רגולציה של היענות מערכת דופאמין ותגובתו הפדגוגית למתח (2015)

פאולין Belujon, אנתוני א. חסד

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 פורסם 18 מרץ 2015

תַקצִיר

אמנם, מבחינה היסטורית, מערכת הנוראדרנלין משכה את רוב תשומת הלב במחקר של תגובת הלחץ, מערכת דופמין יש גם מעורבים באופן עקבי. זה כבר זמן רב נקבע כי הלחץ משחק תפקיד מכריע הפתוגנזה של הפרעות פסיכיאטריות. עם זאת, המנגנונים הנוירוביולוגיים המתווכים את תגובת הלחץ ואת השפעתה על מחלות פסיכיאטריות אינם מובנים היטב. מערכת דופאמין יכולה לשחק תפקידים שונים בהפרעות מתח פסיכיאטרי. יש להניח כי על אף שמערכת הדופמין (ד"א) מהווה את הבסיס למספר הפרעות פסיכיאטריות, סביר להניח שהפתולוגיה נובעת מהמבנים הבודדים המביאים לדיסרגולציה של מערכת התובע המחוזי. סקירה זו בוחנת את הידע הנוכחי של אפנון affarent של מתח / מעגל DA, ומציג נתונים האחרונות מתמקדת ההשפעה של הלחץ על מערכת התובע ואת הרלוונטיות שלה להפרעות פסיכיאטריות.

1. מבוא

מתח מוגדר בדרך כלל כל גירוי שיכול ליצור אתגר ההומיאוסטזיס של האורגניזם (לבדיקה, ראה [1]). לפיכך, גירויים מלחיצים מעוררים תגובות מוח פיזיולוגיות רבות שנועדו להגיב על סכנה אפשרית. ואכן, הפעלת הציר ההיפותלמי - יותרת המוח - יותרת המוח (HPA), המפעיל את התגובה של 'קרב או טיסה', היא התגובה הנוירואנדוקרינית והפיזיולוגית העיקרית לאיום ממצב מסוכן [2]. ציר ה- HPA הוא רשת של מערכות מוח ומערכות היקפיות; הוא מכיל את ההיפותלמוס, אשר משחרר גורם משחרר corticotropin (CRF) ופרויקטים יותרת המוח הקדמית, אשר מפריש אדרנוקורטיקוטיק הורמון (ACTH). המוצר הסופי של הפעלת ציר HPA (כלומר שחרור של גלוקוקורטיקואידים על ידי בלוטת יותרת הכליה) משמש להתריע על אורגניזם לשינויים סביבתיים ופיזיולוגיים ולשמור על הומיאוסטזיס [3]. לכן, האורגניזם צריך את תגובת הלחץ על מנת לשרוד מצבים כאלה; עם זאת, מתח ופעילות אדרנו-קורטיקאלית לא מספקת יכולה להיות מזיקה משום שהיא יכולה להאיץ מספר מצבים פתולוגיים, כגון שימוש בסמים [4], וכן דיכאון עיקרי [5] או פסיכוטי [6] הפרעות. הציר HPA נשלט על ידי קבוצה מגוונת של afferents, ובמיוחד על ידי אזורים הקשורים המערכת הלימבית כגון קליפת המוח הקדם-פרונטלית (PFC), הגרעין accumbens (NAc), האמיגדלה ואת ההיפוקמפוס [7]. תגובה נוספת נוירואנדוקרינית לגירויים מלחיצים היא הפעלת מערכת העצבים האוטונומית, אשר מביאה לשחרור מהיר של נואדרנלין במוח, על ידי הפעלת נוירונים של לוקוס קורוליוס (LC). ציר HPA ומערכת LC-norepinephrine (NE) הן שתי רשתות המוח העיקריות הקשורות באופן שיטתי ללחץ. עם זאת, זה הפך להיות יותר ויותר ברור כי מערכת דופמין (DA) ממלא תפקיד מפתח בתגובה ללחץ, ובמיוחד בתגובה פתולוגית שנצפו בהפרעות פסיכיאטריות רבות. מערכת התובע המחוזי משחקת תפקיד מרכזי בעיבוד של תגמולים טבעיים מלאכותיים. ואכן, הוצע כי התרופה המחוזית mesolimbic מתווכת היבטים הדוניים של גירויים מתגמלת [8], וכי הוא משמש אות למידה עבור חיזוק התנהגותי [9]. מחקרים רבים דיווחו גם כי שחרור DA גדל בתגובה לגירויים מרתיעים בבעלי חיים, דבר המצביע על כך שתוכנית DA עשויה להיות מעורבת בתהליכי מוטיבציה ותשומת לב שבבסיס התגובה ההתנהגותית לגירויים רלוונטיים, בין אם מרתיעה או מתגמלת [10,11]. שיבושים במערכת ה- DA היו מעורבים בהפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות רבות, כולל סכיזופרניה, מחלת פרקינסון, שימוש בסמים והפרעות דיכאון גדולות (MDD). למרות שמחקרים רבים הגדירו את התפקוד הבסיסי והפתולוגי של מערכת ה- DA במוח, גילוי האפנון המסתמן המורכב של פעילות נוירון DA הוא חיוני למציאת גישות טיפוליות נאותות ויעילות לטיפול במספר הפרעות. ואכן, סביר יותר שמקורן של הפרעות רבות הוא במבנים נסתרים המעורבים בשליטה על מערכת ה- DA. סקירה זו מסכמת את הידע הנוכחי על אפנון מובהק של מעגלי הלחץ / DA, ומציגה נתונים עדכניים המתמקדים בהשפעת הלחץ על מערכת ה- DA והרלוונטיות שלה להפרעות פסיכיאטריות.

2. מערכת לחץ ונוראפינפרין

מערכת catecholaminergic כבר מקושר שוב ושוב תגובות מתח. בפרט, מערכת LC-NE ממלאת תפקיד קריטי בהרגולציה של מצבים התנהגותיים, כולל תגובות הלחץ, ועשויה להגביר את מצב הגירוי על מנת להסתגל למצבים מאתגרים (לסקירה,3]). מערכת LC-NE מופעלת על ידי מגוון רחב של לחצים, כולל איפוק [12], footshocks [13] ולחץ חברתי [14]. בפרט, לאחר חשיפה ללחץ, יש עלייה בפעילות של נוירונים LC [15], כמו גם עלייה במחזור NE באזורים שבהם LC נוירונים הפרויקט [16]. Lesions של LC לא מצליחים למנוע hyperactivity HPA ציר בתגובה ללחץ כרוני, אך להפחית את תגובות נוירונדוקריניות הורמונליות ללחץ איפוק אקוטי [17], דבר המצביע על כך שמערכת LC-NE מקדמת תגובות פיזיולוגיות ללחץ. יתר על כן, הפעלה של נוירונים LC עם CRF יש את אותה השפעה התנהגותית כמו לחץ חריף [18]. עם זאת, LC אינו פרוייקט ישירות לציר HPA אלא גם למבנים שונים הקשורים ללחץ כגון האמיגדלה וההיפוקמפוס, אשר בתורו שולחים תחזיות לציר HPA [19]. המשנה הגחון של ההיפוקמפוס (vSub), הפלט העיקרי של ההיפוקמפוס, מקבל העצבנות צפופה ממערכת LC-NE [20] והיא מעורבת בעיבוד מידע קונטקסטואלי [21]. ככזה, ה- VSub הוא מבנה מפתח בתגובת הלחץ, שכן ההקשר שבו מתרחש הלחץ הוא חיוני כדי להנחות ביעילות את התגובה ההסתגלותית של אורגניזם [22]. זה עולה בקנה אחד עם עלייה בביטוי של פוס בהיפוקמפוס בחולדות שנחשפו ללחץ שונים, כולל איפוק, שחייה ומתח חדשני [23]. מחקרים הראו כי מערכת LC-NE הוא אפנן חזק של פעילות נוירון vSub, גרימת עיכוב או הפעלה של נוירונים vSub, אשר יכול לתרום להדגיש הסתגלות [24]. יתר על כן, footshocks להפעיל את רוב הנוירונים של vSub, אשר בקורלציה עם תגובות לגירוי LC ב נוירונים vSub [25]. VSub innervates כמה לימבי forebrain מבנים, כגון PFC ו amygdala, כי בתורו יש תחזיות נוירונים hypothalamic paraventricular, דבר המצביע על כך vSub יש השפעה במעלה על שילוב מתח לימבי [26], אשר עשוי להשפיע על הומאוסטזיס. האמיגדלה, ובמיוחד הגרעין הבזולראלי (BLA), המקבל גם תחזית LC חזקה [19], מופעלת באופן דומה במהלך לחץ [27], והפעילות ההדדית קיימת בין כניסות vSub ו- BLA [25]. רמות של עלייה NE ב BLA במהלך החשיפה ללחץ [28], ואת הנוירונים BLA עצמם מגיבים לגירויים מלחיצים כי הוכחו גם להפעיל נוירונים LC [29]. מתחזקי לחץ או חוזרות ונשנות מייצרים השפעות מורפולוגיות על ההיפוקמפוס ועל BLA, כגון ניוון דנדריטי בהיפוקמפוס, ועלייה בדנדריטים וצפיפות עמוד השדרה ב- BLA [30]. קיים מתאם חזק בין הפלסטיות הסינפטית לשינויים המורפולוגיים בקוצים [31]. לדוגמה, לחץ אקוטי גורם לעלייה בפוטנטיציה ארוכת טווח תלויית אדרנרגית ב- BLA [32], דבר המצביע על כך שאינטגרציית מתח לא מתפקדת, כפי שנצפתה בהפרעות פסיכיאטריות, עשויה להיות כרוכה בדיסרגולציה במעגל זה. כאמור, mPFC הוא גם מרכיב חיוני בתגובות לגירויים מלחיצים. היא מופעלת באופן סלקטיבי על ידי לחצים פסיכולוגיים וחברתיים [33], והוא ידוע כדי לווסת את תפקוד נוירואנדוקרינית במהלך הלחץ באמצעות אפנון ממערכת LC-NE [34]. יתר על כן, לטווח ארוך potentiation במסלול BLA-PFC הוא מעוכב על ידי חשיפה מוקדמת ללחץ שאין מנוס ממנו [35], כמו גם הפרעה של פלסטיות סינפטית במסלול PFC-BLA [36], מה שמרמז כי אינטראקציות הדדיות אלו עשויות גם הן למלא תפקיד משמעותי בתגובת הלחץ.

