנטגוניסטים קולטן לחסום צריכת סמים מופרז המיוצר על ידי התלות. מערכת תגובה ללחץ המוח משוערת להפעלה על ידי צריכת סמים מופרזת חריפה, כדי להיות רגיש במהלך נסיגה חוזרת ונשנית, להתעקש לתוך התנזרות ממושכת ולתרום להופעת לחץ המושרה. השילוב של אובדן תפקוד תגמול וגיוס של מערכות לחץ מוחי מספק בסיס נוירוכימי רב עוצמה לתהליך המוטיבציה ארוך היריב המניע אחראי על התמכרות שלילי חיזוק נהיגה.

מילות מפתח: התמכרות, תהליך היריב, מתח, האמיגדלה המורחבת, גורם משחרר קורטיקוטרופין

1. הגדרות ומסגרת מושגית

התמכרות לסמים, הידועה גם כתלות בחומרים, היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת על ידי: (i) הכפייה לחפש ולקחת את התרופה, (ii) איבוד שליטה בצמצום הצריכה, (iii) הופעת מצב רגשי שלילי דיכאון, חרדה, עצבנות) המשקף תסמונת נסיבת מוטיבציה כאשר הגישה לתרופה נמנעת (מוגדר כאן תלות; Koob & Le Moal 1997). התמכרות ההנחה היא זהה לתסמונת של תלות בחומרים (כפי שהוגדרו כיום על ידי המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). מבחינה קלינית, שימוש מזדמן אך מוגבל של תרופה עם פוטנציאל עבור התעללות או תלות נבדלת צריכת צריכת הסלים ואת הופעתה של מדינה תלויה סמים כרונית.

התמכרות לסמים נחשבה כהפרעה הכוללת אלמנטים של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות (Koob & Le Moal 2008). האלמנטים של אימפולסיביות ושל קומפולסיביות מניבים מחזור התמכרות מורכב המורכב משלושה שלבים -עיסוק / ציפייה; binge / שיכרון, ו נסיגה / השפעה שלילית (איור 1) - אשר אימפולסיביות לעתים קרובות שולטת בשלבים המוקדמים ואת כפייתיות שולט בשלבי מסוף. כאשר אדם עובר מ אימפולסיביות כדי כפייתיות, שינוי מתרחש חיזוק חיובי נהיגה התנהגות מוטיבציה לחיזוק שלילי נהיגה התנהגות מוטיבציה (Koob 2004). שלושת השלבים האלה מושגים כאינטראקציה זה עם זה, ונעשים אינטנסיביים יותר ומובילים בסופו של דבר למצב הפתולוגי המכונה התמכרות (Koob & Le Moal 1997). תרופות שונות מייצרות דפוסים שונים של התמכרות עם דגש על מרכיבים שונים של מחזור ההתמכרות (Koob ואח'. 2008). אלמנטים נפוצים כוללים binge / toxication (דרמטי עם psychostimulants ואתנול אבל לא נוכח עם ניקוטין), נסיגה / השפעה שלילית (דרמטי עם אופיואידים ואלכוהול אבל משותף לכל סמים של התעללות) ועיסוק / ציפייה (משותף לכל סמים של התעללות). הסקירה הנוכחית תתמקד בתפקידה של מערכת תגמולים ומוח במפתח אחד ומרכיב נפוץ של התמכרות: שלב הנסיגה / השלילה השלילית של מחזור ההתמכרות.

איור 1 

דיאגרמה המתארת ​​את ההתמכרות למחזור ההתמכרות / ציפייה ("השתוקקות"), binge / toxication ומשיכה / השפעה שלילית - עם הקריטריונים השונים לתלות בחומרים המשולבים אבחון ו ...

2. תהליך היריבה וההתמכרות

(א) תהליך המניע והיריב

המוטיבציה היא מצב שניתן להגדירו כ"נטייה של החיה כולה לייצר פעילות מאורגנת "(עברית 1972), ומצבי מוטיבציה כאלה אינם קבועים אלא משתנים לאורך זמן. מושג המוטיבציה נקשר באופן בלתי נפרד במצבים הדוניים, רגשיים או רגשיים בהתמכרות בהקשר של דינמיקה זמנית על ידי תיאוריית המוטיבציה של יריבו של סולומון. סולומון וקורביט (1974) הניחו שמצבים דמוניים, רגשיים או רגשיים, כאשר הם מופעלים, מאופננים אוטומטית על ידי מערכת העצבים המרכזית בעזרת מנגנונים המצמצמים את עוצמת הרגשות ההדוניים. תיאוריית תהליך היריב של המוטיבציה מוגדרת על ידי שני תהליכים. ה תהליך כולל הרגלה רגשית או הדונית (או סובלנות) תהליך b כולל נסיגה רגשית או הדונית (התנזרות). התהליך מורכב מתגובות דו-צדדיות חיוביות או שליליות, המתרחשות זמן קצר לאחר הצגת גירוי, ומתואם מקרוב עם העוצמה, האיכות ומשך המחזק ומראה סובלנות. לעומת זאת, תהליך ה- b מופיע לאחר שהתהליך הסתיים ומתחיל באיטיות, איטי לבנות עד אסימפטוט, איטי להתפורר, והוא גדל עם חשיפה חוזרת. לפיכך, הדינמיקה הרגשית של תיאוריית התהליך של היריב יוצרת מניעים חדשים והזדמנויות חדשות לחיזוק והתנהגות נמרצת (סולומון 1980).

מנקודת מבט של סמים של מערכות המוטיבציה במוח, השערה ראשונית של תרופה (תהליך A או תגובה דונית חיובית) הועלתה על דעתה להתנגד או לנטרל על ידי תהליך b כמו שינויים הומיאוסטיות במערכות המוח (איור 2). מערכת בקרה זו משפיעה כמשוב שלילי יחיד או לולאת יריב המתנגדת למצב הרגשי המעורר את הגירוי ומדכאת או מפחיתה את כל היציאות מהניטרליות ההדונית (סולומון וקורביט 1974; סיגל 1975; פולוס וקפל 1991). מצבים אפקטיביים, נעימים או מרתיעים, היו משוערים להתנגדו באופן אוטומטי על ידי מנגנונים מרכזיים בתיווך המפחיתים את עוצמתן של מצבים רגשיים אלה. בתיאוריה זו של תהליך היריב, סובלנות ותלות קשורות קשר בל יינתק (סולומון וקורביט 1974). בהקשר של התלות בסמים, סולומון טען שהמנהלים העצמיים הראשונים של תרופה אופיאטית יוצרים דפוס של שינויים מוטיבציוניים הדומים לזה של תהליך או אופוריה, ולאחר מכן ירידה בעוצמה. לאחר ההשפעות של התרופה להתפוגג, מתנגדת, מצב רגשי שלילי רגשית עולה, כלומר את תהליך b.

איור 2 

תיאוריית תהליך היריב של הדינמיקה הרגשית הרלוונטית להתמכרות. (a) דפוס סטנדרטי של דינמיקה רגשית המיוצר על ידי גירוי חדש ללא תנאי חדש (גירויים הראשונים). (b) דפוס סטנדרטי של דינמיקה רגשית המיוצר ...

