תפקידם של פפטידים הקשורים ל- CRF ו- CRF בצד האפל של התמכרות (2014)

מוח מוחי. כתב יד המחבר; זמין PMC פבואר 16, 2011.

מוח מוחי. פברואר 16, 2010; 1314C: 3.

פורסם באינטרנט נוב 11, 2009. עשו you  10.1016 / j.brainres.2009.11.008

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

תַקצִיר

התמכרות לסמים היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת על ידי כפייה לחפש ולקחת סמים, התפתחות התלות, ואת הביטוי של מצב רגשי שלילי כאשר התרופה מוסרת. הפעלת מערכות לחץ מוחי משוערת להיות מרכיב מרכזי של המצב הרגשי השלילי המיוצר על ידי תלות המניע תרופה באמצעות מנגנוני חיזוק שלילי, המוגדר "הצד האפל" של התמכרות. המוקד של הסקירה הנוכחית הוא על התפקיד של גורם משחרר קורטיקוטרופין (CRF) ו CRF הקשורים פפטידים בצד האפל של התמכרות. CRF הוא מתווך מפתח לתגובות ההורמונליות, האוטונומיות וההתנהגותיות ללחצים. הדגש מושם על תפקידו של CRF במערכות אקסטרה-פתאלמי באמיגדלה המורחבת, כולל הגרעין המרכזי של האמיגדלה, גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של השדה ואזור מעבר בקליפת הגרעין, בצד האפל של ההתמכרות. Urocortin / CRF2 מערכות נחקרו פחות, אך התוצאות מצביעות על תפקידן בנוירו-דפטציה הקשורה בשימוש בסמים כרוניים, לעיתים בהתנגדות להשפעות המיוצרות על ידי ה- CRF1 קולטן. ראיות משכנעות טוענות שמערכת הלחץ של ה- CRF, כולל הפעלתו של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת יותרת המוח, משחקת תפקיד מרכזי בהתמודדות עם המעבר לתלות ושמירה על התלות לאחר שהיא מתחילה. הבנת התפקיד של מערכות CRF בהתמכרות לא רק מספקת תובנה לנוירוביולוגיה של הצד האפל של ההתמכרות, אלא גם מספקת מטרות חדשות לזיהוי הפגיעות להתמכרות וטיפול בהתמכרות.

מסגרת קונספטואלית: התמכרות, מתח והצד האפל

התמכרות לסמים היא הפרעה חוזרת כרונית המאופיינת (i) הכפייה לחפש ולקחת את התרופה, (ii) אובדן שליטה בצמצום צריכת, ו (ג) הופעה של מצב רגשי שלילי (למשל, דיספוריה, חרדה, עצבנות) המשקף תסמונת נסיגה מוטיבציה כאשר גישה לתרופה נמנע (מוגדר כאן תלות) (Koob ו Le Moal, 1997,Koob ו Le Moal, 2008). ההתמכרות הוגדרה כהפרעה מתפתחת הכוללת שלושה שלבים -עיסוק / ציפייה, binge / שיכרון, ו נסיגה / השפעה שלילית- אשר אימפולסיביות לעתים קרובות שולט בשלבים המוקדמים ואת כפייתיות שולט בשלבים סופניים. כאשר אדם עובר מ אימפולסיביות כדי כפייתיות, שינוי מתרחש חיזוק חיובי נהיגה התנהגות מוטיבציה לחיזוק שלילי נהיגה התנהגות מוטיבציה (Koob, 2004). חיזוק שלילי ניתן להגדיר כתהליך שבו הסרת גירוי מרתיעה (למשל, מצב רגשי שלילי של נסיגה בסמים) מגביר את ההסתברות של תגובה (למשל, צריכת תלות המושרה תלות). שלושת השלבים האלה מושגים כאינטראקציה זה עם זה, הופכים להיות אינטנסיביים יותר, ובסופו של דבר מובילים למצב הפתולוגי המכונה התמכרות (Koob ו Le Moal, 1997).

הסקירה הנוכחית מתמקדת בתפקיד של גורם משחרר קורטיקוטרופין (CRF) במה שתואר כ"צד האפל "של מחזור ההתמכרות (כלומר, נסיגה / השפעה שלילית שלב של מחזור התמכרות ואת האלמנטים של עיסוק / שלב ציפייה). תרופות שונות מייצרות דפוסים שונים של התמכרות עם דגש על מרכיבים שונים של מחזור ההתמכרות, אבל כל התרופות ממכרות להראות כמה אלמנטים משותפים רלוונטיים בצד האפל של התמכרות. המרכיבים הנפוצים כוללים חולשה עמוקה, דיספוריה וחרדה במהלך הנסיגה, תסמונת התנזרות ממושכת המאופיינת במצב חרדה / דיספורית ברמה נמוכה ופגיעות גבוהה להישנות כאשר הם נתונים ללחץ חריף. CRF הוא משוער לשחק תפקיד מפתח את החרדה / מתח כמו השפעות של נסיגה חריפה, חרדה / מתח כמו השפעות של התנזרות ממושכת, וכן הישנות כדי לקחת תרופות במהלך התנזרות ממושכת המושרה על ידי stressors.