אמנם, מבחינה היסטורית, מערכת NE קשורה עם תגובות מתח, כמה מחקרים יש גם מעורבים מערכת DA בתגובה ללחץ.

3. מערכת הדופמין

מחקרים נוירוכימיים הוכיחו כי מערכת ה- DA מופעלת על ידי גירויים מלחיצים מתוחכמים [37]. לחץ איפוק חוזר משנה את התגובה של מערכת התובע המחוזית למסיבה, וגורמי לחץ חוזרים כגון זנב-זנב מאפשרים רכישת עצמי של פסיכו-סטטימולנטים כגון קוקאין ואמפטמין (לסקירה,37]). פצעים ניאונטליים של אזור הטגמנטל הגחון (VTA) משנים את התגובה ההורמונלית הרגילה ללחץ אצל מבוגרים, דבר המעיד על כך שלתוכנית התובע המחוזי עשויה להיות השפעה על ציר ה- HPA [38]. המדינה אלקטרופיזיולוגיים של מערכת DA של VTA כבר למד בהרחבה (לבדיקה, ראה [39,40]). לפיכך, in vivo מחקרים מראים כי מחצית של נוירונים DA הממוקם VTA הם לא פעיל ולא יורה באופן ספונטני [41]. נוירונים אלה מוחזקים במצב hyperpolarized בלתי פעיל קבוע באמצעות השפעה GABAergic מעכבת של pallidum הגחון (סגן נשיא). ואכן, השבתה של afferents pallidal משחרר את הנוירונים מעכבה GABAergic, המאפשר להם לירות באופן ספונטני [42]. מבין אלה היורים באופן ספונטני, שני סוגים של דפוסים נצפים ומווסתים על ידי מערכות שונות. לפיכך, נוירונים DA מציגים דפוס ירי לא סדיר, חד-ספייק (או "טוניק"), כמו גם דפוס ירי מתפרץ (או פעילות "phasic") [43,44]. דפוס phasic תלויה קלט glutamatergic afferent [44], במיוחד אלה הנובעות tegmentum pedunculopontine (PPTg) [45]. Phasic פרץ אש הוא האמין להיות פלט מובהק behaviourally של מערכת התובע המחוזי כי מודולציה מכוונת המטרה (לבדיקה, ראה [39], ושינויים phasic בהתפוצצות מתרחשים בתגובה לגירוי מותנה, או לאחר פרס העיקרי, הוכחו לתווך התגובה שגיאה חיזוי בקופים מודעים [46] וחולדות [47]. אף על פי שהתנהגות מוטורית ספונטנית נעדרת, ועיבוד סנסורי מוחמץ אצל בעלי חיים מורדמים, והפרשה מתפוצצת לתגובת גירוי אינה קיימת, כפי שמוצג בשלב השינה העמוקה אצל החתולים [48], תכונות פרץ ופרטי טוניק והרגולציה שלהם דומים לאלה שנצפו בחיות מתנהגות [49,50]. יש לציין כי ב חולדות anaesthetized, פריקה פרץ נצפתה בתגובה לגירוי חזותי לאחר disinhibition של colliculus מעולה [51]. יתר על כן, בהתנהגות בעלי חיים ער, התפרצויות ספונטניות יש את אותם מאפיינים כמו התפרצויות המיוצר בתגובה לגירוי [49]. בנוסף, תרופות לחסום ירי פרץ, כגון אנטגוניסטים NMDA מוזרק לתוך VTA [52], גם להפריע תגובות מלומד [53]. לכן, התפרצויות ספונטניות שנחקרו בבעלי חיים מורדמים מקבילים בצורתם וברגולציה שלהם עם התפרצויות המיוצרות בתגובה לגירוי בבעלי חיים מתעוררים.

קוצב הלב טוניק פעילות ירי, לעומת זאת, מספקת הבסיס DA המדינה פעילות [42] הקובעת ריכוזי ת"ד extrasynaptic. הפעלת ה - vSub גורמת לעלייה במספר הנוירונים התוססים הפעילים באופן ספונטני (כלומר, פעילות האוכלוסייה), אך אין לה השפעה על קצב הירי או על הפעילות המתפוצצת [54]. זה הוכח להתרחש דרך מסלול polysynaptic דרך NAC וסמנכ"ל [55]. הפעלה Phasic של ירי פרץ בתאי DA יכול להתרחש רק נוירונים כי הם depolarized ויורים באופן ספונטני; לעומת זאת, נוירון DA hyperpolarized מציג גוש מגנזיום של ערוץ NMDA ולא יכול להתלקח אש על גירוי על ידי NMDA [56]. כתוצאה מכך, vSub שולט במספר נוירונים DA שיכול להיות מופעלת phasically על ידי PPTG על ידי הגדרת פריקה טוניק של נוירונים DA. לכן, ה- PPTG מספק את האות, ו- vSub הוא 'הרווח' של האות הזה. ה- vSub משחק תפקיד בעיבוד תלוי-הקשר והשפעתו יכולה להשתנות בהתאם לסביבה. לכן, בהקשר של שפיר, הגירויים הרלוונטיים יפעילו את ה- PPTG, מה שמאפשר את חלקם המתון של נוירונים DA אשר מוגדר להיות פעיל על ידי vSub לירות התפרצויות (איור 1a).

איור 1. 

דופמין (DA) פעילות האוכלוסייה נוירון מוסדר על ידי שני מבנים, המשנה הגחון של ההיפוקמפוס (vSub) ואת האמיגדלה basolateral (BLA). (a) איזון בין מעגלים אלה, כי יהיה נוכח כאשר הנושא הוא בהקשר שפיר מאפשר רק חלק קטן של נוירונים DA לירות אש באופן ספונטני (משמאל); במצב זה, גירוי רלוונטי מבחינה התנהגותית המפעיל את הטדום פדונקולופונטיני (PPTG) יוביל לירי פיצוץ רק בחלק קטן של נוירונים, וכתוצאה מכך אות דופמין קטן. (b) במצב מלחיץ, vSub יגרום לעלייה במספר הנוירונים התובעניים היורים באופן ספונטני, מה שמאפשר תגובה דופאמין גדולה יותר מן הגירוי הרלוונטי מבחינה התנהגותית. (c) לאחר נסיגת הלחץ, BLA היפראקטיבי יגרור עיכוב של מערכת התובע המחוזי, ובכך יוביל לכישלון להגיב לגירויים מתגמלים.