לאחרונה, תורת תהליכי היריב הורחבה לתחומי הנוירוביולוגיה של התמכרות לסמים מנקודת מבט נוירו-מעגלית. הוצע מודל אלוסטטי של מערכות המוטיבציה המוחית להסביר את השינויים המתמשכים במוטיבציה הקשורים לתלות בהתמכרות (Koob & Le Moal. 2001, 2008). בניסוח זה, ההתמכרות מושגת כמעגל של דיסרגולציה גוברת של מנגנוני תגמול / אנטי-תגמול במוח, מה שמביא למצב רגשי שלילי התורם לשימוש הכפייתי בסמים. תהליכים מנוגדים כגון תהליך היריב, שהם חלק מהגבלה ההומיאוסטטית הרגילה של תפקוד הגמול, אינם מצליחים לחזור לתחום ההומיאוסטטי הרגיל.

תהליכים אלו הם משוערים כדי להיות מתווכת על ידי שני תהליכים: בין לבין neuroadaptations בין מערכת (קוב & בלום 1988). בהתאמה עצבית בתוך המערכת, 'אלמנט התגובה הסלולרי העיקרי לתרופה עצמו יסתגל לנטרול השפעות התרופה; התמדה של ההשפעות המנוגדות לאחר היעלמות התרופה תביא לתגובת הגמילה '(קוב & בלום 1988, עמ ' 720). לפיכך, neuroadaptation בתוך המערכת הוא שינוי מולקולרי או סלולרי בתוך מעגל פרס נתון כדי להתאים את overactivity של עיבוד הדוני הקשורים התמכרות וכתוצאה מכך ירידה בתגמול פונקציה.

ב neuroadaptation בין מערכת, מערכות neurochemical אחרים מאשר אלה המעורבים ההשפעות מתגמלת חיובית של סמים של התעללות הם גויסו או dysregulated על ידי הפעלה כרונית של מערכת גמול (קוב & בלום 1988). לכן, בין neuroadaptation בין מערכת הוא שינוי מעגל שבו מעגל אחר (מעגל נגד תגמול) מופעל על ידי מעגל גמול ויש לו פעולות מנוגדות, שוב להגביל את הפונקציה לתגמל. מטרתו של סקירה זו היא לבחון את השינויים הנוירו-יציבותיים המתרחשים במערכות הרגשיות של המוח, כדי להסביר את השינויים הנוירו-סיעודיים שמייצרים תהליכים היריבים, אשר, אנו מניחים, יש תפקיד מפתח בכפיית ההתמכרות.

(ב) מודלים של בעלי חיים של התמכרות רלוונטית לתהליך היריב

מודלים של בעלי חיים של התמכרות על תרופות ספציפיות כגון ממריצים, אופיואידים, אלכוהול, ניקוטין Δ9-Tetrahydrocannabinol יכול להיות מוגדר על ידי מודלים רלוונטיים בשלבים שונים של מחזור ההתמכרות. מודלים של בעלי חיים של תגמול וחיזוק (שלב בינג '/ שיכרון) הם נרחבים ומאומתים היטב, והם כוללים טיפול עצמי של תרופה תוך ורידי, העדפת מקום מותנית וגמול גירוי מוחי (שיפנברג וקוב 2002; טבלה 1). מודלים של בעלי חיים של נסיגה / שלילי להשפיע על שלב כוללים אמצעים של סלידה במקום מותנה (במקום העדפה) לזרז זלזול או ספונטני מניהול כרונית של התרופה, מגביר את סף שכר באמצעות תמריץ גירוי המוח תלות הנגרמת גדל סמים לוקח התנהגויותטבלה 1). כאלה מוגברת ניהול עצמי בבעלי חיים תלויים עכשיו נצפתה עם קוקאין, מתאמפטמין, ניקוטין, הרואין ואלכוהול (אחמד וקוב 1998; אחמד ואח'. 2000; או'דל ואח'. 2004; קיטמורה ואח'. 2006; ג'ורג ' ואח'. 2007; איור 3). מודל זה יהיה מרכיב מרכזי בהערכת המשמעות המוטיבציונית של השינויים בתהליך היריב במענקי המוח ומערכות ההתמכרות בהתמכרות המתוארים להלן. מודלים של בעלי חיים של העיסוק / ציפייה ("השתוקקות") בשלב כרוך החזרת סמים מחפשת לאחר הכחדה שנגרמו על ידי תרופות עצמם, על ידי רמזים הקשורים לתרופה ועל ידי חשיפה לחצים (לבן ואח'. 2001; שחם ואח'. 2003) ואמצעים של התנזרות מתמשכת (טבלה 1). בלחץ המושרה על ידי מתח, לחצים חריפים יכולים לעורר מחדש את התנהגותם של מבקשי סמים בבעלי חיים שנכבית. בחולדות עם היסטוריה של תלות בסמים, ניתן להגדיר את ההתנזרות הממושכת כתקופה לאחר שנסיגה חריפה נעלמה, בדרך כלל לאחר שבועיים עד שמונה שבועות לאחר התרופה.

איור 3 

הגדלת צריכת סמים הקשורים גישה מורחבת התלות. (a) השפעת זמינות התרופה על צריכת קוקאין (ממוצע ± סם). ב-גישה ארוכה (LgA) חולדות (n= 12; מעגלים מלאים), אך לא בחולדות (SHA)n= 12; מעגלים פתוחים), ...
לוח 1 

שלבי מחזור ההתמכרות.

3. בתוך neuroadaptations בתוך המערכת התמכרות

גירוי חשמלי לגירוי מוחי או גירוי עצמי תוך גולגולתי יש היסטוריה ארוכה כמדד פעילות של מערכת התגמול של המוח ושל ההשפעות המחזקות של סמים. כל סמים של התעללות, כאשר מנוהל בחריפות, ירידה גירוי סף המוח סף (קורנצקי ואספוסיטו 1979). גמול גירוי המוח כרוך neurocircuitry נפוצה במוח, אבל האתרים הרגישים ביותר שהוגדרו על ידי סף הנמוך ביותר כרוכים במסלול של צרור המוח הקדמי המדיאלי המחבר את אזור הטגמנטל הגחון (VTA) עם המוח הקדמי הבסיסי (אולדס ומילנר 1954). בעוד דגש רב התמקדו בתחילה על תפקידם של מערכות מונואמין עולה בצרור forebrain המדיאלי, מערכות אחרות שאינן דופאמינרגיות בצרור המוח הקדמי המדיאלי יש תפקיד מפתח (הרננדז ואח'. 2006).

מדדי תפקוד המוח במוח במהלך התנזרות חריפה מכל התרופות העיקריות עם פוטנציאל התלות חשפו עליות של סף תגמול במוח הנמדדים על ידי תגמול לגירוי המוחי הישיר (מרקו וקוב 1991; שולטיס ואח'. 1994, 1995; Epping-Jordan ואח'. 1998; גרדנר וורל 1998; פטרסון ואח'. 2000). העליות הללו בסף הגמול עשויות לשקף ירידות בפעילות של מערכות נוירוטרנסמיטור גמול במוח ובמוח הקדמי המעורבים בהשפעות החיזוק החיוביות של תרופות.