תפקידו של CRF במרכיב הצד האפל של מחזור ההתמכרות מבוסס על תיאוריה תהליך היריב, אשר הורחב לתחומי הנוירוביולוגיה של התמכרות לסמים מנקודת מבט neurocircuitry. מודל אלוסטטי של מערכות המוטיבציה של המוח הוצע כדי להסביר את השינויים המתמשכים במוטיבציה הקשורים לתלות בהתמכרות (Koob ו Le Moal 2001,Koob ו Le Moal 2008). בניסוח זה, ההתמכרות מושגת כמעגל של דיסרגולציה גוברת של תגמולים במוח / אנטי גמול מנגנוני המביא למצב רגשי שלילי התורם לשימוש כפייתי של סמים. תהליכים מנוגדים, שהם חלק מהגבלה ההומיאוסטטית הרגילה של תפקוד הגמול, אינם חוזרים בתוך טווח ההומיאוסטיות הרגיל. תהליכים אלו הם משוערים כדי להיות מתווכת על ידי שני מנגנונים: neuroadaptations בתוך המערכת (שינויים במסלולים גמול) ובין neuroadaptations בין המערכת (גיוס של מערכות הלחץ המוח) (Koob ו בלום, 1988; Koob ו Le Moal, 1997, 2008). הגיוס של מערכות הלחץ המוח, אשר CRF הוא אולי מרכיב בולט, מספק אחד החלק העיקרי של תהליכי חיזוק שלילי כי הכונן compulsivity של התמכרות (Koob, 2008).

Corticotropin- משחרר פקטור

CRF הוא פוליפרופטיד של חומצת אמינו 41, שיש לו תפקיד מרכזי בתיאום תגובת הלחץ של הגוף על ידי תיווך תגובות הורמונליות, אוטונומיות והתנהגותיות ללחץ. CRF (המכונה גם הורמון משחרר corticotropin, למרות האיחוד הבינלאומי של פרמקולוגיה ייעוד הוא CRF) זוהתה על ידי טכניקות קלאסיות של רצף פפטיד (Vale et al., 1981). לאחר מכן, גנים המקודדים שלושה פרלוגים של CRF-uctorins 1, 2 ו- 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), עם Ucn 2 ו- Ucn3 המכונה גם פפטיד הקשור ללחץ ו stresscopin, בהתאמה, זוהו על ידי מולקולרית מודרנית גישות ביולוגיות. אגוניסטים CRF ניתן למצוא דגים (urotensin), צפרדעים (sauvagine), יונקים (urocortin). Urocortin נקרא על הדמיון שלו רצף קרפיון urotensin אני (63%, "uro") ו CRF יונקים (45%, "cort"). שני קולטנים מצמידים לחלבון (CRF)1, CRF2) כי CRF / Ucn פפטידים לאגד ולהפעיל עם זיקות משתנים זוהו באופן דומה (Bale and Vale, 2004; פקטה וזורילה, 2007). מחקרים פרמקולוגיים מהונדסים מראים כי המוח ואת יותרת המוח CRF1 קולטנים מתווכים רבים של תפקודית דמויי מתח כמו השפעות של מערכת CRF (היינריך וקוב, 2004). סקירות קודמות על ידי עצמנו ואחרים סקרו את הביולוגיה של מערכות CRF (Bale and Vale, 2004; היינריך וקוב, 2004).

ל- CRF יש חלוקה רחבה בכל חלקי המוח, אך בעיקר ריכוזים גבוהים במיוחד של גופי תאים בגרעין הפרווה של ההיפותלמוס, המוח הקדמי הבסיסי (בעיקר האמיגדלה המורחבת) וגזע המוח (סוונסון ואח ', 1983). הממשל המרכזי של CRF מחקה את התגובה ההתנהגותית לפעולה ומתח מכרסמים, וניהול של אנטגוניסטים של קולטנים מסוג CRF תחרותי בדרך כלל יש השפעות נוגדות לחץ (היינריך ואחרים, 1994; Menzaghi et al., 1994; ספינה ואח ', 2000; עבור ביקורות, ראה דאן וברידג ', 1990; Koob ואח ', 1994, 2001; Sarnyai ואח ', 2001) (לוח 1). מבין שני הקולטנים העיקריים של CRF שזוהו, CRF1 הפעלת קולטן קשורה עם תגובת מתח מוגברת (Koob ו Heinrichs, 1999) ו- CRF2 הפעלת קולטן קשורה לירידות בהזנה והיענות ללחץ (ספינה ואח ', 1996; Pelleymounter ואח ', 2000; אבל תראה Ho et al., 2001; טקהאשי et al., 2001; פקטה וזורילה, 2007). מספר רב של מחיצות מוח-דם חודר, CRF סלקטיבי1 אנטגוניסטים קולטן פותחו, אבל לא מולקולה קטנה חודר CRF חודר2 פותחו אנטגוניסטים (Zorrilla ו Koob, 2007). כתוצאה מכך, כמות גדולה של עבודה נעשה כדי להבהיר את התפקיד של CRF1 קולטנים בהתמכרות עם עבודה מוגבלת על CRF2 קולטן (ראה להלן).

