החושך בתוך הבדלים אינדיווידואליים במתח
יום רביעי אפריל 01, 2015
על ידי: ג 'ורג' פ Koob, Ph.D.
הערה של עורך: גורמים רבים גורמים לנו להגיב למצבים שונים: גיל, מין, חינוך, מערכות יחסים, מצב סוציו-אקונומי, סביבה, רקע תרבותי, ניסיון חיים. אבל כפי שמתואר על ידי המחבר, בסיסים ביולוגיים, כמו האופן שבו גנטיקה ונוירוכימיה משפיעים על המוח שלנו, מספקים תובנה להתמכרות, הפרעת דחק פוסט-טראומטית, ועוד מדגיש שהוא מכנה "חלק אינטימי של החיים המודרניים".
S tress נמצא בכל מקום. זהו חלק אינטימי של החיים המודרניים. אבל מה זה מתח? איך המוח מעבד את ההרגשה כ"מערכת מתח "? מה הכימיקלים במוחנו מתווכים את תגובת הלחץ, וחשוב מכל, האם אנחנו יכולים לשלוט בו? יתר על כן, מה מעביר הבדלים אינדיווידואליים בתגובות ללחץ שמשאירים חלק מאיתנו פגיעים להפרעות דחק ואחרים גמישים? מתי הלחץ הולך נוכלים ולייצר פסיכופתולוגיה? ולמה אני חושב על זה כעל "הצד האפל" של מסלולי שכר במוח.
השערותיי הן כי הבדלים אינדיבידואליים בפגיעות של מתח ועמידות הן גורמים מרכזיים להתפתחות הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) והתמכרות, והבדלים אלה נובעים מהנוירו-סירקויטרי של הצד האפל הרגשי שלנו. אני אקח אותך דרך זה neurocircuitry להסביר למה אני מתכוון.
מה זה לחץ?
הלחץ יכול להיות מוגדר באופן קלאסי כמו "תוצאה ספציפית (נפוצה) של כל דרישה על הגוף"1 או, מנקודת מבט פסיכולוגית יותר, "כל מה שגורם לשינוי בתהליכים הומאוסטטיים פסיכולוגיים."2 מבחינה היסטורית, התגובה הפיזיולוגית הקשורה ביותר למצב של לחץ היא העלאת כימיקלים הנקראים גלוקוקורטיקואידים המסייעים לשלוט בדלקת. Glucocorticoids נגזרים קליפת האדרנל, בלוטה ממוקמת מעל הכליות, ואת הגלים glucocorticoid נחשבו להיות נשלט על ידי ההיפותלמוס של המוח, אזור שקשור רגש. שמירה על הומאוסטזיס פסיכולוגי, אם כן, כוללת תגובות בין מערכת העצבים, האנדוקרינית והמערכת החיסונית. קשר זה מכונה הציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת המוח (HPA).
המאמצים לזהות תהליכים המעורבים בשיבוש הומיאוסטזיס פסיכולוגי החלו כשהייתי מדען צוות במרכז ארתור וינינג דיוויס לנוירוביולוגיה התנהגותית במכון סאלק בקליפורניה. עמיתי Wylie Vale, קתרין ריבייר, ז'אן ריבייר, יואכים Spiess הוכיחו לראשונה כי פפטיד הנקרא Corticotropin שחרור גורם (CRF) יוזם את התגובה של HPA נוירואנדוקרינית הלחץ. מחקרים הראו כי CRF נבע מחלק מההיפותלמוס הקרוי גרעין פרונטריקולרי, שהוא הבקר העיקרי של הציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת המוח. כאשר ההיפותלמוס משחרר CRF, הוא עובר דרך כלי הדם לבלוטת יותרת המוח, הממוקם בבסיס המוח. שם, CRF נקשר קולטנים הממוקם בחלק הקדמי של בלוטה זו כדי לשחרר adrenocorticotropic הורמון (ACTH) לתוך זרם הדם.3
ACTH בתורו נוסע קליפת המוח של בלוטת יותרת הכליה לשחרר glucocorticoids. Glucocorticoids, בתורו, לסנתז את הגלוקוז כדי להגדיל את האנרגיה בשימוש על ידי המוח, ואת glucocorticoids גם להפחית את תפקוד המערכת החיסונית על ידי חסימת "proinflammatory" חלבונים כי בדרך כלל לייצר דלקת. יחד תגובות אלה להקל על גיוס של הגוף בתגובה ללחצים חריפים. ואכן, תגובות גלוקוקורטיקואדיות חריפות וכרוניות משפיעות באופן דיפרנציאלי על תפקוד המוח, כאשר גלוקוקורטידים חריפים במינון גבוה מעניקים אפקט מגן. 4
להילחם או לברוח?
כאשר מתמודד עם stressors, מה קובע אם אנחנו נלחמים או לברוח? "האמיגדלה המורחבת" של המוח האנושי מעבדת פחד, איומים וחרדה (הגורמים לתגובות קרב או טיסה בבעלי חיים)5,6 ומקודד מצבים רגשיים שליליים. ממוקם באזור התחתון של המוח הנקרא המוח הקדמי הבסיסי, האמיגדלה המורכבת מורכבת מכמה חלקים, כולל האמיגדלה ואת הגרעין accumbens. 7 מערכת זו מקבלת אותות מחלקי המוח המעורבים ברגש, כולל ההיפותלמוס, והחשוב ביותר לבדיקה זו, הקורטקס הפריפרונטאלי. נוירונים ממושכים של אמיגדלה שולחים אקסונים או קשרים בכבדות להיפותלמוס ולמבנים אמצעתיים אחרים המעורבים בביטוי של תגובות רגשיות.7,8
ב פסיכופתולוגיה, dysregulation של האמיגדלה המורחבת נחשב חשוב בהפרעות הקשורות ללחץ ומצבים רגשיים שליליים. הפרעות אלה כוללות PTSD, הפרעת חרדה כללית, פוביות, הפרעות רגשיות והתמכרות.9,10 לדוגמה, בעלי חיים שנחשפו ללחץ יראו תגובה מקפיאה מוגברת לתמריץ פחד מותנה, תגובה מוגברת של הבהלה לגירוי בהלה, והימנעות משטחים פתוחים, כולם תגובה אופיינית לגירוי מרתיעה ומתווכים בחלקם על ידי האמיגדלה המורחבת.