4. מדחיסים וסביבה

תגובות למתח תלויים בהקשר. לדוגמה, אם חולדה נחשפת ללחץ, כגון במהלך התניה של פחד לפי הקשר, היא תציג התנהגויות דמויי חרדה כאשר יוחזר לאותו הקשר סביבתי [57]. ההשפעה של לחץ על מערכת DA משתנה במידה ניכרת בהתאם אם זה פיזיולוגי, פסיכולוגי או גירוי מזיק. לדוגמה, גירוי מזיק יחיד, כגון footshock נמסר בחיות anaesthetized, הוכח לגרום ירידה זמנית של שיעור התאים נוירון [58-60], ובמקרים מסוימים יש עלייה [59,61]. מאוחר יותר הוכח כי הירידה הארעית בשיעור הירי של נוירונים DA ממוקמת ברוב בחלק המדיאלי של ה- VTA, אך עירור חולף נמצא בחלק לרוחב [62]. לעומת זאת, כאשר גירוי מזיק מנוהל שוב ושוב על פני פרק זמן מוגדר, מצב אשר הוכח להגדיל את רמות התובע הכללי באתרי פוסט סינפטי של חולדות התנהגות [63], עלייה זמנית בפעילות אוכלוסין נוירון המושרה הוא המושרה. שלא כמו גירויים מזיקים חריפים, עלייה זו ניתן למנוע על ידי vSub לפני האינקטיבציה [62]. כאשר מתח פיזי מוחל על עכברוש ער, כגון מתח חריף או איפוק, יש עלייה בפעילות נוירון DA זה גם הפוך על ידי inactivation של vSub [62]. מחקרים microdialysis הראו גם כי DA שוחרר הסטריאטום בתגובה ללחצים מזיקים כגון זעזוע חשמלי זנב קמצוץ [64]. הלחץ הוכח לחצות רגישות עם אמפטמין, כי התגובה amphhetamine-induced מוטבע חריפה, אשר בקורלציה עם פעילות VTA מוגברת [65] ואת שחרור DA גדל ב NAC, משופרת [66] באופן תלוי vSub [62]. לכן, מצב של hyperdopaminergic מתח נגרם על ידי ההיפוקמפוס, אשר ידועה לתפקידה בתלות הקשר [21]. זה גורם למערכת DA להיות ממוקם למצב תגובה גבוהה כדי להגביר את התגובה לגירוי כאשר הוא נמסר בהקשר ההפעלה. לכן, אם קיים איום או מצב ספציפי הדורש ערנות גבוהה, ה- vSub יקבע את מערכת התובע המחוזי לרמה גבוהה יותר של פעילות ספונטנית, ויגדיל את תגובתו לגירוי משמעותי (איור 1b).

כאשר מדגיש שגרם הפעלה של מערכת DA לאחר מכן הוסר, המערכת מציגה תגובה הפוכה, אירוע הומיאוסטטי המכונה תהליך היריב. לפי תיאוריה זו, שתוארה לראשונה על ידי ר 'שלמה ב 1974 [67], רגשות הם זוגות של ניגודים. כאשר רגש, כמו פחד, מנוסה, הוא יוביל רגש מנוגד, כגון הקלה (או נסיגה), לאחר תקופה של הרגלה, כדי למנוע רגשות קיצוניים או לסגת ממצב מאיים. עם גירויים חוזרים ונשנים, הרגש היריב הופך חזק יותר, מחליש את החוויה של הרגש הראשון. למרות שזה הוצע כי מתח חריף גורם לעלייה מתמשכת של שחרור DA ב NAC, מחקרים שנעשו לאחרונה הראו כי 24 h לאחר לחץ איפוק חריף, פעילות נוירון התובע המחוזי ב- VTA הוא ירד במידה ניכרת [68]. לכן, ההפעלה הראשונית של נוירונים DA במהלך הלחץ הוא ואחריו דיכאון של פעילות התובע המחוזי, במקביל תגובה מוחלטת הנגרמת על ידי amphhetamine-68]. רצף אירועים כזה צפוי להקטין תגובה רגשית. השפעה זו תוארה גם לאחר לחץ קר כרוני, אשר גורם לירידה של האוכלוסייה התובע המחוזית פעילות VTA [69], המציין כי מתח כרוני גורם לשינויים ארוכי טווח הרגולציה של הפעילות העצבית של נוירונים DA mesolimbic. לכן, פעילות התוספת הראשונית של ד"א במהלך הלחץ גורמת למערכת לדיכאון שלאחר מכן במהלך הנסיגה. לדוגמה, אם המדגיש גורם לפחד, עלייה בפעילות התובע המחוזי תאפשר בריחה, ונטייה מאוחרת תחליש את החוויה של הרגש הראשוני אם המתחים יתרחשו מחדש. למרות התיאוריה תהליך היריב תוארה זה מכבר, המעגלים העצביים ביסודו של ירידה בפעילות התובע המחוזי החלו רק לאחרונה להבהיר.

5. האמיגדלה הבזולטרלית

ה- BLA הוא מבנה לימבי שחושב לייחס משמעות רגשית לגירויים סביבתיים על ידי קישור בין אזורים קורטיקליים הקשורים לעיבוד תחושתי לבין אזורים המעורבים בהפקת תגובות רגשיות [70]. החשיבות של BLA במרכיב הרגשי של תגובת הלחץ ברור כעת (לעיון, ראה [71]). גירויים מלחיצים, כגון footshock או זנב קמצוץ, לגרום ההפעלה של האמיגדלה [72,73], וכן כרוני וכן acute stressors להגדיל את הפעילות של נוירונים BLA [74]. יתר על כן, פלסטיות סינפטי בתוך האמיגדלה [75] או במסלול האמיגדלה-הגרעין [76] מושפע גם מלחצים שונים. מבחינה מורפולוגית, כרונית [77] ו [78] מתח לעורר עלייה חזקה בצפיפות עמוד השדרה ואת arborization דנדריטי של נוירונים BLA קוצני. בנוסף, הלחץ יכול להפחית את הפעילות של interneurons GABAergic ב BLA, מה שמרמז על תגובת מוגברת בלחץ המושרה לגירויים רגשיים [79]. BLA גם מקבל צפופים naradrenergic afferents נוירונים LC, אשר מופעלים על ידי גירויים מלחיצים [80,81]. יתר על כן, עם לחצים חוזרים ונשנים, פעולות ה- NE באמיגדלה הופכות לטבעיות יותר [29].

לכן, BLA הוא מועמד חזק לתיווך האינטראקציות בין מערכת התובע המחוזי לבין תגובת הנסיגה הלחץ. ואכן, עיכוב אפנון noradrenergic של BLA עם עירוי של ביתא אדרנרגי antronistol antolistol מונע את הירידה בפעילות נוירון VTA DA ואת הלחץ הנגרמת על ידי הלחץ של התגובה לומפטין אמפטמין שנצפו בעקבות לחץ איפוק [68]. נוירונים BLA לשלוח תחזיות למספר מבנים הידועים להשפיע על פעילות נוירון VTA DA. ואכן, הוכח כי פרויקטים BLA לסמנכ"ל [82] והגרעין הטגטלי של רוסטרומדיאל [83]. לכן, האמיגדלה יכולה להשפיע על פעילות VTA באמצעות רשת מורכבת. סמנכ"ל הוא גרעין הפלט העיקרי המחבר את המוח הקדמי למעגל תגמול של המוח התיכון. מחקרים שנעשו לאחרונה הראו כי ההשפעה של מניפולציה של BLA על פעילות התובע המחוזי לאחר לחץ מתון מתון (CMS) יכולה להיות מדוכאת על ידי ביטול פעילותו של סמנכ"ל [84], דבר המצביע על כך כי הירידה בפעילות התובע המחוזתי במהלך נסיגת הלחץ מתווכת באמצעות מסלול האמיגדלה - pallidal. לכן, במהלך הנסיגה מלחץ מתמשך, היפראקטיביות של BLA היה לעכב נוירונים DA באמצעות סמנכ"ל, להקטין את ההשפעה של הגירויים הבאים רלוונטיים behaviourally (איור 1c).

לכן, ההיפוקמפוס הגחון ואת BLA exert שווה, אבל מול השפעות modulatory על VA התובע נוירון התובע ועל תגובה התנהגותית לאמפתמין. מערכת התובע המחוזי מוסדרת בחוזקה על ידי שילוב של גירויים קונטקסטואליים, רגשיים ומבחינים מובהקים, ותפוקת נוירונים התובע המחוזי מספקת משוב קריטי למערכות אלו (במיוחד ה- NAc) המסדירות התנהגויות מכוונות-מטרה. מעניין, כי לאחרונה הוכח כי קליפת המוח הפריפרונטלית infralimbic מפעילה שליטה דו כיוונית על פעילות האוכלוסייה נוירון התובע VTA [85] באמצעות BLA ואת ההיפוקמפוס הגחון, מה שמרמז על ויסות קליפת המוח של הלחץ המושרה שינויים בפעילות התובע המחוזי. לכן, האיזון בתוך מעגל זה מאפשר לאורגניזם להסתגל לסביבתו (איור 1), ולעומת זאת, הפרעה לאיזון זה עלולה להוביל לתגובות בלתי הולמות.