לוח 1

השפעות התנהגותיות של פפטידים CRF מנוהל מרכזי

מערכות לחץ הורמונלי: היפותלמוס - יותרת המוח - יותרת הכליה

מרכיב מפתח בתגובת הגוף ללחץ רלוונטי להתמכרות הוא הציר ההיפותלמי-יותרת המוח (HPA), מערכת הנשלטת במידה רבה על ידי CRF בגרעין הפרווה של ההיפותלמוס (איור 1). ציר ה- HPA מורכב משלושה מבנים עיקריים: הגרעין הברוטלרי של ההיפותלמוס, האונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת הכליה (לבדיקה, ראה סמית 'ו - Vale, 2006). נוירונים neurosecretory ב subvivision parvocellular המדיאלי של הגרעין paraventricular לסנתז ולשחרר CRF לתוך כלי הדם הפורטל אשר נכנסים בלוטת יותרת המוח הקדמית. מחייב של CRF ל CRF1 קולטן על קורטיקוטרופים יותרת המוח גורם לשחרור של הורמון אדרנו-קורטיקוטרי (ACTH) לתוך מחזורית מערכתית. ACTH בתורו מגרה סינתזה glucocorticoid והפרשת קליפת האדרנל. הציר HPA מכוון היטב באמצעות משוב שלילי מן גלוקוקורטיקודים במחזור הפועלים על קולטנים glucocorticoid בשני אזורי מוח עיקריים: הגרעין הפרוותריקולרי של ההיפותלמוס ואת ההיפוקמפוס. נוירונים hypophysiotropic של הגרעין הפרונטריקולרי של ההיפותלמוס הם innervated על ידי תחזיות רבות afferent, כולל מן גזע המוח, גרעינים ההיפותלמיים אחרים, ואת המבנים הלימביים forebrain.

איור 1

תרשים הממחיש את פעולות מרובות של CRF בתיווך תגובות מתח בגוף. CRF מניע את הציר היפותלמי-יותרת יותרת המוח על ידי פעולה על מנת לשחרר הורמון אדרנו-קורטיקוני (ACTH) במערכת הפורטל של יותרת המוח. CRF מופעל ...

מערכות אקסטרהפטותלמי CRF

CRF נמצא גם מחוץ לציר HPA כדי לשלוט בתגובות אוטונומיות והתנהגותיות ללחץ. כמות גדולה של חיסונים דמויי CRF נמצאת בנויוקורטקס, האמיגדלה המורחבת, מחיצת המדיאלי, ההיפותלמוס, התלמוס, המוח הקטן, וגרעיני המוח התיכון האוטונומית, והמוח האחורי, כולל אזור הטגמנטל הגחון (צ'רלטון ואח ', 1987; סוונסון ואח ', 1983). ההתפלגות של תחזיות UNn 1 חופפת עם CRF, אך יש לה גם חלוקה אחרת, כולל ויזואלית, סומטו-סנסורית, שמיעתית, וסטיבולארית, מוטורית, טגמנטלית, פרברצ'יאלית, פונטין, חציון ראפ וגרעיני cerebellar (Zorrilla ו Koob, 2005). CRF1 קולטן יש ביטוי שופע, נפוץ במוח זה חופף באופן משמעותי עם התפלגות CRF ו UCn 1.

אנדוגני CRF סלקטיבי2 אגוניסטים - סוג 2 urocortins Ucn 2 (רייס ואח ', 2001) ו Ucn 3 (לואיס ואח ', 2001) -Differ מ UCn 1 ו CRF בפרופילים neuropharmacological שלהם. Ucn 2 ו Ucn 3 להראות סלקטיביות תפקודית גבוהה עבור CRF2 קולטן יש הפצות neuroanatomical כי הם שונים מאלו של CRF ו UCn 1 (איור 2). Ucn 2 ו- Unn 3 בולטים במידה ניכרת בגרעיני ההיפותלמוס המבטאים את ה- CRF2 קולטן, כולל גרעין סופראופטי, נוירונים מגנוקלריים של הגרעין הפרוותריקולרי, ואת המוח הקדמי, כולל ההיפותלמוס הווטרומדיאלי, מחיצת לרוחב, גרעין המיטות של מסופי המיתרים, האמיגדלה המדיאלית והקלידית (Li et al., 2002). CRF2 (א) קולטן isoform הוא מקומי נוירונים באזורים במוח נבדלים מאלו של CRF / UCn 1 / CRF1 כגון הגרעין ההיפותלמי, הגרעיני של היפותלמוס, הגרעין העל-גופי, גרעין טקטוס סוליטריוס, פוסטמה, אזור, מחיצת לרוחב וגרעין המיטה של ​​הטרמינלים.

איור 2

סכמטי של יונקים corticotropin- שחרור גורם (CRF) קולטנים (פוליגונים אדומים), ligands טבעי putative שלהם (אליפסה ירוקה), אנטגוניסטים קולטן סינתטי (ריבועים כחולים). חצים שחורים מעידים על זיקה לקולטן. קבוצות ligands הם רחב ...

