מתח והתמכרות: תרומה של גורם משחרר Corticotropin (CRF) במערכת neuroplasticity (2012)

Corticotropin שחרור גורם גורם (CRF) המערכת

CRF, הידוע גם בשם הורמון משחרר corticotropin (CRH), הוכח לגרום שינויים התנהגותיים שונים הקשורים הסתגלות ללחץ. Dysregulation של מערכת CRF בכל נקודת יכול להוביל למגוון של הפרעות פסיכיאטריות כגון דיכאון, הפרעה אובססיבית כפייתית, פוסט טראומטית הפרעת דחק SUD(קול ואחרים, 1990; Sarnyai et al. 1992, 2001; Cador et al. 1993; Koob ו קריק, 2007; Koob ו לה Moal, 2008a). Footshock- המושרה מתח הוכח להיות יעיל ב גרימת החזרת אלכוהול (Le et al. 1998, 2000; גאס ואוליב, 2007; ריצ'רדס ואחרים, 2008), ניקוטין (Buczek et al. 1999), קוקאין (Erb et al. 1996), אופיום ו psycostimulants (Lu et al. 2003) והרואין (שחם ואחרים, 1997) המבקשים. באופן ספציפי CRF נקשר עם החזרת סמים (Shaham et al. 1997; Le et al. 2002; ליו וייס, 2002; Funk et al. 2006). CRF הוכח גם לייצר התנהגויות חרדה כמו במהלך הנסיגה של אתנול כרוני (Baldwin et al. 1991; Overstreet et al. 2004) ועשויים להיות אחראים לפגיעות מתמשכת ולבסוף נסיגה.

אל האני מערכת CRF מורכבת מארבע ליגנדים: CRF, urocortin (UCN) (Vaughan et al. 1995), 1, 2 ו- 3, שני קולטנים המצמידים את ה- GFR, CRF-receptor 1 (CRF-R1) ו- CRF-2 (CRF-R2), וכן חלבון CRF מפורק (CRF- BP); רואה שולחן טבקס1 ו (Bale and Vale, 2004) עבור ביקורת מערכת CRF.

הוא זוהה במקור כגורם היפותלמי האחראי על גירוי הפרשת ההורמון (ACTH) של אדרנוקורטיקוטרופיק (ATH) מתוך יותרת המוח הקדמית (Guillemin and Rosenberg, 1955; סאפרן ואחרים, 1955) שבו הוא מעורר סינתזה glucocorticoid והפרשה טופס קליפת האדרנל (טורנבול ריבייר, 1997). שמו הוקם שלושים שנה לפני הזיהוי הביוכימי שלו בשנות השמונים (Vale et al., 1981) בעוד מזהה הגן שלה במרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה (NCBI) הוא CRH. זהו פפטיד 4.7-kilo-Dalton (kDa) והוא מורכב משאריות חומצות אמינו 41. נוירונים נוירו-מטריאליים של הגרעין הפרונטנטרי (PVN) של ההיפותלמוס מסנתזים את ה- CRF (Meloni et al. 2005). CRF הוא שוחרר מכן לתוך כלי הדם הפורטל afferent כדי בלוטת יותרת המוח הקדמית שם הוא גורם שחרור ACTH במחזור מערכתית. הציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת המוח (HPA) מוסדר על ידי משוב שלילי מ Glucocorticoids המפעילים קולטנים glucocorticoid במיוחד PVN ואת ההיפוקמפוס. גRF מתבטא גם מחוץ לציר HPA כדי לשלוט בתגובות אוטונומיות והתנהגותיות ללחץ (Palkovits et al. 1983; סוונסון ואחרים, 1983) כולל מתח המושרה מחדש של חיפוש סמים.