6. תגובת מתח פתולוגית והפרעות פסיכיאטריות

כפי שנבדק קודם לכן, לחץ יכול לגרום הפעלה חריפה של מערכת התובע המחוזי מתווכת על ידי מעגל הגחון הגחון, ואחריו תגובה הנסיגה עם ירידה בפעילות מערכת DA מונע על ידי האמיגדלה. עם זאת, אם זו תגובה חריפה חריפה נורמלי הוא ממושך, זה יכול להוביל לתוצאות פתולוגיות. אכן, ההשלכות המזיקות של לחץ כרוני צפויות לעמוד בבסיס כמה מצבים פסיכיאטריים.

(א) מתח ודיכאון

Anhedonia, או אובדן עניין או הנאה לאירועים מתגמלים בדרך כלל, הוא סימפטום מרכזי של הפרעות נוירופסיכיאטריות רבות, כולל MDD. למרות שהדיכאון קשור באופן היסטורי לסרוטונין בהתבסס על פעולות סמים נוגדות דיכאון, חקירות מדעיות בסיסיות קשרו באופן עקבי את האנדוניה לשיבושים במערכת התערבות המחוזית [86]. ואכן, במכרסמים, נגעים של מערכת התובע המחוזי גורמים לירידת התנהגות תגמול המוח [87], ו- DA מחסום עם דופמין D2 אנטגוניסטים קולטן משבש התאגדות שכר מותנה [88], שניהם מובילים למצבים דמויי אנתוניה. בחולים עם מחלת פרקינסון, נתונים פרמקולוגיים מצביעים על כך שמלבד אובדן מערכת ה- DA הניגרוסטריאלית, מתרחשת גם ניוון של מערכת ה- DA המזולימבית [89], אשר יכול להוביל anhedonia [90]. יתר על כן, טיפול במחלת פרקינסון עם אגוניסטים של קולטן DA כגון pramipexole או l-DOPA מקל על תסמיני anhedonia [87]. זה עולה בקנה אחד עם מודלים של בעלי חיים התומכים בכך שאנהדוניה היא סיבוך של מחלת פרקינסון [87]. מערכת ה- DA קשורה לחיזוי תגמול [9] ומוטיבציה [91], ויש להניח כי התובע המחוזי נחוץ לייחוס חשיבות תמריצים לגירויים מוטיבציוניים, מה שהופך את תפיסת הגמול לתמריץ מבוקש [10]. זה עולה בקנה אחד עם שיבושים של המוטיבציה לחפש חוויות מהנות המתוארים אנשים מאובחנים עם MDD [92].

מודל CMS בלתי צפוי, שפותח על ידי פול ווילנר ועמיתים לעבודה ב 1980s [93], הוא מודל חיות מאומת של דיכאון אנושי [94]. מודל זה מורכב מחשיפה חוזרת ונשנית למגוון של לחצים מתונים שונים ובלתי צפויים על פני תקופה ממושכת של זמן, תוך יצירת חרדה, ייאוש ואנהדוניה במכרסמים (לסקירה,95]). הפעלה של נוירונים DA VTA בחולדות שנחשפו CMS יכול להציל חולדות עם זה המושרה על ידי דיכאון דמוי פנוטיפ [96], במיוחד כפי שהוערך על ידי העדפת סוכרוז, שהוא אינדיקטור מוכר של anhedonia במכרסמים [97]. יתר על כן, עיכוב של נוירונים DA VTA יכול לגרום בחריפות דיכאון כמו התנהגויות [96]. באמצעות המודל אותו, המעבדה שלנו הראו כי חולדות שנחשפו CMS להציג עלייה ניידות בייאוש התנהגותי נאלץ לשחות הבדיקה, ירידה משמעותית בפעילות אוכלוסין נוירון DA [84]. ירידה זו משוחזרת על ידי השבתת BLA או סמנכ"ל. יתר על כן, ההפעלה של BLA ב לא הדגיש חולדות מקטין פעילות אוכלוסין נוירון, בדומה למה שתואר במעכבי CMS- מצב זה הוא הפוך גם על ידי חסימת סמנכ"ל [84]. זה מצביע על כך בדיכאון, הירידה בפעילות התובע המחוזי מתווכת על ידי מסלול BLA-VP. יש לציין כי נוירונים סגן לקבל תחזיות מונו ו polysynaptic מ BLA [98], ולכן ההשפעה על נוירונים DA יכול להיות ישיר או לערב אזורי גלוטמטרגי ביניים. BLA מקבל צפופים צפויים מן infralimbic PFC (ilPFC). IlPFC הוא homologue מכרסם של ברודמן אזור (BA) 25, אזור זה ידוע להיות מופעל אצל בני אדם על ידי עצב חריף [99] והוא היפראקטיבי בדיכאון [99]. ואכן, התערבויות טיפוליות יעילות בטיפול ב- MDD בבני אדם משחזרות פעילות ב- BA25 [100]. מצאנו כי חולדות CMS, איון פרמקולוגי של תוצאות ilPFC ב disinhibition של מערכת DA, שחזור VTA DA נוירון פעילות האוכלוסייה לרמה דומה עם בעלי חיים לא הדגיש [101]. כיום נראה כי MDD היא הפרעה ברמת המערכת המשפיעה על נתיבים משולבים המחברים בין מבנים קליפתיים, תת-קליפיים ולימביים נבחרים [102,103]. לכן, hyperactivity של ilPFC / BA25, המוצג להיות היפראקטיבי MDD בבני אדם [104] ו ב מכרסמים CMS, היא גרימת עיכוב של פעילות נוירון VTA DA דרך מסלול BLA-VP (איור 2).

איור 2. 

תקנה מובטחת של מערכת הדופמין. (a) במצב נורמלי, איזון בין ilPFC → BLA → VP ו- vSub → NAC → מעגל VP מוביל לכמחצית מתאי ה- DA שיורים באופן ספונטני. (b) Hyperactivity של ILPFC בהפרעות דיכאון עיקריות (MDD) מוביל להפעלת BLA, דבר המעצים את ההשפעה המעכבת של סמנכ"ל על אזור הטגנטאל הגחוני, מה שגורם לחוסר איזון בין שני המעגלים, והתוצאה היא ירידה גדולה ללא הפסקה של פעילות אוכלוסין DA, אשר מוצע ביסודו של anhedonia.

לכן, קיים איזון בין שני מעגלים נפרדים המפעילים או מקטינים את התגובה של תאי העצב התובעניים: ilPFC → BLA → VP מעכבים את מערכת ה- DA [84,101], בעוד vSub → NAC → סגן נשיא להפעיל את מערכת DA [54,55]. זה הוכח כי חריפה (footshocks) ואת חוזרות ונשנות / מתמשכת (ריסון) מתח מפעילה את vSub [24,25,62], אשר גורם לעלייה בפעילות האוכלוסייה נוירון התובע [62]. תוצאה של לחץ על מערכת התובע המחוזי עשויה להיות קשורה לטבעה הצפוי או הבלתי צפוי [105,106]. CMS הוא הליך בלתי צפוי המוביל תמיד להתנהגות דיכאונית וחרדה [107], אבל CMS צפוי כגון לחץ איפוק חוזרת על פני תקופה ממושכת של זמן מוביל הפעלה בהיפוקמפוס, אולי באמצעות NE [68], אשר בתורו מפעיל את התאים נוירון התובע. יתר על כן, בעלי חיים מראים העדפה מקום מותנה עבור הקשר בעבר זיווג עם זעזועים צפויים לזו יחד עם אותם לא צפויים אינטנסיבי [108]. בבני אדם, חוסר היכולת לשלוט באירוע מלחיץ הוצע לתרום לדיכאון. אצל בעלי חיים, מתח בלתי נמנע ידוע להוביל לחוסר אונים מלומד, והוא מודל מבוסס היטב של דיכאון התנהגותי. כמחצית מבעלי החיים שנחשפו ללחץ בלתי נשלט פיתחו חוסר אונים מודיעיני (כלומר, נטייה ירודה להימלט מהלחצים הבאים)109]. החצי השני, אשר אינם מראים חוסר אונים מלומד, עשוי לפיכך לעבור עיבודים חלופיים המגנים עליהם מפני ההשפעות המזיקות של לחץ שאין מנוס ממנו. זה הוכח לאחרונה כי חולדות כי התערוכה חוסר אונים יש ירידה של פעילות האוכלוסייה VTA DA, במיוחד באזורים המדיאליים, ואילו בעלי חיים חסרי אונים יש פעילות DA דומה עם בעלי חיים שליטה למרות שקיבלו את אותו מספר של זעזועים [110]. זה עולה בקנה אחד עם מחקר קודם מראה כי לחץ כרוני סלקטיבי מקטין פעילות אוכלוסין נוירון דתי במסלולים המדיאלי המרכזי של VTA [111]. יתר על כן, בעלי חיים המציגים התנהגות חוסר אונים מראים דופמין דלדול בגרעין caudate ו גרעין accumbens, עולה בקנה אחד עם תפקוד דופמין שונה של מסלול mesolimbic במודל זה [112]. במודל המלומד חסר האונים, הפרעה של הפלסטיות הסינפטית בנתיב vSub-NAc, שהוא תלות ב- DA [113,114], עולה כי עם דחקים בלתי צפויות, מעגל VSub → NAC → VP הוא נחלש, ואילו הוא מופעל עם לחצים לחיזוי. יתר על כן, קטמין, אנטגוניסט של NMDA וחומר נוגד דיכאון חדשני [115], הוכח להפוך את הירידה בפעילות מערכת DA ולשחזר LTP במסלול vSub-NAC [110], כביכול באמצעות אינדוקציה מהירה של חלבונים סינפטיים בהיפוקמפוס [116], וביטול הירידה המושרה בלחץ בצפיפות עמוד השדרה [117].