ההשפעות המחזקות החריפות של תרופות של התעללות מתווכות על ידי הפעלת דופמין (ד"א), סרוטונין, פפטידים אופיואידים ומערכות חומצה γ-aminobutyric (GABA) או על ידי פעולות ישירות של המוח הקדמי הבסיסי (בעיקר הגרעין המכהן וגרעין מרכזי של amygdala) או על ידי פעולות עקיפות VTA (Koob & Le Moal 2001; נסלר 2005; Koob 2006). קיימות עדויות רבות התומכות בהשערה כי מערכת התרופה המסולימבית מופעלת באופן דרמטי על ידי תרופות פסיכוסטימולנטיות במהלך גישה מוגבלת לניהול עצמי ובמידה מסוימת על ידי כל סמים של התעללות. מערכות סרוטונין, במיוחד אלו המעורבות בסרוטונין 5-HT1B הפעלת קולטן בגרעין הנקבץ, היו מעורבים גם בהשפעות המחזקות החריפות של תרופות פסיכוסטימולנטיות. פפטידים אופיואידים בסטריאטום הגחוני הוערכו כדי לתווך את השפעות החיזוק החריפות של ניהול עצמי של אתנול, המבוססות במידה רבה על ההשפעות של אנטגוניסטים אופיואידים. קולטני μ-opioid הן בגרעין האקומבנס והן ב- VTA מתווכים את השפעות החיזוק של סמים אופיואידים. מערכות GABAergic מופעלות מראש ואחרי סינפטי באמיגדלה על ידי אתנול במינונים משכרים, ואנטיגוניסטים GABA חוסמים אתנול עצמי (עבור ביקורות, ראה נסלר 2005; Koob 2006).

בתוך neuroadaptations בתוך המערכת לחשיפה סמים כרונית כוללים ירידה בתפקוד של אותן מערכות נוירוטרנסמיטר באותם neurocircuits מעורב אפקט חיזוק חריפה של סמים של התעללות. הירידה בפעילות של מערכת התסמונת מזולימביק וירידה ב neurotransmission serotonergic בגרעין accumbens להתרחש במהלך נסיגה סמים במחקרים בבעלי חיים (Weiss ואח'. 1992, 1996). מחקרים הדמיה של בני אדם מכורים לסמים הראו באופן עקבי ירידות לאורך זמן במספר DA D2 קולטנים בסמים מתעללים לעומת בקרות (וולקוב ואח'. 2002). בנוסף, מתעללים קוקאין צמצמו שחרור DA בתגובה לאתגר פרמקולוגי עם תרופה ממריצה (וולקוב ואח'. 1997; מרטינז ואח'. 2007). ירידה במספר D DA2 קולטנים, יחד עם ירידה בפעילות דופאמינרגית, קוקאין, ניקוטין אלכוהול מתעללים, לגרום רגישות מופחתת של מעגלים גמול לגירוי על ידי חיזוקים טבעיים (וולקוב ופאולר 2000; מרטין סולך ואח'. 2001). ממצאים אלה מצביעים על ירידה כללית ברגישות של רכיב התובע המחוזי של מעגל תגמולים למממנים טבעיים ולתרופות אחרות באנשים מכורים לסמים.

עדויות ניכרות לרגישות מוגברת של מנגנוני התמרת קולטן בגרעין, כולל הפעלת cyclase adenylate, חלבון קינאז A, מחזורית אדנוזין monophosphate תגובה אלמנט חלבון מחייב (CREB) ו ΔFosB, נצפתה במהלך ניהול של סמים של התעללות (עצמי ואח'. 1995; Nye & Nestler 1996; שו-לוצ'מן ואח'. 2002; נסלר 2004; ראה נסלר 2008), ותגובת ה- ΔFosB משוערת לייצג שינוי נוירו-התפתחותי המשתרע לאורך זמן לתוך התנזרות ממושכת (נסטלר ומלנקה 2004).

תלות באלכוהול קשורה זה מכבר בשינויים בהעברת נוירוטרנסמינציה של GABAergic. אתנול כרוני מקטין GABAA קולטן פונקציה (מורו ואח'. 1988) ומגביר את שחרור GABA ב interneurons בגרעין המרכזי של האמיגדלה (רוברטו ואח'. 2004). התצפית כי מינונים נמוכים מאוד של GABAA אגסיסט, כאשר מוזרק לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, לחסום את צריכת אתנול מוגברת הקשורים נסיגה חריפה עולה כי השינויים בתפקוד GABAergic בגרעין המרכזי של האמיגדלה עשוי להיות בעל משמעות מוטיבציה בתלות אתנול (רוברטס ואח'. 1996).

לפיכך, הפחתות בהעברה נוירוטרנסמית הוערכו כדי לשקף נוירופפטציה בתוך המערכת ולתרום באופן משמעותי למצב המוטיבציה השלילית הקשור בהתנזרות סמים חריפה. הפחתת תפקוד מערכת תגמול גם יכול להתמיד בצורה של שינויים ביוכימיים לטווח ארוך אשר תורמים לתסמונת הקלינית של התנזרות ממושכת פגיעות להישנות. לדוגמה, בזמן ההפעלה של CREB ו- c-פוס מופעלות על ידי הפעלת מערכות התובע המחוזי הוא קצר יחסית, שינויים ארוכי טווח יותר גורמי שעתוק אחרים כגון ΔFosB עשוי להימשך שבועות (נסטלר ואח'. 2001).

4. בין מערכת neuroadaptations ב התמכרות

הישות הנוירו-אטומית כינה את האמיגדלה המורחבת (היימר ואלייד 1991) עשויים לייצג מצע אנטומי שכיח המשלב מערכות גירוי מוחי עם מערכות עיבוד הדוניות על מנת לייצר את תהליך היריב בין המערכת, המתואר לעיל. האמיגדלה המורכבת מורכבת מהגרעין המרכזי של האמיגדלה, גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השדה ואזור מעבר באזור המשנה המדיאלי (של הקליפה) של הגרעין. כל אחד מהאזורים האלה יש קווי הדמיון cytoarchitectural ו המעגלים (היימר ואלייד 1991). האמיגדלה המורחבת מקבלת מספר רב של מאפיינים ממבנים לימביים, כגון האמיגדלה הבזולטרלית וההיפוקמפוס, ושולחת את ההפרדה אל החלק המדיאלי של הפאלידום הגחון והשלכה גדולה על ההיפותלמוס לרוחב, ובכך מגדירים עוד את אזורי המוח הספציפיים הממלאים תפקידים לימביים קלאסיים (רגשיים) מבנים עם מערכת המנוע extrramididal (אלדהיד ואח'. 1995). האמיגדלה המורחבת מזה זמן רב משערת שיש לה תפקיד מפתח לא רק בהתניה של פחד (Le Dax 2000), אלא גם במרכיב הרגשי של עיבוד הכאב (Neugebauer ואח'. 2004).

