מצבים נוירוביולוגיים עבור הצד האפל של קומפולסיביות בהתמכרות (2009)

ג 'ורג' פ 'Koob, Ph.D.

פרטי משתמש ► זכויות יוצרים ורשיון מידע ◄

התמכרות לסמים יכולה להיות מוגדרת על ידי כפייה לחפש ולקחת סמים, אובדן שליטה בצמצום צריכת, ואת הופעתה של מצב רגשי שלילי כאשר הגישה לתרופה מונעת. התמכרות לסמים משפיעה על מנגנוני מוטיבציה מרובים וניתן להמשיגה כהפרעה שמתקדמת מאימפולסיביות (חיזוק חיובי) לקומפולסיביות (חיזוק שלילי). המבנה של חיזוק שלילי מוגדר כתרופה לוקח כי מקל על מצב רגשי שלילי. המצב הרגשי השלילי שמניע חיזוק שלילי כזה הוא משוער כדי להפיק מן dysregulation של אלמנטים neurochemical מפתח המעורבים גמול ולחץ בתוך מבנים forebrain הבסיסי המערבים הסטריאטום הגחון האמיגדלה המורחבת. אלמנטים נוירוכימיים מסוימים במבנים אלה כוללים לא רק ירידה בהפרעות נוירוטרנסמיות, כגון ירידה בפונקציה של דופאמין ופפטיד אופיואיד בסטריאטום הגחון, אלא גם בגיוס של מערכות לחץ מוחי, כגון גורם המשחרר Corticotropin (CRF), באמיגדלה המורחבת . נסיגה חריפה מכל התרופות העיקריות של התעללות גורמת לעלייה בסף הגמול, עלייה בתגובות דמויי חרדה, ועלייה ברמות תאית של CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה. CRF אנטגוניסטים קולטן גם לחסום צריכת סמים מופרז המיוצר על ידי התלות. מערכת תגובה ללחץ מוחי משוערת להפעלה על ידי צריכת סמים מופרזת חריפה, כדי להיות רגיש במהלך הנסיגה חוזרת, להתעקש לתוך התנזרות ממושכת, ולתרום הכפייתיות של התמכרות. רכיבים אחרים של מערכות לחץ מוחי באמיגדלה המורחבת עם CRF ועשויים לתרום למצב המוטיבציוני השלילי של נסיגה כוללים נוראדרנלין, דינורפין ונוירופפטיד Y. השילוב של אובדן תפקוד גמול וגיוס של מערכות לחץ מוחי מספק נוירוכימי רב עוצמה בסיס למצב רגשי שלילי שאחראי על חיזוק שלילי נהיגה, לפחות בחלקו, הכפייתיות של התמכרות.

1.1. מוטיבציה, נסיגה, תהליך היריב

מוטיבציה היא מצב שניתן להגדירו כ"נטייה של בעל החיים כולו לייצר פעילות מאורגנת "(Hebb, 1972), ומצבים מניעיים כאלה אינם קבועים אלא משתנים עם הזמן. עבודתו המוקדמת של ויקלר הדגישה את תפקיד השינויים במצבי כונן הקשורים לתלות. הנבדקים תיארו את הנסיגה משינויים כ"רעב "או צורך עיקרי ואת השפעות המורפיום על מצב כזה כמו" השבעה "או סיפוק הצורך העיקרי (ויקימילון, 1952). אף שוויקלר טען כי חיזוק חיובי נשמר גם אצל נבדקים תלויים מאוד (ריגוש הזרקת האופיואיד תוך ורידי), התלות יצרה מקור חדש של סיפוק, של חיזוק שלילי (ראה לעיל).

הרעיון של מוטיבציה היה קשור בקשר הדוק עם מצבים הדוניים, רגשיים או רגשיים בהתמכרות בהקשר של דינמיקה טמפורלית על ידי תיאוריית תהליך היריב של סולומון של המוטיבציה. סולומון וקורביט (1974) הניחו שמצבים דמוניים, רגשיים או רגשיים, כשהם מיושמים, מאופננים אוטומטית על ידי מערכת העצבים המרכזית בעזרת מנגנונים המצמצמים את עוצמת הרגשות ההדוניים. ה תהליך כולל הרגלה רגשית או הדונית (או סובלנות), וכן תהליך b כולל נסיגה רגשית או הדונית (התנזרות). ה תהליך השימוש בסמים מורכב מתגובות דיוניות חיוביות, המתרחשות זמן קצר לאחר הצגת גירוי, ומתואם מקרוב עם העוצמה, האיכות ומשך החיזוק, ומראה סובלנות. לעומת זאת, תהליך b ב שימוש בסמים מופיע לאחר תהליך הסתיים, מורכב מתגובות שליליות שליליות, והוא איטי בתחילתו, איטי לבנות עד אסימפטוט, איטי כדי ריקבון, והוא מקבל יותר עם חשיפה חוזרת. התזה כאן היא שתהליכי היריב מתחילים מוקדם בהתמכרות לסמים, משקפים שינויים במערכות הגמול והמוח של המוח, ומאוחר יותר יוצרים את אחד המניעים העיקריים לקומפולסיביות בתרופות.

לפיכך, תלות או ביטוי של תסמונת הנסיגה לאחר הסרת מנהל תרופות כרונית מוגדר במונחים של הניע היבטים של תלות כגון הופעה של מצב רגשי שלילי (למשל, דיספוריה, חרדה, עצבנות) כאשר הגישה לתרופה נמנעת (Koob ו Le Moal, 2001), ולא על גופני סימנים של תלות. ואכן, יש שטוענים כי התפתחותה של מדינה רגשית שלילית כזו יכולה להגדיר תלות בהתייחסות להתמכרות:

"הרעיון של תלות בסמים, אובייקט, תפקיד, פעילות או כל מקור גירוי אחר מחייב את המאפיין המכריע של ההשפעה השלילית שחווה בהיעדרו. מידת התלות יכולה להיות שווה לכמות ההשפעה השלילית הזו, העשויה לנוע בין אי נוחות קלה למצוקה קיצונית, או שהיא עשויה להיות זהה לכמות הקושי או המאמץ הנדרש ללא התרופה, האובייקט וכו '"(ראסל, 1976).

סובלנות חריפה מהירה היריב תהליך כמו תופעות בתגובה ההשפעות ההדוניות של קוקאין דווחו במחקרים אנושיים של הדבק קוקה מעושן (ואן דייק ובייק, 1982) (איור 1A). לאחר הפגישה אחת עישון, את תחילת ועוצמה של "גבוה" הם מהירים מאוד דרך מסלול מעושן של הממשל, ואת סובלנות מהירה מתבטאת. "גבוה" פוחת במהירות למרות רמות גבוהות של קוקאין בדם. מסקרנת עוד יותר היא שגם נבדקים אנושיים מדווחים על "דיספוריה" נוספת, שוב למרות רמות גבוהות של קוקאין בדם. קוקאין תוך ורידי הפיק דפוסים דומים של "ממהר" מהיר ואחריו עלייה "נמוך" במעבדת האדם מחקרים (Breiter et al., 1997) (איור 1B). עם ורידים עצמית קוקאין הממשל במודלים של בעלי חיים, הגבהים כאלה סף שכר להתחיל במהירות ניתן לצפות בתוך מפגש אחד של הממשל העצמי (קני ואחרים, 2003) (איור 2), עם דמיון בולט לדיווחים סובייקטיביים אנושיים. תוצאות אלו מראות כי העלאת גובה סף המוח בעקבות גישה ממושכת לקוקאין לא חזרה לרמות הבסיסיות בין חשיפה חוזרת ונשנית וממושכת לקוקאין עצמי (כלומר, היסטרזיס שיורי), ובכך יצרה עלייה גדולה יותר וגבוהה יותר ב- ICSS סף. נתונים אלה מספקים ראיות משכנעות על תפקוד לקוי של המוח בתפקוד עצמי מוגבר של קוקאין, המספקים תמיכה חזקה למודל אלסטטי של הדוני של התמכרות לסמים.

 

איור 1

(A) רגשות דיספוריים בעקבות האופוריה הראשונית בקרב נבדקים מעשנים שעישנו הדבק קוקאין, למרות ריכוז הקוקאין בפלסמה של הדם נשאר גבוה יחסית. דיספוריה מאופיינת חרדה, דיכאון, ...

 

איור 2

חולדות (n 11, 10, 20 וזריקות 40 של קוקאין (80 מ"ג לכל זריקה), ו intraranranial עצמית גירוי סף סף נמדדו 0.25 דקות ו 15, 2, ו 24 ח אחרי סוף כל קוקאין עצמי תוך ורידי ...

תוצאות דומות נצפו בתגובות דמויי דיספוריה המלוות נסיגה של אופיואידים ואתיאנול חריפים (ליו ו Schulteis, 2004; Schulteis ו Liu, 2006). הנה, נלוקסון הממשל בעקבות זריקות בודדות של מורפיום גדל סף גמול, נמדד על ידי ICSS, והגדילה את הספים עם מורפיום חוזרת ונשנית נלוקסון ניסיון הנסיגה המושרה (ליו ו Schulteis, 2004). תוצאות דומות נצפו במהלך נסיגה חריפה חוזרת ונשנית מאתנול (Schulteis ו- Liu, 2006).

דיסרגולציה של פונקציית תגמול המוח הקשורים נסיגה מן הממשל הכרוני של סמים התעללות היא מרכיב משותף של כל סמים של התעללות. נסיגה מקוקאין כרונית (מרקו וקוב, 1991), אמפטמין (פטרסון ואח ', 2000), אופיואידים (Schulteis ואח ', 1994), קנבינואידים (גרדנר וורל, 1998), ניקוטין (Epping-Jordan et al., 1998), ואתנול (Schulteis ואח ', 1995) מוביל לעליית סף התגמול במהלך התנזרות חריפה, וחלק מהעליות האלה בסף יכולות להימשך עד שבוע (איור 3). תצפיות אלה מעניקות אמינות להנחה שתהליכי היריב יכולים להגדיר את הבמה עבור היבט אחד של קומפולסיביות, כאשר מנגנוני חיזוק שליליים מעורבים.