(ב) מתח והתמכרות

קיימות עדויות ניכרות לכך שקיים קשר משמעותי בין לחץ חריף או כרוני לבין המוטיבציה להתעלל בחומרים ממכרים (לעיון, ראה [4,118]). עליות מתמשכות של תפקוד ציר ה- HPA דווחו עם שימוש כרוני בפסיכו-סוימולנטים כגון קוקאין [119], אשר להפעיל את מערכת התובע המחוזית mesolimbic. ואכן, ניהול חריף של psychostimulants כגון קוקאין או amphetamine מגדילה mesolimbic DA [120], אבל שימוש כרוני נסיגה חריפה downregulates את המסלול התובעני mesolimbic, מה שמוביל לירידות ברמות DA הבסיסית [121]. בבני אדם, מחקרים הדמיה הראו כי יש ירידה של התמסורת DA ב הסטריאטום הגחון ואת הקורטקס הפרונטלי של משתמשים קוקאין כרוניים במהלך נסיגה חריפה וממושכת [122], וכן שיבושים של פלסטיות סינפטי ב VTA ו NAC הוצגה לאחר אקוטי וכרוני קוקאין הממשל [123,124]. ניהול חריף של psychostimulants גם מפעיל את הלחץ מתח מערכות כגון ציר HPA, אשר גורם לעלייה ACTH פלזמה ו corticosterone [125]. עצבנות, חרדה ומצוקה נפשית נפוצים במהלך התנזרות מוקדמת של פסיכו-סולימולנטים [126]. מצב רגשי שלילי זה מתואר לאחר שימוש כרוני, וקיצור הפרעות בתגובת הלחץ ובמערכות התובע המחוזי (לבדיקה, ראה [127]). על פי תיאוריית תהליך היריב של המוטיבציה [128], את הרגש החיובי שנגרם על ידי תכונות חיזוק של התרופה ואחריו תהליכים פיצוי משני משנית כי הם הפוכים בטבע יותר זמן בהשוואה לרגש הראשוני. לכן, לאחר שימוש כרוני, המצב הרגשי השלילי שורר במהלך הנסיגה, עוזב את האדם מכור במצב רגשי שלילי (לבדיקה, ראה [129]), מה שמגדיל את הסיכון להישנות המחלה גם לאחר תקופות ממושכות של זמן. מצב שלילי זה נצפתה רק לאחר שימוש בסמים כרוניים; מחקרים מעטים התמקדו בשלב השלילי-נסיגה בעקבות הזרקה חריפה של סמים. עם זאת, הוכח לאחרונה כי הזרקת חריפה של אמפטמין גורם לירידה הבאים של האוכלוסייה נוירון פעילות האוכלוסייה 18 h לאחר ההזרקה, עם ירידה זו נמשכת עד 72 ש [130]. יתר על כן, או הממשל ketamine או איזון BLA משחזר את הירידה בפעילות נוירון DA [130], דבר המצביע על כך שהיפראקטיביות במעגל ה- ilPFC → BLA → VP, כפי שנצפתה במודלי MDD, עשויה להיות אחראית למצב הנסיגה השלילית, המגביר את הסיכון להישנות המחלה גם לאחר הזריקה החריפה של psychostimulant. לכן, משך של המדינה הרגשית השלילית במהלך הנסיגה צפוי להיות קשור משך ההפעלה של מערכת DA. ואכן, תוצאות אלו מצביעות על כך שתרופות כרוניות צריכות לגרום לסיכון ממושך להישנות המחלה, כנראה בשל ירידה מתמשכת בפעילות הנוירונים של ד"א בעקבות הנסיגה, בעוד ששימוש חריף בסמים, שגם הוא גורם לירידה בפעילות הנוירונים של התרופה, עשוי להיות אחראי נסיגה קצרה יותר, אבל סביר להניח לנהוג אדם סמים נאיבי לקחת מינונים נוספים של התרופה.

כדי להבין טוב יותר כיצד ניהול התרופה יכול לגרום למצב שלילי רגשית ולהגדיל את הסיכון להישנות סמים התנהגות התרופה המבקשת, ולכן חשוב להבין את ההפרעות הפתופיזיולוגיות במעגלים שונים מודולציה של התובע המחוזי מערכת, מתח- BLA מסלולים הלחץ מעגל מערכת SSub.

7. סיכום

מערכת התובע המחוזי יכולה למלא תפקידים שונים בהפרעות מתח והפרעות פסיכיאטריות. ואכן, מתח hyperduced היפוקמפוס הגחון יכול להפעיל את פעילות נוירון VTA DA דרך vSub → עיכוב NAC של סמנכ"ל, המוביל disinhibition של נוירונים DA VTA. עם זאת, בעקבות נסיגה מתח, יש ירידה מתמשכת מפצה בפעילות נוירון DA באמצעות עירור ilPFC-BLA של סגן הנשיא, המוביל הנחתה של פעילות נוירון DA. לכן, למרות מערכת התובע המחוזי עשוי להוות את הבסיס של מספר הפרעות פסיכיאטריות, פתולוגיה סביר יותר שמקורם במבנים afferent כי dysregulating נוירונים DA. לכן, התמקדות טיפולית בשיקום תפקוד תקין באזורים אלה עשויה להיות יעילה יותר מאשר מניפולציה של מערכת התובע המחוזי באופן ישיר.

הצהרת מימון

עבודה זו נתמכה על ידי פרס חוקר צעיר מ NARSAD- המוח ואת ההתנהגות מחקר קרן (PB) ואת ארה"ב שירות בריאות הציבור להעניק nos. MH057440, MH101180 ו- DA036328 (AAG)

אינטרס תחרותי

ד"ר בלוג'ון לא מדווח על אינטרסים מתחרים. ד"ר גרייס קיבל כספים מ ג 'ונסון וג' ונסון, לונדבק, פייזר, GSK, Puretech ונצ 'רס, Merck, Takeda, Ditipon Sumitomo, Otsuka, לילי, Roche ו Asubio.

  • קיבל את אוקטובר 13, 2014.
  • התקבל בפברואר 23, 2015.

הפניות

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 סגוליות מדגישה של תגובות נוירואנדוקריניות מרכזיות: השלכות על הפרעות הקשורות ללחץ. אנדוקרי. כומר 22, 502-548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. הרמן JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. ווטסון SJ

    . 1995 דפוס ומסלול זמן של ביטוי מיידי גנים מוקדם במוח חולדה בעקבות לחץ חריף. Neuroscience 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrosos GP

    . 2009 מתח והפרעות במערכת הלחץ. Nat. הכומר אנדוקרינול. 5, 374-381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. גרייס א.א.

    . 2011 היפוקמפוס, אמיגדלה ומתח: מערכות אינטראקציה המשפיעות על רגישות להתמכרות. אן. ניו יורק Acad. Sci. 1216, 114-121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. חמאן ג

    . 2005 מתח ודיכאון. אנו. הכומר Clin. פסיכול. 1, 293-319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2011 פתולוגיה התפתחותית, דופמין, מתח וסכיזופרניה. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. לורי CA

    . 2002 קבוצות תפקודיות של נוירונים serotonergic: השלכות על השליטה של ​​ההיפותלמוס, יותרת המוח, ציר האדרנל. ג 'יי neuroendocrinol. 14, 911-923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 דופמין המוח גמול. אנו. .1L הפסי 40, 191-225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. שולץ W

    . 1997 נוירונים דופמין ותפקידם מנגנוני התגמול. קור. דעות נוירוביול. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. רובינסון TE

    . 1998 מהו תפקידו של הדופמין בתגמול: השפעה הדונית, למידה מתגמלת, או תמריץ? מוח מוחי. מוח מוחי. כומר 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. בני דודים,
    3. סניידר

    . 1997 תפקודים התנהגותיים של גרעין דוממין גרעין: בעיות אמפיריות ותפיסתיות עם השערת האנהדוניה. Neurosci. ביובהב. לְהַאִיץ. 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. סמית MA,
    3. זהב PW