CRF מתווך תגובות מתח פיזיולוגיות על ידי הפעלת CRF-R1 ו- CRF-R2, המופצים ברחבי הפריפריה והמוח (דה סוזה, 1995; Bale, Vale, 2004). הוא האמין כי מחייב של CRF ל- CRF-Rs הוא מנגנון דו-שלבי. מסוף ה- N של הקולטן נקשר בתחילה ל- C- הטרמינל של CRF, אשר יוזמת סידור מחדש של הקולטן (Grace et al, 2007). מסוף CRF N- הקשר עם האתרים האחרים על הקולטן ליזום איתות סלולרי (Vale et al. 1981; ריבייר ואחרים, 1984) וכתוצאה מכך להפעיל את החלבון (Nielsen et al. 2000; גרייס ואחרים, 2004; רייקרס ואחרים, 2004; ימאדה ואחרים, 2004; Hoare, 2005). מערכת CRF כוללת פפטידים אחרים עם הומולוגיה מבנית ל- CRF. UCN 1 מראה 45% זהות רצף עם CRF ו נקשר עם זיקה גבוהה הן תת קולטני CRF (Perrin et al. 1995), בעוד CRF נקשר עם זיקה הגבוהה ביותר ל- CRF-R1 (Vaughan et al. 1995; ברנט, 2005). UCN 2, הידוע גם בשם פפטיד הקשורים stresscopin, ו UCN 3, הידוע גם בשם stresscopin לאגד ספציפית CRF-R2 (Hsuueh ו Hsuueh, 2001; לואיס ואחרים, 2001; רייס ואחרים, 2001).

CRF-R1 יש שאריות חומצות אמינו 415 והוא בא לידי ביטוי בפריפריה ב CNS (צ 'אנג et al. 1993; חן ואחרים, 1993; ויטה ואחרים, 1993; פוטר ואחרים, 1994; צאי מוריס ואחרים, 1996; סאנצ'ס ואחרים, 1999; ואן פט ואחרים, 2000). לחץ כרוני מתווך על ידי הפעלת CRF-R1 ידי CRF קשורה עם התפתחות של הפרעות חרדה (Arborelius et al. 1999); CRF-R1 אנטגוניסטים הוכחו להפחית התנהגויות חרדה כמו (Funk et al. 2007). עכברים מהונדסים עם מחיקת CRF-R1 (CRF-R1 לדפוק (KO) עכברים) צמצמו תגובה הן מתח וחרדה, לבדיקה מקיפה לראות (Bale ו Vale, 2004). השפעה זו חרדה, עם זאת ניתן לייחס את הירידה במחזור גלוקוקורטיקודים במודלים פרה קליניים (Tronche et al. 1999). קו מותנה קו עכבר נוצרה כדי להבדיל בין ההתנהגות מן נוירואנדוקרינית CRF בתיווך CRF-R1 נתיבי איתות. ההתאמה הסלקטיבית של המבנים הלימביים, אך לא של מערכת ה- HPA הראתה כי CRF-R1 מאפיין התנהגויות דמויי חרדה והיא אינה תלויה ב- HPA (Muller et al. 2003). יתר על כן, CRF-R1 נחשבת להגברת הרגישות להתנהגות של הישנות אלכוהול (Hansson et al. 2006; הייליג וקוב, 2007). מחקר שנערך לאחרונה העריך את התפקיד של CRF הן בתוך ומחוץ HPA הוכיח כי CRF באמצעות איתות CRF-R1 עשויות להיות השפעות הפוכות על צריכת אלכוהול הקשורה ללחץ (Molander et al. 2012).

CRF-R2 יש שלוש גרסאות: α, β, ו γ. Α מורכב 411 שאריות חומצות אמינו ו β מורכב 413-418 שאריות חומצות אמינו. שניהם נמצאים במוח ובפריפריה; עם זאת, CRF-R2β נמצא בעיקר הלב ואת כלי הדם (Lovenberg et al. 1995a,b; קימורה ואח ' 2002; ברנט, 2005). המשתנה γ הוא פפטיד קטן המכיל רק שאריות חומצות אמינו 397, ונמצא רק במוח האנושי (Kostich et al. 1998). התפקיד המדויק של CRF-R2 בהסדרת תגובת הלחץ הוא נושא של חקירה אינטנסיבית. המודל הגנטי למחקרי עכברים עם מחיקת CRF-R2 (CRF-R2 KO עכברים) הוכיחו כי הפעלת CRF של CRF-R2 יכולה להוביל לתגובה מוגברת או מופחתת ללחץ (Bale et al. 2000, 2002; Coste et al. 2000; קישימוטו ואחרים, 2000).

