פסיכיאטריה קדמית. 2014; 5: 170.
פורסם באינטרנט 2014 דצמבר 8. עשו you 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
לורנס ללן,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† בריג'יט ל. קיפר,3 ו פייר-אריק לוץ3,*
תַקצִיר
תחלואה היא סוגיה מרכזית בפסיכיאטריה, אשר קשורה בעיקר לסימפטומים חמורים יותר, משך מחלה ארוך יותר ושימוש גבוה יותר בשירות. לכן, זיהוי אשכולות מפתח של תחלואה נלווית וחקירת המנגנונים הפתופיזיולוגיים הבסיסיים מייצגים צעדים חשובים לשיפור הטיפול בבריאות הנפש. בסקירה הנוכחית, אנו מתמקדים הקשר התכופים בין התמכרות ודיכאון. בפרט, אנו מסכמים את הגוף הגדול של ראיות מודלים פרה קליני המציין כי קולטן kappa אופיואיד (KOR), חבר במערכת נוירומודולטורציה אופיואידית, מייצג שחקן מרכזי ויסות של שני לתגמל ואת מצב הרוח תהליכים. הנתונים הנוכחיים מראים כי KOR modulates חופפות רשתות עצביות המקשר גזע המוח monoaminergic עם מבנים forebrain limbic. תכונות תגמול של שתי התרופות של התעללות גירויים טבעיים, כמו גם את ההשפעות הנוירוביולוגיות של חוויות מלחיצות, אינטראקציה חזקה ברמה של איתות KOR. במודלים של התמכרות, הפעילות של KOR מועצמת על ידי לחצים ומאפשרת שליטה קריטית בתרופות ובהישנות. ב פרדיגמות דיכאון, איתות KOR מגיבה למגוון של לחצים, ומתווך תגובות דמויי ייאוש. בסך הכל, KOR מייצג מצע אב טיפוסי של תחלואה נלווית, לפיה חוויות החיים מתכנסים על מנגנוני מוח נפוצים כדי לעורר dysregulation התנהגותי וסיכון מוגבר פסיכופתולוגיות שונות אך אינטראקציה.
מבוא
התמכרות ודיכאון הן הפרעות כרוניות עם השלכות הרסניות על הפרט ועל הסביבה החברתית שלהם (1). חשיפה כרונית לסמים של התעללות, כמו גם התנזרות ממושכת מתרופות אלה, קשורה קשר הדוק עם מצב רוח נמוך ומצב רגשי שלילי. לעומת זאת, אצל אנשים מסוימים, מצב הרוח המדוכא מניע את צריכתם של חומרים פסיכואקטיביים אופוריים, תהליך המכונה "תרופה עצמית". לפיכך, מחקרים אפידמיולוגיים הראו בבירור תחלואה ניכרת בין התמכרות לדיכאון (2, 3). תחלואה זו מלווה בחוסר תפקוד מוגבר, משך מחלה ארוך יותר, יכולת חברתית פחות ושימוש גבוה יותר בשירות. לכן, להבנת מנגנונים פתופיזיולוגיים המונחים ביסוד תחלואה נלווית יש השלכות טיפוליות חשובות.
הסקירה הנוכחית תדון בקווים רבים של ראיות שהצטברו לתיעוד קולטן הקאפא אופיואיד (KOR) כמצע חשוב בתחלואה בין הפרעות ממכר ודיכאון. KOR שייך למערכת אופיואידים, מערכת neuromodulatory אשר באה לידי ביטוי נרחב בכל מערכות העצבים המרכזית והפריפריה. המערכת האופיואידית מורכבת משלושה קולטנים של אופיום מצמידים לחלבון: mu (MOR), דלתא (DOR) וקאפה (KORA), אשר בתנאים פיזיולוגיים מופעלים על ידי משפחה של פפטידים אנדוגניים כדי לעכב פעילות נוירונים. בין פפטידים אופיואידים, דינורפינים (מקודד על ידי פדין גן) בעיקר להפעיל את KOR ויש להם זיקה נמוכה מאוד עבור MOR או DOR. לעומת זאת, פפטידים אופיואידים אחרים (אנדורפין ו enkephalins) גרוע אינטראקציה עם KOR. לכן, המסלול איתות dynorphin / KOR תהליך נפרד בתוך מערכת אופיואידים (4, 5).
קולטנים אופיואידים מסדירים בחוזקה תהליכים מוטיבציוניים, והם מזוהים כשחקנים חשובים בהפרעות פסיכיאטריות המאופיינות בתפקוד לקוי, כגון התמכרות ודיכאון (6, 7). כמה ביקורות ממצה סיכמו באחרונה נתונים על תפקיד MOR ו DOR בהפרעות אלה, ויהיה מוזכר בקצרה כאשר מתאים (6, 8-11). מטרתנו היא לספק לקורא נקודת מבט היסטורית ונוירו-אנטומית על היכן, מתי ואיך KORs מגויסים במודלים מכרסמים של התמכרות ופסיכופתולוגיה הקשורה ללחץ (12-16). ראשית, נסכם כיצד KOR התגלה בהדרגה כמערכת אנטי גמול המקודדת דיספוריה ומגביל את תכונות המוטיבציה של סמים של התעללות. שנית, נראה כי KOR הוא גויס והופעל במהלך חוויות מלחיץ, ובכך לתרום את הופעתה של מדינות דיכאוניות (10, 17, 18). לבסוף, נדון בשני היבטים עיקריים של האופן שבו תפקידים אלה של KOR בהתמכרות, התנהגויות הקשורות ללחץ ודיכאון יש השלכות חשובות על הבנת תחלואה נלווית. מצד אחד, אנו נראה כי גיוס המושרה מתח של איתות KOR הוא גורם חזק של סמים ומחפשים התנהגויות relapsing. מאידך גיסא, נסכם נתונים על תפקוד KOR בהקשר הספציפי של התנהגויות דמויי דיכאון, שיופיעו במהלך חשיפה כרונית לסמים של התעללות, וכן במהלך התנזרות סמים (19-21).
בתור מצע פתופיזיולוגי של תחלואה, KOR מייצג יעד פרמקולוגי מבטיח (10, 18). ניסויים קליניים נמצאים כעת על מנת להעריך אנטגוניסטים KOR כטיפול לדיכאון (22), במיוחד בהקשר של חולים מכורים הסובלים ממצבים דיכאוניים (23, 24). בהתבסס על מחקרי מכרסמים, נדון בפוטנציאל של אסטרטגיות טיפוליות המכוונות לקור.
KAPA אופיואידים קולטן: אנטי גמול, מערכת דיספורית
ההתעניינות בפרמקולוגיה של KOR נבעה היסטורית מהתקווה לפתח תרכובות משככי כאבים ללא פוטנציאל התעללות קלאסית של אגוניסטים של מור, כגון מורפיום. לרוע המזל, מחקרים קודמים בבני אדם החוקרים תכונות של אגוניסטים של KOR דיווחו על השפעות דיספוריות ופסיכומימטיות רבות (25, 26). בעוד תוצאות אלו הפחיתו באופן ברור את הפוטנציאל הטיפולי של KOR בטיפול בכאב, הם גם דחקו בחוקרים פרה-קליניים לחקור את ההשפעות המסקרנות האלה.
הפעלה של MOR ידוע לגרום אופוריה אצל האדם, כדי לייצר חיזוק במודלים של בעלי חיים. לכן, החוקרים שיערו כי MOR ו KOR עשויות להיות השפעות הפוכות בתקנה של תהליכים מוטיבציה, פוטנציאלית באמצעות אפנון של מסלולים עצביים נפוצים. מסגרת זו נחקרה בתחילה תוך שימוש בהעדפות מקום מותנות (CPP) או בהימנעות מקבילה (CPA). בפרדיגמה זו של התרופה פבלוביאן, התרופה מזווגת שוב ושוב עם קבוצה של גירויים סביבתיים כי לרכוש בהדרגה חיובי (CPP) או שלילי (CPA) תכונות מוטיבציה. לאחר הפסקות חוזרות ונשנות, בעל החיים מציג לאחר מכן העדפה או הימנעות מחשיפה חוזרת לגירויים הסביבתיים (בהיעדר התרופה), התנהגות שתלויה במנגנוני למידה, מוטיבציה ומנגנונים הדוניים. מחקר החולדה של שיפנברג והרץ (27) דיווח כי, כפי משוער, מערכתית של אגוניסט KOR U69593 או מורפין הניב השפעות הפוכות, בהתאמה לייצר CPA ו CPP. בעוד CPP המושרה על ידי מורפיום משקף את תכונות החיזוק שלו, KOR- induced CPA הציע כי קולטן זה עשוי להיות מנגנון אנטי גמול התורם תקנה דו כיווני של מוטיבציה וטון הדוני.