בניית האמיגדלה המורחבת: ממשק ה- CRF והצד האפל של התמכרות

נתונים נוירונטומיים חדשים ותצפיות פונקציונליות חדשות סיפקו תמיכה בהשערה כי מצעים נוירו-אטומיים עבור רבים מן ההשפעות המוטיבציוניות הקשורות לצד האפל של ההתמכרות עשויים להיות כרוכים במעגל עצבי משותף היוצר ישות נפרדת בתוך המוח הקדמי הבסיסי, המכונה "המורחבת אמיגדלה" (Alheid ו היימר, 1988). האמיגדלה המורחבת מייצגת מבנה מאקרו המורכב ממספר מרכיבים קדמיים של הבסיס הקדמי: גרעין המיטה של ​​מסופי המיתרים, האמיגדלה המדיאלית המרכזית, ואזור מעבר בחלק האחורי של הגרעין המדיאלי (כלומר, קליפה אחורית)ג 'ונסטון, 1923; היימר ו Alheid, 1991). מבנים אלה יש דמיון מורפולוגיה, אימונוהיסטוכימיה, קישוריות (Alheid ו היימר, 1988), והם מקבלים חיבורים מעמיקים מקליפתים לימבית, ההיפוקמפוס, האמיגדלה הבזולטרלית, המוח התיכון וההיפותלמוס לרוחב. הקשרים הבולטים ממכלול זה כוללים את הפלידום הגחוני האחורי המדיאלי (תת-גופי), אזור הגחון הגחון, תחזיות שונות של גזע המוח, ואולי המסקרן ביותר מנקודת מבט פונקציונלית, היטל ניכר להיפותלמוס לרוחב (היימר ואחרים, 1991). מרכיבים מרכזיים של האמיגדלה המורחבת כוללים לא רק נוירוטרנסמיטורים הקשורים להשפעות החיזוק החיוביות של סמים של התעללות, כגון דופאמין ופפטידים אופיאידים, אלא גם מרכיבים מרכזיים במערכות CRF של extrahypalamic המשויכים למנגנוני חיזוק שליליים (Koob ו Le Moal, 2005; ראה למטה).

CRF, ציר HPA, והתמכרות

מנקודת המבט של התמכרות, שינויים מתמשכים בציר HPA הם נצפו במהלך המעבר מן הממשל החריף כדי ניהול כרוני של סמים של התעללות. ניהול חריף של רוב סמים התעללות בבעלי חיים מפעיל את ציר HPA ואולי הראשון להקל על הפעילות במעגלים המוטיבציה במוח תגמול סמים וכתוצאה מכך להקל על רכישת התנהגות המבקש סמים (Piazza ואח ', 1993; גולשים, 1997; Piazza ו Le Moal, 1997; Fahlke ואח ', 1996). רלוונטיים לתפקיד של CRF בצד האפל של התמכרות, שינויים חריפים אלה הם קהה או dysregulated עם ניהול חוזרות של קוקאין, אופיואידים, ניקוטין, ואלכוהול (קריק וקוב, 1998; Rasmussen ואח ', 2000; גולשים, 2002; Koob ו קריק, 2007; שארפ ומטה, 1993; Semba ואח ', 2004). תגובה לא טיפוסית ללחצי לחץ הודגמה כדי לתרום להתמדה ולהישנות למחזורי תלות אופיואידית, ובהמשך השערה זו הורחבה לסמים אחרים של התעללות (קריק וקוב, 1998).

חשוב לציין שתפקידו של CRF בצד האפל של תהליך ההתמכרות, רמות גבוהות של גלוקוקורטיקואידים יכולות להשיב על מנת לסגור את ציר ה- HPA, אך הן יכולות "לרגש" את מערכות ה- CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה והאמיגדלה הבזולטרלית הידועה כמעורבת תגובות התנהגותיות ללחצים (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; סוונסון וסימונס, 1989; שולקין ואח ', 1994; שפרד ואח ', 2000). לפיכך, למרות ההפעלה של ציר HPA עשוי לאפיין את השימוש בסמים ראשוני binge / שיכרון שלב של התמכרות, הפעלה כזו גם יכול להוביל הפעלה שלאחר מכן של מערכות הלחץ המוח extrahypthalamic המאפיינים את נסיגה / השפעה שלילית שלב (קריק וקוב, 1998; Koob ו Le Moal, 2005; Koob ו קריק, 2007).

תפקידו של CRF במודלים של בעלי חיים של התמכרות

ניהול כרוני של תרופות עם פוטנציאל התלות dysregulates תגובות הלחץ מתווכת על ידי CRF, כולל לא רק את ציר HPA, אלא גם את מערכת הלחץ extrahypthalamic המוח. התגובות המשותפות לכל סמים של התעללות ואלכוהול כוללות, במהלך נסיגה חריפה, תגובת לחץ HPA מופעלת משתקפת ב- ACTH וקורטיקוסטרואידים מוגברים ותגובת לחץ מוחית מופעלת עם שחרור מוגבר של CRF באמיגדלה. עם זאת, עם מחזורי חוזרות ונשנות של התמכרות, תגובת HPA קהה מתרחשת אבל עם רגיש extrahypothalamic תגובה מערכת CRF (Koob ו קריק, 2007; Koob, 2008).

In vivo microdialysis במהלך נסיגה חריפה לאחר ניהול כרוני או ניהול עצמי של תרופות של התעללות מייצרת עליות CRF תאיים באמיגדלה המורחבת, תגובה כמו מתח (מרלו-פיץ 'ואח', 1995; ריכטר ואח ', 2000). במהלך נסיגה מאלכוהול, מערכות אקסטרה-היפרלמיות של CRF הופכות להיות היפראקטיביות, עם גידול ב- CRF חוץ-תאי בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​הטרמיסים של העכברושים התלויים (מרלו-פיץ 'ואח', 1995; Olive et al, 2002). CRF תאיים גדל גם האמיגדלה המרכזית במהלך נסיגה זירז של ניקוטין כרונית (ג'ורג 'ואח', 2007), נסיגה מ binge קוקאין עצמי הממשל (ריכטר ווייס, 1999), וכן נסיגה זריז מ אופיואידים (וייס ואח ', 2001) וקנבינואידים (רודריגז דה פונסקה ואח ', 1997). Amygdala CRF תוכן רקמה הופחת במהלך נסיגה חריפה מחשיפה אתנול וממנה קוקאין עצמי מנהלה (Zorrilla ואח ', 2001; Funk ואח ', 2006; Koob, 2009).