מערכות מוחיות נוירוכימיות המעורבות באפנון של מתח עוררות יכולות גם להיות מעורבות בתוך הנוירוסקירטוטרי של מערכות הלחץ המוחיות בניסיון להתגבר על הנוכחות הכרונית של התרופה המטרידה ולשחזר תפקוד תקין למרות נוכחותה של התרופה. הן הציר ההיפותלמי-יותרת יותרת המוח והן מערכת לחץ המוח המתווכת על ידי גורם משחרר של Corticotropin (CRF) מתפרקים על ידי הניהול הכרוני של כל התרופות העיקריות עם פוטנציאל התלות או התעללות, עם תגובה שכיחה של הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי מוגבר, קורטיקוסטרון ואמיגדלה CRF במהלך נסיגה חריפה (ריבייר ואח'. 1984; Koob ואח'. 1994; מרלו-פיץ' ואח'. 1995; Delfs ואח'. 2000; ראסמוסן ואח'. 2000; זית ואח'. 2002). נסיגה חריפה מכל סמים התעללות מייצרת מצב דמוי חרדה, אשר יכול להיות הפוך על ידי היריבים CRF, ו CRF אנטגוניסטים גם לחסום את צריכת מוגברת של התרופה הקשורה תלות (טבלה 2).

לוח 2 

תפקידו של CRF בתלות (nt, לא נבדק, CA, הגרעין המרכזי של האמיגדלה).

דוגמה דרמטית במיוחד להשפעות המוטיבציה של תסמונת CRF בתלות ניתן לראות במודלים של בעלי חיים של אתנול עצמי בבעלי חיים תלויים. במהלך נסיגת אתנול, מערכות CRF של אקסטרה-פתלמיות הופכות להיות היפראקטיביות, עם עלייה ב- CRF תאיים בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​הטרמיסים של העכברושים התלויים (מרלו-פיץ' ואח'. 1995; זית ואח'. 2002; פחד ואח'. 2006; טבלה 2). דיסרגולציה של מערכות CRF במוח משוערת כדי לבסס את התנהגויות כמו חרדה משופרת ואת עצמי משופרת אתנול עצמי הקשורים נסיגה אתנול. תמיכה זו ההשערה, תת סלקטיבי CRF אנטגוניסטים CRF α-סלילי CRF9-41 ו D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricular הממשל) להפחית הן אתנול נסיגה- Induced כמו חרדה התנהגות ואתנול עצמי הממשל בחיות התלוי (בולדווין ואח'. 1991; רימונדיני ואח'. 2002; או'דל ואח'. 2004; ולדז ואח'. 2004). כאשר הם מועברים ישירות לגרעין המרכזי של האמיגדלה, גם אנטגוניסטים של קולטני CRF מעכבים התנהגות דמוית חרדה (ראסניק ואח'. 1993) ואתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות (Funk ואח'. 2006, 2007; איור 4). נתונים אלה מציעים תפקיד חשוב עבור CRF, בעיקר בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, בתיווך הגדילה את הניהול העצמי הקשור לתלות.

איור 4 

(a) ההשפעות של CRF1 קולטן קטן מולקולה אנטגוניסט R121919 על עצמי אתנול הממשל ב תלות (ברים מלאים) ו שאינם תלוי (נפתח ברים) חולדות. תלות אתנול נגרמה על ידי חשיפה לסירוגין לאדים אתנול במשך ארבעה שבועות. חיות ...

זריקות מערכתיות של מולקולה קטנה CRF1 אנטיגוניסטים גם לחסום הן תגובות כמו חרדה ואת צריכת אתנול מוגברת הקשורים נסיגה חריפה (קנאפ ואח'. 2004; אוברסטריט ואח'. 2004; פחד ואח'. 2007). אינטראקציות דומות עם CRF נצפו עם התלות קשורה עם גישה מורחבת עצמית עצמית של קוקאין (Specio ואח'. 2008), ניקוטין (ג'ורג ' ואח'. 2007) והרואין (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, תוצאות שלא פורסמו).

למרות שפחות מפותחים, נוגדנים נרקינלין (NA) פונקציונליים אשר חוסמים את ההשפעות הדומות והחרדות של נסיגה באופיום, חוסמים גם צריכת סמים מוגזמת הקשורה לתלות אתנול (הליכון ואח'. 2008), קוקאין (וואי ואח'. 2008) ואופיואידים (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, תוצאות שלא פורסמו). מוקד עבור רבים מההשפעות הללו הוא גם האמיגדלה המורחבת אך ברמת גרעין המיטה של ​​סטריא טרמינלי.

האופי הדינמי של תגובת מערכת הלחץ המוחית לאתגר מתבטא באינטראקציה המובהקת של מערכת העצבים המרכזית-מערכת CRF ומערכות העצבים המרכזית במערכת העצבים. מושגים כמו מערכת ההזנה קדימה ברמות מרובות (למשל ב pons ו forebrain הבסיס), CRF מפעיל NA ו NA מפעיל בתורו CRF (Koob 1999). השערות נוספות של מערכות הזנה כאלה הן בעלות משמעות פונקציונאלית חזקה לגיוס תגובת האורגניזם לאתגר סביבתי, אך מנגנון כזה עשוי להיות פגיע במיוחד לפתולוגיה (Koob 1999).

עדויות רבות מראות כי דינורפין מגביר את גרעין הנגיף בתגובה לפעולה דופאמינרגית, ומצד שני, פעילות יתר של מערכות הדינורפין יכולה להפחית את תפקוד הדופאמינרגי. κ- אגוניסטים אופיואידים הם מרתיעה (פייפר ואח'. 1986; מדינה  ואח'. 2008), ואת הנסיגה של קוקאין, אופיואידים ואתנול קשורה דינורפין מוגברת בגרעין accumbens ו / או האמיגדלה (ראטאן ואח'. 1992; ספנגלר ואח'. 1993; לינדהולם ואח'. 2000). Κ- אנטגוניסט חוסם את השתייה מוגזמת הקשורים נסיגה אתנול התלות (ווקר וקוב 2008). עדויות מוכיחות כי הפעלת κ- קולטן יכול לייצר שחרור CRF (שיר וטקמורי 1992), אך לאחרונה טענו כי ההשפעות של דינורפין בהפקת מצבים רגשיים שליליים מתווכות באמצעות הפעלת מערכות CRF (מדינה  ואח'. 2008).

ראיות משמעותיות גם עולה כי ההפעלה של neuropeptide Y (NPY) בגרעין המרכזי של האמיגדלה יכול לחסום את ההיבטים המוטיבציוניים של התלות הקשורים ניהול אתנול כרוני. NPY מנוהל intracerebroventricularly חוסם את ההשפעות דמויי חרדה כמו של נסיגה מאתנול (NG Gilpin 2008, תקשורת אישית) וחוסם את צריכת סמים מוגברת הקשורים התלות אתנול (תורסל ואח'. 2005a,b). הזרקת NPY ישירות לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה (גילפין ואח'. 2008) ו ביטוי ויראלי משופרת וקטור של NPY בגרעין המרכזי של האמיגדלה גם לחסום את צריכת סמים מוגברת הקשורים התלות אתנול (תורסל ואח'. 2007).