    . 2002 תפקיד תקינה של glucocorticoids ורמות קולטן gRucocorticoid mRNA על הביטוי גנים tyrosine hydroxylase ב coeruleus לוקוס במהלך הלחץ immobilization חוזרות. המוח מוח. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. צ'אנג MS,
    2. S AF,
    3. זיגמונד MJ,
    4. אוסטין MC

    . 2000 שעתוק מוגברת של הגן tyrosine hydroxylase ב נוירונים בודדים coeruleus לוקוס לאחר הלחץ footshock. Neuroscience 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. ווטסון SJ,
    3. Akil H

    . 1997 לחץ חברתי באוגרים: התבוסה מפעילה neurocircuits ספציפיים בתוך המוח. ג 'יי Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. זיגמונד

    . 1989 השפעה דיפרנציאלית של מתח על in vivo שחרור דופמין בסטריאטום, גרעין אקומבנס וקליפת המוח הקדמית המדיאלית. ג 'יי Neurochem. 52, 1655-1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. קורף י,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 מחזור מוגבר של נוראפינפרין בקליפת המוח חולדה במהלך הלחץ: תפקיד של coeruleus לוקוס. נוירופרמקולוגיה 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. קאס WA,
    3. הרמן

    . 1999 השפעתו המרגיעה של הצוואר של הצוואר בתגובות ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנו-קורטיקלי ללחץ. ג 'יי neuroendocrinol. 11, 361-369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. באטלר PD,
    2. וייס ג '
    3. סטאוט JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Corticotropin גורם משחרר מייצרת הפחד שיפור התנהגותית הפעלת אפקטים הבאים עירוי לתוך coeruleus לוקוס. ג 'יי Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. הרמן JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurocircuitry של מתח: שליטה מרכזית של ההיפותלמוס-יותרת המוח-ציר אדרנו-קורטיקלי. מגמות Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 הפצה כמותית של העצב נואדרנלין בהיפוקמפוס של עכברוש מבוגר. ג 'יי Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. ג'ררד לה

    . 1995 מה עושה ההיפוקמפוס באמת? התנהגות. המוח מוח. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 תפקידם של גירויי הקשר המותנים בהחזרת הפחד הנכחד. J. Exp. פסיכול. אנימציה. התנהגות. תהליך. 5, 368-378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. פיגירדו HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. הרמן

    . 2003 מתח אינטגרלי לאחר מתח טורף אקוטי וכרוני: הפעלה דיפרנציאלית של מעגל מתח מרכזי ורגישות של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנו-קורטיקלי. תוֹרַת הַהַפרָשָׁה הַפְּנִימִית 144, 5249-5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2013 הפעלה ועיכוב של נוירונים בתת-הגחון בהיפוקמפוס על-ידי נוראדרנלין וגירוי קואורוליוס לוקוס. Neuropsychopharmacology 38, 285-292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2013 Footshock- המושרה תגובות נוירונים תת-גחון בתיווך מתווכים על ידי locer coeruleus noradrenergic afferents. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. הרמן JP,
    2. מילר נ.ק.

    . 2006 תפקידה של המשנה הגחון אינטגרציה מתח. התנהגות. המוח מוח. 174, 215-224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. צעירים SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 מיידיות ביטוי גנים מוקדם של האמיגדלה בעקבות הלחץ footshock ומיזוג פחד פחד. המוח מוח. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 שחרור Norepinephrine באמיגדלה בתגובה לגירוי footshock. נוירוביול. למד. ממ. 66, 253-257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. גרייס א.א.

    . 2007 אפנון Noradrenergic של הפעילות העצבית basolateral amygdala: השפעות מנוגדות של אלפא 2 ו קולטן ביתא ההפעלה. ג 'יי Neurosci. 27, 12 358-12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 מתח מוביל להשפעות מנוגדות על רמות של נוירוטרופי המוח הנגזר גורם בהיפוקמפוס ואמיגדלה. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. יוסטה R,
    2. בונהופפר

    . 2001 שינויים מורפולוגיים בקוצים הדנדריטים הקשורים פלסטיות סינפטית לטווח ארוך. אנו. הכומר Neurosci. 24, 1071-1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. קופינק ד,
    3. Karst H,
    4. דה קלואט ER,
    5. יואלס

    . 2012 מתח המושרה שיפור של פלסטיות סינפטית עכבר סימפטי תלוי בפעילות glucocorticoid ו SS-adrenergic. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. תיירי AM,
    2. Tassin JP,
    3. בלאנק G,
    4. גלווינסקי י

    . 1976 הפעלה סלקטיבית של מערכת התערבות mesocortical על ידי מתח. טבע 263, 242-244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. רדלי ג'יי ג'יי,
    2. ויליאמס B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 העצב הנוראדרנרגי של הקורטקס הפריפרונטלי המדיאלי הגבי מודולציה של תגובות היפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל למתח נפשי חריף. ג 'יי Neurosci. 28, 5806-5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. מארון M,
    2. ריכטר-לוין ז

    . 2003 חשיפה למתח חריף חוסמת את ההשראה של פוטנטיאציה לטווח ארוך של מסלול קליפת המוח האמיגדלה-פריפרונטאלית in vivo. ג 'יי Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. גרייס א.א.

    . 2005 תת-אוכלוסייה של נוירונים בקורטקס הפריפרונטאלי המדיאלי מקודד למידה רגשית עם קודי התפרצות ותדירות באמצעות קלט דגימה מסוג dnamine D4 המבוסס על קולטן באמיגדלה. ג 'יי Neurosci. 25, 6066-6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 תפקידו של הלחץ בניהול עצמי של התרופה. טרנדס פרמקול. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. קלסבייק א,
    3. Van Galen H

    . 1992 נגעים ניאונטליים של האזור הטגנטלי הגחון משפיעים על תגובות מונו-מינרגיות ללחץ בקליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית ותחומי הקרנה אחרים של דופאמין בבגרות. המוח מוח. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. גרייס א.א.

    . 1991 Phasic לעומת שחרור דופמין טוני ואת אפנון של היענות המערכת דופאמין: היפותזה על האטיולוגיה של סכיזופרניה. Neuroscience 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. גרייס AA,
    2. פלורסקו SB,
    3. Goto Y,
    4. דיג'יי לודג '

    . 2007 תקנה של ירי של נוירונים דופאמינרגיים ושליטה על התנהגויות מכוונות מטרה. מגמות Neurosci. 30, 220-227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. גרייס AA,
    2. באני בס

    . 1984 השליטה של ​​דפוס הירי נוירונים דופאמין nigral: ירי ספייק יחיד. ג 'יי Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. פלורסקו SB,
    2. West AR,
    3. אש B,
    4. מור H,
    5. גרייס א.א.

    . 2003 אפנון Afferent של נוירון דופאמין ירי דיפרנציאלי מסדיר טוניק ו phasic דופמין הילוכים. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (doi: 10.1038 / nnxNUMX)

  43. ↵
    1. גרייס AA,
    2. באני בס

    . 1983 electrophysiology תאיים תאיים של נוירונים digaminergic nigral. 1. זיהוי ואפיון. Neuroscience 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. גרייס AA,
    2. באני בס

    . 1984 השליטה של ​​דפוס הירי נוירונים דופאמין nigral: ירי פרץ. ג 'יי Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2006 tegmentum lododorsal היא הכרחית עבור ירי פרץ של הגחון אזור tegmental נוירונים דופאמין. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב 103, 5167-5172. (דוי: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. שולץ W

    . 1998 אות תגמול חזוי של נוירונים דופאמין. ג 'יי נוירופיסיול. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. פאן WX,
    2. שמידט R,
    3. Wickens JR,
    4. היילנד

    . 2005 תאים דופאמין להגיב לאירועים חזו במהלך ההתאמה הקלאסית: ראיות לזכאות עקבות ברשת גמול למידה. ג 'יי Neurosci. 25, 6235-6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. חים J,
    3. Strecker RE,
    4. ג 'ייקובס BL

    . 1983 תגובה של נוירונים דופאמינרגיים ב חתול לגירויים השמיעה המוצגת על פני מחזור שינה מעיר. המוח מוח. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. היילנד BI,
    2. ריינולדס JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. מילר ר

    . 2002 מצבי ירי של תאי דופמין אמצעיים בחולדה הנע בחופשיות. Neuroscience 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. פרימן AS

    . 1990 הרדמה משפיעה על הפעילות הבסיסית ועל היענות פרמקולוגית של נוירונים דופאמין nigrostriatal. סינפסה 6, 207-209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. קויזט V,
    3. בלאה CD,
    4. Martindale J,
    5. לפבר V,
    6. וולטון N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 כיצד גירויים חזותיים להפעיל נוירונים דופאמינרגי בחביון קצר. מדע 307, 1476-1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. קלארק ד

    . 1992 תרופות Iontophoretically מנוהל מתנהג על קולטן N-methyl-D-aspartate מווסת ירי פיצוץ נוירונים DXamine A9 בעכברוש. סינפסה 10, 131-140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. זלנר מ.ר.,
    2. K K,
    3. רנאלדי ר

    . 2009 קולטן NMDA אנטגוניזם באזור tegmental הגחון פוגעת ברכישת למידה בנושא גמול. התנהגות. המוח מוח. 197, 442-449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2006 ההיפוקמפוס מאפנן את התגובה של נוירון דופאמין על ידי ויסות עוצמת הפעלת נוירון phasic. Neuropsychopharmacology 31, 1356-1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. פלורסקו SB,
    2. Tod,
    3. גרייס א.א.