תגובה נפוצה נוספת לנסיגה חריפה ולהתנזרות מתמשכת מכל התרופות העיקריות של התעללות היא ביטוי של מצב רגשי שלילי, כולל תגובות דמויי חרדה. מודלים של בעלי חיים שבהם המשתנה התלוי הוא לעיתים תגובה פסיבית לגירוי חדש ו / או מרתיע, כגון השדה הפתוח, המבוך המוגבה, מבחן הגמילה ההגנתי או מבחן האינטראקציה החברתית, או תגובה פעילה לגירוי מרתיע, כמו קבורה הגנתי של בדיקה מתכת חשמלית, הראו תגובות כמו חרדה לנסיגה חריפה מכל התרופות הגדולות של התעללות. נסיגה מניהול חוזרות ונשנות של קוקאין, אלכוהול, ניקוטין, קנבינואידים ובנזודיאזפינים יוצרת תגובה דמוית-חרדה במבוך מוגבה פלוס, נסיגה מתגוננת או בדיקת קבורה מתגוננת, ואפקטים אלה מתהפכים על ידי ניהול של יריבי CRF (Sarnyai ואח ', 1995; בסו ואחרים, 1999; קנאפ ואח ', 2004; Overstreet et al., 2004; טוצ'י ואח ', 2003; ג'ורג 'ואח', 2007; רודריגז דה פונסקה ואח ', 1997; Skelton ואח ', 2007).

יתר על כן, הפחתת הפונקציה לתגמל המוח הקשורה לנשיאת התרופה היא CRF1 תלויי קולטן. עלייה של סף שכר במהלך נסיגת ניקוטין נחסם על ידי CRF1 אנטגוניסטים (Bruijnzeel ואח ', 2007, 2009). באמצעות מודל רתיעה במקום, CRF1 האנטגוניסט גם חסם את התפתחותו של סלידת מקום מותנה המושרה על ידי נסיגה אופיואידית זחילה בחולדות העולות אופיואידים (Stinus ואח ', 2005). מחקרים עם microinjections של antadrenergic ו CRF אנטגוניסטים סיפקו ראיות לתפקיד של גרעין המיטה של ​​הטרמינל stria (Delfs et al., 2000) וגרעין מרכזי של האמיגדלה (היינריך ואחרים, 1995), בהתאמה, במקום aversions המיוצר על ידי נסיגה אופיואידית זירז.

ראיות משמעותיות של המעבדה שלנו ושל אחרים הראו תפקיד מפתח עבור CRF את ההשפעות המוטיבציה של אתנול בתלות. במהלך משיכת אתנול, מערכות CRF של extraypothalamic הופכות להיות היפראקטיביות, עם עלייה ב- CRF חוץ-תאי בתוך הגרעין המרכזי של גרעין האמיגדלה והמיטה של ​​הטרמינלים הסטריאליים בחולדות התלויות (Funk ואח ', 2006; מרלו-פיץ 'ואח', 1995; Olive et al, 2002). דיסרגולציה של מערכות CRF במוח משוערת כדי לבסס את התנהגויות כמו חרדה משופרת ואתנול משופרת עצמית הממשל הקשורים נסיגה אתנול. תמיכה בהשערה זו, תת-אנטגוניסטים של קולטני CRF מסוג nonflective, כגון CRF סלילי α9-41 ו D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricular מוזרק) להפחית אתנול נסיגה- Induced חרדה התנהגות (בולדווין ואח ', 1991; ראה לעיל).

חשיפה למחזורים חוזרים ונשנים של אדי אתנול כרוניים מייצרת עליות משמעותיות בצריכה של אתנול בחולדות, הן במהלך נסיגה חריפה והן התנזרות ממושכת (2 שבועות או יותר נסיגה לאחר חריפה)או'דל ואחרים, 2004; Rimondini ואח ', 2002). ניהול תוך-עיני של CRF1/ CRF2 אנטגוניסט חסם את התלות הנגרמת על-ידי תלות באתנול עצמי במהלך נסיגה חריפה (ולדז ואח ', 2004). יריבי CRF לא השפיעו על ניהול עצמי של אתנול בבעלי חיים בלתי תלויים (ולדז ואח ', 2004). כאשר ניתנים ישירות לגרעין המרכזי של האמיגדלה, היריבים CRF גם להחליש כמו חרדה התנהגות המיוצר על ידי נסיגה אתנול (Rassnick ואחרים, 1993) ואתנול עצמי הממשל בחולדות התלוי (Funk ואח ', 2006, 2007). שוב, לא כל השפעה של היריבים CRF נצפו על אתנול עצמי הממשל בבעלי חיים שאינם תלויים. CRF1 קטן מולקולה antagonists סלקטיבי מופחת מוגברת עצמית של סמים הקשורים עם גישה מורחבת של עצמי עצמית של ניהול קוקאין (Specio ואח ', 2008), ניקוטין (ג'ורג 'ואח', 2007), והרואין (גרינוול ואח ', 2009). נתונים אלה מציעים תפקיד חשוב עבור CRF, בעיקר בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, בתיווך הגדילה את הניהול העצמי הקשור לתלות.