השלב הבא היה לחקור מצעים neurochemical הבסיסית, עם מחקרים מוקדמים לחקור כיצד KOR עשוי להסדיר את המסלול mesolimbic (איור (FigureXNXX) .1). מסלול זה מורכב נוירונים דופאמינרגיים (DA) הממוקמים באזור tegmental התיכון הגחון (VTA) ופרויקט למבנים לימביים forebrain, כולל הסטריאטום הגחון [או nucleus accumbens (NAc)] וקורטקס הפריפרונטלי (PFC). נתונים של בעלי חיים ושל בני אדם הוכיחו בבירור כי התמכרות לסמים (והפרעות במצב הרוח, ראה חלק 2) קשורות לשיבושים גדולים במעגל התמריצים של המוח (28), אשר בדרך כלל פועל לחזות ולקודד את החשיבות של גירויים סביבתיים ותגמולים טבעיים. התיאוריה הקלאסית ה"ייחודית" של התמכרות לפוסטוליטים, שבסופו של דבר כל סמים של התעללות משפרים את התמסורת התובענית ב- NAC, תופעה שהיא מרכזית למאפייניהם המתגמלים (29). בתוך שורה זו, מחקרים רבים הראו באופן עקבי כי השפעות חיזוק חריפות של מורפיום מסתמכים על disinhibition, כלומר, ההפעלה של נוירונים DA. Disinhibition זו מתרחשת באמצעות ההפעלה של MOR לידי ביטוי על ידי GABAergic interneurons ממוקם בעיקר בזנב של VTA [tVTA, או RMTg, ראה Ref. (30, 31)], אלא גם את VTA ו NAc (32). לעומת זאת, ירידה בתחזוקת התרופה התבצעה כדי להיות אחראית לקידוד דחייה של KOR-mediated. באמצעות microdialysis, Spanagel ועמיתים (33) הראה כי שחרור DA ב NAC ירד על ידי עירוי של אגוניסט KOR לתוך NAC, אבל לא לתוך VTA (סוכני התרופות בשימוש בכל מחקר דנו בסקירה הנוכחית מסוכמים לוחות טבלאות-3). בנוסף, אינפוזיה של אנטגוניסט KOR (ולא BNI) לתוך NAC עלה שחרור DA, מה שמרמז כי דינורפינים להפחית באופן נייח דעיכה עצבית באזור זה. הראיות המשכנעות ביותר המעורבות נוירונים DA ב דחייה KOR-induced נגרם לאחרונה (12) מן השימוש בעכברים מהונדסים גנטית באמצעות מערכת רקומבינציה Cre-lox (34). בלס-קוביק ואח ' ניצל עכבר נוקין להביע את Cre-recombinase תחת שליטה תעתיק של האמרגן אנדוגני של טרנספורטור DA [DAT, סמן מסוים של נוירונים DA (35)]. עכברים אלה היו bred עם העכבר נוקין אחר מחסה אלל מותנה "floxed" אלל, ובכך להשיג את המחיקה הספציפית של KOR ב נוירונים DA (DAT KOR-cKO). ברמה ההתנהגותית, KOR- המושרה CPA בוטל בעכברים DAT KOR-cKO, ושוחזר על ביטוי KOR מחדש בתווך ויראלי VTA (12).
במקביל, החוקרים התחייבו ניתוח רחב המוח של אזורים שבהם גיוס של KOR עשוי לקודד סלידה. ההשפעה של ההפעלה המקומית KOR הוערך במספר תחומים באמצעות פרדיגמת CPA (49). עירוי של אגוניסט KOR U50,488H ב NAC היה מספיק כדי לגרום מחיר לרכישה חזק, עולה בקנה אחד עם הרעיון כי ההפעלה KOR באזור זה מקטין שחרור DA. באופן מפתיע, החדישות ב- PFC, hypothalamus לרוחב, ו- VTA (אך לא בסטריגמה הניגראית ובסטריאטום הגבי) היו השפעות דומות, דבר המצביע על כך שבריכות KOR מרובות עשויות להסדיר את המוטיבציה ואת הטון ההדוני. תוצאות אלה גם מצביעות על כך הפעלה של VTA KOR גורם רו"ח בהעדר כל שינוי שחרור NAC DA [ראה נתונים neurochemical הנ"ל (33)], מרמז על מעורבותו של אזור מוח אחר מקבל דנ"א DA (כלומר, PFC, ראה להלן). בנוסף על הרגולציה של שידור התובע המחוזי, הביטוי KOR ופונקציה נמצא כעת תחת חקירה באזורים רבים אחרים במוח באמצעות מבחני מכרסם רלוונטיים לתגמול ומצב הרוח [לדוגמה, גרעין המיטה של הטרמינלים של השדרה, BNST, האמיגדלה, לוקוס קוארוליוס (LC) ראה למטה].
יעד חשוב נוסף היה לזהות אילו סוגי תאים עצביים נשלטים על ידי KOR. אלקטרונים מיקרוסקופית גישות (50, 51) מצא כי ב NAC, מחצית האקסונים שהיו KOR- immunoreactive גם הביע DAT. מעניין לציין כי מחקר זה מצא כי כמעט שליש (29) של אקסונים אלו KOR-immunoreactive היו DAT שלילי, אבל פנה מראש מסופים סינפטיים של נוירונים חיוביים DAT, מה שמרמז כי המסלול Mesolimbic מוסדר ברמה של NAC על ידי נוירונים afferent להביע את KOR. בהתבסס על עדויות אחרונות (16), סביר להניח כי נוירונים KOR חיובי חיובי לא, הם לפחות, בחלקו, serotonergic (5-HT). ייתכן כי KORs המבוטאים על ידי נוירונים מסוג 5-HT עשויים לתווך בין קרוס-גלקסיות של ה- DA / 5-HT ב NAC, ומייצגים מנגנון התורם לאינטראקציות בין מצב הרוח לתגמול, כמו גם בין התמכרות לדיכאון (ראה להלן). ברמה של NAC (52), יש גם ראיות עבור אפנון KOR- תלוי שחרור גלוטמט, מה שמרמז כי קולטן זה עשוי להתבטא מראש סינפטית על ידי נוירונים קליפת המוח glutamatergic כי innervate nac. למיטב ידיעתנו, הרלוונטיות ההתנהגותית של מאגר KOR האחרון לא טופלה. לבסוף, ב PFC (53), KOR היה ממוקם בעיקר על מסופים מראש סינפטי, ככל הנראה מקביל תשומות דרגי, למרות זהות נוירוכימית של נוירונים אלה לא הוערך.
חוקרים אחרים השתמשו electrophysiology ו אימונוהיסטוכימיה לזהות KOR- להביע נוירונים. יישום של אגוניסט סלקטיבי KOR ב VTA ירידה בפעילות ירי ספונטני של קבוצת משנה של נוירונים (54). זה עיכוב KOR בתיווך התרחש רק בתאי DA, כפי שצוין על ידי immunoreactivity עבור tyrosine hydroxylase (שיעור הגבלת האנזים לסינתזה DA, ועוד סמן של נוירונים DA). Electrophysiology, retrograde trace ו microdialysis היו משולבים אז כדי להעריך אם נוירונים DA שמקרין או ל NAC או ל PFC הם מוסדרים באופן דיפרנציאלי על ידי KOR (55). אלה ניסויים אלגנטי חשף כי הפעלת KOR המקומי VPA hyperpolarized PFC מיקוד נוירונים DA, אבל לא היתה השפעה על NA- מיקוד נוירונים DA. לפיכך, שחרור DA הופחת ב PFC, אבל לא ב NAC, על הפעלת VTA KOR.
בסך הכל תוצאות אלה עולים בקנה אחד עם מחקרים קודמים ו microdialysis, ולהציע מודל לפי VOR KORs לא לשלוט NAC דון הטון אלא לשנות את שחרור DA ב PFC לייצר מחיר לרכישה. עכברי DAT KOR-cKO שתוארו בעבר סיפקו לאחרונה עדות חזקה להשערה השנייה. Tejeda et al. מצא כי עירוי של אגוניסט KOR ב PFC ירד גדילה DA ב wildtype (WT) אבל לא בעכברי DAT KOR-cKO (13), המאשר שליטה KOR בתיווך של שידור DA ב PFC. חשוב לציין, החוקרים בחנו ישירות את הרלוונטיות ההתנהגותית של POR KORs על דיספוריה בחולדות. אינפוזיה של אנטגוניסט KOR לתוך ה- PFC היה מספיק כדי למנוע KA אגוניסט המושרה CPA, לזהות בבירור את קליפת הלימבית כמצע הכרחי עבור השפעה זו התנהגותית.
באופן קולקטיבי, תוצאות אלה גישות מתודולוגיות שונות גם עולה כי NAC-projecting נוירונים DA להביע KOR בטרמינלים מראש סינפטי, אבל לא סומה ודנדריטים (33), בעוד PFC-projecting נוירונים DA לבטא KOR בשני תאים (13, 54, 55) (דמות (FigureXNXX) .1). ברמה המולקולרית, כיום לא ידוע כיצד נוירונים DA יכולים לשלוט על סחר KOR לתאים תאיים נפרדים כפונקציה של מטרות ההקרנה שלהם. אנו משערים כי סוג של משוב electrophysiological (מעוררת מן קליפת המוח, מעכב מ סטרייטל בינוני נוירונים קוצניים) הניתנים על ידי VTA על ידי כל אזור עשוי להיות מעורב. לחלופין, תהליכים אוטונומיים של תאים עשויים להיות מעורבים, עם פרופילים transcriptomic מובהקים ב NAC ו- PFC, הקרנת נוירונים DA המוביל שונה קור שלאחר טרנספורמציה שינויים וסחר. כדי לבחון את הניסוי הנוכחי, ההתקדמות הטכנולוגית מאפשרת כעת לחוקרים להבחין בין תמלילי טרשת נפוצה לבין אוכלוסיות עצביות החולקות מיקום משותף של תא גוף, אך עם תחזיות ברורות (56). לחלופין, מעקב מדרדר עשוי להיות מצמידים עם עכברי נוקין עכברים להביע קולטנים אופיואידים היתוך עם חלבונים ניאון [עכברים כאלה זמינים כעת עבור מו ו דלתא, אבל לא kappa, קולטנים אופיואידים (57, 58)].