 

איור 3

(A) ההשפעות של נסיגה אתנול על immunoractivity כמו CRF (CRF-L-IR) באמיגדלה חולדה שנקבעו על ידי microdialysis. Dialysate נאסף על פני ארבע פעמים 2 שעות קבוע לסירוגין עם nonsampling 2 תקופות. ארבעת תקופות הדגימה התאימו ...

לאחרונה, התיאוריה תהליך היריב הורחב לתוך תחומים של נוירוביולוגיה של התמכרות לסמים מנקודת מבט neurocircuitry. מודל אלוסטטי של מערכות המוטיבציה של המוח הוצע כדי להסביר את השינויים המתמשכים במוטיבציה הקשורים לתלות בהתמכרות (Koob ו Le Moal 2001, 2008). בניסוח זה, ההתמכרות מושגת כמעגל של דיסרגולציה גוברת של תגמולים במוח / אנטי גמול מנגנוני המביא למצב רגשי שלילי התורם לשימוש כפייתי של סמים. תהליכים מנוגדים, שהם חלק מהגבלה ההומיאוסטטית הרגילה של תפקוד הגמול, אינם חוזרים בתוך טווח ההומיאוסטיות הרגיל. תהליכים אלו הם משוערים כדי להיות מתווכת על ידי שני מנגנונים: neuroadaptations בתוך המערכת בין neuroadaptations בין המערכת (Koob ו בלום, 1988).

בתוך נוירו-יציבות בתוך המערכת, "אלמנט התגובה הסלולרית הראשית לתרופה היה מתאים עצמו לנטרול השפעות התרופה; ההתמדה של ההשפעות המנוגדות לאחר שהתרופה נעלמת תייצר את תגובת הנסיגה "(Koob ו בלום, 1988). לפיכך, neuroadaptation בתוך המערכת הוא שינוי מולקולרי או סלולרי בתוך מעגל פרס נתון כדי להתאים overactivity של עיבוד הדוני הקשורים התמכרות וכתוצאה מכך ירידה בתגמול פונקציה.

הדיסרגולציה הרגשית הקשורה ל נסיגה / השפעה שלילית השלב גם עשוי לכלול בין neuroadaptations בין המערכת שבה מערכות neurochemical מלבד אלה המעורבים ההשפעות מתגמל חיובית של סמים של התעללות הם גויסו או dysregulated על ידי הפעלה כרונית של מערכת גמול (Koob ו בלום, 1988). לכן, בין neuroadaptation בין מערכת הוא שינוי מעגל שבו מעגל אחר (מעגל נגד תגמול) מופעל על ידי מעגל גמול ויש לו פעולות מנוגדות, שוב להגביל את הפונקציה לתגמל. מטרתו של סקירה זו היא לבחון את השינויים הנוירו-יציבותיים המתרחשים במערכות הרגשיות של המוח, כדי להסביר את השינויים הנוירו-סיעודיים שמייצרים תהליכים של היריב, והם משוערים שיש להם תפקיד מפתח בכפיית ההתמכרות.

1.2. מודלים של בעלי חיים של קומפולסיביות בהתמכרות נמדדים על ידי מצבים רגשיים דמויי רגשות: דחייה במקום, מודלים של בעלי חיים של חרדה ושל סף תגמולים

מודלים של בעלי חיים של נסיגה / השפעה שלילית שלב זה כולל אמצעים של רתיעה במקום מותנה (במקום העדפה) לנסיגה מהירה או נסיגה ספונטנית מניהול כרוני של תרופה, הגדלת סף תגמול באמצעות תמריץ גירוי המוח (מרקו וקוב, 1991; Schulteis ואח ', 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; גרדנר וורל, 1998; פטרסון ואח ', 2000), ומגביר תגובות דמויי חרדה (לסקירה, ראה שיפנברג וקוב, 2002; Sanchis-Segura ו- Spanagel, 2006).

1.3. מודלים בבעלי חיים של קומפולסיביות בהתמכרות כפי שהוגדרו על ידי הגברת התרופות: הסלמה בניהול עצמי של תרופות עם גישה מתמשכת

עלייה מתמשכת בתדירות ובעוצמת השימוש בסמים היא אחת מהתופעות ההתנהגותיות המרכזיות המאפיינות את התפתחות ההתמכרות ויש לה תוקף פנים עם הקריטריונים של מדריך דיאגנוסטי וסטטיסטי להפרעות נפשיות: "החומר הוא נלקח לעתים קרובות בכמויות גדולות יותר על תקופה ארוכה יותר ממה שהיה מיועד" (American Psychological Association, 1994). מסגרת שבה ניתן לדמות את המעבר מ שימוש בסמים להתמכרות לסמים, ניתן למצוא במודלים של בעלי חיים עדכניים של גישה ממושכת לניהול עצמי של קוקאין תוך ורידי. מבחינה היסטורית, מודלים של בעלי חיים של ניהול עצמי של קוקאין היו מעורבים בהקמת התנהגות יציבה מיום ליום, על מנת לאפשר את הפירוש המהימן של נתונים שסופקו על ידי תכנים בתוך נושא שנועדו לבחון את הבסיסים הנוירופרמקולוגיים והנוירוביולוגיים של ההשפעות המחזקות של קוקאין חריף. עד 1998, לאחר הרכישה של הממשל העצמי, חולדות בדרך כלל הורשו לגשת קוקאין עבור 3 h או פחות ליום כדי ליצור רמות יציבה מאוד של צריכת ודפוסי להגיב בין הפעלות יומיות. זו היתה פרדיגמה שימושית לחקר המצבים הנוירוביולוגיים לגבי ההשפעות המחזקות של תרופות ההתעללות.

עם זאת, במאמץ לבחון את האפשרות כי גישה דיפרנציאלית קוקאין תוך ורידי עצמי הממשל חולדות עשוי לייצר דפוסים שונים של צריכת סמים, חולדות הורשו גישה הווקנה עצמית קוקאין ממשל עבור 1 או 6 h ליום (אחמד וקוב, 1998). גישה אחת שעה (גישה קצרה או SHA) לקוקאין תוך ורידי לכל מושב הפיק הכנסה נמוכה ויציבה כפי שנצפה בעבר. לעומת זאת, 6 h גישה (גישה ארוכה או LgA) קוקאין מיוצר צריכת סמים כי בהדרגה הסלים על פני ימים (איור 4). צריכת מוגברת נצפתה בקבוצת הגישה המורחבת במהלך השעה הראשונה של הפגישה, עם צריכת מתמשכת לאורך כל הפגישה ושינוי כלפי מעלה בתפקוד המינון-השפעה, דבר המצביע על עלייה בנקודת הקיבוע ההדונית. כאשר בעלי חיים הורשו לגשת למינונים שונים של קוקאין, הן בעלי החיים של LgA ו- SHA טיטרציה את צריכת הקוקאין שלהם, אך חולדות ה- LgA היו באופן קבוע מנוהלות בעצמן כמעט פי שניים מהקוקאין בכל מנה שנבדקה, מה שמרמז עוד על שינוי כלפי מעלה בנקודת המוצא של קוקאין פרס בחיות הסלים (אחמד וקוב, 1999; Deroche-Gamonet ואח ', 2004; Mantch ואח ', 2004). ההסלמה גם קשורה לעלייה בנקודת הפריצה של קוקאין בלוח זמנים פרוגרסיבי של חיזוק, דבר המצביע על מוטיבציה מוגברת לחפש קוקאין או יעילות משופרת של גמול קוקאין (פטרסון ומרקו, 2003; Wee et al., 2008). כאלה מוגברת ניהול עצמי בבעלי חיים תלויים עכשיו נצפתה עם קוקאין, מתאמפטמין, ניקוטין, הרואין, אלכוהול (אחמד ואח ', 2000; אחמד וקוב, 1998; קיטמורה ואח ', 2006; או'דל ואחרים, 2004; ג'ורג 'ואח', 2007) (איור 4). מודל זה הוא מרכיב מרכזי בהערכת המשמעות המוטיבציונית של השינויים בתהליך היריב במענקי הגמילה והמוח בהתמכרות המביאים להתמכרות של קומפולסיביות. שינויים דומים השפעות חיזוק ותמריץ של קוקאין כמו צריכת סמים נצפו הבאים גישה מורחבת כוללים הגברת קוקאין הנגרמת לאחר ההכחדה ואת חביון ירד לזמן המטרה במודל המסלול עבור גמול קוקאין (Deroche et al., 1999). בסך הכל, תוצאות אלו מצביעות על כך שתרופות עם גישה מורחבת משנות את המוטיבציה לחפש את התרופה. אם זה משופרת לוקח סמים משקף רגישות של פרס או גמול המדינה הגירעון נשאר בדיון (Vezina, 2004), אך גמול המוח ומחקרים נוירופרמקולוגיים המתוארים להלן טוענים כי מדובר בגירעון גמול המניע את הגידול בתרופות במהלך גישה מורחבת.

 

איור 4

() השפעת זמינות התרופה על צריכת קוקאין (ממוצע ± SEM). ב 6 שעה ארוכה (LgA) חולדות (n = 12), אך לא בחולדות של 1 H (SHA)n = 12), כלומר סך צריכת קוקאין התחיל להגדיל באופן משמעותי מ הפגישה 5 (p <0.05; ...