לכן, נסיגה חריפה מתרופות מגבירה את ה- CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה, שיש לו משמעות מוטיבציונית להשפעות החרדה של נסיגה חריפה ושל צריכת סמים מוגברת הקשורה לתלות (איור 5). נסיגה חריפה עשויה גם להגביר את שחרורו של NA בגרעין המיטות של הטרמינלים של השורה ואת הדינורפין בגרעין האקומבנס, שניהם עשויים לתרום למצב הרגשי השלילי הקשור לתלות (איור 5). ירידה בפעילות של NPY בגרעין המרכזי של האמיגדלה עשויה גם לתרום למצב דמוי חרדה הקשור לתלות אתנול. הפעלת מערכות לחץ מוחי (CRF, NA, dynorphin) בשילוב עם אי-פעילות של מערכות נוגדות מוח (NPY) באמיגדלה המורחבת עשויה לעורר את ההפרעה הרגשית החזקה הקשורה להתמכרות. דיסרגולציה כזו של עיבוד רגשי עשויה להוות תרומה משמעותית לתהליכי היריב בין המערכת המסייעים בשמירה על התלות, וכן את הבמה לשינויים ממושכים יותר במצב הרגשי, כגון התנזרות ממושכת.

איור 5 

Neurocircuitry הקשורים עם השפעות חיוביות חריפות של סמים של התעללות וחיזוק שלילי של התלות וכיצד היא משתנה במעבר מ (a) שאינו תלוי התרופה לוקח (b) נטילת התרופה. מרכיבי מפתח של ...

הנוירוטאופטציות המתוארות לעיל עשויות לתרום לבעיה הקריטית בהתמכרות לסמים, זו של הישנות כרונית, שבה אנשים עם התמכרות חוזרים לתרופה כפייתית הנמשכת זמן רב לאחר נסיגה חריפה. השלב העיסוק / הצפייה (הכמיהה) של מחזור ההתמכרות נחשב מזה זמן רב כאלמנט מרכזי של הישנות בבני אדם והגדרת התמכרות כהפרעה חוזרת כרונית. השתוקקות יכולה להיות מוגדרת כזיכרון של ההשפעות המתגמלות של התרופה על גבי מצבים רגשיים שליליים.

מתוך מסגרת בתוך המערכת, שינויים במערכת הדופאמינרגית, אשר נמשכים היטב לאחר נסיגה חריפה, משוערים לתרום להשתוקקות ולכלול רגישות פסיכו-מוטורית ומגבירה את החשיבות של התמריצים (רובינסון ובררידג '1993), ירידה ב- DA D2 קולטנים (וולקוב ואח'. 2002) ושינויים מתמשכים בגורמי התמרת האות שעלולים לתרום הן לדיספוריה כרונית (הפעלת CREB) והן לרגישות של השתוקקות (ΔFosB; נסלר 2005). הוכחה כי כפופים הפרימטים מבחינה חברתית מבודדים במהלך התפתחות הראו פגיעות מוגברת ווריד עצמי קוקאין והקטין באופן משמעותי DA D2 קולטנים מספק ראיות משכנעות כי הטון dopaminergic יכול לווסת את נקודת להגדיר הדוני מחוץ לנסיגה חריפה של סמים של התעללות (מורגן ואח'. 2002).

מנקודת המבט של נוירואדפטציות בין המערכת, מערכות הלחץ המוחיות שתוארו לעיל משוערות לתרום ישירות לשלב העיסוק / הצפייה (הכמיהה) באמצעות התנזרות ממושכת. התנזרות ממושכת יכולה להיות מוגדרת כהתמדה של מצב רגשי שלילי זמן רב לאחר נסיגה חריפה. מצב זה בבני אדם מאופיין בדיספוריה ברמה נמוכה, הפרעות שינה ורגישות מוגברת ללחץ וכאב. אצל בעלי חיים, ההתנזרות הממושכת מאופיינת ברגישות מוגברת ללחץ וגידול בסמים לאחר זמן רב לאחר נסיגה חריפה, אשר שניהם נצפו במחקר אלכוהול (ולדז וקוב 2004). באמצעות CRF כדוגמה בהתנזרות ממושכת, CRF הוא שיערו לתרום למצב רגשי שלילי רגשי המספק בסיס לחיפוש תרופות (ולדז ואח'. 2002; ולדז וקוב 2004).

5. תהליך היריב, תגמול להגדיר נקודת אלוסטזיס

התפתחות המצב הרגשי המרתיע המניע את החיזוק השלילי של ההתמכרות הוגדרה כ"צד האפל "של ההתמכרות (Koob & Le Moal. 2005, 2008), והוא משוער להיות תהליך b של דינמי הדוני המכונה תהליך היריב כאשר התהליך הוא אופוריה. המצב הרגשי השלילי הכולל את הנסיגה / שלילי להשפיע על השלב מוגדר לעיל מורכב מרכיבים מוטיבציוניים מרכזיים, כגון עצבנות כרונית, כאב רגשי, חולשה, דיספוריה, allexithymia ואובדן המוטיבציה של rewards טבעי, ומאופיין בבעלי חיים על ידי עליות שכר סף במהלך הנסיגה מכל התרופות הגדולות של התעללות. שני תהליכים משוערים כדי ליצור את הבסיס הנוירוביולוגי לתהליך b: אובדן תפקוד במערכות התגמול (neuroadaptation בתוך המערכת) וגיוס של לחץ מוחי או מערכות תגמול (בין מערכות נוירו-יציבות; קוב & בלום 1988; Koob & Le Moal 1997). אנטי גמול הוא מבנה המבוסס על ההשערה כי מערכות המוח נמצאים במקום להגביל את הגמול (Koob & Le Moal 2008). כמו התלות והנסיגה לפתח, מערכות מתח מוחי כגון CRF, NA ו dynorphin הם גויסו (איור 5), המייצרת מצבי חלחלה או מתח (אסטון-ג'ונס ואח'. 1999; נסלר 2001; Koob 2003). במקביל, בתוך מעגלים המוטיבציה של האמיגדלה הגדילה של הסטריאטום הגחוני, פונקציית הגמול פוחתת. השילוב של הפחתת תפקוד נוירוטרנסמיטור גמול גיוס של מערכות אנטי גמול מספק מקור רב של חיזוק שלילי שתורם להתנהגות כפייתית סמים התנהגות והתמכרות (איור 5).

הנושא המושגי הכולל טען כאן כי התמכרות לסמים מייצגת הפסקה עם המנגנונים הרגולטוריים המוחיים המווסתים את המצב הרגשי של החיה. עם זאת, הדעה כי התמכרות לסמים מייצג הפסקה פשוטה עם הומאוסטזיס אינו מספיק כדי להסביר מספר מרכיבים מרכזיים של התמכרות. התמכרות לסמים, בדומה להפרעות פיזיולוגיות כרוניות אחרות, כגון לחץ דם גבוה החמיר עם הזמן, חשופה להשפעות סביבתיות משמעותיות ומשאירה עקבות נוירו-יציבותיים שיוריים המאפשרים "התמכרות מחדש" מהירה אפילו חודשים ושנים לאחר סילוק הרעלים וההתנזרות. מאפיינים אלה של התמכרות לסמים מרמזים יותר מאשר דיסרגולציה הומיאוסטטית של תפקוד הדוני ותפקוד מנהלים, אלא הפסקה דינמית עם הומאוסטזיס של מערכות אלו, אשר נקראו אלוסטזיס.