המתווכים הנוירוכימיים
מדוע, אם כן, האם התגובות הפרטניות ללחץ שונות זו מזו? שתי מערכות נוירוכימיות חשובות מעורבות ומסייעות לענות על שאלה זו. הראשון הוא CRF, מערכת neurochemical שהוזכרו לעיל. התברר כי CRF הוא גם מרכיב מרכזי באמיגדלה המורחבת ופועל לשינויים התנהגותיים.
בעוד התגובה glucocorticoid מגייסת את הגוף עבור תגובות פיזיולוגיות ללחצים, CRF מגייסת את התגובה ההתנהגותית של הגוף ללחצים באמצעות מעגלים במוח מחוץ ההיפותלמוס. אחד הרגעים הראשונים שלי eureka היה כאשר המעבדה שלי עזר להדגים בתחילה כי CRF מתווך לא רק תגובות פיזיולוגיות הורמונליים ללחץ אבל גם תגובות התנהגותיות.
במחקר הראשון שלנו הזרקתי את פפטיד CRF החדש שהתגלה למוח בחולדות וראיתי פעילות יתר התנהגותית מוזרה מאוד. החולדות טיפסו על כל כלובי הבדיקה ברשת, כולל הקירות. התקשרתי לווילי וייל להתבונן בבעלי החיים כי נראה שהם מרחפים. לאחר מכן הראינו כי הזרקת CRF למוח החולדות ייצרה היפר-ארוסאל בולט בסביבה מוכרת אך תגובה בולטת כמו הקפאה בסביבה מלחיצה חדשה.11 עבודה מאוחרת יותר הראתה כי האמיגדלה המורחבת מתווכת תגובות אלו ל- CRF ופחד וחרדה באופן כללי. כאשר סוכנים שימשו לחסימת קולטני CRF מחומר CRF מחייב, השפעות נוגדות לחץ התרחשו, המאשר כי שחרור CRF המיוצר באופן טבעי הוא מרכזי בתגובות התנהגותיות ללחץ.12 מסקרן באותה מידה, במתח ממושך כרונית, glucocorticoids לעורר ייצור CRF באמיגדלה תוך עיכוב אותו ההיפותלמוס, דבר המצביע על אמצעי הגנה על הגוף מפני חשיפה כרונית גבוהה glucocorticoids על ידי כיבוי ציר HPA אבל נהיגה מערכת הלחץ CRF extrahypalalamic.
המערכת הנוירוטרנסמיטרית האחרת המעורבת בהבדלים אינדיבידואלים בתגובה ללחץ נקראת מערכת הדינורפין-קאפה אופיואיד (הממוקמת גם באמיגדלה המורחבת). מערכת זו מעורבת בביצוע מצבים רגשיים שליליים על ידי הפקת תופעות דיספורדיות מרתיעות אצל בעלי חיים ובני אדם.13 דיספוריה היא מצב רוח שלילי, ההפך של אופוריה. דינורפינים מופצים באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית.14 יש להם תפקיד בוויסות שורה של פונקציות, כולל פעילות נוירואנדוקרינית ומנועית, כאבים, טמפרטורה, תפקוד הלב וכלי הדם, הנשימה, התנהגות האכלה והיענות ללחץ.15
בנוסף לשתי מערכות נוירוכימיות אלה, אנו יודעים כיום שמערכות נוירוכימיות אחרות מקיימות אינטראקציה עם האמיגדלה המורחבת כדי לתווך תגובות התנהגותיות ללחץ. הם כוללים נוראדרנלין, וזופרסין, היפוקרטין (אוקססין), חומר P וציטוקינים פרו-דלקתיים. לעומת זאת, כמה מערכות נוירוכימיות פועלות בניגוד למערכות הלחץ במוח. בין אלה הם neuropeptide Y, nociceptin, ו endocannabinoids. שילוב של מערכות כימיות אלה קובע את הטון עבור אפנון של ביטוי רגשי, במיוחד מצבים רגשיים שליליים, באמצעות האמיגדלה המורחבת.16
פסיכופתולוגיה ומערכות לחץ
כיצד מערכות לחץ מתחברות ל- PTSD? PTSD מאופיין על ידי hyperarrous ו hyperstress תגובה קיצוני. מדינות אלה תורמות רבות לאשכולות סימפטומים של PTSD קלאסיים של חוויה מחדש, הימנעות ועוררות. אולי יותר חתרני, על 40 אחוז של אנשים שחווים PTSD בסופו של דבר לפתח סמים ואלכוהול השימוש בהפרעות. נתונים מראים כי שכיחות של הפרעת שימוש באלכוהול אצל אנשים עם PTSD עשויה להיות גבוהה ככל 30 אחוזים.17 המודל העיקרי של PTSD neurocircuitry התפתח מעבודה בבעלי חיים מוקדם על מעגלים פחד,18 אשר הציע כי מתח מערכות הלחץ מופעלים עמוק באמיגדלה המורחבת.