היעדר אנטיסרה ספציפי התומך ניסויים immunohistochemical ואת הרזולוציה הנמוכה של גישות ליגנד מחייב הגדילו את המחקרים כדי להבהיר את ההפצה CRF-Rs ולהגביל את הניתוח ברמה mRNA. כדי להתגבר על מכשול זה, עכבר מהונדס כי דוחות ביטוי של CRF-R1 עם חלבון פלואורסצנטי ירוק (GFP) נוצרה בהצלחה לספק כלי חדש כדי לחקור את התפקיד של CRF-R1 איתות ב הסתגלות הלחץ (צדק et al. 2008).

CRF-BP הוא מסיס במים, 37 KD חלבון מורכב 322 חומצות אמינו שאריות (Bale ו Vale, 2004). זהו גליקופרוטאינים מופרש, מאוחסן ביעילות לתוך גרגירים משחררים ושוחרר לתוך החלל החוץ תאי דרך exocytosis (Blanco et al. 2011). הוא מכיל asiggine N- צמוד מסוג oligosaccharides כי הם קריטיים CRF-BP מחייב CRF (Suda et al. 1989). ניסיונות קודמים לזהות מעכבי מולקולה קטנים של CRF-BP יצרו הצלחה מוגבלת, בין היתר, בגלל הזיקה הגבוהה (picomolar) של CRF המחייב ל- CRF-BP (Behan et al. 1995a) וגם בגלל CRF-BP באורך מלא (FL) הוא רגיש פרוטאוליזה אוטוקליטית (Woods et al. 1999). החצץ הפרוטאוליטי הספונטני מניב מקטע N-Terminal גדול יותר של 27 kD, CRF-BP (27 kD), אשר שומר על האתר המחייב עבור CRF וקטע מסוף קטן יותר של 9.6 kD-C, CRF-BP (10 kD) (Woods) ואחרים, 1999) ללא תפקיד פיזיולוגי או פתולוגי לכאורה. אתר המחשוף הייחודי ב- CRF-BP (FL) זוהה בין שאריות חומצות אמינו serine 234 לבין אלנין 235. הדור של שני שברי עשה את זה קשה מאוד בהצלחה לטיהור כמויות מספיקות של CRF-BP (FL) כדי ללמוד את המאפיינים הפיזיולוגיים של חלבון הילידים. CRF-BP מופץ בפלסמה, נוזל מי השפיר, השליה, בלוטת יותרת המוח, הכבד, ובכמה אזורי מוח שונים, כולל קליפת המוח, ההיפוקמפוס (Behan et al. 1995a), האמיגדלה (הרינגה ואחרים, 2004) ואת VTA (וואנג ומוראלס, 2008). בפריפריה, מחזור CRF-BP מנטרלת את הפעולות הפיזיולוגיות של CRF (Kemp et al. 1998). בגלל זיקה גבוהה עם CRF, הוא האמין כי CRF-BP משחק תפקיד חיץ על ידי הפחתת כמות CRF חינם. במוח, לעומת זאת, CRF-BP הוא בעיקר קרום קשורה לידי ביטוי בכמויות שונות הנוירונים ותאי neuroglial (Behan et al. 1995b). בתוך תאים עצביים, הממצאים האחרונים הראו כי subpopulations נפרד של VTA דופאמינרגיים ו γ-aminobutyric חומצה (GABAergic) נוירונים להביע CRF-BP (וואנג ומוראלס, 2008). התפקיד הפיזיולוגי של CRF-BP במערכת העצבים המרכזית (CNS) עדיין לא ברור. בנוסף, תיאוריות מציעות את האפשרות כי CRF-BP עשוי לסייע לסילוק CRF מהגוף ויכול גם להגן על CRF מפני השפלה (Seasholtz et al. 2002). מודל גנטי מחקרים עכבר עם מחיקת CRF-BP (CRF-BP KO עכברים) הראו יש עלייה בהתנהגות כמו חרדה (Karolyi et al. 1999). המחקרים מראים כי CRF האותות דרך CRF-R2 כדי פוטנציאליים N-Methyl-D-aspartate (NMDA), מתווכות זרמים postsynaptic מעוררים (EPSCs) ב VTA (Ungless et al. 2003). יתר על כן, באמצעות CRF (6-33), פפטיד המתחרה ב- CRF באתר ה- CRF-BP המחייב, אך אינו מחייב את CRF-R2, הוכח כי הוא חסם את הפוטנציאל המופעל על-ידי ה- CRF של EPSCs מתווכי NMDAR (Ungless ואחרים, 2003). יחדיו, תוצאות אלו מראות כי CRF-BP הוא בעל תפקיד מגוון ב modulation מערכת CRF. כפי שתואר על ידי חוץ גופית ו in vivo מחקרים, טיהור האדם CRF-BP (FL) בכמויות מספיקות לחקירה לא היה מוצלח עד כה (Woods et al. 1997). לא היו כל כלי מחקר זמין כדי לאפיין את התפקיד של CRF-BP ב CNS ידי להביע CRF-BP על פני התא. לכן, לא ניתן היה לקבוע אם CRF-BP משתתף במיוחד איתות CRF-R2. סיכום המעורבות של CRF מחייב בהתנהגות ממכרת מתואר בטבלה טבקס2.