אלסטזיס, שהוכח במקור על מנת להסביר תחלואה מתמשכת של עוררות ותפקוד אוטונומי, מוגדר כ"יציבות באמצעות שינוי "והסתגלות מתמדת של כל הפרמטרים לעבר נקודת זמן חדשה (סטרלינג ואייר 1988). ככזה, א מדינה אלוסטטית יכולה להיות מוגדרת כמדינה של סטייה כרונית של מערכת הרגולציה מרמתה התקינה (ההומיאוסטית). לכן, מנגנון פיזיולוגי מאוד המאפשר תגובות מהירות אתגר סביבתי הופך את המנוע של הפתולוגיה אם מספיק זמן או משאבים אינם זמינים כדי לסגור את התגובה.

שני מרכיבים משוערים להסתגל לאתגרים למוח המיוצר על ידי סמים של התעללות כדי לעסוק במצב דמוי אלסטטי: (i) overactivation של משדרי תגמול במוח ומעגלים (ii) גיוס של מערכות אנטי-גמול או מתח במוח (איור 5). האתגרים החוזרים ונשנים, כמו במקרה של סמים של התעללות, מובילים לניסיונות של המוח באמצעות שינויים מולקולריים, תאיים ושינויים נוירו-סירקיטים כדי לשמור על היציבות, אך במחיר. עבור המסגרת התמכרות לסמים שהורחב כאן, סטייה שיורית מן הרגיל שכר סף הרגולציה נקראת המדינה אלוסטטי. מצב זה מייצג שילוב של עלייה כרונית של נקודת תגמול מונעת מתהליך היריב, פרספקטיבה מוטיבציונית על ידי הפחתת תפקוד מעגלי תגמול וגיוס של מערכות אנטי גמול, אשר שניהם מובילים הכפייתיות של סמים ומחפשים סמים. כיצד מערכות אלו מאופיינות על ידי מערכות רגשיות ידועות אחרות הממוקמות לאמיגדלה המורחבת (לדוגמא, וזופרסין, אוקססין, נוסיצפטין), שם הפרויקטים האמיגדליים המורחבים מעבירים את הערכיות הרגשית, וכיצד נבדלים זה מזה ברמת הניתוח הגנטי המולקולרי-גנטי על מעגלים אלה נותרו אתגרים למחקר עתידי.

תודות

המחבר רוצה להודות מייק ארנדס על העזרה המדהימה שלו עם הכנת כתב היד. המחקר נתמך על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות מעניקה AA06420 ו AA08459 מהמכון הלאומי על אלכוהול התעללות ואלכוהוליזם, DA10072, DA04043 ו DA04398 מהמכון הלאומי על התעללות בסמים, ו DK26741 מהמכון הלאומי של סוכרת ומחלות עיכול וכליות. המחקר נתמך גם על ידי מרכז פירסון עבור אלכוהוליזם ומחקר התמכרות. זה פרסום לא. 19396 ממכון המחקר סקריפס.

הערות שוליים

תרומה אחת של 17 לדיון בגיליון דיון "הנוירוביולוגיה של התמכרות: נופים חדשים".