ההשערה כי שימוש קוקאין כפייתי מלווה הפרעה כרונית בהומיאוסטזיס גמול המוח נבדק במודל חיה של הסלמה בצריכת סמים עם גישה ממושכת בשילוב עם אמצעים של סף תגמול גירוי המוח. בעלי חיים המושתלים בצנתרים תוך ורידיים וגישה דיפרנציאלית למינהל עצמי תוך ורידי של קוקאין הראו עליות בניהול עצמי של קוקאין מיום ליום בקבוצת ה- Long-access (6 h, LgA), אך לא בקבוצת הגישה הקצרה (1 h , ש"א). לחשיפה הדיפרנציאלית לקוקאין עצמי היו השפעות דרמטיות על סף הגמול שהלך וגדל בהדרגה בעכברושי LgA, אך לא בשא-שא או חולדות שליטה על פני פגישות רצופות של ניהול עצמי (אחמד ואח ', 2002). העלאת גובה הסף בתחילת המחקר הייתה מתואמת היטב עם הסלמה בצריכת קוקאין (איור 5). העליות לאחר הפגישה בסף הגמול לא חזרו לרמות הבסיסיות לפני תחילת כל מפגש של ניהול עצמי בהמשך, ובכך סטו יותר ויותר מרמת השליטה. העלייה המתקדמת בסף התגמול הייתה קשורה להסלמה הדרמטית בצריכת קוקאין שנצפתה בעבר. לאחר ההסלמה התרחש, אתגר קוקאין חריף הקלה תגובת המוח תגמול באותה מידה כמו קודם, אבל הביא גבוה יותר מוח המוח גמול סף LgA לעומת חולדות שא (אחמד ואח ', 2002). תוצאות דומות נצפו עם גישה מורחבת להרואין (קני ואחרים, 2006). חולדות מותר 23 h גישה להרואין הראו גם גידול תלוי זמן סף גמול כי מקבילה לעלייה צריכת הרואין (איור 5).

 

איור 5

(A) הקשר בין גובה בתוך גירוי עצמי intraranranial גמול סף הסלמה צריכת קוקאין. (משמאל) אחוז השינוי מסף ה- ICSS הבסיסי. (מימין) מספר הזריקות קוקאין הרוויח במהלך השעה הראשונה של כל מושב. ...

2.1. בתוך המערכת neuroadaptations לתרום את המצב הרגשי שלילי רכיב של כפייתיות

גירוי חשמלי לגירוי מוחי או גירוי עצמי תוך גולגולתי יש היסטוריה ארוכה כמדד פעילות של מערכת התגמול של המוח ושל ההשפעות המחזקות של סמים. כל סמים של התעללות, כאשר מנוהל בחריפות, ירידה גירוי סף המוח סף (Kornetsky ו Esposito, 1979) וכאשר מנוהל באופן כרוני להגדיל את סף שכר במהלך הנסיגה (ראה לעיל). גמול גירוי המוח כרוך neurocircuitry נפוצה במוח, אבל האתרים הרגישים ביותר שהוגדרו על ידי ספים הנמוכה ביותר כרוכים במסלול של צרור המוח הקדמי המדיאלי שמחבר את אזור tegmental הגחון עם forebrain הבסיס (אולדס ומילנר, 1954; Koob ואח ', 1977). בעוד דגש רב התמקדו בתחילה על תפקידם של מערכות מונואמין עולה ב צרור forebrain המדיאלי, מערכות nondopaminergic אחרים של צרור forebrain המדיאלי בבירור יש תפקיד מפתח (הרננדס ואח ', 2006).

בתוך neuroadaptations בתוך המערכת לחשיפה סמים כרונית כוללים ירידה בתפקוד של אותן מערכות נוירוטרנסמיטר באותם neurocircuits מעורב אפקט חיזוק חריפה של סמים של התעללות. אחת ההשערות הבולטות היא שמערכות דופאמין נפגעות בשלבים מכריעים של מחזור ההתמכרות, כגון נסיגה ומובילות לירידה במוטיבציה של גירויים שאינם קשורים לתרופות ורגישות מוגברת לתרופה המתעללת (מליס ואח ', 2005). הפעלה של מערכת דופמין מזולימביק מזה זמן רב ידועה כקריטית לתכונות הגמישות החריפות של תרופות פסיכו-סטימולנטיות ולהיות קשורה להשפעות החוזקות החריפות של סמים אחרים של התעללות (Koob, 1992; Di Chiara ו צפון, 1992; נסלר, 2005). ירידה בפעילות של מערכת דופמין mesolimbic וירידה ב neurotransmission serotonergic בגרעין accumbens להתרחש במהלך נסיגה סמים במחקרים בבעלי חיים (Rossetti ואח ', 1992; וייס ואח ', 1992, 1996). מחקרים הדמיה של בני אדם מכורים לסמים הראו באופן עקבי ירידה מתמשכת במספר הדופמין D₂ קולטנים בסמים מתעללים לעומת בקרות (Volkow ואח ', 2002). בנוסף, מתעללים קוקאין הפחיתו שחרור דופאמין בתגובה לאתגר פרמקולוגי עם תרופה ממריצה (Volkow ואח ', 1997; מרטינז ואחרים, 2007). ירידה במספר דופמין D₂ קולטנים, יחד עם ירידה בפעילות דופאמינרגית, קוקאין, ניקוטין, מתעללים באלכוהול וכתוצאה מכך ירידה ברגישות של מעגלים גמול לגירוי על ידי חיזוקים טבעיים (מרטין סולך ואח ', 2001; Volkow ו Fowler, 2000). ממצאים אלה מצביעים על ירידה כללית ברגישות של רכיב הדופאמין של מעגל תגמולים למפיצים טבעיים ולתרופות אחרות בקרב אנשים המכורים לסמים.

נסיגה פסיכוסטימולנטית בבני אדם קשורה לעייפות, ירידה במצב הרוח, פיגור פסיכו-מוטורי ובעלי חיים קשורה לירידה במוטיבציה לעבודה לתגמולים טבעיים (בר ופיליפס, 1999) ו ירידה בפעילות התנועה (Pulvirenti ו Koob, 1993), השפעות התנהגותיות שעשויות לכלול ירידה בתפקוד הדופאמינרגי. בעלי חיים במהלך נסיגה אמפטמין להראות ירידה להגיב על לוח הזמנים יחס פרופורציונלי לפתרון מתוק, וזה ירד בתגובה היה הפוך על ידי דגימין אגוניסט חלקית טנגריד (אורסיני ואח ', 2001), דבר המצביע על כך שצליל דופמין נמוך תורם לליקויים המוטיבציוניים הקשורים בנסיגה פסיכו-סטימולנטית.

במסגרת מסגרת תפיסתית זו, נוירואדפטציות אחרות בתוך המערכת יכללו רגישות מוגברת של מנגנוני התמרה של קולטן בגרעין הנבדק. לסמים של התעללות יש קולטן פעולות חריפות הקשורות מסלולי איתות תאיים שעשויים לעבור עיבודים עם טיפול כרוני. הפעלת cyclase adenylate, חלבון קינאז A, מחזורית אדנוזין monophosphate תגובה אלמנט חלבון מחייב (CREB), ו ΔFOSB נצפתה במהלך נסיגה אופיואידית (עצמי ואח ', 1995; שו-לוצ'מן ואח ', 2002; Nye ו Nestler, 1996; נסלר, 2004). התגובה ΔFosB משוערת לייצג שינוי neuroadaptive המשתרע לאורך זמן לתוך התנזרות ממושכת (נסלר ומלנקה, 2004).

2.2. בין מערכת neuroadaptations התורמים את המצב הרגשי שלילי רכיב של כפייתיות

מערכות מוחיות נוירוכימיות המעורבות באפנון של מתח עוררות יכולות גם להיות מעורבות בתוך הנוירוסקירטוטרי של מערכות הלחץ המוחיות בניסיון להתגבר על הנוכחות הכרונית של התרופה המטרידה ולשחזר תפקוד תקין למרות נוכחותה של התרופה. הן הציר ההיפותלמי-יותרת המוח והן מערכת לחץ המוח המתווכת על ידי גורם משחרר של Corticotropin (CRF) מתפרקים על ידי ניהול כרוני של כל התרופות העיקריות בעלות פוטנציאל תלות או התעללות, עם תגובה נפוצה של הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי מוגבר, קורטיקוסטרון ואמיגדלה CRF במהלך נסיגה חריפה (ריבייר ואח ', 1984; מרלו-פיץ 'ואח', 1995; Koob ואח ', 1994; Rasmussen ואח ', 2000; Olive et al, 2002; Delfs et al., 2000). נסיגה חריפה מכל סמים של התעללות גם מייצרת מצב מרתיע או חרדה כמו זה יכול להיות הפוך על ידי CRF antagonists (ראה להלן).

הישות הנוירו-אטומית כינה את האמיגדלה המורחבת (היימר ו Alheid, 1991) עשויים לייצג מצע אנטומי שכיח המשלב מערכות גירוי מוחי עם מערכות עיבוד הדוניות על מנת לייצר את תהליך היריב בין המערכת, המתואר לעיל. האמיגדלה המורכבת מורכבת מהגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה, גרעין המיטות של מסופי המיתרים, ואזור מעבר באזור המשנה המדיאלי (של הקליפה) של הגרעין. כל אחד מהאזורים האלה יש קווי הדמיון cytoarchitectural ו המעגלים (היימר ו Alheid, 1991). האמיגדלה המורחבת מקבלת מספר רב של מאפיינים ממבנים לימביים, כגון האמיגדלה הבזולטרלית וההיפוקמפוס, ושולחת את ההפרדה אל החלק המדיאלי של הפאלידום הגחון והשלכה גדולה על ההיפותלמוס לרוחב, ובכך מגדירים עוד את אזורי המוח הספציפיים הממלאים תפקידים לימביים קלאסיים (רגשיים) מבנים עם מערכת המנוע extrramididal (Alheid et al., 1995). האמיגדלה המורחבת מזה זמן רב משערת שיש לה תפקיד מפתח לא רק בהתניה של פחד (Le Doux, 2000), אלא גם במרכיב הרגשי של עיבוד הכאב (Neugebauer ואח ', 2004).