מעורבות תאית של CRF באמיגדלה

האמיגדלה נחשבת כאזור מוח מרכזי לתגובה רגשית והיא חיונית למתן חשיבות רגשית למידע סנסורי (Adolphs et al. 1994; LeDoux, 2003; פלפס ולדו, 2005). תגובות רגשיות שליליות נחקרו בגרעינים ספציפיים של האמיגדלה על ידי לימוד התגובה הפחדית המותנית (דייוויס, 1992a,b). האמיגדלה קשורה באופן נרחב לאזורים הלימביים האחרים שבהם היא משתתפת בשילוב מידע חושי וקוגניטיבי (LeDoux, 1992, 1993). עדויות ניסוייות מרמזות על שימוש בסמים של התעללות על מערכת זו ויכולות לשנות אירועים סינפטיים במיוחד במהלך הנסיגה. בעוד VTA נקשר עם השפעות חיזוק של אתנול (Gatto et al. 1994), הפעלת מערכת ה- GABAergic נקשרה להשפעה החרדתית של האלכוהול (Frye and Breese, 1982). בנוסף למעגלים המתגמלים של הקליפה של ה- NACC, ואזורי המוח המופעלים על ידי לחץ פרמקולוגי, כגון יוהימבין ופוטשוק נמצאו ספציפיות בגרעיני האמיגדל הבסולטראלי והמרכזי, וגרעין המיטות של מסופי המיתרים (BNST) (Funk et al. 2006). מחקרים פרה-קליניים הראו שחשיפה ומשיכה מאתנול גורמים לשינויים תפקודיים וביוכימיים באמיגדלה של חולדות, מה שמראה כי מעגל זה מעורב בגידול ארוך-טווח בהתנהגות דמוית חרדה בעקבות חשיפה אתנולוגית כרונית (Christian et al, 2012).

האמיגדלה מתווכת תגובות מותנות ובלתי מותנות לגירויים מרתיעים (דייוויס ווילן, 2001) והיא נחקרה באמצעות מיזוג פחד פבלוביאני על ידי זיווג של גירוי מותנה עם גירוי בלתי מותנה בלתי מתפשר. החשיפה החוזרת של הגירוי הבלתי מותנה מעוררת תגובת פחד מותנית הנגזרת מהאיגוד הבלתי מותנה (Pitts et al. 2009). אות העמותה מתרחש באמיגדלה הבזולטרלית (BLA) ומועבר לגרעין המרכזי של האמיגדלה (מקדונלד, 1998; מרן, 1999; דייוויס ושי, 2000; Pitkanen et al. 2000; Pare et al. 2004). תהליך ההעברה כרוך הן באסוציאציות חיוביות והן בשליליות.