חולי PTSD מפגינים רגישות גבוהה של קולטני גלוקוקורטיקול לא תקינה. רגישות יתר זו גורמת לדיכוי יתר של ציר HPA באמצעות משוב שלילי בקורטיקוסטרואידים.19 מחקרים מצאו כי משתתפים צבאיים שפיתחו רמות גבוהות של תסמיני PTSD לאחר הפריסה נטו להיות אלו עם רמות ביטוי גבוהות יותר של קולטן גלוקוקורטיקואיד לפני הפריסה.20 מחקר מפתח פרה-קליני מרכזי נוסף הראה כי הפעלה חזקה של איתות קולטן CRF במודלים של בעלי חיים יכולה לגרום ליתר-תגובתיות חמורה דמוי חרדה והבהלה התואמת את החרדה החמורה ותגובתיות ההפתעה שנראתה בחולים עם PTSD.21 מחקרים הראו גם שחולים עם PTSD חמורה מציגים ניתוב מוחי פעיל יותר של CRF, הנמדד על ידי עליה ב- CRF בנוזל השדרתי שלהם.22
בעוד נתונים על PTSD ועל מערכת dynorphin-kappa מוגבלים, נתונים משמעותיים מראים כי קולטני המוח הקאפא-אופיואידים ממלאים תפקיד חשוב בתיווך תגובות הדומות ללחץ וקידוד ההשפעות המניעות של לחץ.13 מחקר מרגש שנערך לאחרונה עם מעקב קפא-אופיואיד הראה ירידה בכפיית קפא-אופיואידים במוח בקרב חולי PTSD. ממצא זה מצביע על שחרור מוגבר של דינורפין בחולים המאובחנים קלינית עם PTSD.23
מנקודת מבט של neurocircuitry, מחקרים הדמיה תפקודית של מטופלים עם PTSD מראים כי האמיגדלה היא היפראקטיבית בעוד שהקורטקס הפריפרונטלי (PFC) ו-נחותים באזור הגיארוס הנחות מראה פעילות מופחתת.24 ממצאים אלה מראים כי PFC ventromedial כבר לא מעכב את האמיגדלה. אובדן זה של עיכוב בתורו מניע תגובות מוגברות לפחד, תשומת לב רבה יותר לגירויים מאיימים, עיכוב או ירידה בהכחדה של זיכרונות טראומטיים, dysregulation רגשית.25
אחת ההשערות האטרקטיביות לשינויים תפקודים נוירו-סיכניים המתרחשים ב- PTSD מצביעה על מעבר ממצב של מתח מתון (שבו ה- PFC מעכב את האמיגדלה) ללחץ קיצוני (שבו ה- PFC הולך למצב לא מקוון והאמיגדלה שולטת, ראה איור 1).26 על פי פרדיגמה זו, משמעות הדומיננטיות היחסית של קליפת המוח גורמת לחוסן, והדומיננטיות היחסית של האמיגדלה מעבירה את הפגיעות.26 בהתייחסות נוספת להשפעות של שליטה פרו-פרונטלית, שני מחקרים קשורים הראו כי הפעלת PFC ונטרומדיאלית מתואמת עם ההכחדה של פחד, ואילו הפעלת האמיגדלה על ידי הקורטקס הסינגולי הקדמי (ACC) מתואמת עם כישלון לחסל את הפחד.27,28
איור 1. Neurocircuitry נפוץ בהתמכרות והפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD) עם מיקוד של קליפת המוח הפריפרונטלית (PFC) על האמיגדלה המורחבת. ה- PFC המדיאלי מעכב פעילות באמיגדלה המורחבת, כאשר נוירוטרנסמיטרים של מתח יוצרים מתווכים תגובות התנהגותיות ללחצים ולמצבים רגשיים שליליים. נוירוטרנסמיטרים מרכזיים כוללים גורם משחרר Corticotropin (CRF) ו dynorphin אבל גם אחרים מתח ו antistress מאפננים. שימו לב לחפיפה משמעותית בסימפטומים של PTSD והשלב הנסיגה / שלילי של מחזור ההתמכרות.
פרדוקסלי "החושך בתוך"
אני מרבה לספר לאנשים שבמשך חמש-עשרה שנות הקריירה שלי למדתי מדוע אנחנו מרגישים טוב וחמש-עשרה השנים האחרונות לומדות למה אנחנו מרגישים רע. עם זאת, שני מצבים רגשיים אלה קשורים זה לזה באופן הדוק, דבר המעלה את האפשרות הסותרת לכאורה כי הפעלה מופרזת של מערכת התגמולים יכולה להוביל למצבים דמויי מתח, שבצורה החמורה ביותר שלהם דומים ל- PTSD. אז איך הגעתי ל"צד האפל "? ובכן, על ידי הראשון ללמוד את "הצד האור", או איך סמים לייצר את ההשפעות מתגמל.
צוות המחקר שלי ואחרים שיערו שהתמכרות כוללת שלושה שלבים המשלבים מעגלי נוירון נפרדים אך חופפים ומערכות נוירוטרנסמיטרים רלוונטיות: בולמוס / שיכרון, נסיגה / השפעה שלילית ועיסוק / ציפייה או "השתוקקות".29,30 שלב הבינגה / הרעלה כרוך בהנחיית חשיבות התמריץ (קישור של גירויים נייטרליים בעבר בסביבה לתגמולים כדי לתת תכונות תמריצים לגירוי), בתיווך בעיקר על ידי neurocircuitry ב הגרעינים הבסיסיים. ההתמקדות היא על ההפעלה של נוירוטרנסמיטרים "גמול" דופאמין ופפטידים אופיואידים אשר נקשרים קולטנים mu-opioid במוח. עבודה מוקדמת בתחום ההתמכרות הראתה כי הגרעין המכונן היה חלק מרכזי של נוירוסקירטוטרי זה, המתווך את התכונות המתגמלות של סמים שעברו התעללות.