2.3. מחקרים Neuropharmacological של תופעות גירוי מרתיעה של נסיגה סמים

סלידת מקום שימשה למדידת תופעות הגירוי המרתיעות של נסיגה, בעיקר בהקשר של אופיואידים (יד ואח ', 1988; Stinus ואח ', 1990). בניגוד להעדפות מקום מותנות, חולדות שנחשפו לסביבה מסוימת, תוך עשיית נסיגה מהירה לאופיואידים, מקדישות פחות זמן לסביבת הניסיונות, כאשר מוצגות לאחר מכן בחירה בין סביבה זו לבין סביבה לא מזוהה. אלה תופעות גירוי מרתיעה ניתן למדוד מ 24 h ל 16 שבועות מאוחר יותר (יד ואח ', 1988; Stinus ואח ', 1990, 2000). סלידת המקום אינה דורשת תחזוקה של תלות אופיואידית לביטוי שלה. איגוד כזה ממשיך להתבטא שבועות לאחר שהחיות "מזיקות" (למשל, לאחר הסרת כדורי המורפין). בולדווין וקוב, 1993; Stinus ואח ', 2000). בנוסף, סלידת מקום ב עכברים תלויי אופיואידים ניתן לראות עם מינונים של naloxone מתחת אשר סימנים סומטיים של נסיגה נצפים (Schulteis ואח ', 1994). למרות שנלוקסון עצמו ייצור סלידה של מקום בחולדות בלתי תלויים, מינון הסף הדרוש כדי לייצר סלידת מקום פוחת באופן משמעותי בחולדות התלויות (יד ואח ', 1988). וריאציה על גישה זו היא לחקור את הרתיעה במקום המיוצר לאחר הזרקת נלוקסון לאחר הזרקת חריפה אחת של מורפין.

תלות אופיואידית חריפה הוגדרה כמשקעים של סימנים דמויי נסיגה על ידי אנטואגוניסטים אופיואידים לאחר מנה אחת או ניהול לטווח קצר של אגוניסט אופיואיד (מרטין ו Eades, 1964). חולדות להראות דחייה מקום מותנה אמין זירז על ידי מינון נמוך של נלוקסון לאחר הזרקת מורפיום אחת המשקפת מרכיב מוטיבציה של נסיגה חריפה (Azar ואח ', 2003). נסיגה אופיואידית חריפה גם מייצרת עליות סף שכר (ליו ו Schulteis, 2004), דיכוי בתגובה אופרנטית (Schulteis ואח ', 2003) והתגברות ההתנהגות כמו חרדה במבוך הגבוה והמרומם (ג 'אנג ו Schulteis, 2008). בעזרת הפרדיגמה הסובלנית של מצב ההרגעה, האגוניסט החלקי של האופיוניסטים באופיוניד, באופן תלוי, הפחית באופן מתמיד את סלידת המקום, שנוצרה על ידי נסיגה של אופיואידים. ניהול מערכתי של CRF₁ אנטגוניסט קולטן וניהול ישיר של המוח של CRF פפטיד₁/ CRF₂ היריב ירד גם נסיגה באופיואידים נסיגה במקום (Stinus ואח ', 2005; היינריך ואחרים, 1995). אנטגוניסטים פונקציונליים נראדרנרגיים חסמו את הסלידה האופיואידית הנגרמת משימוש באופיואידים (Delfs et al., 2000).

מועמד אחר להשפעות מרתיעות של נסיגת סמים הוא דינורפין. עדויות רבות מראות כי דינורפין מגביר את גרעין הנגיף בתגובה לפעולה דופאמינרגית, ומצד שני, פעילות יתר של מערכות הדינורפין יכולה להפחית את תפקוד הדופאמינרגי. אגוניסטים אופיואידים הם מרתיעים (Land et al., 2008; Pfeiffer ואח ', 1986), וקוקאין, אופיואיד, ואתנול נסיגה קשורה דינורפין מוגברת בגרעין accumbens ו / או האמיגדלה (Spangler ואח ', 1993; לינדהולם ואח ', 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. מחקרים נוירופרמקולוגיים על ההשפעות הדומות לחרדה של נסיגת סמים

תגובה נפוצה נוספת לנסיגה חריפה ולהתנזרות ממושכת מכל התרופות העיקריות של התעללות היא ביטוי לתגובות דמויי חרדה. מודלים של בעלי חיים חשפו תגובה דמוית חרדה לכל התרופות העיקריות של התעללות במהלך נסיגה חריפה. המשתנה התלוי הוא לעתים קרובות תגובה פסיבית לגירוי חדש ו / או מרתיע, כגון השדה הפתוח או מבוך מוגבה, או תגובה פעילה לגירוי מרתיע, כגון קבורה מתגוננת של חישול מתכת חשמלית. נסיגה מניהול חוזר של קוקאין מייצרת תגובה דמוית חרדה, במבחן המבוך המוגבה ובבדיקת ההגנות, ששניהם הופכים על ידי הממשל של יריבי CRF (Sarnyai ואח ', 1995; בסו ואחרים, 1999). נסיגה מהירה ב תלות אופיואידית מייצרת גם השפעות דמויי חרדה (Schulteis ואח ', 1998; האריס ו אסטון ג 'ונס, 1993). נסיגה אתנול מייצרת התנהגות דמוית חרדה כי הוא הפוך על ידי ניהול intracerebroventricular של CRF₁/ CRF₂ אנטגוניסטים peptidergic (בולדווין ואח ', 1991), מולקולה קטנה CRF₁ אנטגוניסט (קנאפ ואח ', 2004; Overstreet et al., 2004; Funk ואח ', 2007), וניהול intracerebral של CRF peptidergic₁/ CRF₂ אנטגוניסט לתוך האמיגדלה (Rassnick ואחרים, 1993). CRG אנטגוניסטים הזריק intracerebroventricularly או באופן שיטתי גם לחסום את התגובות דמויי חרדה דמויי לחצים שנצפו במהלך התנזרות ממושכת מאתנול כרוני (Breese et al., 2005; ולדז ואח ', 2003). ההשפעות של היריבים CRF כבר מקומי לגרעין המרכזי של האמיגדלה (Rassnick ואחרים, 1993). נסיגה מהירה של ניקוטין מייצרת תגובות דמויי חרדה שגם הם הופכים על ידי היריבים CRF (טוצ'י ואח ', 2003; ג'ורג 'ואח', 2007).

3.1. בתוך neuroadaptations בתוך המערכת

בסדרת מחקרים, אגוניסטים חלקיים של דופאמין לא רק הוכיחו כי הם משנים את הנסיגה הפסיכוסטימולנטית, אלא גם חוסמים את הגידול בניהול עצמי פסיכוסטימולנטי הקשור לגישה מורחבת. אגוניסטים חלקיים של דופאמין מפחיתים את השפעות החיזוק של תרופות פסיכו-סמואלנטיות בפרדיגמות גישה מוגבלת מוגבלת (Izzo ואח ', 2001; Pulvirenti ואח ', 1998). עם זאת, בעלי חיים עם גישה מורחבת להראות רגישות מוגברת של אגוניסט דופמין חלקית (Wee et al., 2007). עכברי גישה ארוכים ניהלו דופמין D₂ אגוניסט חלקי הראה שינוי משמאל לתפקוד המינון בתגובה לתוצאות שנצפו עם אנטגוניסטים של דופמין (אחמד וקוב, 2004). תוצאות אלו, בשילוב עם התצפית כי אגוניסטים חלקיים דופאמין גם יכול להפוך נסיגה psychostimulant, עולה כי dysregulation של הטון דופמין עשוי לתרום את ההשפעות המוטיבציה של נסיגה סמים.

תוצאות דומות נצפו בתלות באופיואיד עם אגוניסט אגוניסט חלקי. מינון של בופרנורפין הוריד את ההרואין במינון עצמי בחולדות אופיואידים (חן ואח ', 2006).

3.2. בין מערכת neuroadaptations

יכולתם של נוגדי CRF לחסום את ההשפעות המוטיבציוניות דמויי חרדה דמויי חרדה וחרפה של נסיגת סמים, מנבאת השפעות מוטיבציה של יריבי CRF במודלים של בעלי חיים של גישה מורחבת לסמים. ירידי CRF סלקטיבי סתמו את ניהול עצמי מוגבר של תרופות הקשורות עם גישה מורחבת אל תוך עצמי עצמית של קוקאין (Specio ואח ', 2008), ניקוטין (ג'ורג 'ואח', 2007), והרואין (גרינוול ואח ', 2008a). היריבים CRF גם חסמו את הניהול העצמי גדל של אתנול בחולדות התלוי (Funk ואח ', 2007) (לוח 2).

 

לוח 2

תפקידו של גורם משחרר קורטיקוטרופין בתלות.

מינהל CRF₁ אנטגוניסטים שינו באופן שיטתי את הניהול העצמי המוגבר של קוקאין הקשור לגישה מורחבת, וההיפוך הזה היה במנות אנטגוניסטיות שהיו נמוכות יותר מאלה שפחיתו את הגישה העצמית (Specio ואח ', 2008). כאן, חולדות מותר 6 h גישה קוקאין הראה עלייה בצריכת קוקאין לאורך זמן, בעוד 1 h חולדות גישה נשאר יציב. שני CRF שונים₁ אנטגוניסטים חסמו את הניהול העצמי של קוקאין בעכברי גישה ארוכים במינונים נמוכים מאלה שחסמו את הניהול העצמי של קוקאין בחולדות,Specio ואח ', 2008).

כפי שצוין לעיל, CRF בחלקים של האמיגדלה המורחבת מעורב בהשפעות הגירוי המרתיעות של נסיגה אופיואידית. CRF סלקטיבי₁ אנטלגוניסט antalarmin חסם את הרתיעה במקום המיוצר על ידי naloxone בחולדות התלויים במורפין (Stinus ואח ', 2005). CRF₁ עכברים נוקאאוט נכשלו להראות סלידה מקום מותנה נסיגה אופיואידית נכשל להראות עלייה באופיואד המושרה dynRphin mRNA בגרעין accumbens (קונטארינו ופפאלאו, 2005). CRF₁ אנטיגוניסטים גם סלקטיבי סתום את הגידול בהרואין עצמית הממשל שנצפה חולדות תלוי בהרואין עם גישה מורחבת (גרינוול ואח ', 2008a).