הפעילות של מסלול הדינורפין / קור על-גבי נוירוטרנסמינציה של ה- DA וב- CPA יש השלכות ברורות על התנהגויות הקשורות להתמכרות, כפי שנצפתה עבור מגוון רחב של סמים של התעללות בפרדיגמות של ניהול עצמי [ראה ב- Ref. (59) לסקירה ממצה]. קור אגוניסטים במינון מוריד באופן קבוע מורפיום עצמי הממשל חולדות ועכברים (60, 61). השפעות מעכבות דומות של הפעלת KOR נמצאו עבור אתנול (62-64), קוקאין (61, 65-68), ניקוטין (69), וקנביס (70), ואלו היו קשורים עם ירידה בתרופות DA-Induced התרופה (למשל, קוקאין, ראה Ref.71); אתנול, ראה Ref. (72)). באופן גלובלי, תוצאות אלה מספקות ראיות מוצקות להשפעה מעכבת של קור על ההשפעות המתגמלות של סמים של התעללות, וממצאים אחרונים מראים כי תגמולים טבעיים, כגון אינטראקציות חברתיות, עשויים להיות מושפעים גם הם. בערבי הערבה, מין מכרסמים מונוגמיים, תחזוקה של איגרות זוגות מזדווגות מסתמך על ביטוי של התנהגויות אגרסיביות כלפי קונספציות חדשות. מעניין, זה סוג של "סלידה חברתית" הוכח להיות מתווך על ידי איתות KOR בתוך NAC (73). במכרסמים, משחק חברתי מייצג התנהגות נחקרת ומתרחשת באופן טבעי המגייסת נוירונים של ד"א ומפעילה חיזוקים רבי עוצמה. הפעלה מערכתית של KOR הפחית משחק חברתי בשני חולדות (74, 75) ועכברים (76). ממצאים אלה רלוונטיים להבנתנו את הדיכאון באדם כמו anhedonia, או את התפיסה המשתנה של תכונות מתגמלות של גירויים בחיי היומיום (כולל אינטראקציות חברתיות), הוא סימן ההיכר של מצב זה. לכן, בעוד אפנון KOR תלויי של התובע ואת הפרס הוגש בתחילה בחקר פרדיגמות התמכרות, עכשיו מתברר שיש לו גם השלכות חזקות על הפרעות במצב הרוח (17, 18). CPA משקף את האינטראקציה של כמה מנגנונים נוירוביולוגיים, המקביל לשלושה מבנים פסיכולוגיים: למידה, מוטיבציה, ו הדוניה. גירוי עצמי תוך גולגולתי (ICSS) הוא פרדיגמה נוספת המחקרת את שלושת ההיבטים הבאים: בהתניה זו, בעלי החיים לומדים לנהל עצמי פולסים חשמליים קצרים לאזורי מוח ספציפיים (בדרך כלל צרור המוח הקדמי המדיאלי (77)). הפעלה מערכתית של KOR נמצאה כגורמת למצב דמוי anhedonic ב- ICSS, כפי שצוין על ידי סף גירוי מוגבר (78). בעבודה האחרונה, האלקטרודה גירוי הוצב ההיפותלמוס לרוחב, חיזוק ראיות קודמות KOR- תלוי רגולציה של המדינה הדונית המתרחשת מחוץ NAC (49). יתר על כן, פוטר ועמיתיו בחנו את הקינטיקה של אפנון ה- ICS הנגרם על-ידי אגוניסט KOR בעקבות זריקות חריפות וחוזרות (79). אגוניסט KOR Salvinorin-A הגביר את סף הגירוי, ואפקט חריף זה נמשך עם זריקות יומיות על פני יום 8 יום. מעניין לציין כי זריקות חוזרות ונשנות גרמו גם לעכבות ולהשפעות הפוכות, כפי שמעידה הירידה ב - ICSS של ה- XSS 24 h לאחר ההזרקה, דבר המצביע על כך שתהליך היריב (80, 81).
המסלול העצביתי המקשר בין פעילות היפותלמית של KOR לבין תמסורת ותגמול התובע המחוזי נחקרו בצורה גרועה. נתונים אלגנטיים אחרונים באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים, electrophysiology, ICSS, קוקאין עצמי הממשל (47, 48), להציע אינטראקציה אנטגוניסטית בין מערכות אוקססין ו peoridergic dynorphin. מערכת hypocretin / orexin מורכבת נוירונים שמקורם ההיפותלמוס לרוחב ו להקרין מבנים mesolimbic כמה (82). חשוב לציין, אוקסין ו dynorphin נמצאו לשמש משדרי שיתוף נוירונים של ההיפותלמוס (47): שני פפטידים שיתוף לוקליזציה שלפוחית סינפטי, והם משתחררים בשיתוף עם גירוי ההיפותלמוס חשמלי. המחברים הראו עוד כי ORexin ו dynorphin לפעול בתוך VTA כדי לעורר ו לעכב, בהתאמה, את ההתרגשות של נוירונים DA, ובכך דו-כיווני גמול מווסת (בניסויים ICSS), וניהול עצמי של קוקאין (וסמים אחרים של התעללות ). ב VTA, רוב התאים (65%) נמצאו להיות מטרות נפוצות עבור שניהם אוקסין ו dynorphin. בהתבסס על ראיות קודמות, ניסויים עתידיים עשויים לבחון את ההשערה כי נוירונים VTA DA המבטאים הן KOR ו קולטנים אורקסין פרויקט מועדף ל PFC ולא NAC.
בסך הכל, הנתונים על הפונקציה KOR בתקנה של פרס מדגיש את החשיבות של הערכת הספקטרום המלא של פפטידים נוירוטרנסמיטורים לידי ביטוי לאורך המסלול mesolimbic ומעגלים נוירונים הקשורים. קביעת כיצד רשת זו מתפתחת באופן דינמי בתנאים פתולוגיים כרוניים יהיה מאמץ מרגש.
KAPA אופיואידים קולטן: מערכת מתח המשויכים דיכאון פתופיזיולוגיה
במקביל למחקרים אלה על שכר, הנתונים האחרונים הוכיחו כי KOR גם שולטת תגובות רגשיות, במיוחד במהלך חוויות מלחיצות. מחקרים פרמקולוגיים במכרסמים מצביעים על כך ששיטת הדינורפין / קור מסדירה התנהגויות הקשורות במצב הרוח. בעכברושים, ניהול סיסטמי של אגוניסטים ואנטגוניסטים של KOR הראה השפעות דומות ונטולות דיכאון, בהתאמה, בשחיה הכפויה (FS) ובדיקות חוסר האונים הנלמדות (LH). (10, 41-45) לבדיקה]. עולה בקנה אחד עם מחקרים CPA, מערכתית KOR ההפעלה ירד שחרור DA בגחון (44, 83), גב (84, 85), ואזורים סטריאטליים, בעוד הזרקת NAC מקומית של אגוניסט KOR חיקה את האפקט דמוי prodepressant של טיפול מערכתי (86). נתונים אלה מאשרים עוד כי אפנון תלוי KOR של התובע המחוזי מעורבים הן במצב הרוח והן בהתמכרות התנהגויות (28). מעניין, KOR- תלוי prodepressant דמויי תופעות עשוי להיות מאופנן על ידי מין (87), היבט חשוב בהתחשב בכך שכיחות הדיכאון אצל נשים גבוהה יותר. בעזרת ICSS, המחברים מצאו כי העלייה ב- KOR הנגרמת על-ידי KOR בסף גירוי ICSS הייתה גבוהה יותר אצל גברים מאשר חולדה נקבה. השפעה זו היתה בלתי תלויה ברמות ההורמונים של גונדאל, ולא נבדקה על ידי הבדלי מין בפרמקוקינטיקה של אגוניסט. במקום זאת, הבדלים בין המינים בהפעלת נוירונים המושרשים על ידי אגודת הניטור הקוגניסטית, כפי שנחשפו על ידי כתמי c-fos, נמצאו ב- BNST וב- PVN, אך לא ב- NAc או באמיגדלה. לכן, בנוסף מסלול mesolimbic, מין ספציפי תלוי KOR- רגולציה של הטון הדוני עשוי להתרחש גם ברמה של BNST ו PVN, שני מבנים השליטה התגובות מתח ורגשות.
הוספת מחקרים פרמקולוגיים מיקוד KOR, יש גם ראיות כי דינורפינים לספק ויסות טוניק אנדוגני של תכונות הקשורות במצב הרוח (43, 88). ב NAC, נוירונים קוצני בינוני להביע את קולטן D1 קולטן ידועים לסנתז ולשחרר דינורפינים תחת שליטה של אלמנט התגובה cAMP מחייב חלבון (CREB). לפיכך, רמות prodynorphin היו ירידה NAC של עכברים מהונדס overexpressing טופס שלילי דומיננטי של CREB. השפעה זו קשורה לירידה בייאוש ההתנהגותי בפרדיגמת LH. באופן עקבי, מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי פדין (על ידי ביטוי ויראלי ב NAC של אנטי-פדין קצר RNA סיכה) ירידה דיכאון כמו התנהגות במבחן FS (46).