פרנקו ואקרינו ואני הראינו שנוכל לחסום את ההנהלה העצמית של הרואין כשהזריקנו כמויות זעירות של מתילנאלוקסוניום, שחוסמת קולטנים אופיואידים, לתוך גרעין של בעלי חיים.31 לאחר מכן, כמה מחקרים הדמיה אנושית קלאסית הראו כי מינונים משכרים של אלכוהול לגרום לשחרור של דופמין ופטואידים אופיואידים בגרעין accumbens.32,33 כעת אנו יודעים כי ההפעלה של גרעין accumbens מוביל לגיוס של מעגלים גנגליון הבסיס לעסוק היווצרות וחיזוק של הרגלים. תהליך זה משוער כדי לשקף את תחילתו של כפייתי כמו להגיב על סמים - במילים אחרות, התמכרות.
ניסוי שהתברר בדיוק ההפך ממה שניבאתי הוא הסיבה השנייה שנחתתי על הצד האפל של ההתמכרות. חומת תמרה, פלויד בלום, ואני יצאנו לזהות אילו אזורים במוח מתווכים נסיגה גופנית מאופיסטים. התחלנו בהכשרה של עכברים תלויים באופיום כדי לעבוד על מזון. אחר כך שיבשנו את התנהגותם של מבקשי המזון על ידי הזרקתם בנלוקסון. תרופה זו גרמה לנסיגה, שהביאה למצב של חולשה ודאיספוריקה; כתוצאה מכך, החולדות הפסיקו ללחוץ על הידית. עד כה הצלחנו לשכפל ממצאים מקוריים.34 לאחר מכן יצאנו להזריק מתילנלוקסוניום, תרופה החוסמת קולטנים אופיואידים באזורי מוח שהיו מעורבים בעבר בנסיגה פיזית מאופיאטים. הזרקנו תרופה זו מכיוון שמדובר באנלוג של נלוקסון שמתפשט פחות במוח ומזרז נסיגה "מקומית" כפי שנמדד על ידי ירידה בלחיצת המנוף למזון.
שיערנו שאזורי המוח הרגישים ביותר שיביאו לירידה בלחיצת המנוף יהיו הטלמוס האפור והמדיאלי של הפריאקוודוקטלים, משום שהם הוכחו כמתווכים בנסיגה פיזית מאופיסטים. עם זאת, זריקות לתוך התלמוס אפור perialqueductal perialquedalal היו יעילות ב ירידה מנוף לחיצה על מזון. במקום זאת, הזריקות לתוך הגרעין המצוין הוכיחו יעילות - עד כדי כך שהיה עלינו להוריד את המינון. אפילו במינון נמוך מאוד, ראינו אפקט קטן בצמצום מנוף לחיצה על מזון.35 לאחר מכן הבנתי שאזור המוח האחראי על ההרגשה שאתם מרגישים טוב גם גרם לכם להרגיש רע כשהייתם תלויים (מכורים). התגלות זו הובילה אותי להקדיש את שארית הקריירה שלי כדי לנסות להבין בדיוק כיצד תגובות כאלה הפוכות המתרחשות במהלך הנסיגה, המכונה תהליכי היריב, מתווכות.
התבוננות זו הובילה אותי למשגה חדשה לגמרי של שלב ההתמכרות / השלילה השלילית של ההתמכרות. הגעתי למסקנה כי שלב זה מאופיין לא רק ב "נסיגה פיזית" ספציפית, אלא גם בנטייה "מוטיבציונית" הנגרמת על ידי תרופה, המאופיינת בדיכאון, בחולשה, ברוגז, בהפרעות שינה וברגישות יתר לכאב. (תסמינים אלה זהים כמעט לתסמינים היפר-ארוזליים / מתח שנראים ב- PTSD, ראה איור 1).
שני תהליכים הוערכו לאחר מכן כדי ליצור את הבסיס נוירוביולוגי עבור שלב הנסיגה / שלילי. האחת היא אובדן התפקוד במערכות הגמול בחלק המדיאלי של הגרעין של האמיגדלה המורחבת. זה הפסד מערכת גמול מתווכת על ידי אובדן של תפקוד במערכות דופאמין. התהליך השני הוא גיוס של מערכות מתח מוח בחלקים אחרים של האמיגדלה המורחבת (בעיקר הגרעין המרכזי של האמיגדלה), כולל גיוס של מערכות נוירוכימיות CRF ו- dynorphin.36,37 השילוב של הפחתת תפקוד נוירוטרנסמיטור תגמול של מערכות מתח מוחי מספק מוטיבציה חזקה עבור reengaging ב סמים לוקח ומחפשים סמים.