    . 2001 affutents Glutamatergic מן ההיפוקמפוס אל הגרעין accumbens לווסת את פעילותם של אזור tigenal הגחון דופאמין נוירונים. ג 'יי Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. מאייר מל,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 חסימת תלות מתח על ידי Mg2+ של תגובות NMDA בנוירונים של חוט השדרה. טבע 309, 261-263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 פחד הקשר, זיכרונות גשטאלט, ואת ההיפוקמפוס. התנהגות. המוח מוח. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. גרייס AA,
    2. באני בס

    . 1979 גירוי GABA פרדוקסלי של תאים דופאמינריים nigral: גישור עקיף באמצעות נוירונים מעכבי reticulata. Eur. ג 'יי פרמקול. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. שולץ W,
    2. רומו ר

    . 1987 תגובות של נוירונים דופאמין nigrostriatal לגירוי סומטוסנסורי בעוצמה גבוהה בקוף הרדים. ג 'יי נוירופיסיול. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Magill PJ,
    3. בולם ג'יי

    . 2004 עיכוב אחיד של נוירונים דופאמין באזור tegmental הגחון על ידי גירויים מרתיעה. מדע 303, 2040-2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. בריירלי DI,
    4. ללא תואר

    . 2009 Phasic עירור של נוירונים דופאין VTA הגחון על ידי גירויים מזיקים. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב 106, 4894-4899. (דוי: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. גרייס א.א.

    . 2011 גירויים מרעישים לשנות את אזור tgmental הגחון דופמין פעילות נוירון באמצעות פעולה משותפת ההיפוקמפוס הגחון. ג 'יי Neurosci. 31, 4280-4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. מרסדן CA

    . 1995 שחרור דופמין מותנה: תלות בקולטני N-methyl-D-aspartate. Neuroscience 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. ח'ארובי מ,
    4. Le Moal M,
    5. סיימון ח

    . 1993 עלייה בלחץ גבוה יותר ויותר בריכוז דופמין בגרעין של בעלי חיים הנטייה לאמפטמין עצמי: מחקר microdialysis. המוח מוח. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. גרייס א.א.

    . 2008 הפעלת Amphetamine של כונן בהיפוקמפוס של נוירונים דופמין mesolimbic: מנגנון של רגישות התנהגותית. ג 'יי Neurosci. 28, 7876-7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. ביטול LM

    . 2007 אינטראקציה גלוטמט דופאמין בתגובת משופרת מתמשך לאמפתמין בגרעין Accumbens גרעין אבל לא פגז בעקבות מתח איפוק אחד. Neuropsychopharmacology 32, 682-692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. סולומון RL,
    2. קורביט JD

    . 1974 תיאוריה של תהליך היריב של המוטיבציה. I. דינמיקה טמפורלית של השפעה. פסיכול. כומר 81, 119-145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. גרייס א.א.

    . 2013 קולטני בטא-נודרנרגי של אמיגדלה מווסתים את ההידרדרות המאוחר של פעילות הדופמין בעקבות איפוק. ג 'יי Neurosci. 33, 1441-1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. מור H,
    2. רוז HJ,
    3. גרייס א.א.

    . 2001 מתח קר כרוני מפחית את הפעילות הספונטנית של נוירונים דופאמין tegal הגחון. Neuropsychopharmacology 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 תרומת האמיגדלה למצבים רגשיים נורמליים ולא תקינים. מגמות Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Rouzendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 מתח, זיכרון ואמיגדלה. Nat. הכומר Neurosci. 10, 423-433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. גרייס א.א.

    . 1978 טיפול הלוופרידול חריף וכרוני: השוואה בין ההשפעות על פעילות תא דופאמינרגית של ניגרל. החיים Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. גרייס א.א.

    . 2006 ההשפעה המנוגדת של האמיגדלה הבזולטרלית וגירוי כף הרגל על ​​נוירונים של האמיגדלה המרכזית. ביול. פסיכיאטריה 59, 801-811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. גרייס א.א.

    . 2009 אפנון anxiogenic של פעילות עצבית ספונטני עורר באמיגדלה basolateral. Neuroscience 163, 1069-1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. יניב ד,
    3. יהלום D,
    4. ריכטר-לוין ז

    . 2004 השפעות של מתח בלתי נמנע על LTP באמיגדלה לעומת gyrus משוננת של חולדות מתנהג בחופשיות. Eur. ג 'יי Neurosci. 19, 1887-1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. גיל ק,
    2. גרייס א.א.

    . 2011 עיבוד הטרוגני של תשומות האמיגדלה וההיפוקמפוס באזורי המשנה מקורי ו caudal של הגרעין accumbens. Int. נוירופסיכופארמקול. 14, 1301-1314. (דוי: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 משך מתח מודולציה של דפוסי spatiotemporal של היווצרות עמוד השדרה באמיגדלה basolateral. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב 102, 9371-9376. (דוי: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. מארון M,
    2. יואנידס PJ,
    3. ברגמן KL,
    4. Kavushansky A,
    5. הולמס א,
    6. וולמן CL

    . 2013 חסרונות הכחדה חשש בעקבות לחץ חריף לשייך עם צפיפות עמוד השדרה גדל דנדריטים נסיגה ב נוירונים האמיגדלה basolateral. Eur. ג 'יי Neurosci. 38, 2611-2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. בראגה MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. הודעה RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigine מפחית ספונטנית ו עורר GABAA קולטן בתיווך שידור סינפטי של האמיגדלה basolateral: השלכות על השפעותיה על התקפים ועל הפרעות רגשיות. נוירופרמקולוגיה 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. אסטון ג 'ונס G,
    2. צ'יאנג C,
    3. אלכססינסקי

    . 1991 פריקה של נוירונרגים לוקוס coeruleus נוירונים בהתנהגות חולדות וקופים מציע תפקיד בערנות. Prog. מוח מוחי. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. פטר CO

    . 2005 תפקוד של נוראפינפרין במוח בתגובה התנהגותית ללחץ. Prog. נוירו-פסיכופרמקול. ביול. פסיכיאטריה 29, 1214-1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. יים CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 תגובה של נוירונים pallidal הגחון כדי גירוי האמיגדלה ואת אפנון שלה על ידי תחזיות dopamine לגרעין accumbens. ג 'יי נוירופיסיול. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 הגרעין הטרומנטלי של mesopontine rostromedial: מאפנן אינטגרטיבי של מערכת התגמול. הגרעינים הבסיסיים 1, 191-200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. גרייס א.א.

    . 2013 מסלול האמיגדלה והגן הגחוני מקטין את פעילות הדופמין לאחר לחץ מתון מתון בחולדות. ביול. פסיכיאטריה 76, 223-230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. פטון MH,
    2. Bizup BT,
    3. גרייס א.א.

    . 2013 הקורטקס infralimbic באופן דו-צדדי מודולציה פעילות נוירון דופמין mesolimbic דרך נתיבים עצביים שונים. ג 'יי Neurosci. 33, 16 865-16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. חכמים

    . 2008 דופמין ותגמול: השערת האנהדוניה 30 שנים. נוירוטוקס. Res. 14, 169-183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. קארי RJ

    . 1986 בדיקה של פרקינסון לעומת תרומות anhedonia עצמית ליקויים גירוי הנגרמת על ידי תפקוד לקוי של דופאמין. התנהגות. המוח מוח. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. שיאו S

    . 2002 Haloperidol מקטין מתגמלת מותנה דיכוי מותנה של צריכת פתרון סכרין: הערכה מחדש של ההשערה anhedonia של חסימת דופמין. התנהגות. Neurosci. 116, 646-650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. אגיד י

    . 1980 האם מערכת דופאמינארית mesocortical מעורב במחלת פרקינסון? נוירולוגיה 30, 1326-1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. פיביגר

    . 1984 המצעים הנוירוביולוגיים של דיכאון במחלת פרקינסון: השערה. פחית. ג 'יי Neurol. Sci. 11 (1 הספקה.), 105-107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. קוראה M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 הגרעין מתרכז בדופמין ובהסדרת המאמץ בהתנהגות המבקשת מזון: השלכות על מחקרים של מוטיבציה טבעית, פסיכיאטריה ושימוש בסמים. ג 'יי פרמקול. Exp. . 305, 1-8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. מרקו א

    . 2012 נוירוביולוגיה של anhedonia וגמול אחרים הקשורים לגירעון. מגמות Neurosci. 35, 68-77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. ווילנר P,
    2. Towell A,
    3. סמפסון D,
    4. Sophokleous S,
    5. מוסקט ר

    . 1987 הפחתת ההעדפה סוכרוז על ידי מתח מתון בלתי צפוי צפוי, ואת שיקום שלה על ידי נוגדי דיכאון טריציקלי. הפסיכו 93, 358-364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. היל MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. וינברג י

    . 2012 נוירוביולוגיה של לחץ מתון מתון: מקביל לדיכאון גדול. Neurosci. ביובהב. לְהַאִיץ. 36, 2085-2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. וילנר פ

    . 1997 תוקף, אמינות ותועלת של מודל מתון מתון של דיכאון: סקירה 10 שנה והערכה. הפסיכו 134, 319-329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. טאי קם,
    2. et al.