מעבר לתגובות רגשיות בסיסיות, הנתונים מצביעים על כך שפעילות מערכת הדינורפין / קור מושפעת מלחצים. אקוטי, אך לא כרוני, מתח איפוק הוכיח רגיש KOR- תלוי CPA (89). כמו כן, חשיפה חוזרת ונשנית ללחץ FS גרמה אפקט דמוי prodepressant שנחסם על ידי היריב KOR ולא BNI, ונעלמה פדין עכברים KO (90). Dynorphins הוכחו נוספת כדי לווסת חוזרת חוזרת תלוי תלות מותנה (37). עכברים מאומנים כדי לקשר ריח נתון עם מתח FS נמנע בחוזקה כי ריח. התנהגות הימנעות זו לא נצפתה פדין KO עכברים, ונחסם בעכברים WT על ידי טיפול מראש עם היריב KOR. באופן דומה, הקשר שהוזכר שוב ושוב עם footshocks היה מרתיע בעכברים WT; אבל שוב, זה היה אפקט in פדין KO עכברים, ונמנע על ידי KOR היריב מראש הטיפול. חשוב לציין, המחברים הראו כי שחרור Corticotropin שחרור גורם (CRF) שחרור במערכת העצבים המרכזית הוא ככל הנראה האירוע העיקרי אחראי לגיוס הלחץ המושרה של מערכת dynorphin / KOR. התוצאות הצביעו על כך שהזרקה מערכתית של CRF גרמה לזרחון KOR, כפי שנחשף באמצעות נוגדן פוספו-קור. יתר על כן, מתח המושרה CPA (מחקה על ידי הזרקת מערכתית או intracerebroventricular של CRF או CRF2- האגוניסט האגדי אורוקורטין השלישי) נעדר פדין KO עכברים, וחסם על ידי ולא לפני טיפול BNI. בעקבות חשיפת הלחץ, הפעלת KOR, זרחון זוהה במספר מבנים במוח, כולל האמיגדלה basolateral, היפוקמפוס, rafhe הגבי, VTA, ו NAC. בסך הכל, נתונים אלה מראים כי היבטים דיספוריים של לחץ מתבטאים התנהגותית כאשר CRF מגרה שחרור הדינורפין, מניב הפעלת KOR (37).
מתח הוא תהליך פיזיולוגי מורכב בעל ערך הסתגלותי, אך יכול לגרום לאירועים פתולוגיים במהלך חוויות מלחיצות מתמשכות וממושכות. לאחרונה, אינטראקציות בין מתח לבין KOR נחקרו באמצעות מודלים מתוחכמים יותר רלוונטיים מבחינה אתולוגית של דיכאון. בטבע, עימות בין בעלי חיים קונספציפיים עשוי ליצור השלכות משמעותיות במונחים של שליטה במשאבים, גישה לבני זוג ועמדות חברתיות. לדוגמה, פרדיגמת התבוסה החברתית של התושב-הפורץ (91) הוא מודל נטורליסטי המאופיין אינטראקציות תוקפניות עוצמה כי הם בלתי צפויות ובלתי נמנע, ובכך לגרום כמה סימפטומים דמויי anhedonia כגון ירידה במרדף מינית ירד ירידה סוכרוז (52). McLaughlin ועמיתיו היו הראשונים לחשוף את התפקיד של דינורפינים KOR ב transducing את ההשפעות של לחץ חברתי (92). עכברים שנחשפו לתבוסות חברתיות חוזרות ונשנות במשך 3 ימים הראו תגובה פוסטורלית אופיינית מובסת, כמו גם סף nociceptive מוגבר, או מתח המושרה כאבים (SIA, שנצפה assay זנב חביון משיכה). שני ההיבטים נמנעו בעכברים שטופלו קודם לכן באנטגוניסט של קור, או שחסרו פדין גן. תכונה חשובה נוספת של מודל התבוסה החברתית היא כי השפעותיו מראות שונות גבוהה בין אינדיבידואלים, הן בחולדות והן בקרב עכברים, כך שבדרך כלל ניתן להפריד בין בעלי חיים לקבוצות רגישות וקשוחות (93). לאורך שורה זו, על פי Bérubé et al. (94), רמות ביטוי של דינורפינים ב NAc נבדלים בין חולדות Sprague-Dawley רגישים וחסונים. רמות גבוהות יותר של mRNA דינורפין (שנמדדו על ידי QPCR) נמצאו בסטריאטום הגחון של חולדות רגישות (פגז NAC, קוהרנטי עם נתוני עכברים קודמים), בעוד רמות גבוהות להפתיע נצפו בסטריאטום הגבי של אנשים גמישים, מה שמרמז על תקנה של התובע המחוזי מצב הרוח על ידי דינורפין ו KOR עשוי להיות מורכב יותר מהצפוי. יש צורך במחקרים נוספים כדי לבסס את ההשערה. לעומת זאת, מחקר אחר לא דיווח על שינוי ברמות דינורפין ב- VTA או NAc של חולדות לונג-אוונס מובסות מבחינה חברתית (95). ההבדלים בין שני המחקרים הללו מוסברים על ידי זנים שונים המשמשים, או היעדר הבחנה בין עכברי לונג-אוונס גמישים ונגישים במחקר האחרון. ראוי לציין, Nocjar et al. (95) מצאו ירידה בדינורפין-A, כמו גם ירידה ב- ORexins A ו- B, בהיפותלמוס של חולדות מובסות. לכן, הרגולציה המשולבת של הפעילות נוירונים VTA DA על ידי שני אלה פפטידים אנטגוניסטית עשוי לתווך התבוסה- Induced KOR תלוי חברתי סלידה, ולהיות פגום בעקבות התבוסה החברתית.
דנו בעבר (חלק 1) כיצד KOR עשוי להציג לוקליזציה הסלולר הדיפרנציאלי על פני שתי אוכלוסיות של נוירונים VTA DA המקרין את NAC או ל PFC. דו"ח שפורסם לאחרונה מראה כי ניתוק אנטומי זה עשוי להיות רלוונטי להבנת ההשפעות של התבוסה החברתית הכרונית. Chaudhury ועמיתים (96) הראו כי עיכוב סלקטיבי של נוירונים DA VTA המקרין או ל NAC או ל PFC, בהתאמה, קידם חוסן או רגישות לתבוסה חברתית חוזרת. בשל לוקליזציה הסלולר סלקטיבית שלה, זה מפתה לשער כי KOR עשוי לתווך prodepressant כמו סימפטומים הנגרמת על ידי עיכוב של מסלול VTA-PFC DA.
בנוסף לאיתות דרגי, ממצאים חדשים מצביעים על כך ששידור 5-HT עשוי להיות מאופנן גם על ידי KOR במודלים של לחץ ודיכאון המבוססים על דיכאון. ניסויים אלקטרופיזיולוגיים (97, 98) הראו בתחילה כי KOR מסדיר נוירונים 5-HT ברמה של הגרעין הגבי raphe (DRN), גרעין המוח העיקרי 5-HT. חשוב לציין, ניסויים הצלה הראה כי ביטוי סלקטיבי מחדש של KOR ב DRN של KOR עכברים KO מספיק כדי לשחזר את מחיר לרכישה המושרה על ידי עירוי של אגוניסט KOR ב NAC (38). יחד עם ממצאים קודמים, תוצאות אלה מראות כי KOR ב PFC, ו KOR לידי ביטוי על ידי נוירונים נוכח DRN, אשר היעד NAC (אשר עשויים להיות נוירונים 5-HT), הם הכרחיים, מספיק, בהתאמה, עבור הביטוי של רתיעה של נטייה. ברמה המולקולרית, התבוסה החברתית החריפה הוכחה כדי להפעיל זרחון של KOR ו p38α קינאז ב DRN (14). גיוס של p38α ב נוירונים 5-HT הוא חיוני, כמו התבוסה נמנעה הימנעות חברתית בוטלה בעכברים cKO שבו p38α נמחק במיוחד מן הסלטונין טרנספורטר (SERT) נוירונים (p38α-cKOבהלבשה). PhXorylated p38α בתורו מקדם טרנסלוקציה SERT על קרום פלזמה, ובכך להגדיל את הספקטרום 5-HT ו סביר תיווך חברתי הימנעות. הקלטות אלקטרו על פרוסות המוח (40) הראו גם כי הפעלת KOR דמפנס ההתרגשות של נוירונים DRN 5-HT באמצעות שני מנגנונים: עיכוב מראש סינפטי של תשומות גלוטמטריים, ואת גירוי פוסט סינפטי של G- חלבון מגודרת מבפנים ערוצי אשלגן תיקון (GIRKs). חשיפה חוזרת למתח FS מזיקה לפוסט-סינפטי, אך לא לפני סינפטי, השפעות של הפעלת KOR. חשוב לציין, הלחץ מעכב induced של KOR בתיווך זרמים GIRK בוטל p38α-cKOבהלבשה עכברים. לבסוף, עדויות האחרונות מראות כי תקנה של KOR של נוירונים DA ו- 5-HT עשויה להתכנס ברמה של ה- NAc כדי לייצר השפעות דיספוריות ודכאוניות. חוזרת FS חוזרת באופן סלקטיבי הגדילה את פני השטח של התא על SERT בסטריאטום הגחון, אך לא באזורים אחרים שנבדקו (הסטראטום הגבי, ההיפוקמפוס, PFC, האמיגדלה או ה- DRN). השפעה זו של לחץ על SERT נמנעה על ידי חסימה פרמקולוגית של איתות KOR ב NAC, אבל לא ב- DRN (16). בסך הכל, חוויות מלחיץ נראה לגייס CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK איתות איתות בתוך נוירונים DRN 5-HT, כמו גם הפעלת KOR ב NAC. התאמות מולקולריות אלה בתורן להוביל למעלה ויסות של פונקציית SERT ב NAC, ובסופו של דבר להשפיע על התפקוד DA לייצר סימפטומים התנהגותיים. אם איתות דומה של DRN מעורב גם בגירעונות ממושכים יותר הקשורים במצב הרוח, במיוחד בהקשר של חשיפה כרונית לסמים של התעללות (חלק 3), טרם נקבע.
בנוסף 5-HT ו- DA מעגלים, אתרים אפשריים אחרים של KOR תלויי מצב הרוח כוללים בעיקר neurogenesis בהיפוקמפוס ו noradrenergic (NA) שידור. דוח אחד מצא כי בחולדות, האפקט הדומה לדיכאון של היריב KOR ולא BNI (99), כמו גם במבנים אחרים (למשל, קליפת המוח הקדמית, האמיגדלה, ההיפוקמפוס וקורטקס endopiriform), עם רמות mRNA מוגברות של BDNF, גורם נוירוטרופי השולט על הפלסטיות הסינפטית והנוירוגנזה. נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר את הרלוונטיות של אינטראקציה זו של KOR / BDNF.