הפניות

  1. אחמד SH, Koob GF מעבר מתון לסמים מופרז הכנסה: שינוי נקודת להגדיר הדוני. מדע. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. אחמד SH, ווקר JR, Koob GF עלייה מתמדת המוטיבציה לקחת הרואין חולדות עם היסטוריה של הסלמה בסמים. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, דה אולמוס JS, Beltramino CA אמיגדלה ואמיגדלה ממושכת. ב: Paxinos G, עורך. מערכת העצבים חולדה. עיתונות אקדמית; סן דייגו, קליפורניה: 1995. עמ '495-578.
  4. האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית. 4th edn. אמריקן פסיכיאטרי Press; וושינגטון: 1994. המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 גרעין המיטה של ​​stria terminalis: אתר יעד לפעולות נוראדרנרגיות בנסיגה אופיאטית. ב התקדמות מהסטריאטום הגחוני לאמיגדלה המורחבת: השלכות על נוירופסיכיאטריה ועל שימוש בסמים, כרך א. 877 (עורך ג 'ף מק' גינטי). תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק, עמ '486-498. ניו יורק, ניו יורק: האקדמיה למדעים של ניו יורק. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, ריבייר J, Koob GF, Britton KT CRF אנטגוניסט הופך את התגובה "woriogenic" לנסיגה אתנול חולדה. פסיכופרמקולוגיה. 1991; 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, ג 'ואו Y, Druhan JP, אסטון ג' ונס G. Noradrenaline ב forebrain הגחון הוא קריטי עבור נטייה סחיטה הנגרמת על ידי אופיום. הטבע. 2000; 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping- ירדן MP, ווטקינס SS, Koob GF, מרקו A. ירידה דרמטית בתפקוד המוח במוח במהלך הנסיגה ניקוטין. הטבע. 1998; 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF גורם משחרר קורטיקוטרופין בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה מתווך ניהול עצמי מוגבר של אתנול בחולדות נסוגות ותלויי אתנול. ג'יי נוירוסי. 2006, 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. פאנק CK, Zorrilla EP, לי MJ, רייס KC, Koob GF Corticotropin שחרור גורם 1 אנטגוניסטים סלקטיבי להפחית אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות. ביול. פסיכיאטריה. 2007; 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR שידור Cannabinoid ואירועים הקשורים לגמול. נוירוביול. דיס. 1998; 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. ג'ורג 'O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 הפעלת מערכת מתווכת מגביר הנגרמת משימוש ניקוטין עצמי הממשל ב ניקוטין תלויים חולדות. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 2007; 104: 17198-17203. דוי: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 שתיית אלכוהול המושרה על ידי תלות על ידי חולדות P מגודלות באופן סלקטיבי להעדפת אלכוהול גבוהה וחולדות Wistar חולפות. אלקוהו. הקליני Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB סונדרס; פילדלפיה, הרשות הפלסטינית: 1972. ספר לימוד לפסיכולוגיה.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 מחברים את הפאזל של האנטומיה של המוח הקדמי הבסיסי. ב המוח הקדמי הבסיסי: אנטומיה לתפקד, כרך 295 (עורכים TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). ההתקדמות ברפואה ניסיונית ובביולוגיה, עמ '1–42. ניו יורק, ניו יורק: הוצאת מליאה. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, רג'אבי H, Conover K, סטיוארט J, Arvanitogiannis A, שיזגל P. גירוי מתגמל ממושך של חולדה forebrain חולדה המדיאלי: התוצאות נוירוכימי והתנהגותי. התנהגות. Neurosci. 2006; 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. קיטמורה O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. הסלמה של מתאמפטמין עצמית הממשל חולדות: פונקציה השפעה אפקט. פסיכופרמקולוגיה. 2006; 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. קנאפ DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil, ו CRA1000 לחסום אתנול נסיגה- Induced חרדה אצל חולדות. אלכוהול. 2004; 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  19. Koob GF Corticotropin שחרור גורם, נוראפינפרין ומתח. ביול. פסיכיאטריה. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF מנגנוני ההתמכרות נוירופטיבית: מחקרים על האמיגדלה המורחבת. Eur. Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 מבט אלוסטטי של מוטיבציה: השלכות על פסיכופתולוגיה. ב גורמים מוטיבציה באטיולוגיה של שימוש בסמים, כרך 50 (עורכים RA Bevins & MT Bardo). סימפוזיון נברסקה בנושא מוטיבציה, עמ '1–18. לינקולן, ניו יורק: הוצאת אוניברסיטת נברסקה. [PubMed]
  22. Koob GF נוירוביולוגיה של התמכרות: תצוגה neuroadaptational רלוונטי לאבחון. התמכרות. 2006; 101 (הספקה 1): 23-30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 נוירוביולוגיה של התמכרות. ב ספר לימוד של טיפול בסמים (עורכים M. Galanter & HD Kleber), עמ '3–16, מהדורה רביעית. עיתונות פסיכיאטרית אמריקאית.
  24. Koob GF, בלום FE מנגנונים תאיים ומולקולריים של התלות בסמים. מדע. 1988; 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. שימוש בסמים: dysregulation homostatic הדוני. מדע. 1997; 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal מ התמכרות לסמים, dysregulation של שכר, ו אלוסטזיס. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal מ פלסטיות של גמול neurocircuitry ו 'הצד האפל' של התמכרות לסמים. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nnxNUMX-1105 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal מ התמכרות ואת המערכת antireward המוח. אנו. .1L הפסי 2008; 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, בריטון KT Corticotropin שחרור גורם, מתח והתנהגות. סמיין. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 פתופיזיולוגיה של התמכרות פסיכיאטריה (עורכים A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), עמ '354–378, מהדורה שלישית. פילדלפיה, הרשות הפלסטינית: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU תרופות Euphorigenic: השפעות על נתיבי שכר של המוח. האכיל. מעבד 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. קרקע BB, Bruchas MR, Lemos JC, שו M, מליף EJ, Chavkin ג רכיב dysphoric של מתח מקודדת על ידי הפעלת מערכת κ-opioid dynorphin. ג 'יי Neurosci. 2008; 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  33. Le Doux JE מעגלים רגשיים במוח. אנו. הכומר Neurosci. 2000; 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. לינדוולם S, Ploj K, פרנק J, Nylander I. ניהול אתנול חוזר גורם לשינויים ארוכי טווח וארוכים בריכוז רקמות אנקפאלין וריכוז של דינורפינים במוח חולדה. אלכוהול. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. מרקו א, Koob GF פוסט קוקאין anhedonia: מודל חיה של נסיגה קוקאין. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amphetamine- המושרה שחרור דופאמין: מבוטלת במידה ניכרת בתלות קוקאין מנבא את הבחירה עצמית לנהל קוקאין. Am פסיכיאטריה. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. מרטין-סולך C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL שינויים בהפעלת המוח הקשורה לעיבוד גמול אצל מעשנים ולא מעשנים: מחקר טומוגרפי פליטת פוזיטרונים. Exp. מוח מוחי. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. מרלו-פיץ ', לוראנג ז, לוריאנג ז, ייאגנה ז, רודריגז דה פונסקה F, רבר J, Koob GF, וייס F. הגדלת רמות חוץ-קורטיקוטרופין שחרור גורם כמו immunoreactivity באמיגדלה של עכברים ער בזמן הלחץ איפוק נסיגה אתנול כפי שנמדד ידי microdialysis. ג 'יי Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. הדומיננטיות החברתית בקופים: דופמין ד2 קולטנים וניהול עצמי של קוקאין. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nnxNUMX [PubMed]
  40. מורו AL, Suzdak PD, קרניאן JW, פול SM כרוני האתנול הממשל משנה γ-aminobutyric חומצה, pentobarbital ואתנול בתיווך 36Cl- ספיגה של קליפת המוח הסינפטונומית. ג 'יי פרמקול. Exp. . 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. נסלר EJ בסיס מולקולרי של פלסטיות לטווח ארוך התמכרות. Nat. הכומר Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. נסלר EJ סקירה היסטורית: המנגנונים המולקולריים והסלולריים של התמכרות לאוקיאטים וקוקאין. טרנדס פרמקול. Sci. 2004; 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ האם יש מסלול מולקולרי משותף להתמכרות? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nnxNUMX [PubMed]