כמו כן, כפי שצוין לעיל, נסיגה מהירה של ניקוטין כרוני המיוצר תופעות דמויי חרדה שנחסמו על ידי CRF₁ אנטגוניסט קולטן (ג'ורג 'ואח', 2007) ועלייה בסף הגמול שהופך על ידי יריב CRF (Bruijnzeel ואח ', 2007). CRF תאיים הוכח להיות מוגברת האמיגדלה במהלך הנסיגה של ניקוטין כרונית (ג'ורג 'ואח', 2007). מנקודת מבט התפתחותית, גדילה דמוית CRF דמוית CRF נצפתה אצל עכברים בוגרים שנחשפו לניקוטין במהלך גיל ההתבגרות ונקשרה לפנוטיפ דמוי חרדה (Slawecki ואח ', 2005). ניהול מערכתי של CRF₁ אנטגוניסט חסם את הניהול העצמי הגובר של ניקוטין הקשורים נסיגה בגישה מורחבת (23 ח) בעלי חיים (ג'ורג 'ואח', 2007). תוצאות אלו מצביעות על כך של- CRF במוח הקדמי הבסיסי יש גם תפקיד חשוב בפיתוח השפעות המוטיבציה המניעות, המניעות את הגברת התרופות בחיפוש אחר קוקאין, הרואין ותלות בניקוטין.

דוגמה דרמטית במיוחד להשפעות המוטיבציה של תסמונת CRF בתלות ניתן לראות במודלים של בעלי חיים של אתנול עצמי בבעלי חיים תלויים. במהלך נסיגת אתנול, מערכות CRF של אקסטרה-פתלמיות הופכות להיות היפראקטיביות, עם עלייה ב- CRF תאיים בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​הטרמיסים של העכברושים התלויים (Funk ואח ', 2006; מרלו-פיץ 'ואח', 1995; Olive et al, 2002). דיסרגולציה של מערכות CRF במוח משוערת לבסס לא רק את התנהגויות דמויי חרדה משופרת, אלא גם את האתנול המשופר של ניהול עצמי הקשור לנסיגה של אתנול. תמיכה זו השערה, CRF המקראי_9-41 ו D-Phe CRF_12-41 (ניהול intracerebroventricular) להפחית אתנול עצמי הממשל בבעלי חיים תלויים (ולדז ואח ', 2004). חשיפה למחזורים חוזרים ונשנים של אדי אתנול כרוניים הניבה עליות משמעותיות בצריכת אתנול בחולדות הן במהלך נסיגה חריפה והן במהלך התנזרות ממושכת (2 שבועות לאחר נסיגה חדה)או'דל ואחרים, 2004; Rimondini ואח ', 2002). ניהול תוך-עיני של CRF₁/ CRF₂ אנטגוניסט חסם את התלות הנגרמת על-ידי תלות באתנול עצמי במהלך נסיגה חריפה והתנזרות מתמשכת (ולדז ואח ', 2004). כאשר מועברים ישירות לגרעין המרכזי של האמיגדלה, CRF₁/ CRF₂ אנטגוניסט חסם אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות (Funk ואח ', 2006, 2007). זריקות מערכתיות של מולקולה קטנה CRF₁ אנטגוניסטים גם חסם את צריכת אתנול מוגברת הקשורים נסיגה חריפה (קנאפ ואח ', 2004; Overstreet et al., 2004; Funk ואח ', 2007). נתונים אלה מציעים תפקיד חשוב עבור CRF, בעיקר בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, בתיווך הגדילה את הניהול העצמי הקשור לתלות.

למרות שפחות מפותחות, קיימות ראיות לתפקיד של מערכות נוראדרנלין באמיגדלה המורחבת במצב המוטיבציה השלילית והגדילה את הניהול העצמי הקשור לתלות. אנטגוניסטים פונקציונליים של נוראדרנלין (β₁ אנטגוניסט ו α₂ אגוניסט) מוזרק לתוך גרעין המיטה לרוחב של מסוף stis חסם זירז אופציה נסיגה- induced aversions במקום (Delfs et al., 2000). ההשפעות של norepinephrine בתיווך את ההשפעות המוטיבציה של נסיגה אופיואידית כרוכים במערכת הגחון noradrenergic. גידולים נודראנרגיים של הגחון נוטשים אפואידים של נסיגה באופיואידים,Delfs et al., 2000), אך נגעים שלמים כמעט של החבילה הנוראדרנרגית הגבי מ coeruleus לוקוס עם נוירוטוקסין 6-hydroxydopamine לא הצליחו לחסום את הרתיעה במקום המיוצר על ידי נסיגה אופיואידית (Caille et al., 1999). אנטגוניסטים נוירפינפרין פונקציונליים לחסום צריכת יתר של צריכת התרופה הקשורים לתלות באתנול (ווקר ואח ', 2008), קוקאין (Wee et al., 2008), ואופיואידים (גרינוול ואח ', 2008b). מוקד לרבים מתופעות אלה הוא האמיגדלה המורחבת, אך ברמה של גרעין המיטה של ​​הטרמינל. κ Dynorphin, פפטיד אופיואיד שקושר לרצפטורים של אופיואידים, ידוע מזה זמן רב כפעילות כרונית של פסיכו-סולימולנטים ואופיואידים (נסלר, 2004; Koob, 2008), ואגוניסטים אופיואידים מייצרים השפעות מרתיעות אצל בעלי חיים ובני אדם (מוזה והרץ, 1985; Pfeiffer ואח ', 1986). אנטגוניסט κ אפואיד חוסם את שתייה מופרזת הקשורים נסיגה אתנול ותלות (ווקר וקוב, 2008). הראיות ממחישות כי הפעלת קולטן κ יכול לייצר שחרור CRF (שירים וטקמורי, 1992), אך לאחרונה טענו כי ההשפעות של דינורפין בהפקת מצבים רגשיים שליליים מתווכות באמצעות הפעלת מערכות CRF (Land et al., 2008).

האופי הדינמי של תגובת מערכת הלחץ המוחית לאתגר מתבטא באינטראקציה המובהקת של מערכות CRF של מערכת העצבים המרכזית ומערכות העצבים המרכזית במערכת העצבים. מושגים כמו מערכת ההזנה קדימה ברמות מרובות של pons ו forebrain הבסיס, CRF מפעיל נוראדרנלין, ו נוראדרנלין בתורו מפעיל CRF (Koob, 1999). עדויות פרמקולוגיות, פיזיולוגיות ואנטומיות רבות תומכות בתפקיד חשוב לאינטראקציה של CRF-norepinephrine באזור ה- locus coeruleus בתגובה ללחצים (ולנטינו ואחרים, 1991, 1993; ואן Bockstaele ואח ', 1998). עם זאת, Norepinephrine גם מגרה שחרור CRF בגרעין הפרוותריקולרי של ההיפותלמוס (אלונסו ואח ', 1986), גרעין המיטות של מסופי המיתרים, והגרעין המרכזי של האמיגדלה. מערכות הנקה אלה העלו השערות נוספות שיש להן משמעות פונקציונאלית חזקה לגיוס תגובת האורגניזם לאתגרים סביבתיים, אך מנגנון זה עשוי להיות פגיע במיוחד לפאתולוגיה (Koob, 1999).

Neuropeptide Y (NPY) הוא נוירופפטיד עם מאפיינים דמויי חרדים דרמטיים הממוקמים לאמיגדלה, ויש להניח כי יש השפעות הפוכות ל- CRF במצב המניע השלילי של נסיגה מסמים של התעללות (Heilig ו Koob, 2007). ראיות משמעותיות מצביעות על כך שהפעלת NPY בגרעין המרכזי של האמיגדלה יכולה לחסום את ההיבטים המוטיבציוניים של התלות הקשורים לניהול אתנול כרוני. NPY מנוהל intracerebroventricularular חסמו את צריכת צריכת מוגברת התלות אתנול התלות (Thorsell ואח ', 2005a, b). הזרקת NPY ישירות לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה (גילפין ואח ', 2008) ו ביטוי ויראלי משופרת וקטור של NPY בגרעין המרכזי של האמיגדלה גם חסמו את צריכת סמים מוגברת הקשורים התלות אתנול (Thorsell ואח ', 2007).

לכן, נסיגה חריפה מתרופות מגבירה את ה- CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה, שיש לו משמעות מוטיבציונית להשפעות החרדה של נסיגה חריפה ושל צריכת סמים מוגברת הקשורה לתלות (איור 6). נסיגה חריפה עשויה גם להגביר את שחרורו של הנוראדרנלין בגרעין המיטות של הטרמינלים של השורה ושל הדינורפין בגרעין האקומבנס, ושניהם עשויים לתרום למצב הרגשי השלילי הקשור לתלות. ירידה בפעילות של NPY בגרעין המרכזי של האמיגדלה עשויה גם לתרום למצב דמוי חרדה הקשור לתלות אתנול. הפעלת מערכות לחץ מוחי (CRF, Norepinephrine, dynorphin) בשילוב עם אי-פעילות של מערכות למניעת מתח (NPY) מעוררת דיסרגולציה רגשית חזקה באמיגדלה המורחבת. דיסרגולציה כזו של עיבוד רגשי עשויה להוות תרומה משמעותית לתהליכי היריב בין המערכת המסייעים בשמירה על התלות, וכן את הבמה לשינויים ממושכים יותר במצב הרגשי, כגון התנזרות ממושכת.

 

איור 6

Neurocircuitry הקשורים עם השפעות חיוביות חריפות של סמים של התעללות וחיזוק שלילי של התלות וכיצד היא משתנה במעבר מנטילת התרופה ללא תלוי התרופה תלויה. מרכיבי המפתח של הפרס ...

המחבר רוצה להודות מייקל ארנדס ומלאני סנטוס על העזרה המדהימה שלהם עם הכנת כתב היד הזה. המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות מעניקה AA06420 ו AA08459 מהמכון הלאומי על אלכוהול התעללות ואלכוהוליזם, DA10072, DA04043, ו DA04398 מהמכון הלאומי על התעללות בסמים, ו DK26741 מהמכון הלאומי של סוכרת ומחלות עיכול וכליות. המחקר גם נתמך על ידי מרכז פירסון עבור אלכוהוליזם מחקר התמכרות. זהו מספר פרסום 19480 ממכון המחקר Scripps.