KAPA אופיאידים קולטן בממשק של דיכאון והתמכרות
יש לנו מסכם את תפקידו של KOR בוויסות תהליכי תגמול (חלק 1), וכן אפנון של תגובות מתח ומצבים רגשיים (חלק 2). בהתבסס על נתונים אלה, כמה קבוצות בחנו לאחרונה כיצד KOR עשוי לתווך את הגומלין בין התמכרות לדיכאון. הקשר בין שתי הפרעות אלו הוא דו-כיווני: מכורים מראים סיכון חיים חזק להפרעות חרדה או דיכאון, בעוד שחולים מדוכאים מרבים להשתמש בסמים כדי לטפל בעצמם בתסמינים הדיכאוניים שלהם. שני ההיבטים כיום מטופלים במודלים של בעלי חיים.
מתח רגישות, הישנות, ואת הופעתה של סימפטומים דיכאוניים אנשים מכורים
מתח בעקבות נסיגה במהלך ההתמכרות
מודלים מכרסמים של CPP וסמים ניהול עצמי שימשו באופן נרחב כדי לחקור גורמים שונים עבור הישנות, או את החניכה מחדש של התנהגויות המבקשות סמים. לאחר תקופה של התנהגויות חוזרות ונשנות, או יציבות עצמית של התרופה, בעלי חיים נחשפים שוב ושוב לתאי CPP או אופרנטית בהיעדר סמים, כך שתרופת סמים והיענות אינסטרומנטאלית אינם מתחזקים עוד ומתעלמים בהדרגה, כדי הכחדה. חשוב לציין, לאחר ההכחדה הושגה, החזרה יכולה להיות מופעלת באמצעות חשיפה חוזרת (כלומר, "תחלואה") לתרופה של התעללות (החזרת סמים), או דרך חשיפה ללחץ חריף (חזרה כתוצאה מהתחממות). מבחינה קלאסית, חוויות מלחיצות מייצגות גורמי סיכון משמעותיים לכל החיים עבור הופעת דיכאון (100) וממכר (101) הפרעות. בנוסף, תרופות של שימוש לרעה מעצימות את ההשפעות הנוירוביולוגיות וההתנהגותיות של מגוון של לחצים, אשר בתורן עשויות להשפיע על ההשפעות של סמים של התעללות במעגל קסמים (ראה להלן החזרת לחץ המושרה של CPP)102). לפיכך, ההתמכרות והלחץ מתקשרים היטב, והמנגנונים הנוירוביולוגיים הבסיסיים מייצגים גורמים התורמים לתחלואה הנלווית בין התמכרות לפסיכופתולוגיה הקשורה ללחץ.
בהתבסס על ראיות זמינות המשפיעות על KOR באפקטים של לחץ (חלק 2), החוקרים המשיכו לחקור את תפקידו של קולטן זה בהחזרת לחץ המושרה. בסך הכל, התוצאות מראות כי איתות KOR מתווכת באופן ביקורתי על-ידי לחץ המושרה ע"י מתח עבור מגוון רחב של תרופות של התעללות. בחולדות, טיפול מקדים עם אנטגוניסט KOR (JDTic או לא BNI) הפחית באופן משמעותי את הלחץ המושרה (footshock), אך לא קוקאין המושרה, החזרת הקוקאין עצמי הממשל (41). ב עכברים, ממצאים דומים הושגו הן על מתח ו-המושרה תרופה- inuced של קוקאין המבקשים assay CPP [באמצעות חדש פעיל מערכתית KOR peptidergic אנטגוניסט עם משך קצר של פעולה (103)]. יתר על כן, חשיפה ללחץ חריף או חוזרות החזירה קוקאין CPP ב WT, אבל לא בקור או פדין עכברים KO, ולא בעקבות המצור פרמקולוגי KOR (104). מתח ו KOR גם אינטראקציה ברמה של תנאי הקוקאין הקשר אסוציאטיבי: הלחץ הוא ידוע באופן קלאסי כדי קוקאין פוטנציאלי CPP, ואת האפקט הזה הוא חיקוי על ידי הפעלת מערכתית KOR (105). לכן, KOR מתווך אינטראקציות מתח / קוקאין במהלך החשיפה הראשונית לסמים, כמו גם לאחר הכחדה.
בהתאם לנתוני קוקאין, גישות גנטיות ופרמקולוגיות הראו שתחזוקת מתח של צריכת אתנול מסתמכת באופן דומה על הדינורפין ועל KOR בשני הפרדיגמות של CPP ו- self-administration (106). תוצאות אלו תומכות ברעיון ש- KOR הוא סוכן פרו-ממכר בחשיפה ללחץ, בניגוד לפעולתו המעכבת על תכונות חיזוק חריפות של סמים של התעללות (ראה חלק 1). כפי שיפורט בהמשך, הבהרת פרדוקס זה תידרש לקבוע באופן שיטתי אילו אוכלוסיות קור מגויסות במוח כולו בעקבות אירועי לחץ (ואחרי שחרור של CRH מרכזית וקורטיקוסטרואידים מערכתית), וכיצד הסימון המושרה בלחץ שונה מפעולת KOR ( על ידי דינורפינים אנדוגניים או סוכני פרמקולוגיים סיסטמיים) אצל בעלי חיים נאיביים ולא מודחקים.
ברמה הנוירו-אנטומית, ממצאים על פני מספר סמים של התעללות ואופנים מלחיצים מצביעים על כך שהתחזרות בלחץ של חיפושי סמים נשענת על יחסי גומלין מרובים בין מערכות ה- KOR והמונואמינרגיות, כמו גם מספר מבנים לימביים של המוח הקדמי. ב- DRN, התוצאות תואמות את הנתונים שהוזכרו לעיל על מחיר לרכישה תלוי-KOR. הלחץ החברתי המושרה מחדש של CPP קוקאין בוטל לאחר מחיקת מותנה של p38α ב נוירונים 5-HT, כפי שמוצג באמצעות p38α-cKOבהלבשה עכברים (14). בהקשר של התמכרות לניקוטין, FS מתח- Induced ההפעלה של איתות dynorphin / KOR הוכח פוטנציאל ניקוטין CPP (20), השפעה שניתן למנוע על ידי עירוי של BNI ולא באמיגדלה. במבנה המוח השני, מחקרים חדשים החלו להתפרק, אשר נוירונים לבטא את KOR (ראה להלן). יש צורך במחקרים נוספים על מנת להעריך היכן נוירונים של אמיגדלה מסוג KOR חיובי שולחים תחזיות, והאם dysregulation של קולטני ניקוטין, מטרות הניקוטין הישירות, מתרחשת באזור מוחי זה או אחר בעקבות חשיפה ללחץ.
אינטראקציות פונקציונליות בין שידור NA לבין מערכת dynorphin / KOR גם תורמות לחידוש המושרה בלחץ של חיפוש תרופתי. מחקרים אנטומיים הראו בתחילה כי KOR באה לידי ביטוי במספר תאים סלולריים בתוך LC, גרעין המוח העיקרי NA. אור ומיקרוסקופ אלקטרונים הראו כי KOR בולט שיתוף לוקליזציה עם טרנספורטר גלוטמט vesicular ו CRF (107), כמו גם עם preprodynorphin (108), מסופי האקסון של LC. KOR באה לידי ביטוי גם על ידי נוירונים LC NA, כמו KOR immunoreactivity נמצא בתהליכים somatodendritic חיובי TH (108). הקלטות אלקטרופיזיולוגיות הצביעו על כך שהפעלת KOR ב- LC ביציבות מקטינה את הפעילות העצבית המושגת על ידי גיוס תשומות חיוביות, או CRF חיובי. לעומת זאת, הפעלת KOR לא השפיעה על פעילות נוירונים LC ספונטנית (107), מה שמרמז כי אגוניסטים KOR לגייס בעיקר קור סינפטי מראש בתנאים בסיסיים. ברמה ההתנהגותית נחקרו לאחרונה אינטראקציות KOR / NA בהקשר של ניהול עצמי של הרואין (109). הזרקת Yohimbine מערכתית שימשה כדי להאיץ הישנות, בהתבסס על המאפיין של המתחם הזה כדי להפעיל את ציר HPA ו נוירונים NA (מתנהג כמו אנטגוניסט ב α2 NA אוטוריספטורים מעכבי NA). התוצאות הראו כי Yohimbine הפיק החזרת משמעותי בחולדות שליטה, אבל לא חולדות טרום טיפול עם היריב KOR ולא BNI. מאחר ומחקר זה השתמש במינהל המערכתי של יוהימבין ולא ב- BNI, קשה לקבוע אם ההשפעות שנצפו נבעו מהמצור של KOR ב- LC, או באזור מוח אחר, בעקבות הפעלת Yohimbine-induced של מערכת הלחץ (שעלול להוביל לנפוצה רחבה) CRF ו שחרור dinorphin). דו"ח נוסף לאחרונה גזור מנגנונים אלה עם פתרון אנטומי טוב יותר, תוך ניצול המודל ההתנהגותי פשוט יותר של KOR אגוניסט המושרה החזרת קוקאין CPP (39). המצור של KOR באופן סלקטיבי LC מנע חלקית KOR- המושרה החזרה. בעקביות, הצלת KOR ב LC של KOR עכברים KO משוחזרים חלקית KOR תלויי CPP החזרה. כמו מעגלים מונואמינרגיים אחרים (110, 111), פעילות פיזיולוגית של נוירונים NA מסתמכת על תת סוגים רבים של קולטן, כולל α מעכב2-אוטומספטורים ואחרי β סינפטי1- ו- β2- הגמישות. תרופות פרמקולוגיות סלקטיביות שימשו כדי להראות כי עיכוב של נוירונים NA (α2אגוניסט), או המצור של פעולה NA ב β לאחר הסינפטי1-Rceptors (β1-אנטגוניסט), שניהם משוערים KOR- המושרה החזרה. תוצאות אלו מצביעות על מודל לפיו עיכוב של מתח ו- KOR בתיווך של נוירונים NA תורם להישנות, והם עולים בקנה אחד עם נתונים קודמים המראה כי הפעלת LC KOR מקטינה באופן מקומי את הפעילות העצבית. מעניין לציין, כי השפיעה על קוקאין CPP, כמו גם KOR-Induced CPA, לא הושפעו ממניפולציות של איתות ה- NA, דבר המצביע על כך שהשילוב בין KOR / NA מסתמך באופן סלקטיבי על היבטים הקשורים ללחץ של חיפוש תרופתי. במחקר שצוין לעיל, Yohimbine זירז הישנות בזמן שהוא נחשב activator של שניהם ציר HPA ו נוירונים NA. הפיוס בין שני המחקרים, אפשר לשער כי השפעות גירוי ראשוניות אלו של יוהימבין עשויות להיות מושפעות, ובסופו של דבר נגרמות על ידי עיכוב של CRF ו- KOR-induced של נוירונים LC NA, מה שמוביל להישנות. לבסוף, נתונים אלה מעלים מספר שאלות למחקרים עתידיים: כיצד קולטני CRF ו- KOR מבצעים אינטראקציה ב- LC? אילו מסלולים איתות מולקולרי מגויסים נוירונים LC בעקבות ההפעלה KOR, והם דומים לאלה המתוארים DRN? אילו מבנים forebrain מושפעים על הפעלת LC KOR?