CRG אנטגוניסטים מוזרק intracerebroventricularly או באופן שיטתי גם חסמו את התגובות דמויי חרדה דמויי לחצים ללחץ שנצפה במהלך התנזרות ממושכת (Breese et al., 2005; ולדז ואח ', 2003) וכן אתנול מוגבר עצמי הממשל הקשורים התנזרות ממושכת (סאבינו ואח ', 2006; Funk ואח ', 2007; ריצ'רדסון ואח ', 2008; צ'ו ואח ', 2007; גילפין ואח ', 2008; זומר ואח ', 2008; Gehlert ואח ', 2007). תוצאות אלו מצביעות על כך שדיסרגולציה שיורית של מערכות CRF נמשכת לתוך ההתנזרות הממושכת הקשורה עיסוק / ציפייה שלב. תמיכה זו ההשערה, הן אתנול ו קוקאין, בעלי חיים מופחת הראה מופחת כמו- immunoractivity CRF באמיגדלה ואחריו עלייה פרוגרסיבית שהגיעה לשיאה ברמות גבוהות 6 שבועות לאחר הנסיגה (Zorrilla ואח ', 2001).

לפיכך, למערכת CRF של המוח יש תפקיד חשוב בתיווך המעבר מתגובות חיוביות לחיזוק שלילי הקשורה להתפתחות היבטים מוטיבציוניים של תלות המשתקפת בצריכת סמים מוגברת עם גישה מורחבת (ראה Koob ו Le Moal, 2008, להרחבה נוספת של מסגרת מושגית זו). נתונים ממיקרואליאליזה, תגובות דמויי חרדה, התניה של מקום (סלידת מקום מותנית), וגישה מורחבת לניהול עצמי של תרופות תוך ורידיות התכנסו כדי לספק מסגרת נוירופרמקולוגית להנחה הנוכחית.

Urocortin והתמכרות

מספר מצומצם של מחקרים בחנו את תפקודן של מערכות ה- urocortin, שאינן תלויות ברצפטורים של CRF בהתמכרות. מספר מחקרים מראים כי מערכות urocortin עשוי לשחק תפקיד עצמי אתנול עצמי (Ryabinin ווייטמיר, 2006). עכברים זנים עכברוש כי לשתות אתנול מוגזם יש כמויות גבוהות יותר של תאים להביע urocortin בגרעין אדינגר וסטפל לעומת זנים כי לא שותים יתר על המידה (Bachtell ואח ', 2002, 2003; Turek ואח ', 2005). צריכת אלכוהול גבוהה גרמה לפעילות בתאי אורוקורטין בגרעין אדינגר-וסטפל (Ryabinin ואח ', 2003). Ucn 1 microinjection לתוך אזור ההקרנה של תאים urocortin בגרעין אדינגר וסטפל גרמו לעלייה בשתייה מוגבלת גישה בעכברים (Ryabinin ואח ', 2008). מתח Lipopolysaccharide גם הגדילה את הפעילות של תאים urocortin בגרעין Edinger-Westphal (קוזיץ, 2003). מחקרים שנערכו לאחר מכן הראו כי לחצים אחרים וניהול אקוטולי של פסיכו-סטימולנטים מפעילים תאים של אוקורטינים באזור הגרעין של אדנגר-וסטפל, שכיום מכנים את ה- pII, דבר המצביע על כך שתרופות רבות של התעללות ומלחצים יכולות להפעיל את מערכת ה- XnumX של Ucn באזור זה (Spangler ואח ', 2009). עם זאת, רגישות לוטומוטור שנצפתה בעכברים עם ניהול חוזר של אתנול נחסם על ידי CRF1 אנטגוניסטים ולא ב UCn 1 או CRF2 עכברי נוקאאוט (פסטור ואח ', 2008). CRF2 עכברים נוקאאוט גם נכשלה להראות ירידה בצריכת אתנול בשני xNUMX h הבחירה שני בקבוק ופרדיגמות גישה מוגבלת (שארפ ואחרים, 2005). בסך הכל, תוצאות אלה מצביעות על כך כי מערכת Unn 1 הנובעת מן pIII באזור הגרעין של Edinger-Westphal מופעלת על ידי צריכת אתנול מופרזת. עם זאת, הפעולה שלה עשוי להיות מתווך יותר על ידי CRF1 קולטנים מאשר CRF2 הקולטנים.

בתחום של צריכת אתנול מוגברת הקשורים התלות אתנול, CRF סלקטיבי מאוד2 אגוניסט, Ucn 3, כאשר מוזרק intracerebroventricularly או ישירות לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה, היה אפקט דומה CRF1 אנטגוניסט בהפחתת הגידול באתנול עצמי, הקשור לנסיגה חריפה בחולדות התלוי. עם זאת, שום השפעה לא נצפתה עכברים תלויים (ולדז ואח ', 2004; פאנק וקוב, 2007). Ucn 3 גם סלקטיבי attenuated את עליית צריכת אתנול שנצפה C57BL / 6J עכברים במהלך גישה מוגבלת אתנול (שארפ ופיליפס, 2009). תוצאות אלו מצביעות על כך שמערכת ה- 3 של Ucn עשויה לחסום שתייה מופרזת במספר תנאים ולהציע תפקיד ל- CRF2 קולטנים כי הוא הפוכה לתפקיד של CRF ו UCn 1 באמצעות CRF1 קולטנים בבידוד צריכת אתנול אצל בעלי חיים תלויים.