פריצת דרך נוספת הגיעה כאשר המעבדה הראשונה שלי הבנתי את התפקיד הדרמטי של CRF בחיפוש אחר אלכוהול כפייתי, באמצעות שיפור של תגובות דמויי חרדה כאשר אנטגוניסט קולטן CRF או חוסם קולטן שימש כדי לחסום תגובות דמויי חרדה כמו נסיגה אלכוהול.38 לאחר מכן, הראינו כי נסיגה חריפה של אלכוהול מפעילה מערכות CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה.39 יתר על כן, אצל בעלי חיים מצאנו כי הזרקות ספציפיות לאתר של אנטגוניסטים לרצפטור CRF לתוך הגרעין המרכזי של זריקות האמיגדלה או מערכתית של מולקולות מולקולות קטנות של CRF הפחיתו את התנהגותם של חרדות דמויי חרדה ומנהלות עצמית מופרזת של חומרים ממכרים במהלך נסיגה חריפה .12,40 אולי משכנעת לאנדרו ונדרוסקולו ולאחרונה גם הוכיח כי אנטגוניסט קולטן גלוקורטויד יכול גם לחסום את השתייה המוגזמת במהלך נסיגה חריפה של אלכוהול, המקשר את הרגישות של מערכת ה- CRF באמיגדלה לפעולה כרונית של תגובת ה- HPA glucocorticoid. 41
אבל איך הוא פועל מופרז של מערכת גמול קשור ההפעלה של מערכות הלחץ במוח? עבודה סמיתית של ביל קרלזון ואריק נסטלר הראו כי הפעלתם של קולטני אופאמין אשר נמצאים בשרידי הגרעין המפעילה מעוררת מפל של אירועים שבסופו של דבר מובילים לשינויים בשיעור של שינויי דנ"א ושינויים בביטוי גנים. בסופו של דבר, השינוי הבולט ביותר הוא ההפעלה של מערכות דינורפין. זה הפעלת מערכת dynorphin ואז מזין בחזרה כדי להקטין שחרור דופמין.37 עדויות חדשות מהמעבדה שלי ושל ברנדן ווקר מראות כי מערכת הדינורופין-קאפה אופיואיד גם מתווכת בין תגובות סמים כפייתיות (למתאמפטמין, להרואין, לניקוטין ולאלכוהול); תגובה זו נצפתה מודלים חולדה במהלך המעבר להתמכרות. כאן, אנטי מולקולה קטנה של מולקולה קטנה של קולטן-אופיואיד סתמה באופן סלקטיבי את התפתחותם של בעלי החיים של מינהל עצמי סמים כפייתי.42-45 בהתחשב בכך הפעלתם של קולטני קפה מייצרת השפעות עמוקות של דיספוריקה, גמישות זו בתוך האמיגדלה המורחבת עשויה גם היא לתרום לתסמונת הדיספורית הקשורה לנסיגה של סמים, הנחשבת כמניעה את התגובות הכפייתיות בתיווך של חיזוק שלילי.46
עוד הפתעה נעימה היתה ההכרה כי העיסוק / הצפייה, או "השתוקקות," שלב באלכוהוליזם מתווך את dysregulation של שליטה המבצעת באמצעות מעגלים קדם קליפת המוח הקדם. חשוב לציין, מעגלים אלה יכולים להיות מוקד להבדלים בודדים פגיעות וחוסן. חוקרים רבים הציגו שתי מערכות מנוגדות, מערכת "גו" ומערכת "עצור", כאשר מערכת Go עוסקת בתגובות רגשיות ורגשיות ובתגובות הבלמים של מערכת עצור ותגובות רגשיות. מעגל מערכת Go מורכב קורטקס cingulate הקדמי dorsolateral PFC, והיא עוסקת היווצרות הרגל דרך הגרעינים הבסיס. המעגל מערכת עצור מורכב של PFC ventromedial ו cortulate הקדמי הגחון הגחון ומעכב את ההרגל הרגל הגרעיני הבסיס, כמו גם מערכת הלחץ האמיגדלה המורחבת. אנשים עם התמכרות לסמים או לאלכוהול חווים שיבושים בקבלת החלטות, ליקויים בשמירה על מידע מרחבי, פגמים בעיכוב התנהגותי, ותגובת מתח משופרת, שכולם יכולים לשאוף להשתוקקות. חשוב יותר, מערכת עצור זו שולטת ב"צד האפל "של ההתמכרות ובתגובת הלחץ שנצפתה ב- PTSD.
ההבנה הזאת הובאה הביתה כאשר העמית שלי אוליבייה ג'ורג' ואני הראינו שגם בחולדות שעסקו רק בשתייה מוגזמת, היה ניתוק השליטה של הקורטקס הפרונטלי על האמיגדלה, אבל לא גרעין.47 תוצאות אלו מצביעות על כך שתחילת צריכת אלכוהול מופרזת, ניתוק מתרחש במסלול שבין ה- PFC לבין הגרעין המרכזי של האמיגדלה, וניתוק זה עשוי להיות המפתח לקוי שליטה מבצעת בהתנהגות רגשית.
עדויות למנגנון גנטי / אפיגנטי
אני חושד שהנוירוסקירטוארי מתמקד בקליפת המוח הקדמית ובאמיגדלה בהתפתחות של PTSD והתמכרות יגלה מטרות להבדלים אינדיבידואליים בפגיעות ובגמישות. מחקרים הדמיה אנושית הקימו כי תפקוד מופחת של PFC ונטרומדיאלי וקורטקס cingex הקדמי ותפקוד מוגבר של האמיגדלה הם ממצאים אמינים PTSD.26. באופן דומה, התמכרות לסמים גם היה קשור הפונקציה הכללית מופחתת של PFC ventromedial.48 אז מה היא התרומה של PFC ventralmedial ו cortulate הקדמי cigulate במצבי לחץ ומצבים רגשיים שלילי הקשורים השתוקקות, במיוחד בהתחשב במה שאנחנו כבר יודעים PTSD? בהתחשב בשכיחות גבוהה של התמכרות לסמים ואל PTSD ותפקיד המפתח של ה- PFC בשליטה על מערכות הלחץ, ייתכן שהדיסרגולציה של תת-אזורים ספציפיים ב- PFC עשויה להיות מעורבת בשתי ההפרעות.