לאחרונה, פלסטיות סינפטי התפתחה כמו רמה נוספת של ניתוח כדי להבין טוב יותר KOR בתיווך מחדש של חיפוש סמים. בהתבסס על עדויות קודמות לכך: (i) מתח פוגע בפוטנטיציה לטווח ארוך (LTP, סוג של שיפור ארוך טווח בשידור סינפטי בין שני נוירונים) ב- VTA, וכי (2) KOR מסדיר את מסלול mesolimbic (חלק 2) , דו"ח שנערך לאחרונה סקר אפנון KOR של LTP ב VTA כפונקציה של מתח (112). תוצאות המחקר הראו כי חסימה פרמקולוגית מערכתית של KOR מנעה עיכוב בלחץ המושרה של LTP בסינפסות GABAergic (LTPGABA), אבל לא מתח- induced powerentiation של סינפסות מעוררות, בתוך VTA. הפעלה KOR ב VTA היה מספיק כדי לחקות את השפעת הלחץ, ולחסום LTPGABA ב נוירונים DA. חשוב לציין, intra-VTA ו- BNI אינפוזיה, קוֹדֵם כדי FS מתח, הוכח כדי למנוע מתח המושרה מחדש של קוקאין עצמי הממשל. אותה קבוצה של חוקרים מאופיינים עוד יותר את הקינטיקה של יחסי גומלין של מתח / קור (113) על ידי התבוננות ב- KOR ובקולטן ה- glucocorticoid (GR), המופעל במהלך חוויות מלחימות ושחרור אנדוגני מערכתי של קורטיקוסטרואידים. בעקבות לחץ FS, גויס ה- GR באופן זמני (במהלך יום 1), כאשר לפחות 4 ימים של הפעלת טוניק של ה- KOR היה הכרחי כדי לתווך השפעות ארוכות טווח של לחץ על LTPGABA ב נוירונים DA. בעקביות, חסימת איתות KOR לאחר הלחץ FS מנע החזרת הקוקאין עצמי הממשל. בעולם, שני המחקרים הללו מרמזים על הסגר על ה- GR ו- KORGABA ב נוירונים DA מתווכת באופן מכריע מתווך מתח המושרה של חיפוש תרופה. בהתבסס על נתונים אלה, נראה כי במודלים של תגובה ללחץ והתמכרות, תהליכי פלסטיות שונים עשויים להתרחש גם באזורים שונים של המוח לאחר הפעלת KOR.
באופן כללי, מערכת הדינורורפין / קור משפיעה בצורה קריטית על נסיגה לאורך מגוון פרדיגמות של בעלי חיים וסמים של התעללות, באמצעות אינטראקציות מורכבות עם איתות 5-HT, DA ו- NA. בתנאים הבסיסיים, הפעלה חריפה של KOR מעכב את המאפיינים המחזקים של סמים של התעללות (חלק 1). לעומת זאת, נתוני המכרסמים מצביעים על כך שבני אדם, גיוס קור במהלך חוויות חיים מלחיצות עשוי לתווך חזרה של חיפוש תרופה אצל אנשים מכורים המנסים להשיג התנזרות מהתרופה, ולכן עשוי לתרום לשמירה על התמכרות.
הופעת תסמיני דיכאון אצל אנשים מכורים
תגובתיות משופרת ללחץ במהלך חשיפה ממושכת להתעללות מתמשכת, והתנזרות ממנה, תורמת להופעת סימפטומים דיכאוניים, העשויים להתפתח לתנאים כרוניים, באופן עצמאי, מהפרעת ההתמכרות.
חשיפה כרונית לסמים של התעללות הוכח כדי לעורר איתות אנדוגני דרך KOR. חשיפה חוזרת לקוקאין גדל ריכוזי הדינורפינים ב striatum ו materialia nigra בחולדות (114). באופן דומה, הריבוי העצמי של ההרואין הממושך הוביל לגידול פדין הביטוי בקליפת ה- NAC ובגרעין המרכזי של האמיגדלה, ללא השפעה Penk, הגן המקודד את הפפטידים האופיופליים באקופלין הפועל באופן מועדף ב- MOR ו- DOR (115). אלכוהול כרוני יש גם קשורה עם ביטוי dynorphin מוגברת ושחרור ב NAC (116, 117) ואת האמיגדלה (118). כפי שכבר צוין, שחרור dynorphin מוגבר ב NAC סביר מתרחשת דרך cAMP-CREB מסלול איתות (119). לפיכך, תרופות של התעללות להגדיל את שחרור DA ב NAC, המוביל הפעלה משופרת וממושכת של קולטן D1- קולטן, קולטן כי זוגות גירוי Gs- חלבונים. זה בתורו מגביר את המבנה CAMP בתוך הסלולר, ומגביר CREB מחייב אלמנטים התגובה הגנומית שלה, המוביל ביטוי מוגבר של פדין גן. ממצאים אלה הוכחו בבני אדם באזורים חזיתיים בקליפת המוח, אשר בדומה ל- NAc, מקבלים עיבוי דנ"א צפוף. במחקר שבדק רקמות לאחר המוות, מ 14 אלכוהוליסטים לעומת 14 פקדים בריאים, גדל פדין mRNA ו פפטידים dynorphin A ו- B נצפו ב PFC dorsolateral, כמו גם KRNA מוגבר KOREX בקליפת המוח הקדמית אורביטוס, ואילו, לא נמצא שינוי עבור פפטידים אחרים אופיאידים וקולטנים (120) באזורים אלה.