כל רכיבי מערכת CRF, CRF, CRF-Rs ו- CRF-BP באים לידי ביטוי באמיגדלה (פוטר ואחרים, 1994). Fיתר על כן, האמיגדלה היא מקור extrahypthalamic גדול של נוירונים המכילים CRF (Palkovits et al. 1983; ואן פט ואחרים, 2000). שני גרעיני BLA ו- CeA ממלאים תפקיד בתגובה ללחץ (Richter et al. 1995; Merali et al. 1998; Koob ו Heinrichs, 1999). מחקרים מקיפים הראו כי מערכת CRF משתתפת באיחוד זיכרון שמעורב במעגל ה- BLA-CeA (Roozendaal et al. 2002; האברד ואחרים, 2007). זה כבר נצפה כי שחרור CRF באמיגדלה הוא גדל במהלך נסיגה חריפה (ריכטר וייס, 1999); לפיכך, זה כבר שיערו כי CRF עשוי לווסת פלסטיות סינפטית מעוררת סמים (Ungless et al. 2001, 2003) ולסקירה שנערכה לאחרונה, ראו (Luscher and Malenka, 2011). הבסיס העצבני לחיזוק שלילי פחות מובן; עם זאת, מחקרים התנהגותיים חדשים יותר הראו כי CRF מסוגל לזרז זרמים סינפטיים מעוררים באמצעות CRF-R1 ב- CeA שבועיים לאחר הנסיגה מקוקאין (Pollandt et al. 2006).

מחקר שנערך לאחרונה הראה כי CRF-R1 במיוחד יש תפקיד דו כיווני חרדה (Refojo et al. 2011). בעוד שמחקה של CRF-R1 אצל נוירונים דופאמינרגיים באמצע המוח מגבירה את ההתנהגויות דמויי חרדה ומצמצמת את שחרור הדופאמין בקורטקס הפריפרונטלי, מחיקת CRF-R1 ברשת העצבים הגלוטאמנרגית של המוח הקדמי מפחיתה את החרדה ומשבשת את התמסורת באמיגדלה ובהיפוקמפוס (Refojo et אל, 2011).

תפקידו של CRF הוערך גם בהרחבה בצריכת אתנול מרצון באמצעות ביטוי גנטי וריאציה גנטית במודלים פרה-קליניים (Bjork et al. 2010) לסקירה מקיפה. אצל בעלי חיים שנחשפו באתנול, צריכת האתנול הופחתה על ידי מתן תרופה של CRF-R1, ונבדקה באמצעות התערבויות תרופתיות המפחיתות התנהגויות דמויי חרדה (Logrip et al. 2011; Zorrilla ו Koob, 2012). הפחתת צריכת אתנול נצפתה גם עכברים מהונדס עם מחיקה של CRF-R1 (CRF-R1 KO) (צ 'ו et al. 2007). ירידי CRF-R1 מפחיתים את החרדה הקשורה לתרופות, ומקטינים את ההשפעות השליליות של אתנול הקשור בחשיפה ממושכת של אתנול (Ghitza et al. 2006; מרינלי ואחרים, 2007; Li et al. 2007; Koob ו לה Moal, 2008b; ריצ'רדס ואחרים, 2008). מעכבי CRF-R1 הראו כדי להחליש את ההישנות המושרה על-ידי הלחץ לקוקאין והרואין אצל בעלי חיים מאומנים (Shaham et al. 1998) ולהפחית את התחדשות הלחץ וגורמת ללחץ המושרה על ידי העדפת מקום מותנה בהרבה תרופות ממכרות (Koob ו- Zorrilla, 2010).

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר קשרים מסחריים או פיננסיים, שעלולים להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.