כתב ויתור על המו"ל: זהו קובץ PDF של כתב יד בלתי ערוך, שהתקבל לפרסום. כשירות ללקוחותינו אנו מספקים גרסה מוקדמת זו של כתב היד. כתב היד יעבור העתקה, סדור וסקירה של ההוכחה המתקבלת לפני שיפורסם בצורתו הסופית. לידיעתך, במהלך תהליך הייצור ניתן למצוא שגיאות שעלולות להשפיע על התוכן, וכל כתבי ויתור משפטיים החלים על כתב העת.

1. אחמד SH, קני PJ, Koob GF, Markou א עדויות נוירוביולוגיות עבור אלוסטזיס הדוני הקשורים להגברת השימוש קוקאין. טבע Neuroscience. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. אחמד SH, Koob GF. מעבר מתרופות מתונות לסמים מופרזות: שינוי בנקודת סטיות הדונית. מדע. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. אחמד SH, Koob GF. עלייה מתמשכת בנקודת הקוקאין, לאחר הסלמה בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. אחמד SH, Koob GF. שינויים בתגובה אנטגוניסט דופמין בחולדות עם הסלמה צריכת קוקאין. פסיכופרמקולוגיה. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. אחמד ש, ווקר ג 'ר, Koob GF. עלייה מתמדת במוטיבציה לקחת הרואין בחולדות עם היסטוריה של הסלמה בסמים. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, דה אולמוס JS, Beltramino CA. אמיגדלה ואמיגדלה ממושכת. ב: Paxinos G, עורך. מערכת העצבים. עיתונות אקדמית; סן דייגו: 1995. עמ '495-578.
7. אלן TJ, מולר FG, Rhoades HM, Cherek DR. אימפולסיביות והיסטוריה של התלות בסמים. סמים ואלכוהול תלות. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. ראיות אימונוציטוכימיות לבקרת גירוי על ידי נוינדרנרגי הגחון הגחון של נוירונים parvocellular של גרעין פרונטריקולרי מפריש הורמון משחרר קורטיקוטרופין ווסופרסין בחולדות. מחקר המוח. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית. המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות. 4. אמריקן פסיכיאטרי Press; וושינגטון: 2000.
10. אסטון ג 'ונס G, Delfs JM, Druhan J, ג' ואו י גרעין המיטה של ​​מסוף stria: אתר היעד לפעולות noradrenergic ב נסיגה אופיה. ב: McGinty JF, עורך. התקדמות מן הסטריאטום הגחון אל האמיגדלה המורחבת: השלכות על נוירופסיכיאטריה והתעללות בסמים. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 1999. עמ '486-498. (כותרת הסדרה: תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק, כרך 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. מצב סלידה מתוקן הוא מדד רגיש ביותר לתלות ואופיואידים חריפים. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. אינדוקציה מהירה של נסיגה אופיה מותנה בעכברוש. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, ריבייר J, Koob GF, בריטון KT. היריב CRF הופך את התגובה "antiogenic" לנסיגה אתנול בעכברוש. פסיכופרמקולוגיה. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, פיליפס AG. נסיגה בעקבות חשיפה חוזרת ונשנית ל- d-amphetamine פוחתת בתגובה על פתרון סוכרוז כפי שנמדד על ידי לוח זמנים יחס פרוגרסיבי של חיזוק. פסיכופרמקולוגיה. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. בסו אם, ספינה ז, ריבייר J, Wale W, Koob GF. גורם אנטגוניסט משחרר Corticotropin מקטין את האפקט "דמויי-חרדה" בפרדיגמת הקבורה המגנה, אך לא במעי הגס המרוחק בעקבות קוקאין כרוני בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro מ 'לפני נסיגות אתנול מרובים לשפר את הלחץ המושרה חרדה התנהגות: עיכוב על ידי CRF₁- ונוגדי קולטן לבנזודיאזפינים ו- 5-HT_1a- אגוניסט. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, קנדי ​​DN, Makris N, Berke JD, גודמן JM, Kantor HL, Gastfriend DR, ריורדן JP, מתיו RT, רוזן BR, היימן SE. השפעות חריפות של קוקאין על פעילות המוח האנושי ועל הרגש. נוירון. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, אייזק S, בות MM, דניס DM, זהב MS. ההשפעות של boprenorphine על נסיגה fentanyl בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Cilele S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. סך הכל neurochemical lesion של נוירונים nuadrenergic של locus coeruleus לא משנה או נסיגה naloxone- spipaneous או ספונטנית נסיגה וגם זה לא משפיע על היכולת של clonidine כדי לבטל נסיגה אופציה . כתב העת של פרמקולוגיה וטיפול ניסיוני. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. חן SA, או'דל L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. גישה בלתי מוגבלת הרואין עצמי הממשל: סמנים מוטיבציה עצמאית של תלות אופיום. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. קונטרינו A, Papaleo F. גורם משחרר קורטיקוטרופין קולטן-1 מסלול מתווך מצבים רגשיים שלילי של נסיגה באופיום. ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב. 2005; 102: 18649-18654. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
22. Delfs JM, ג 'ואו Y, Druhan JP, אסטון ג' ונס G. Noradrenaline ב forebrain הגחון הוא קריטי עבור נטייה סחיטה הנגרמת על ידי אופיום. הטבע. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. קוקאין עצמי הממשל מגדילה את התמריצים המניעים של התרופה בחולדות. העיתון האירופי של מדעי המוח. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. עדות להתנהגות כמו התמכרות בעכברוש. מדע. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, צפון RA. נוירוביולוגיה של התעללות באופיום. מגמות במדעי התרופות. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping- ירדן MP, ווטקינס SS, Koob GF, מרקו A. ירידה דרמטית בתפקוד המוח במוח במהלך הנסיגה ניקוטין. הטבע. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. פילמור MT, Rush CR. פגיעה מעכבת של התנהגות של משתמשים בקוקאין כרוניים. סמים ואלכוהול תלות. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. פאנק CK, O'Dell LE, קרופורד EF, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה מתווך משופרת אתנול עצמי הממשל בחולדות, תלוי, אתנול. כתב העת של Neuroscience. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. פאנק CK, Zorrilla EP, לי MJ, אורז KC, Koob GF. Corticotropin שחרור גורם 1 אנטגוניסטים סלקטיבי להפחית אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות. פסיכיאטריה ביולוגית. 2007; 61: 78-86. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. העברת קנבינואידים ואירועים הקשורים לתגמול. נוירוביולוגיה של מחלות. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. ג 'ורג' O, גוזלנד S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, ריצ 'רדסון HN, Koob GF. CRF-CRF₁ הפעלת מערכת מתווכת מגביר הנגרמת משימוש ניקוטין עצמי הממשל ב ניקוטין תלויים חולדות. ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב. 2007; 104: 17198-17203. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
32. גילפין NW, ריצ'רדסון HN, Lumeng L, Koob GF. תלות- Induced אלכוהול שתיית אלכוהול על ידי העדפה (P) חולדות ו outbred חולדות Wistar. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויי; 2008. (בעיתונות) [PMC מאמר חינם] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. הנחות זמניות והעדפות מועדפות בבחירה בין תוצאות מושהות. עלון פסיכולוגי וסקירה. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, ריצ 'רדסון HN, חן SA, רייס K, לי MJ, Zorrilla EP, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin- 1 אנטגוניסטים קולטן להקטין את ההרואין עצמית הממשל ב ארוך, אבל לא חולדות גישה קצרה. ביולוגיה של התמכרות. 2008a בעיתונות. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
35. Greenwell TN, ווקר BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adzergic קולטן antoristist prazosin מפחיתה הרואין עצמי הממשל בחולדות עם גישה מורחבת להרואין הממשל. ביוכימיה והתנהגות. לחץ על 2008b. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
36. יד TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal תכונות מרשימות של חסימת קולטן אופיום: עדות לתיווך מרכזי בלעדי בחולדות תלויות ומורפיניות. מחקר המוח. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. האריס GC, אסטון ג 'ונס G. β-Adrenergic אנטגוניסטים להחליש את החרדה הנסיגה קוקאין ו מורפינים תלויים חולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Heb DO. ספר לימוד לפסיכולוגיה. 3. WB סונדרס; פילדלפיה: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. תפקיד מפתח עבור גורם משחרר corticotropin התלות באלכוהול. מגמות במדעי המוח. 2007; 30: 399-406. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
40. היימר L, Alheid G. Piecing יחד את הפאזל של אנטומיה forebrain הבסיס. ב: Napier TC, Kalivas PW, חנין אני, עורכים. בסל.: אנטומיה לתפקוד. מליאת העיתונות; ניו יורק: 1991. עמ '1-42. (כותרת הסדרה: התקדמות ברפואה ניסויית וביולוגיה, כרך 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. דיכוי גורם משחררים קורטיקוטרופין ב amygdala מקטין את התוצאות מרתיעה של נסיגה מורפיום. פרמקולוגיה התנהגותית. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, רג'אבי H, Conover K, סטיוארט J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. גירוי מתגמל ממושך של חולדה המוח התיכון forebrain forebrain: ההשלכות הנוירוכימיות וההתנהגותיות. מדעי ההתנהגות. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Ezzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. אגוניסט חלקי דופמין אנטגוניסט לחסום אמפטמין עצמית הממשל בלוח זמנים יחס פרוגרסיבי. ביוכימיה והתנהגות. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. קני PJ, חן SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. הנסיגה מותנית כוננים את צריכת ההרואין ומפחיתה את גמישות הגמול. כתב העת של Neuroscience. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. קני PJ, פוליס אני, Koob GF, מרקו א מינון נמוך של קוקאין עצמי הממשל עולה אך קוקאין מינון גבוה מקטין באופן קבוע את תפקוד המוח המוח בחולדות. העיתון האירופי של מדעי המוח. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. קיטמורה O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. הסלמה של מתאמפטמין עצמית הממשל חולדות: פונקציה השפעה אפקט. פסיכופרמקולוגיה. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. קנאפ DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, ו CRA1000 לחסום אתנול נסיגה- Induced חרדה אצל חולדות. אלכוהול. 2004; 32: 101-111. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