ראייה מתמשכת בבני אדם מעידה על הבדלים אינדיבידואליים משמעותיים בתגובת האמיגדלה המורחבת לגירויים רגשיים, בייחוד אלה הנחשבים ללחצים, ובפגיעות של PTSD והתמכרות. מחקרים הראו כי הגרעין המרכזי של האמיגדלה (האמיגדלה הגבייתית בבני אדם) מעורב בעיבוד המודע של פרצופים חוששים בקרב מתנדבים בריאים, וחשוב יותר, הבדלים אינדיווידואליים בחרדת התכונה ניבאו את התגובה של קלט מפתח למרכז גרעין האמיגדלה, האמיגדלה הבזולטרלית, לעיבוד לא מודע של פנים חוששות.49 יתרה מזאת, מחקר היסטורי שהשתמש בטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים הראה כי האמיגדלה מופעלת אצל אנשים המכורים לקוקאין במהלך השתוקקות לתרופות, אך לא במהלך החשיפה לרמזים שאינם קשורים לסמים.50
באופן דומה, שינויים בתפקוד הקורטקס הקדמי יכולים להעביר הבדלים אינדיבידואלים בפגיעות ובגמישות. במחקר פרוספקטיבי אחד שנערך בעקבות רעידת האדמה של 9.0 Tohoku ביפן ב- 2011, משתתפים שהיו בעלי נפח חומר אפור גבוה יותר בקורטקס הסינגולי הקדמי של הגחון הימנית נטו פחות לפתח סימפטומים דמויי PTSD.51 דרגת השיפור בסימפטומים לאחר טיפול התנהגותי קוגניטיבי נמצאה בקורלציה חיובית עם עלייה בהפעלת הקורטקס הקדמי.52 לעומת זאת, מחקרים אחרים הראו כי אנשים עם PTSD ותאומים בסיכון גבוה שלהם מראים פעילות מטבולית גבוהה יותר במוח בקליפת המוח הסגורה הקדמית, בהשוואה לחולים שנחשפו לטראומה ללא PTSD, דבר המצביע על כך שהגדילה של פעילות הקורטקס הקדמית בגב, עשויה להיות סיכון גורם לפיתוח PTSD.53
אבל אילו שינויים נוירוביולוגיים מולקולריים מניעים את השינויים במעגל? מחקרים גנטיים הראו כי 30 ל- 72 אחוז מהפגיעות ל- PTSD ו- 55 אחוז מהפגיעות לאלכוהוליזם ניתן לייחס לירושה. רובם יטענו שההשפעות הגנטיות של שתי ההפרעות נובעות מגנים מרובים, והגישה של המועמד לגן עדיין לא זיהתה גרסאות גנטיות מרכזיות המעבירות פגיעות ל- PTSD. עם זאת, בשתי חוות דעת מדעית, לפחות שבע עשרה גרסאות גן היו קשורים עם PTSD ורבים אחרים עם אלכוהוליזם.26 גנים חופפים שזוהו בשתי ההפרעות כוללים חומצה גמא-אמינוביוטירית, דופמין, נוראדרנלין, סרוטונין, CRF, נוירופפטיד Y, וגורמים נוירוטרופיים, כולם רלוונטיים להיפותזה הנוכחית.
מנקודת מבט אפיגנטית, גנים מסוימים עשויים לבוא לידי ביטוי רק בתנאים של טראומה או מתח, ואתגרים סביבתיים אלה יכולים לשנות ביטוי גנטי באמצעות מתילציה DNA או acetylation. הן PTSD והן אלכוהוליזם מראים שינויים אפיגנטיים המצביעים על ויסות מוגבר בגנים הקשורים למערכת הלחץ.54,55 עבור PTSD, גן אחד שהיה מעורב אפנון epigenetic הוא SLC6A4, אשר מסדיר ספיגה מחדש של סרוטוניק סינפטי נראה שיש תפקיד מרכזי בהגנה על אנשים שחווים אירועים טראומטיים מ PTSD בפיתוח באמצעות פעילות מתילציה גבוהה.56 עבור אלכוהוליזם, היסטון deacetylase (HDAC) היה מעורב אפנון epigenetic. גן זה מעורב רגולציה פעילות תלוי של הביטוי המוחי נוירוטרופי גורם (BDNF) ביטוי נוירונים. חולדות העדיפו אלכוהול, עם תגובות מולדות גבוהות יותר, נמצאו גבוהות יותר HDAC פעילות בגרעין המרכזי של האמיגדלה. הידוק של HDAC ספציפי הנקרא HDAC2 בגרעין המרכזי של האמיגדלה הגביר את פעילות ה- BDNF והקטין את ההתנהגות כמו חרדה וצריכת אלכוהול מרצון בשורה נבחרת של חולדות שנוצרו עקב העדפת אלכוהול גבוהה.57
לכן, ההשערה שלי היא שהבדלים אינדיבידואליים בפגיעות של מתח וחוסן, שהם גורמים מרכזיים בהתפתחות של PTSD והתמכרות, נובעים מהנוירוסקירטוטרי של "הצד האפל" הרגשי שלנו. מקורות ההפעלה של הצד האפל כרוכים שניהם היפראקטיביות של האמיגדלה המורחבת (Dynorphin ו- CRF המונעים על ידי שימוש מופרז בסמים) והפחתת הפעילות של ה- PFC המדיאלי (מונע על ידי שימוש מופרז בסמים וטראומה מוחית). ההתקדמות החדשה בהבנה שלנו של neurocircuitry של הצד האפל זיהוי של גורמים epigenetic כי משקל הפונקציה של מעגלים אלה יהיה המפתח לרפואה מדויקת לאבחון וטיפול של הפרעות אלה.