נסיגה משופרת משופרת לטווח ארוך potentiation בפרוסות בהיפוקמפוס הקשורים בחשיפה גבוהה של מינון גבוה של קוקאין נחסם על ידי שני CRF1 ו CRF2 אנטגוניסטים קולטן (גואן ואחרים, 2009). בתוך ההקלטות המוח פרוסה מחיצת לרוחב בעקבות נסיגה חריפה של קוקאין כרונית, שינוי CRF2 פעילות קולטן מעכבה להנחיית נצפתה (ליו ואח ', 2005). נסיגה סומטית ספונטנית מניהול כרומי של אופיואידים נחסמה ב- CRF2 עכברי נוקאאוט (Papaleo ואח ', 2008), ואילו ההשפעות המוטיבציוניות של נסיגה אופיואידית, הנמדדת על ידי סלידת מקום מותנית, נחסמו ב- CRF1 עכברי נוקאאוט (קונטארינו ופפאלאו, 2005). בסך הכל, תוצאות אלה מצביעות על כך במהלך הנסיגה מסמים של התעללות, CRF2 המערכת עשויה להיות מעורבת neuroplasticity כי מעבירה נסיגה סומטית, נסיגה המוטיבציה, ואת ההיבטים של שינויים בלמידה. עם זאת, האתרים הספציפיים המעורבים (למשל, מחיצות, אמיגדלה, היפוקמפוס) נותרו קבועים.

התחדשות מתוח

מצב של מתח ו stressor החשיפה כבר זמן רב הקשורים relapse ו פגיעות כדי הישנות (Koob ו קריק, 2007; מרלט וגורדון, 1980). באלכוהוליסטים אנושיים, תסמינים רבים שיכולים להיות מאופיינים במצבים רגשיים שליליים כגון דיספוריה, חולשה, עצבנות וחרדה, נמשכים זמן רב לאחר נסיגה פיזית חריפה מאלכוהול (Alling et al., 1982). תסמינים אלה, לאחר נסיגה חריפה, לעתים קרובות לפני הישנות (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). רגש שלילי, כולל אלמנטים של כעס, תסכול, עצב, חרדה, אשמה, הוא גורם מפתח להישנות (Zywiak ואח ', 1996) והיתה המניע העיקרי של נסיגה חוזרת בקנה מידה גדול של הטקסונומיה של מרלאט (Lowman ואח ', 1996). השפעה שלילית, מתח או מצוקה הקשורה בנסיגה מגדילה גם את הכמיהה לסמים (Childress et al., 1994; קוני ואח ', 1997; סינה ואח ', 2000).

תפקידו של CRF בהשבתה מחדש של חיידקי סמים בעקבות דפוס של תוצאות מקבילות במקצת לתפקיד של CRF בהשפעות הדומות לחרדה של נסיגה חריפה ושל עלייה בתלות בצריכת סמים (עבור ביקורות, ראה שחם ואחרים, 2003; Lu et al., 2003). CRF מעורב1/ CRF2 אנטגוניסטים מוזרקים תוך-עיני תוך-שרירי ו / או CRF1 אנטגוניסטים של מולקולות קטנות חסמו את המתח של קוקאין, אופיואידים, אלכוהול והתנהגות של ניקוטין (ראו ליו ווייס, 2002; שחם ואחרים, 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; שחם ואחרים. 1998; Gehlert ואח ', 2007; Bruijnzeel ואח ', 2009; מרינלי ואח ', 2007). תופעות אלו היו משוכפלים עם זריקות intracerebral של CRF מעורב1/ CRF2 אנטגוניסט או מולקולה קטנה CRF1 אנטגוניסט לתוך גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של החצייה, גרעין החציון הרפי, ואזור הטגמנטל הגחוני, אך לא האמיגדלה או הגרעין הנכבד (ראה שחם ואחרים, 2003; Lu et al., 2003), דבר המצביע על כך שהאתרים השונים, כגון גרעין המיטה של ​​הטרמינלים של החצייה, גרעין החציון החציוני ואזור הטגמנטאל הגחוני, עשויים להיות חשובים עבור הישנות המושרה על ידי מתח, בניגוד לתפקוד ה- CRF בתוספות המושרות בתלות בתרופות עצמיות מינהלת אשר עד כה הותאמה בעיקר לגרעין המרכזי של האמיגדלה (Funk ואח ', 2006). שים לב כי מתח המושרה מחדש מתרחשת עצמאית של הפעלת הלחץ המושרה של ציר HPA (ארב ואח ', 1998; Le et al., 2000; שחם ואחרים, 1997).

לדוגמה, מערכות CRF גם זוהו באזור tegmental הגחון, ואת הלחץ footshock יכול לשחרר CRF לתוך אזור tegmental הגחון ויש לו תפקיד החזרת induced מחדש (וואנג ואח ', 2005). Footshock- המושרה ההשבתה של קוקאין המבקשים נחסם על ידי הממשל של CRF2 אנטגוניסט קולטן, אגוניסטים CRF עם זיקה חזקה עבור חלבון CRF מחייב חיקה את ההשפעות המושרה על ידי footshock, דבר המעיד על מעורבותם של שני CRF2 קולטנים וחלבון CRF מחייב באזור tegmental הגחון ב-המושרה מתח המושרה (וואנג ואח ', 2007). תוצאות אלה משלימות את תפקידו של CRF1 מערכת האמיגדלה המורחבת ב-המושרה מתח מחדש (שחם ואחרים, 1998). מערכות אחרות של לחץ מוחי המשויכות להזרמת מתח המושרה על ידי מתח, עשויות להיות קשורות למערכות CRF של המוח כוללות נוראדרנלין, אוקססין, ואסופרסין ונוציצפטין (ראה שחם ואחרים, 2003; Lu et al., 2003).