48. Koob GF. סמים של התעללות: אנטומיה, פרמקולוגיה, ותפקוד של מסלולי שכר. מגמות במדעי התרופות. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. גורם משחרר Corticotropin, נוראפינפרין ומתח. פסיכיאטריה ביולוגית. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. מנגנונים נוירואדטיביים של התמכרות: מחקרים על האמיגדלה המורחבת. נוירופסיכופארמקולוגיה אירופאית. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. מבט אלוסטטי על מוטיבציה: השלכות על פסיכופתולוגיה. ב: Bevins RA, ברדו MT, עורכים. גורמים מניעים באטיולוגיה של שימוש בסמים. אוניברסיטת נברסקה עיתונות; לינקולן NE: 2004. עמ '1-18. (כותרת הסדרה: נברסקה סימפוזיון על מוטיבציה, כרך 50)
52. Koob GF. תפקיד של מערכות לחץ מוחי בהתמכרות. נוירון. 2008; 59: 11-34. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
53. Koob GF, בלום FE. מנגנונים תאיים ומולקולריים של התלות בסמים. מדע. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, היינריך SC, Menzaghi F, Pich EM, בריטון KT. Corticotropin שחרור גורם, מתח והתנהגות. סמינרים במדעי המוח. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. שימוש בסמים: dysregulation homostatic הדוני. מדע. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal מ התמכרות לסמים, dysregulation של שכר, ו אלוסטזיס. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal מ פלסטיות של פרס neurocircuitry ואת "הצד האפל" של התמכרות לסמים. טבע Neuroscience. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal מ התמכרות ואת המערכת antireward המוח. סקירה שנתית של הפסיכולוגיה. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Ginger WD, Meyerhoff JL, Annau Z. השפעות של d- אמפטמין על גירוי עצמי בו זמנית של המוח הקדמי ואת המוח גזע loci. מחקר המוח. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. תרופות אאופורגניות: השפעות על מסלולי התגמולים של המוח. הליכי הפדרציה. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. ארץ BB, Bruchas MR, למוס JC, שו M, Melief EJ, Chavkin ג מרכיב של מתח חוסר שקט מקודד על ידי הפעלת מערכת kappa-אופיואידים dynorphin. כתב העת של Neuroscience. 2008; 28: 407-414. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
62. Le Doux JE. מעגלים רגשיים במוח. סקירה שנתית של מדעי המוח. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. לינדוולם S, Ploj K, פרנק J, Nylander I. ניהול אתנול חוזר גורם לשינויים ארוכי טווח וארוכים בריכוז רקמות אנקפאלין וריכוז של דינורפינים במוח חולדה. אלכוהול. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. חסרי תגמול במוח מלווים נסיגה של נלוקסון - תזוזה מתלות אופיואידית חריפה. ביוכימיה והתנהגות. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. לוגן GD, Schachar RJ, Tannock ר אימפולסיביות ושליטה מעכבת. מדעי הפסיכולוגיה. 1997; 8: 60-64.
66. Mantch JR, יופרוב V, Mathieu-Kia AM, Ho A, קריק MJ. ההשפעות של גישה מורחבת למינון גבוה לעומת קוקאין נמוך על ניהול עצמי, קוקאין- Induced החזרה ורמות mRNA המוח בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. מרקו, Koob GF. לאחר קוקאין anhedonia: מודל חיה של נסיגה קוקאין. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. מרקו, Koob GF. ספיגת גירוי עצמי תוך גולגולתי כאמצעי גמול. ב: Sahgal A, עורך. התנהגות מוחית: גישה מעשית. Vol. 2. IRL הקש אוקספורד: 1993. עמ '93-115.
69. מרטין WR, Eades CG. השוואה בין תלות פיזית חריפה לבין כרונית בכלב השדרה הכרוני. כתב העת של פרמקולוגיה וטיפול ניסיוני. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. מרטין D, Narindran R, Foltin RW, סליפסטיין M, Hwang DR, ברופט A, Huang Y, קופר TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle מ Amphhetamine- דופמין המושרה שחרור: מואר באופן בולט בתלות קוקאין מנבא של הבחירה עצמית קוקאין לנהל. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. מרטין סולך ג ', Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. שינויים בפעולת המוח הקשורים לעיבוד גמול אצל מעשנים ולא מעשנים: מחקר טומוגרפי פליטת פוזיטרונים. מחקר ניסיוני המוח. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. אלוסטאזיס ועומס אלסטטי: השלכות על נוירופסיכופארמקולוגיה. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. מליס M, Spiga S, דיאנה מ 'השערת דופמין של התמכרות לסמים: מצב hypodopaminergic. סקירה בינלאומית של נוירוביולוגיה. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. מרלו-פיץ ', לוראנג ז, לוריאנג ז, ייאגנה ז, רודריגז דה פונסקה F, רבר J, Koob GF, וייס F. הגדלת רמות חוץ-קורטיקוטרופין שחרור גורם כמו immunoreactivity באמיגדלה של עכברים ער בזמן הלחץ איפוק נסיגה אתנול כפי שנמדד ידי microdialysis. כתב העת של Neuroscience. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. מולר FG, Barratt ES, Dougherty DM, שמיץ JM, Swann AC. היבטים פסיכיאטריים של אימפולסיביות. American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. מאפיינים מוטיבציוניים של אגוניסטים של קולטן לקאפה ואופיואיד נחקרו עם התמקדות במקום ובטעם. פסיכופרמקולוגיה. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. נסלר EJ. בסיס מולקולרי של פלסטיות לטווח ארוך ביסודו התמכרות. טבע ביקורות Neuroscience. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. נסלר EJ. סקירה היסטורית: מנגנונים מולקולריים וסלולאריים של התמכרות לאוקיאטים וקוקאין. מגמות במדעי התרופות. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. נסלר EJ. האם יש מסלול מולקולרי משותף להתמכרות? טבע Neuroscience. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. נסלר EJ, מלנקה RC. המוח מכור. סיינטיפיק אמריקן. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, ציפור GC, האן JS. האמיגדלה והכאב המתמיד. נוירולוגית. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. השראה של אנטיגנים כרוניים Fos הקשורים במוח חולדה על ידי ניהול מורפיום כרונית. פרמקולוגיה מולקולרית. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, רוברטס AJ, סמית RT, Koob GF. משופרת אלכוהול עצמי הממשל לאחר לסירוגין לעומת חשיפה אדי אלכוהול מתמשכת. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויי. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. אולדס J, מילנר פ חיזוק חיובי המיוצר על ידי גירוי חשמלי של אזור מחיצת ואזורים אחרים של המוח חולדה. כתב עת לפסיכולוגיה השוואתית ופיזיולוגית. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. זית MF, קניג HN, Nannini MA, Hodge CW. רמות גבוהות CRF תאיים בגרעין המיטה של ​​הטרמינל stria במהלך נסיגה אתנול וצמצום על ידי צריכת אתנול הבאים. ביוכימיה והתנהגות. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. אגוניסט חלקי דופמין הופך נסיגת אמפטמין בחולדות. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, קנאפ DJ, Breese GR. אפנון של אתנול מרובים נסיגה- Induced חרדה כמו התנהגות על ידי CRF ו CRF₁ קולטנים. ביוכימיה והתנהגות. 2004; 77: 405-413. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou א מוגברת מוטיבציה עצמית קוקאין מנוהל לאחר צריכת קוקאין הסלים. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou א השפעות של נסיגה חוזרת מממשלת אמפטמין רציף על תפקוד המוח המוח בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. פייפר א ', ברנטל, הרץ א', עמ '. Psychotomimes מתווך על ידי קולטנים κ אופיום. מדע. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. אפיון ההשפעות של טגוריד דופמין אגוניסט חלקי על קוקאין עצמי הממשל בעכברוש. כתב העת של פרמקולוגיה וטיפול ניסיוני. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. ליסורייד מפחית פיגור פסיכו-מוטורי במהלך נסיגה מניהול כרוני תוך-ורידי של אמפטמין בחולדות. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. רחלין H, גרין L. מחויבות, בחירה ושליטה עצמית. כתב העת של הניתוח הניסויי של ההתנהגות. 1972; 17: 15-22. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, בראיינט CA, מיטון DR, Larsen SA, וילקינסון CW. אתנול יומי כרוני נסיגה: 1. שינויים ארוכי טווח בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויי. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, היינריך SC, בריטון KT, Koob GF. Microinjection של גורם משחרר Corticotropin גורם לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה reverses חרדים דמויי תופעות של נסיגה אתנול. מחקר המוח. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. ההשפעה של תלות בסובלנות מורפיום והתנזרות על רמות הדינורפין החיסונית (1-13) באיזורי מוח נפרדים, חוט השדרה, בלוטת יותרת המוח וריקומים היקפיים של החולדה. מחקר המוח. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. ריכטר RM, וייס F. in vivo שחרור CRF באמיגדלה חולדה מוגברת במהלך הנסיגה קוקאין בניהול עצמי חולדות. סינפסה. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, זומר W, Heilig מ 'גידול ארוך של צריכת אתנול מרצון תקנה תעתיק במוח חולדה לאחר חשיפה לסירוגין לאלכוהול. יומן. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. ריבייר C, Bruhn T, Vale W. ההשפעה של אתנול על ההיפותלמוס, יותרת המוח, ציר יותרת המוח בעכברוש: ​​תפקידו של גורם משחרר corticotropin (CRF) Journal of Pharmacology ו ניסוי תרפויטי. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. רודריגז דה Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, וייס F. הפעלת גורם משחרר corticotropin במערכת הלימבית במהלך הנסיגה הקנבינואידית. מדע. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. עיכוב מסומן של שחרור דופמין mesolimbic: תכונה משותפת של אתנול, מורפין, קוקאין והתנזרות אמפטמין אצל חולדות. כתב העת האירופי של פרמקולוגיה. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. ראסל MAH. מהי תלות? ב: אדוארדס G, עורך. סמים ותלות בסמים. Lexington ספרים; Lexington MA: 1976. עמ '182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. הערכה התנהגותית של חיזוק סמים ותכונות ממכר במכרסמים: סקירה. ביולוגיה של התמכרות. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. המוח משחרר Corticotropin גורם מתווכת "חרדה כמו" התנהגות המושרה על ידי נסיגה קוקאין חולדות. מחקר המוח. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, קול M, Koob G. הפחתת שכר המוח המיוצר על ידי נסיגה אתנול. ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב. 1995; 92: 5880-5884. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