הפניות
1. H. Selye, "המדריך של Selye לחקר מתח", Van Nostrand Reinhold, ניו יורק, 1990.
2. SR Burchfield, "תגובת הלחץ: נקודת מבט חדשה", רפואה פסיכוסומטית 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier ו- J. Rivier, "אפיון של פפטיד ההיפותלמי של השאריות של 41 שאריות המעורר את הפרשת הקורטיקוטרופין ו- b-endorphin", מדע 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP ראו, ס 'אנילקומאר, ב.ס מקווין וס' צ'טארג'י. "גלוקוקורטיקואידים מגנים מפני ההשפעות ההתנהגותיות והתאיות המתעכבות של לחץ אקוטי על האמיגדלה." פסיכיאטריה ביולוגית 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob ו- M. Le Moal, "התמכרות ומערכת נגד המוח", סקירה שנתית של פסיכולוגיה 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, "מעגלי רגש במוח", סקירה שנתית של מדעי המוח 23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid ו- L. Heimer, "נקודות מבט חדשות בארגון מוחי קדמי בסיסי בעלות רלוונטיות מיוחדת להפרעות נוירו-פסיכיאטריות: המרכיבים הסטריאטופלידיים, האמיגדואידים והקורטיקופוטלים של substantia innominata", Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod ו- DS Zahm. "אנטגוניסט נוירוטנסין מחליש בצורה חריפה וחזקה תנועה המלווה בגירוי של מסלול המכיל נוירוטנסין ממוח קדמי של הרוסטרובאסל לאזור הטגמנטלי הגחון." כתב העת האירופי למדעי המוח 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin ו- I. Liberzon, "נוירו-מעגלים של הפרעות פחד, מתח וחרדה", Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, "מנגנונים נוירו-אדפטיביים של התמכרות: מחקרים על האמיגדלה המורחבת", Neuropsychopharmacology האירופי 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier ו- W. Vale, "גורם משחרר קורטיקוטרופין מייצר הפעלה התנהגותית בחולדות", טבע 297 (1982): 331-333
12. GF Koob ו- EP Zorrilla, "מנגנונים נוירוביולוגיים של התמכרות: התמקדות בגורם משחרר קורטיקוטרופינים", חוות דעת נוכחית בסמים חקירתיים 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A ו- WA Carlezon, Jr., "תפקידם של קולטני קאפה-אופיואידים במצבי לחץ והתנהגות הקשורים לחרדה", Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy ו- A. Goldstein, "השוואה בין התפלגות מערכות דינורפין ומערכות אנקפלין במוח", מדע 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon ו- FM Leslie, "התפלגות פפטידי דינורפין ואנקפלין במוח העכברוש", Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, "הצד האפל של הרגש: נקודת המבט של ההתמכרות", European Journal of Pharmacology (2014) בעיתונות.
17. P. Ouimette, J. Read ו- PJ Brown, "עקביות דיווחים רטרוספקטיביים על קריטריון DSM-IV A לחץ טראומטי בקרב חולי הפרעות שימוש בחומרים", Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43-51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich, and A. Luthi, "מעגלים עצביים של הכחדת פחד", European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. ר 'יהודה, "מעמד של שינויים גלוקוקורטיקואידים בהפרעת דחק פוסט טראומטית", Annals של האקדמיה למדעים בניו יורק 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen, and A. Kavelaars, "מספר קולטני גלוקוקורטיקואידים גבוה שהיה קיים מראש המנבא התפתחות של תסמיני לחץ פוסט טראומטיים לאחר פריסה צבאית", אמריקאי כתב העת לפסיכיאטריה 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough ו- MB Stein, "תפקידו של גורם משחרר קורטיקוטרופין בהפרעות חרדה: נקודת מבט מחקרית תרגומית", הורמונים והתנהגות 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth, and TD Geracioti, "רמות CSH CRH סדרתי ופעילות אדרנו-קורטיקלית אצל ותיקי קרב עם הפרעת דחק פוסט טראומטית", American Journal of פסיכיאטריה, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson, and A. Neumeister, "Association של זמינות קולטן in vivo k וביטוי ממדי טרנס-אבחנתי של פסיכופתולוגיה הקשורה לטראומה, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes ו- AM Mikedis, "מטא-אנליזה כמותית של פעילות עצבית בהפרעת דחק פוסט טראומטית", ביולוגיה של הפרעות מצב רוח וחרדה 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin ו- EA Phelps, "מודלים נוירו-מעגליים של הפרעת דחק פוסט-טראומטית והכחדה: מחקר הדמיה נוירו-אנושית: עבר, הווה ועתיד", פסיכיאטריה ביולוגית 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, and I. Liberzon, "מחקרים ביולוגיים של הפרעת דחק פוסט טראומטית," ביקורות טבע Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl ו- SL Rauch, "תפקיד עבור קליפת המוח הקדמית הגבית של הגב בביטוי פחד", פסיכיאטריה ביולוגית 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk ו- SL Rauch, "זיכרון של הכחדת הפחד בבני אדם מפעיל את קליפת המוח הקדם-חזיתית וההיפוקמפוס בקונצרט", פסיכולוגיה ביולוגית 62 (2007b): 446-454