  44. נסלר EJ מנגנונים תעתיק של התמכרות: תפקיד ΔFosB. פיל טרנס. ר 'סוק. ב 2008; 363: 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  45. נסלר EJ, Malenka RC המוח מכור. Sci. Am 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, עצמי DW ΔFosB: מתג מולקולרית מתמשכת להתמכרות. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 2001; 98: 11042-11046. דוי: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, ציפור GC, האן JS האמיגדלה וכאב מתמשך. נוירולוגית. 2004; 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Induction של כרוני Fos הקשורים אנטיגנים במוח חולדה על ידי ניהול מורפיום כרונית. מול. פרמקול. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF שיפור המינהל העצמי של אלכוהול לאחר חשיפה לאדי אלכוהול לסירוגין. כּוֹהֶל. קליני. תאריך תפוגה מילואים 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. אולדס J, מילנר פ חיזוק חיובי המיוצר על ידי גירוי חשמלי של אזור מחיצת ואזורים אחרים של המוח חולדה. J. פיסיול. פסיכול. 1954; 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. זית MF, קניג HN, Nannini MA, Hodge CW רמות גבוהות CRF תאיים בגרעין המיטה של ​​מסוף stria במהלך נסיגה אתנול והפחתת צריכת אתנול הבאים. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, קנאפ DJ, Breese GR אפנון של אתנול מרובות נסיגה- Induced חרדה כמו התנהגות על ידי CRF ו CRF1 קולטנים. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 2004; 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou א השפעות של נסיגה חוזרת מממשלת אמפטמין רציף על תפקוד המוח המוח בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2000; 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis בתיווך קולטנים κ opiate. מדע. 1986; 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. התיאוריה ההומיאוסטית של סובלנות סמים: מודל כללי של הסתגלות פיזיולוגית. פסיכול. גרסה 1991; 98: 390-408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. ראסמוסן DD, Boldt BM, בראיינט CA, מיטון DR, Larsen SA, וילקינסון CW אתנול יומי כרוני נסיגה: 1. שינויים ארוכי טווח בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח. אלכוהול. הקליני Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection של גורם משחרר קורטיקוטרופין המשחרר לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה הופך תופעות דמויי חרדה דמויי-חמצן של נסיגת אתנול. מוח מוחי. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, KL KL, Tejwani GA, Bhargava HN ההשפעה של תלות מורפיום סובלנות והתנזרות על דינורפין immunoractive (1-13) רמות באזורי מוח נפרדים, חוט השדרה, בלוטת יותרת המוח ואת רקמות הפריפריה של החולדה. מוח מוחי. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, זומר W, Heilig מ 'גידול ארוך של צריכת אתנול מרצון תקנה תעתיק במוח חולדה לאחר חשיפה לסירוגין לאלכוהול. FASEB J. 2002; 16: 27-35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. ריבייר C, Bruhn T, Vale W. השפעת אתנול על ציר ההיפותלמוס יותרת המוח-יותרת המוח בעכברוש: ​​תפקיד של גורם משחרר corticotropin (CRF) ג 'יי Pharmacol. Exp. . 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. רוברטו M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR הגדילה שחרור GABA ב amygdala המרכזי של עכברים תלויי אתנול. ג 'יי Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. רוברטס AJ, קול M, Koob GF תוך intra-amygdala muscimol מקטין אתנית אתנול עצמי ניהול בחולדות התלוי. אלכוהול. הקליני Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. רובינסון TE, ברידג 'KC הבסיס העצבני של השתוקקות לסמים: תיאוריה של תמריץ-רגישות של התמכרות. מוח מוחי. גרסה 1993; 18: 247-291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF רגישות יחסית לנלוקסון של מספר מדדים של נסיגה באופיום: ניתוח כמותי-תגובה. ג 'יי פרמקול. Exp. . 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, קול M, Koob G. הפחתת שכר המוח המיוצר על ידי נסיגה אתנול. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 1995; 92: 5880-5884. דוי: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  66. DW, מקלאנהאן AW, ביתנר ג 'ונסון D, Terwilliger RZ, Nestler EJ עיבודים ביוכימיים במערכת דופמין mesolimbic בתגובה להרואין עצמית הממשל. סינפסה. 1995; 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. שחם Y, שלו U, Lu L, De Wit H, סטיוארט ג 'מודל החזרה של הישנות סמים: היסטוריה, מתודולוגיה הממצאים העיקריים. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, וואלאס T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ מיפוי האזורי והתאי של תגובה CAMP תעתיק בתיווך אלמנט במהלך נסיגה מורפיום naltrexone- זירז. ג 'יי Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF התקדמויות אחרונות במודלים של בעלי חיים של התמכרות לסמים ואלכוהוליזם. ב: דייוויס KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, עורכים. Neuropsychopharmacology: הדור החמישי של ההתקדמות. ליפינקוט וויליאמס ווילקינס; פילדלפיה, הרשות הפלסטינית: 2002. עמ '1381-1397.
  70. סיגל ס 'עדות מעכברושים כי סובלנות מורפין היא תגובה מלומדת. J. פיסיול. פסיכול. 1975; 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. סולומון ר.ל. תיאוריית תהליך היריב של המוטיבציה הנרכשת: עלויות ההנאה והיתרונות של הכאב. Am פסיכול. 1980; 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. סולומון RL, קורביט JD תיאוריה תהליך היריב של המוטיבציה: 1. הדינמיקה הטמפורלית של ההשפעה. פסיכול. גרסה 1974; 81: 119-145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. שיר ZH, Takemori AE גירוי על ידי גורם משחרר corticotropin של שחרור של דינורפין immunoreactive A מן חוט השדרה מיתרי חוץ גופית. Eur. ג 'יי פרמקול. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, קריק MJ "Binge" קוקאין הממשל גורם לעלייה מתמשכת של mRNA prodynorphin ב עכברוש caudate-putamen. מול. מוח מוחי. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 אנטגוניסטים של קולטן מקטינים את הקוקאין המואץ בניהול עצמי בחולדות. הפסיכו196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  76. סטרלינג P, Eyer J. Allostasis: פרדיגמה חדשה להסביר הפתולוגיה עוררות. ב: פישר S, סיבה J, עורכים. מדריך ללחץ חיים, קוגניציה ובריאות. ויילי; Chichester, בריטניה: 1988. עמ '629-649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL השפעות של נוירופפטיד Y ו Corticotropin שחרור גורם על צריכת אתנול ב חולדות Wistar: אינטראקציה עם חשיפה אתנול כרונית. התנהגות. מוח מוחי. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL ההשפעות של neuropeptide Y על התנהגויות תיאבון ו consumatory הקשורים אלכוהול שתיית חולדות wistar עם היסטוריה של חשיפה אתנול. אלכוהול. הקליני Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. ת'ורסל A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP ויראלי המושרה על ידי אמיגדלה NPY ביטוי יתר הופך צריכת אלכוהול מוגברת הנגרמת על ידי מחסור חוזר ונשנה בחולדות Wistar. מוֹחַ. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / המוח / awm033 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  80. ואלדז GR, Koob GF Allostasis ו dysregulation של גורם משחרר קורטיקוטרופין ומערכות neuropeptide Y: השלכות על התפתחות אלכוהוליזם. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 2004; 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. ולדז ג 'ר, רוברטס AJ, צ' אן K, דייוויס H, ברנן M, Zorrilla EP, Koob GF מוגברת אתנול עצמי וניהול התנהגות חרדה כמו במהלך נסיגה חריפה התנזרות ממושכת: תקנה על ידי גורם משחררים corticotropin. אלכוהול. הקליני Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF התנהגות מוגברת דמוית חרדה וניהול עצמי אתנול בחולדות התלוי: היפוך באמצעות גורם משחרר corticotropin- 2 הפעלת קולטן. אלכוהול. הקליני Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS התמכרות, מחלה של כפייה כונן: מעורבות של קליפת אורביטופרונטלית. Cereb. קליפת המוח. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Papas N. הפחית תגובה דופאמינארית סטראטלית במקרי קוקאין דטוקסיביים. הטבע. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ תפקידה של דופמין בחיזוק תרופות והתמכרות בבני אדם: תוצאות ממחקרי הדמיה. התנהגות. פרמקול. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. ווקר BM, Koob GF עדות פרמקולוגית לתפקיד מוטיבציה של מערכות κ-opioid בתלות אתנול. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  87. ווקר BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1- אנטראגון של קולטן נוגדראנרגי חוסם תלות הנגרמת כתוצאה מהתלות באתנול. אלכוהול. 2008; 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1תפקוד מערכת Noradrenergic במוטיבציה מוגברת צריכת קוקאין חולדות עם גישה ממושכת. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  89. וייס F, Markou A, לוראנג MT, Koob GF Basal רמות דופמין תאיים בגרעין accumbens יורדים במהלך הנסיגה קוקאין לאחר גישה עצמית ללא הגבלה. מוח מוחי. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. וייס F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, לוראנג MT, בלום FE, Koob GF את עצמי ניהול משחזר ליקוי הקשורים ליקויים דופמין accumbal ו שחרור 5-hydroxytryptamine בחולדות התלוי. ג 'יי Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. וייס, פ. ואח' 2001 התנהגות כפייתית של סמים ומחלות: הישנות נוירופפטציה, מתח וגורמי מיזוג. ב הבסיס הביולוגי של התמכרות לקוקאין, כרך א. 937 (עורך V. Quinones-Jenab). תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק, עמ '1-26. ניו יורק, ניו יורק: האקדמיה למדעים של ניו יורק. [PubMed]
מאמרים מעסקאות פילוסופיות של החברה המלכותית ב: מדעי הביולוגיה מסופקים כאן באדיבות האגודה המלכותית