בגלל פעילותה החזקה של פרודפרסנט (חלק 2), ביטוי מוגבר של מערכת הדינורפין / קור בעקבות חשיפה ממושכת לתרופות התעללות היה מעורב בסימפטומים מרתיעים של נסיגה חריפה, כמו גם בהופעת סימפטומים דיכאוניים לאורך זמן שלבי נסיגה או התנזרות. השפעה שלילית משפיעה על צריכת התרופה (השערת "התרופה העצמית"), ובכך מחזקת את תרופת התרופות ותורמת לחומרת ההתמכרות. בנוסף, הפרעה נפשית המושרה על ידי תרופות עשויה גם להוביל, אצל אנשים פגיעים, להפרעות דיכאון המתפתחות באופן עצמאי מהתמכרות לסמים. במודלים מכרסמים, נסיגה חריפה מחשיפה אתנולית כרונית קשורה למצבים רגשיים שליליים [ראה דוגמאות ב - Ref. (121-124), כולל תכונות התנהגותיות המתוארות בדרך כלל כחרדה - (125) או הקשורות לדיכאון (126)]. סביר להניח ששני הממדים הללו של תגובות רגשיות מתקשרים (127-129), וכי התנהגויות דמויי חרדה הנגרמות על ידי נסיגה עשויות לעורר סימפטומטולוגיה דיכאונית. בחולדות, תלות אתנול ניתן לקבוע על ידי חשיפה כרונית פסיבית לדיאטה אתנול נוזלי (125) או לאדים אתנוליים (130). ב Wistar חולדות (125), התלות הוכיחה להתבטא כמו התנהגות מוגברת דמוית חרדה (כפי שהוערכה במבחן מבוך פלוס גבוה) במהלך נסיגה חריפה, ואת האפקט הזה נחסם על ידי טיפול מערכתית עם היריב KOR ולא BNI. קיסלר ואחרים. (130) גם הבחין כי נסיגה חריפה מ קשרי תלות אתנול עם מוגברת אלכוהול עצמי הממשל העצמי, וכן עלייה 22-kHz vocalizations קולי, המייצג "התנהגות תקפה מבחינה אתית המפלה בקלות מצבים רגשיים שליליים"(131). שינויים התנהגותיים אלו קשורים לגידול באימונוריקטורה של Dynorphin-A באזור הקפסולרי של האמיגדלה המרכזית (CeA) וגדלו את צימוד ה- G של חלבון ה- G של החלבון [KOR [כפי שנמדד באמצעות [35S] -GTPγS שיטה (132)]. המצור של KOR ב CeA הוצגה כדי למנוע אתנול הסלמה עצמית הממשל בחולדות התלוי. ההשפעה של מניפולציה מקומית זו על vocalizations קולי לא הוערכה; עם זאת, סביר להניח כי איתות CA KOR עשוי לתרום השפעה שלילית בעקבות חשיפה אתנול כרונית. ברמת המעגל, לוקליזציה של KOR באמיגדלה ואת הרלוונטיות הפיזיולוגית שלה החלה רק להיות מוערך, ואת התוצאות האחרונות עולה כי הקולטן בעיקר מאתרת על מסופים מראש סינפטי של נוירונים GABAergic (133). בעקביות, ניהול של אגוניסט KOR ו אנטגוניסט על ההכנות פרוסה של רקמת חולדה האמיגדלה, בהתאמה ירד והגביר GABAergic הילוכים [מיניאטורי IPSCs, (21)]. באופן מפתיע, שני תרכובות אלה מצאו השפעות הפוכה לאחר המפגשים היומיומיים של קוקאין עצמי הממשל, בהתאמה המושרה גדל והקטין פעילות GABAergic. השפעות אלה נצפו רק אצל חולדות שהגדילו את צריכת הקוקאין במהלך זמן רב (6) של פגישות של ניהול עצמי, אך לא בעכברים שהראו צריכת קוקאין יציבה במהלך פגישות קצרות (1). לכן, בעוד שחשיפה כרונית לתרופות של התעללות מסמלת איתות של דינורפין / קור, יתכן גם כי איבוד שליטה על נטילת סמים עשוי לשנות באופן ספציפי את ההשפעה נטו של הפעלת KOR על מעגלים נוירונים ספציפיים (כפי שמוצג כאן ב- CeA) , אולי בגלל שינויים סוגי תאים המבטאים את KOR, או לוקליזציה הסלולר של KOR. ברמה ההתנהגותית, עירוי מיקרו-אינפוזיה של ה- BNI לא הפחית את ההתנהגות המוגברת של החרדה (בפרדיגמת הקבורה המגננה) שנצפתה במהלך הנסיגה מזריקות קוקאין כרוניות, ניסוייות. בעוד השפעה זו של מצור KOR צריך להיות גם נבדק בעקבות צריכת קוקאין מרצון, תוצאות אלו מראים בבירור כי KORs האמיגדלה לשלוט התגובות הרגשיות במהלך הנסיגה קוקאין.
במהלך מחזורי חוזרים ונשנים של שכרות נסיגה המאפיינים התמכרות, כמה רמזים סביבתיים מתקשרים בהדרגה עם מצבים רגשיים שליליים, ולאחר מכן עשויים לייצר השפעות מרתיעה באופן עצמאי של כל חשיפה לסמים [אפילו סימפטומים כמו הנסיגה (134)]. לאורך הקו הזה, ברגר ואח ' (19) הראו כי נפיחות קולנית של 22-kHz המושרה על-ידי 2-kHz מועצמת במהלך נסיגה מתלות באתנול (הנגרמת על ידי חשיפה של XNUMX בשבוע לאדים אתנוליים), ואפקט זה נחסם באופן עקבי על ידי אנטגוניזם של מערכת KOR. במערך ניסויים אחר, החוקרים חיברו ריח נייטרלי (ריח שקדים), עם תכונות מרתיעות של הפעלה מערכתית של KOR. מעניין, חשיפה חוזרת לריח זה מותנה הוכיח פוטנציאל אתנול אופרנט עצמי הממשל בחולדות שאינם תלויים, ואת האפקט הזה נחסם על ידי המצור הימי KOR. כמו כן, בבני אדם, חשיפה חוזרת לרמזים קונטקסטואליים אשר זיווגו שוב ושוב עם השפעות שליליות שנגרמו על ידי משיכה עשויה לייצר מצב דיספורי תלוי ב- KOR ולהמריץ תרופה, ובכך לתרום לשמירה על התמכרות ולהופעת סימפטומים דיכאוניים.
ההשלכות הרגשיות של סמים של התעללות מתרחבות הרבה מעבר לשלב הנסיגה החריף, המוגדר בתקופה בה התרופה מסולקת מהגוף. מחקר שנערך לאחרונה בחן את השינויים לטווח ארוך תלויי KOR הקשורים נסיגה ממושכת מאתנול (135). חולדות הוזנו דיאטה אלכוהול נוזלי עבור 25-30 ימים, באמצעות ניהול עצמי אוראלי בפרדיגמה בחירה של שני בקבוק. שישה שבועות לאחר הסרת אתנול, התנהגויות דמויי חרדה (שנמדדו מיד לאחר לחץ XRUMX-min של איפוק, במבוך המוגבה בתוספת פלוס), הורכבו בחולדות עכברוטיות (ethanol-abstinent rats). האפקט הזה נחסם על ידי טיפול ב- BNI לפני הטיפול ב- BNI לפני הבדיקה, דבר המצביע על כך שתגובתיות מתח מוגברת של מערכת הדינורפין / קור עשויה להימשך זמן רב לאחר החשיפה הראשונית של אתנול. הקבוצה שלנו הרחיבה לאחרונה את העדויות ההולכות וגדלות על מנת להשתמש באלימות, והשתלבה ב- KOR בחסרים רגשיים במהלך התנזרות ממושכת של תרופות בעכברים. הראינו לראשונה כי התנזרות מורפיום מוביל בהדרגה את הופעתה של ייאוש התנהגותי מוגברת (במבחן זנבות ההשעיה) ונסיגה חברתית (136, 137). שני הגירעונות התגלו 4 שבועות, אך לא 1 בשבוע, לאחר כרונית נמסר ניסויים מינון מורפיום גבוהה. כרונית Per טיפול ב- Antoxpressant Fluoxetine (מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין) במהלך תקופת ההתנזרות של 4-Week הפחתה של גירעונות המורפיום. יתר על כן, מטבוליזם 5-HT (136) ו 5-HT1A- קולטן פונקציה (138) היו dysregulated במהלך הימנעות מורפיום, בפרט ב- DRN, דבר המצביע על תרומה חשובה של מנגנוני 5-HT. חיזוק מודל זה, אנו מתאפיינים דפוס קינטי שונה במקצת באמצעות הרואין (139): ב- 4 שבועות של התנזרות, רק נסיגה חברתית זוהתה בעכברים שטופלו בהרואין; ב 7 שבועות של התנזרות, סימפטום ראשוני זה מלווה בייאוש התנהגותי מוגברת (במבחן FS). חשוב לציין, הראינו כי ירידה זו חזקה אינטראקציות חברתיות (שנצפו על פני מורפין וגם הירואין התנזרות) מסתמך על ההפעלה של שניהם מור ו KOR (139): פנוטיפ זה נעדר: (i) בעכברי cKO, שבהם MOR נמחק במיוחד ב- DRN לפני הטיפול בהרואין; ו (ב) בעכברים KOR KO מכונן. בהתחשב בנתונים קודמים על אינטראקציה של 5-HT ו- DA ברמת ה- NAc במודלים של CPA תלוי ב- KOR ו- CCP CPP, אפשרות מעניינת היא כי אינטראקציות מונואמין דומות עשויות לתרום לשיבושים רגשיים במהלך התנזרות אופיית, .
משימה חשובה למחקר עתידי תהיה לחקור תגובות רגשיות כמו בהקשר של מודלים מתוחכמים יותר של התנהגויות דמויי התמכרות. בפרספקטיבה פילוגנית וטרנסלציונית, ושימוש בפרדיגמות של ניהול עצמי, מספר קבוצות הצליחו לשנות קריטריונים של התמכרות ל- DSM-IV לתופעות התנהגותיות הניתנות לשחזור, המופיעות בסמים, כולל הופעת חיסוני סמים כפייתיים ותרופות, למרות ההשלכות השליליות (140, 141). אנו משערים כי דפוסים חריגים כאלה של צריכת סמים עשויים גם להוביל לחוסר רגשי חזק וממושך יותר במכרסמים, ועשויים לייצג מודלים טובים יותר של תחלואה רגשית הקשורה להתמכרות. לגישות אלו יש פוטנציאל לחשוף, בגישה ממדית, את התכונות ההתנהגותיות, אשר לא רק מנבאות את המעבר לשימוש בסמים כפייתי (כגון אימפולסיביות גבוהה), אלא גם את הסיכון למחלות נפשיות רגשיות.
באופן קולקטיבי, ספרות KOR המתרחבת במהירות עוררה עניין רב בפיתוח של אנטגוניסטים של KOR כטיפול תרופתי בהפרעות דיכאון וחרדה, כמו גם לשיפור רגולציה של לחץ ולצמצום דיספוריה בהקשר של התמכרות. למרות כמה ligands KOR לא הוכיחו תכונות פרמקולוגיות אופטימלי, אחרים הוכחו להיות מועמדים סמים קיימא (142). לסיכום, KOR אנטגוניסטים עשוי (i) לחסום powerentiation מתח המושרה של צריכת סמים, (ii) למנוע הישנות מתח מתמשך במהלך תקופות הינזרות, וכן (iii) להגביל מצבים רגשיים שליליים במהלך נסיגה חריפה ועוד תקופות הימנעות ממושכת. למרות שמחקרים ארוכי טווח ומחקרים מבוקרים היטב הם מאתגרים מבחינה מתודולוגית במכורים לסמים, התוצאות הללו עקביות עם דיווח קליני על מתנגדי אופיום מדוכאים של ההשפעות החיוביות של בופרנורפין, אנטגוניסט MOR אגוניסט / KOR (בהשוואה למתדון, טהור MOR אגוניסט) (23); אולם מחקר אחר לא מצא הבדל בין שני המרכיבים הללו (143). מחקר אינטנסיבי של רוק פרמקולוגיה כבר הפיק שפע של קצר [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] ומתנגדים ארוכי טווח (ולא BNI, GNTI, JDTic)146). מחקרים עתידיים יצטרכו לנתח בזהירות את מאפייני האותות שלהם בהתאם לקונפורמציה המבנית שהם משיגים עם ה- KOR, כלומר, השדה המבטיח של אגוניזם משוחד [ראה לדוגמה ב- Ref. (147-150)]. תכונות נוספות עשויות להתרחש כאשר משווים איתות KOR על פני מינים מכרסם המין האנושי (151), או כפונקציה של פולימורפיזם גנטי (152-154). כמו כן, האפשרות האחרונה של לימוד קור האדם in vivo, באמצעות PET- סריקות עם radiotracer 11C-LY2795050 (155), הוא מבטיח. בטווח הארוך, לגישות פרמקוגנומיות יש פוטנציאל לחזות אופני טיפול מותאמים אישית הממקדים את ה- KOR, ולכן הם עשויים להפוך למפתח למרשמים קליניים יעילים.