29. GF Koob ו- M. Le Moal, "שימוש בסמים: ויסות הומאוסטטי הדוני", מדע 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob ו- ND Volkow, "Neurocircuitry of התמכרות", Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom ו- GF Koob. "השפעות של מתן נלוקסוניום כלוריד תוך-מוחי על מתן עצמי של הרואין בחולדה." פרמקולוגיה ביוכימיה והתנהגות 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan, and C. Wong, "ירידות עמוקות בשחרור הדופמין בסטריאטום אצל אלכוהוליסטים מרעלים: אורביטופרונטלי אפשרי מעורבות, ”כתב העת למדעי המוח 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust ו- HL Fields, "צריכת אלכוהול גורמת לשחרור אופיואידים אנדוגניים בקליפת המוח האורביטופראונטלית האנושית ובגרעין האומץ", Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber ו- DR Meyer, "Clonidine antagonizes naloxone induced of התנהגות מותנית וירידה במשקל הגוף בחולדות תלויות מורפיום," פרמקולוגיה ביוכימיה והתנהגות 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall ו- FE Bloom, "Nucleus accumbens כמצע לתופעות הגירוי המרתעות של נסיגה אופיאטית", Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob ו- M. Le Moal, "התמכרות לסמים, אי-ויסות תגמול ואלוסטאזיס", Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler ו- RL Neve, "העברת גנים בתיווך נגיף הרפס סימפלקס ככלי למחקר נוירו-פסיכיאטרי", ביקורות קריטיות בנוירוביולוגיה 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob ו- KT Britton, "CRF antagonist reverses the" anxiogenic "תגובה לנסיגת אתנול בחולדה", Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob, and F. Weiss, "עלייה ברמות החיסון הדומה לגורם כמו קורטיקוטרופין המשחרר רמות גורמים באמיגדלה של חולדות ערות במהלך לחץ על ריסון ונסיגת אתנול כפי שנמדדה על ידי מיקרודיאליזה, "Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford ו- GF Koob, "גורם משחרר קורטיקוטרופין בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה מתווך ניהול עצמי אתנול משופר בחולדות נסוגות ותלויי אתנול", Journal of Neuroscience 26 (2006) ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig ו- GF Koob. "פלסטיות תלויה בקורטיקוסטרואידים מתווכת שתיית אלכוהול כפייתית בחולדות." כתב העת למדעי המוח 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla ו- GF Koob, "אנטגוניזם קולטן ק-אופיואידי סיסטמי על ידי nor-binaltorphimine מפחית תלות מופרזת של אלכוהול עצמי בחולדות", Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman ו- GF Koob, "עיכוב של קולטני קפא אופיואידים מחליש את צריכת הקוקאין המוגברת אצל חולדות עם גישה מורחבת לקוקאין", Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford, and G. Koob, "Kappa opioid receptors in הקליפה של גרעין האקומבנס מתווכת הסלמה של צריכת המתאמפטמין ", כתב העת למדעי המוח (2014) בעיתונות.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo ו- GF Koob. "אנטגוניזם ארוך טווח של קולטני κ אופיואידים מונע הסלמה והגברת המוטיבציה לצריכת הרואין." כתב העת למדעי המוח 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, "חיזוק שלילי בהתמכרות לסמים: החושך שבפנים", דעה נוכחית בנוירוביולוגיה 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam ו- GF Koob, "גיוס נוירונים של קליפת המוח הקדם-חזיתית המדיאלית במהלך נסיגת אלכוהול מנבא פגיעה קוגניטיבית ו שתיית אלכוהול מוגזמת ", הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית אמריקה 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin, and MT Bardo. "פגיעות של קליפת המוח לפני השימוש והפגיעה בסמים: תרגום להתערבויות מניעה וטיפול." ביקורות על מוח מוח 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel ו- J. Hirsch, "הבדלים פרטניים בחרדת תכונות מנבאים את תגובת האמיגדלה הבסיסית לפרצופים מפחדים שלא עברו עיבוד לא מודע", Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich ו- CP O'Brien, "הפעלה לימבית במהלך השתוקקות לקוקאין המושרה על ידי רמז", American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma, and R. Kawashima, "שינויים מבניים במוח כגורמי פגיעות וסימנים נרכשים למתח לאחר רעידת האדמה", פסיכיאטריה מולקולרית 18 (2013): 618-623.
52. ק. פלמינגהם, א 'קמפ, ל' וויליאמס, פ 'דאס, ג' יוז, א 'פדוטו, ור' בראיינט, "שינויים בצינגול הקדמי ובאמיגדלה לאחר טיפול התנהגותי קוגניטיבי בהפרעת דחק פוסט טראומטית," מדעי הפסיכולוגיה. 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch, and RK Pitman, "Resting metabolic metabolic in the cingulate cortex and פגיעות להפרעת דחק פוסט טראומטית," ארכיון הפסיכיאטריה הכללית 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann, and S. Galea, "פרופילי תפקוד אפיגנטיים וחיסוניים הקשורים להפרעת דחק פוסט טראומטית," ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang ו- A. Prakash, "שיפוץ כרומטין במוח: מנגנון חדש של אלכוהוליזם", Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann, and S. Galea, "SLC6A4 מתילציה משנה את ההשפעה של מספר האירועים הטראומטיים על הסיכון להפרעת דחק פוסט טראומטית," דיכאון וחרדה 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang ו- SC Pandey, "שינויים היסטוניים של היסטון deacetylase2 בתיווך היסטוניות ופלסטיות סינפטית באמיגדלה נוטים לחרדה ואלכוהוליזם", פסיכיאטריה ביולוגית 73 (2013): 763 -773.
- ראה עוד בכתובת: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;