106. Schulteis G, מרקו א, זהב LH, Stinus L, Koob GF. רגישות יחסית לנלוקסון של מדדים מרובים של נסיגה באופיום: ניתוח כמותי-תגובה. כתב העת של פרמקולוגיה וטיפול ניסיוני. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, מורס AC, ליו ג '. ניסיון חוזר עם נלוקסון מקל על נסיגה מורפיום חריפה: תפקיד פוטנציאלי עבור תהליכי מיזוג בתלות אופיואידית חריפה. ביוכימיה והתנהגות. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. השפעות דמויי אקסטסיוגני של נסיגה באופיאציה ספונטנית ונלוקסון-זחילה במבוך פלוס מוגבה. ביוכימיה והתנהגות. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. עצמי DW, מקלאנהאן AW, ביתנר ג 'ונסון D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. התאמות ביוכימיות במערכת דופמין mesolimbic בתגובה להרואין עצמית הממשל. סינפסה. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. שו-לוצ'מן TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, זכריו V, Impey S, Duman RS, סטורם D, Nestler EJ. מיפוי האזורי והתאי של תגובה cAMP תעתיק בתיווך אלמנט במהלך נסיגה מורפיום naltrexone- זירז. כתב העת של Neuroscience. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. שיפנברג TS, Koob GF. ההתקדמות לאחרונה במודלים של בעלי חיים של התמכרות לסמים ואלכוהוליזם. ב: דייוויס KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, עורכים. Neuropsychopharmacology: הדור החמישי של התקדמות. ליפינקוט וויליאמס ווילקינס; פילדלפיה: 2002. עמ '1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, חורי AE, Mathe AA, Ehlers CL. מוגברת כמו CRF ו NPY דמויי אימונו-אקטיביות בחולדות בוגרים שנחשפו לניקוטין במהלך גיל ההתבגרות: ביחס להתנהגות דמויית חרדה ודיכאון. נוירופפטידים. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. סולומון RL, קורביט JD. תיאוריית תהליך היריב של המוטיבציה: 1. הדינמיקה הטמפורלית של ההשפעה. סקירה פסיכולוגית. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. השיר ZH, Takemori AE. גירוי על ידי גורם משחרר corticotropin של שחרורו של דינורפין immunoreactive א מן חוט השדרה מיתרי במבחנה. כתב העת האירופי של פרמקולוגיה. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, קריק MJ. Binge "קוקאין הממשל גורם לעלייה מתמשכת של mRNA prodynorphin ב עכברוש caudate-putamen. מחקר מולקולרי המוח. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ אנטגוניסטים של קולטן מקטינים את הקוקאין המואץ בניהול עצמי בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2008; 196: 473-482. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
117. סטרלינג P, Eyer J. Allostasis: פרדיגמה חדשה להסביר הפתולוגיה עוררות. ב: פישר S, סיבה J, עורכים. מדריך לחקר החיים, הקוגניציה והבריאות. ג'ון ויילי; Chichester: 1988. עמ '629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine ו CRF1 אנטגוניסט לחסום את הרכישה של אופיום נסיגה- Induced מצב רתיעה מותנה אצל חולדות. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. סלידת מקום הנגרמת ע"י אופציה נמשכת עד 16 שבועות. פסיכופרמקולוגיה. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. גרעין accumbens ו amygdala הם מצעים אפשריים עבור תופעות גירוי מרתיעה של נסיגה באופיום. מדעי המוח. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, חן SA, המלך A, Lekic D, Koob GF, סאנה PP. נגיף יתר של נגיפים מסוג NPY של NPY הופכים את צריכת האלכוהול הנגרמת כתוצאה מחסרונות חוזרים ונשנים אצל חולדות ויסטאר. המוח. 2007; 130: 1330-1337. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. השפעות של נוירופפטיד Y ו corticotropin שחרור גורם על צריכת אתנול ב חולדות Wistar: אינטראקציה עם חשיפה אתנול כרונית. מחקר המוח ההתנהגותי. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. ההשפעות של Y neuropeptide על התנהגויות תיאבון ו consumatory הקשורים אלכוהול שתיית חולדות wistar עם היסטוריה של חשיפה אתנול. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויי. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. טוצ'י S, Cheeta S, Seth P, קובץ SE. Corticotropin שחרור גורם אנטגוניסט, α-סליל CRF_9-41, הופכת ניקוטין- Induced מותנה, אבל לא מודאג, חרדה. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. ולדז GR, סבינו V, Koob GF. התנהגות מוגברת דמוית חרדה וניהול עצמי של אתנול בחולדות התלוי: היפוך באמצעות גורם משחרר קורטיקוטרופין- 2 הפעלת קולטן. אלכוהוליזם: מחקר קליני וניסויי. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. ולדז GR, Zorrilla EP, רוברטס AJ, Koob GF. אנטגוניזם של גורם משחרר קורטיקוטרופין מקטין את היענות מוגברת ללחץ שנצפה במהלך התנזרות אתנול ממושך. אלכוהול. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. ולנטינו RJ, Foote SL, דף ME. Coeruleus לוקוס כאתר לשילוב גורם משחרר corticotropin ו גישור noradrenergic של תגובות מתח. ב: Tache Y, ריבייר C, עורכים. Corticotropin-Releasing פקטור ציטוקינים: תפקיד התגובה מתח. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 1993. עמ '173-188. (כותרת הסדרה: תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק, כרך 697) [PubMed]
128. ולנטינו RJ, עמוד ME, קרטיס אל. הפעלה של נוירונרגיק locus coeruleus נוירונים על ידי הלחץ ההמודינמי נובע שחרור מקומי של גורם משחרר corticotropin. מחקר המוח. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. ואן Bockstaele EJ, קולגו EE, ולנטינו RJ. Amigdaloid Corticotropin שחרור גורם גורם locus coeruleus dendrites: המצע לתיאום של איברים רגשיים קוגניטיביים של תגובת הלחץ. Journal of Neuroendocrinology. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. ואן דייק ג, בייק ר קוקאין. סיינטיפיק אמריקן. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. וזינה פ רגישות של תגובת נוירון דופאמין אמצעית וניהול עצמי של תרופות ממריצים פסיכומוטורית. Neuroscience ו Biobehavioral ביקורות. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, פאולר JS. התמכרות, מחלה של כפייה ודחף: מעורבות של קליפת המוח האורביטופרונטלית. קליפת המוח. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, פאולר JS, וואנג GJ. תפקידה של דופמין בתגבורת סמים והתמכרות בבני אדם: נובע ממחקרי הדמיה. פרמקולוגיה התנהגותית. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Papas N. הפחית תגובה דופאמינארית סטראטלית במקרי קוקאין דטוקסיביים. הטבע. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. ווקר BM, Koob GF. עדות פרמקולוגית לתפקיד מוטיבציוני של מערכות κ-opioid בתלות אתנול. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
136. ווקר ב, ראסמוסן DD, Raskind MA, Koob GF. α₁- אנטראגון של קולטן נוגדראנרגי חוסם תלות הנגרמת כתוצאה מהתלות באתנול. אלכוהול. 2008; 42: 91-97. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
137. Wee S, מנדיאם CD, Lekic DM, Koob GF. α₁תפקוד מערכת Noradrenergic במוטיבציה מוגברת צריכת קוקאין חולדות עם גישה ממושכת. נוירופסיכופארמקולוגיה אירופאית. 2008; 18: 303-311. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. השפעת Aripiprazole, D חלקית₂ קולטן אגוניסט, על שיעור מוגבר של מתאמפטמין עצמית הממשל בחולדות עם גישה ממושכת. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
139. וייס F, מרקו א, לוראנג MT, Koob GF. רמות דופאמין תאיים בסל בגרעין Accumbens הם ירידה במהלך הנסיגה קוקאין לאחר גישה עצמית ללא הגבלה עצמית. מחקר המוח. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. וייס F, Ciccocioppo R, פרסונס LH, Katner S, ליו X, Zorrilla EP, ולדז GR, בן שחר O, Angeletti S, ריכטר RR. התנהגות סוחרת סמים כפייתית והתדרדרות: נוירואדפטציה, מתח, וגורמי מיזוג. In: Quinones-Jenab V, עורך. הבסיס הביולוגי של התמכרות לקוקאין. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 2001. עמ '1-26. (כותרת הסדרה: תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק, כרך 937) [PubMed]
141. וייס F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, לוראנג MT, בלום FE, Koob GF. מינהל עצמי אתנול משחזר ליקוי הקשורים ליקויים דופמין accumbal ו שחרור 5-hydroxytryptamine בחולדות התלוי. כתב העת של Neuroscience. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. ויקיילר א מחקר פסיכודינמי של המטופל במהלך ניסיוני עצמי מחדש regulated התמכרות מורפיום. רבעון פסיכיאטרי. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. זאנג Z, Schulteis G. נסיגה מתלות מורפיום חריפה מלווה בהתנהגות מוגברת של חרדה במבוך המורם. ביוכימיה והתנהגות. 2008; 89: 392-403. [PMC מאמר חינם] [PubMed]