כאשר דיכאון קודם להתמכרות
כדי להתמודד עם המנגנונים הנוירוביולוגיים של תחלואה בין דיכאון להתמכרות, גישה משלימה נוספת במודלים של בעלי חיים היא ללמוד כיצד מצבים דמויי דיכאון עשויים להשפיע על השפעות התנהגותיות ודפוסי צריכה של סמים.36, 156). בהשוואה למערכת היחסים הסיבתית ההפוכה המשויכת לתחלואה נלווית, ההיבטים המאוחרים יותר נחקרו היטב, ומחקרים מעטים מאוד בחנו את התפקיד הפוטנציאלי של ה- KOR.
במסגרת זו, ראיות מכרסמים זמינים אינו עולה בקנה אחד, ומודלים המבוססים על מתח כרוני של דיכאון נקשרו עם השפעות מוגברות של סמים (התעללות במסלולי תגמול שיהיו תואמים את תחלואה אנושית) או ירידה בהשפעות. Krishnan et al. (93) הראה כי עכברים רגישים לתופעות של התבוסה החברתית הכרונית, המפתחים תכונות דמויי-דיכאון לטווח ארוך, כולל ירידה בהעדפת סוכרוז והימנעות חברתית, מראים גם CPP משמעותי במנות קוקאין שאינן מתחזקות בעכברים בלתי מנוצחים, או מובסות אבל עכברים גמישים.
לחץ מתון כרוני הוא מודל נוסף של דיכאון, המבוסס על חשיפה בלתי צפויה של מכרסמים ללחצים מתונים רבים, בדרך כלל מעל 4-8 שבועות. מודל זה נעשה בהרחבה בגלל הפנים, המבנה והתוקף החזוי (157-159). התפוקה ההתנהגותית הנפוצה ביותר בניסויים מתוחים של לחץ מתון (CMS) היא ירידה בהעדפה (מעל מים) לפתרון סוכרוז, או anhedonia. זה פנוטיפ anhedonic גם נראה להאריך את תכונות חיזוק של סמים של התעללות, כמו CPP ירד עבור אמפטמין (160) ומורפין (161) דווחה בעקבות CMS בחולדות. למרבה ההפתעה, אין מחקר זמין, למיטב ידיעתנו, על השפעות CMS בעכברים KOR KO: האם ביטוי KOR מועצם בעכברים WT הדגיש? באילו אזורים במוח? האם KOR KO עכברים להיות מוגן מפני ההשפעות של מתח כרוני? בהתייחסות לפער זה בספרות, אל-חסני ואח ' לאחרונה בחנו את ההשפעות על החזרת CPP של שלושה מודלים מלחיצים: CMS, "תת כרוני חברתי תבוסה" (קצר יותר 5 יום טופס של התבוסה החברתית), ו יחיד חריפה FS מתח (162). התוצאות הראו כי, כפי שתואר לעיל, מתח חריף potentiates KOR בתיווך מחדש של קוקאין CPP. לעומת זאת, הן CMS והן התבוסה החברתית התת-קרקעית נמצאו על מנת להחליש את החזרת הקוגניציה מחדש של הקוקאין והניקוטין CPP. כצפוי, החזרת התרופות של קוקאין או ניקוטין CPP לא הושפע על ידי CMS, והוסיף עדויות קודמות על המשמעות הספציפית של KOR ב הרדמה הנגרמת על ידי מתח. תוצאות אנטי-אינטואיטיביות אלה מראות שלפחות במודלים של מכרסמים, ל- CMS יש השפעות מגנות או הסתגלותיות כנגד הישנות של תרופות, רעיון שמתאים לא טוב לממצאים אפידמיולוגיים וקליניים בבני אדם.
בסך הכל, אנו משערים כי התנהגויות דמויי anhedonia הבאים או CMS או התבוסה החברתית המתמשכת עשויים להפחית את תכונות החיזוק החריפות של סמים של התעללות (כפי שהוערכו באמצעות פרדיגמות העדפת מקום של התניה לסמים, הכחדה והישנות), דבר שמשתמע ממנגנון תלוי- KOR . בה בעת, anhedonia המושרה על ידי מתח עשויה גם לעורר את הופעתה של סמים כפייתיים במהלך הצריכה התנדבותית כרונית של סמים של התעללות, ומכאן העדפת הכניסה להתמכרות. כדי לחקור אפשרות זו, מחקרים עתידיים ישלבו באופן אידיאלי שתי קבוצות של פרדיגמות התנהגותיות מתקדמות: CMS או התבוסה החברתית הכרונית תחילה, ולאחר מכן התנהלות עצמית מוגברת של סמים אופרנטיים. שפע של עכברי cKO זמין כעת צריך להוכיח שימושי להבנה טובה יותר את התפקיד של KOR אלה בשילוב גישות פרה קליניות של תחלואה.
כיווני ומסקנות עתידיות
האתגר העיקרי בעתיד יהיה לפרוץ הסתגלות דינמית של מערכת endorous dynorphin / KOR כמו מצב הרוח ואת הפרעה לגמול להתפתח ולהתפתח. נושא זה הוא בעל משמעות קלינית משמעותית בהתחשב בכרוניקות של שני תנאים אלה. בפרט, ראיות זמין מציין כי KOR מפעיל מספר פקדים על monoamines הראשי מכרסמים. מעניין לציין, מחקר ההתמכרות עולה כי חשיפה חוזרת ונשנית לסמים של התעללות משבש מנגנוני משוב הדדי מעכבות בין גרעיני monoaminergic, אשר עשוי לתווך לטווח ארוך תפקוד לקוי (163, 164). אם מנגנונים כאלה גם פוגעים ברגולציה של מצב רוח תלוי ב- KOR, היא היפותזה מסקרנת בהקשר של תחלואה נלווית.
צבירת עדויות בתחום KOR גרמה לאחרונה לרופאים לבצע מחקרים בתחום הדמיה מוחית וניסויים קליניים (22). לאחרונה, המחקר הראשון של PET-Scan באמצעות אנטגוניסט קור רדיואקטיבי היה מסוגל להפגין הפרעה משמעותית ונרחבת של KOR in vivo זמינות אצל נבדקים הסובלים מפחד ותסמינים דיספוריים בעקבות חשיפת טראומה קשה (165). בעוד התוצאות מתואמות היטב עם נתונים בבעלי חיים על KOR ועל המסלול mesolimbic, הם גם מציעים כי אזורים אחרים במוח, כרגע נבדק גרוע הגדרות פרה קליני, עשוי להיות חשוב באותה מידה (למשל, תלמוס וקליפת המוח). מחקרים נוספים יידרשו כדי להעריך עוד יותר את הזמינות של KOR בקרב קבוצות מאופיינות היטב של נבדקים מדוכאים, מכורים וחולי דלקת. לבסוף, מנקודת מבט פרמקולוגית, השדה המתפתח במהירות של אגוניזם משוחד (או איתות ליגנד מכוון) מעלה תקוות רבות לטיפול ב- KOR149). אחת המטרות העיקריות בתחום של קולטני G- חלבון מצמידים היא זיהוי מסלולי איתות שונים שעשויים לפעול על מנת לשלוט בתגובות התנהגותיות ספציפיות. בעתיד הקרוב, גישות כאלה יסייעו ככל הנראה בפיתוח של תרופות נוגדות דיכאון שפועלים בתור אנטגוניסטים מסוג KOR וללא תופעות לוואי אפשריות (למשל, היפרלגיה).
לסיכום, יש לנו סיכום בסקירה הנוכחית את גוף גדול של עדויות התומכות בתפקיד של KOR בוויסות הגמול ואת מצב הרוח. תיארנו גם כיצד קולטן זה ממוקם באופן אידיאלי כדי לתווך אינטראקציות חזקות בין שתי הפרעות פסיכיאטריות תכופות חמורות, התמכרות, דיכאון. בסך הכל, מחקר פרה קליני על KOR מדגים כיצד מחקרים חוצניים על פני מודלים מרובים של בעלי חיים יש פוטנציאל לזהות מנגנוני מוח התורמים לתהליכים phophophysiological transdiagnostic, ולכן מייצגים מטרות טיפוליות מפתח לניהול תחלואה, אחד הנושאים הבולטים ביותר בעולם הנפשי בריאות.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר קשרים מסחריים או פיננסיים, שעלולים להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
תודות
המחברים מודים לד"ר לאורה פיורי לקריאה ביקורתית של כתב היד. עבודה זו נתמכה על ידי הסוכנות הלאומית de la Recherche (התנזרות ANR).
הפניות
;