    2013 נוירונים דופאמין לווסת את הקידוד העצבי ואת הביטוי של התנהגות הקשורה דיכאון. טבע 493, 537-541. (דון: 10.1038 /)

  97. ↵
    1. כץ ר"י

    . 1982 מודל בעלי חיים של דיכאון: רגישות פרמקולוגית של הגירעון הדוני. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. נפייר TC

    . 1994 הפעלה של נוירונים דופאמינרגיים מודולציה תגובות הגחון הגחון מעורר על ידי גירוי האמיגדלה. Neuroscience 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. מאיברג HS,
    2. et al.

    1999 פונקציה קליפתית-לימבית הדדית ומצב רוח שלילי: התכנסות תוצאות PET בדיכאון ועצב נורמלי. Am. פסיכיאטריה 156, 675-682.

  100. ↵
    1. מאיברג HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. מקנילי,
    5. Seminowicz D,
    6. חמאני ג,
    7. Schwalb JM,
    8. קנדי ש

    . 2005 גירוי מוחי עמוק לדיכאון עמיד לטיפול. עיצבון 45, 651-660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. מורינס JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. גרייס א.א.

    . 2014 Infralimbic הפריפרונטלי אפנון קליפת המוח של תפקוד מערכת דופאמינרגי במודל מתון מתח מתון של דיכאון. וושינגטון: החברה למדעי המוח.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. בארו M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. גולד SJ,
    6. מונטגיה LM

    . 2002 נוירוביולוגיה של דיכאון. עיצבון 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 דיכאוניות: תובנות מתפתחות מתוך נוירוביולוגיה. בר. Med. בול. 57, 61-79. (doi: 10.1093 / bmb / 57.1.61)

  104. ↵
    1. מאיברג HS

    . 2003 עיבוי מעגלים קליניים-קליפתיים לקויים בדיכאון: לקראת פיתוח אלגוריתמים מבוססי מוח לאבחון וטיפול מותאם. בר. Med. בול. 65, 193-207. (doi: 10.1093 / bmb / 65.1.193)

  105. ↵
    1. אבוט BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 הלם צפוי ובלתי צפוי: צעדים התנהגותיים של רתיעה ומדדים פיזיולוגיים של לחץ. פסיכול. בול. 96, 45-71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. אניסמן ח,
    2. Matheson K

    . 2005 מתח, דיכאון, anhedonia: אזהרות לגבי מודלים של בעלי חיים. Neurosci. ביובהב. לְהַאִיץ. 29, 525-546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. ווילנר P,
    2. מיטשל

    . 2002 תוקפן של מודלים בבעלי חיים של נטייה לדיכאון. התנהגות. פרמקול. 13, 169-188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. גלינר ג 'א

    . 1972 צפוי מראש. הלם בלתי צפוי: התנהגות מועדפת וכיב קיבה. פיסיול. התנהגות. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Fty F,
    2. קרמר GL,
    3. וו J

    . 1997 אפנון סרוטונרגי של חוסר אונים מלומד. אן. ניו יורק Acad. Sci. 821, 538-541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. גרייס א.א.

    . 2014 שחזור איזון מצב הרוח בדיכאון: קטמין reverses הגירעון ב-דופמין תלוי הפלסטיות הסינפטי. ביול. פסיכיאטריה 76, 927-936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. גיל ק,
    3. גרייס א.א.

    . 2012 מדחסים שונים לייצר עירור או עיכוב של פעילות נוירון mesolimbic נוירון: שינוי בתגובה על ידי מתח מראש חשיפה. Eur. ג 'יי Neurosci. 35, 1312-1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 תפקידה של דופמין בפתופיזיולוגיה של דיכאון. קשת. גנרל פסיכיאטריה 64, 327-337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. גרייס א.א.

    . 2008 תפקיד קריטי של הקורטקס הפריפרונטלי בוויסות זרימת המידע בהיפוקמפוס. ג 'יי Neurosci. 28, 9797-9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. פלורסקו SB,
    2. בלאה CD,
    3. Yang Yang,
    4. פיליפס AG

    . 2001 אפנון של פעילות נוגדנים בהיפוקמפוס ואמיגדלאר על ידי דופמין: מנגנונים תאיים של בחירת קלט. ג 'יי Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA ג 'וניור,
    2. סינג JB,
    3. קרלסון PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. עמלי ר,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 ניסוי אקראי של אנטגוניסט N-methyl-D-aspartate בדיכאון עיקש עמיד לטיפול. קשת. גנרל פסיכיאטריה 63, 856-864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 ניהול כרוני של קטמין מעורר תופעות נוגדות דיכאון בחולדות מבלי להשפיע על רמות חלבון גורם נוירוטרופי של המוח בהיפוקמפוס. הקליניקה הבסיסית. פרמקול. טוקסיקול. 103, 502-506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. ליו RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. לי B,
    6. בן H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 גלוטמט N-methyl-d אנטגוניסטים קולטנים aspartate במהירות להפוך הפרעות התנהגותיות סינפטי שנגרם על ידי חשיפת מתח כרונית. ביול. פסיכיאטריה 69, 754-761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. סינה ר

    . 2001 כיצד מתח להגביר את הסיכון של שימוש בסמים או הישנות? הפסיכו 158, 343-359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. בורובסקי B,
    2. קון סי

    . 1991 גישור מונואמין של הפעלת קוקאין-היפותלמוס-יותרת המוח. ג 'יי פרמקול. Exp. . 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 דופמין והתמכרות לסמים: חיבור פגז הגרעין. נוירופרמקולוגיה 47 (ספריית 1), 227-241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. פארסונס LH,
    2. Smith,
    3. צדק JB

    . 1991 דופאמין תאיים בסל הוא ירד בגרעין עכברוש accumbens במהלך התנזרות מקוקאין כרונית. סינפסה 9, 60-65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. וואנג GJ,
    3. פאולר JS,
    4. לוגן J,
    5. גטלי SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. חן AD,
    8. דיואי SL,
    9. פפאס נ

    . 1997 הפחית היענות דופאמינרגטית סטרילית ב נושאים רעילים קוקאין. טבע 386, 830-833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. ממאלי,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 עורר פלסטיות סינפטית קוקאין: התמדה ב VTA מעורר הסתגלות ב NAC. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. הופ BT,
    3. ווידנל ק

    . 1993 התמכרות לסמים: מודל הבסיס המולקולרי של פלסטיות עצבית. עיצבון 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. באומן MH,
    2. Gendron TM,
    3. בקטס,
    4. הנינגפילד JE,
    5. גורליק DA,
    6. רוטמן ר

    . 1995 השפעות של קוקאין תוך ורידי על קורטיזול פלזמה ו פרולקטין קוקאין אדם מתעללים. ביול. פסיכיאטריה 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. אלתרמן AI,
    3. Boardman CR,
    4. קמפמן ק

    . 1999 קוקאין התנזרות התסמינים והתשה טיפול. ג 'יי Subst. התעללות לטפל. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. קריק MJ

    . 2007 מתח, dysregulation של מסלולי תגמול סמים, ומעבר לתלות בסמים. Am. פסיכיאטריה 164, 1149-1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. סולומון RL

    . 1980 תיאוריית תהליך היריב של המוטיבציה הנרכשת: עלויות ההנאה והיתרונות של הכאב. Am פסיכול. 35, 691-712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 סקירה. מנגנונים נוירוביולוגיים לתהליכי מוטיבציה של היריב בהתמכרות. פיל טרנס. ר 'סוק. ב 363, 3113-3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. גרייס א.א.

    . 2014 ירידה בפעילות נוירון דופמין בעקבות נסיגה אמפטמין חריפה מתווכת על ידי BLA ו התהפכה על ידי קטמין. וושינגטון: החברה למדעי המוח.