לכן, מערכות הלחץ המוח עלול להשפיע על שניהם נסיגה / השפעה שלילית שלב ו עיסוק / ציפייה שלב של מחזור ההתמכרות, אם כי על ידי עירוב מרכיבים שונים של המערכת הרגשית האמיגדלית המורחבת (גרעין מרכזי של האמיגדלה לעומת גרעין המיטה של ​​הטרמינל; ראה לעיל), ואת dysregulations המרכיבים את המצב הרגשי השלילי של התלות בסמים נמשכים במהלך התנזרות ממושכת כדי להגדיר את הטון על הפגיעות "השתוקקות" מונע על ידי הפעלת של סמים, רמז, ו-המושרה מתח הנוירוסקירטס.

CRF, הצד האפל, התמכרות: מסגרת מושגית לקישור מערכות מתח והתמכרות

כל סמים של התעללות לעסוק ציר HPA במהלך הרכישה של נטילת התרופה ושוב במהלך נסיגה חריפה של התרופה באמצעות הפעלת CRF בגרעין הפרוותריריקולרי של ההיפותלמוס. ככל שהמעגל של נטילת התרופה ונסיגתה נמשך, תגובת הציר של HPA הופכת להיות קהה, אך החשיפה החוזרת ונשנית של המוח לרמות גבוהות של גלוקורטיקודים יכולה להמשיך ולהשפיע על מערכות הלחץ המוחיות (extrahypalamic)איור 3). ראיות חזקות מצביעות על כך ש- glucocorticoids "רגיש" את מערכת ה- CRF באמיגדלה (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; סוונסון וסימונס, 1989). לכן, המרכיב הראשון של התרומה של CRF לצד האפל הוא ההפעלה של ציר HPA ו glucocorticoids, אשר מקושרים בהתחלה גבוהה היענות לחדש והקלה של פרס. לאחר מכן, רגישות של מערכות CRF באמיגדלה המורחבת מתרחשת בה הם תורמים למרכיב מתח של המעבר מהומיאוסטזיס לפאתופיזיולוגיה הקשורה בהתמכרות לסמים. רכיב מתח זה עשוי לשקף רכיב של התגובה תהליך היריב הפעלה מוגזמת של מערכות תגמול, המכונה אנטי גמול (Koob ו Le Moal, 2008).

איור 3

מעגלי המוח משוערים לגייס בשלבים שונים של מחזור ההתמכרות כמו התמכרות נע בין חיזוק חיובי לחיזוק שלילי. המעגל הימני העליון מתייחס לציר ההיפותלמי-יותרת המוח-יותרת המוח (HPA)i) הזנות ...

תהליך היריב, בין neuroadaptations בין המערכת משוערים כדי לערב מערכות neurochemical מלבד אלה המעורבים ההשפעות מתגמל חיובי של סמים התעללות כי הם גויסו או dysregulated על ידי הפעלה כרונית של מערכת גמול (Koob ו בלום, 1988). בין נוירופפטציה בין מערכת הוא שינוי מעגל שבו מעגל אחר (מעגל נגד תגמול) מופעל על ידי מעגל התגמול ויש לו פעולות מנוגדות, המגביל שוב את תפקוד הגמול. לכן, גיוס של מערכת CRF במהלך הפיתוח של התלות עבור כל סמים של התעללות תהיה משמעות המוטיבציה המפתח. בין נוירופפטציות נוספות בין המערכת הקשורות בנסיגה מוטיבציונית של תהליך היריב בין המערכת, ניתן להפעיל את מערכת הדינורפין / κ-opioid, מערכת לחץ המוח הנוראדרנלין, מערכת הווסופרסין של אקסטרה-היפותלמי, ואולי גם את מערכת ה- OREXIN. מערכות נוגדות דחק במוח, כגון נוירופפטיד Y ו- nociceptin, עשויות להתפשר גם במהלך התפתחות התלות, ובכך להסיר מנגנון לשיקום הומיאוסטזיס (Koob ו Le Moal, 2008). בנוסף, הפעלת מערכות הלחץ במוח עשויה לא רק לתרום למצב המוטיבציוני השלילי הקשור בהתנזרות חריפה, אלא גם לתרום לחולשה, לתסכול מתמשך ולפגיעות ללחצים שנצפו במהלך התנזרות ממושכת בבני אדם. תוצאות אלו מראות כי המוטיבציה להמשיך בשימוש בסמים במהלך התלות אינה כוללת רק שינוי בתפקוד של נוירוטרנסמיטורים הקשורים להשפעות החוזקות החריפות של סמים של התעללות במהלך התפתחות התלות, כגון דופמין, פפטידים אופיואידים, סרוטונין ו- γ- חומצה aminobutyric, אלא גם גיוס של מערכות הלחץ במוח ו / או הפרעה של מערכות הלחץ במוח (Koob, 2008; Koob ו Le Moal, 2008).

לפיכך, הפעילות של מעגלים עצביים המעורבים בדרך כלל בתגובות מתאימות ללחצים חריפים תורמת למצב הרגשי המרתיע המניע את החיזוק השלילי של ההתמכרות. ה נסיגה / השפעה שלילית שלב המוגדר לעיל מורכב מרכיבים מוטיבציוניים מרכזיים, כגון רגישות כרונית, כאבים רגשיים, חולשה, דיכאון, אלכסיתמיה, ואובדן מוטיבציה לתגמולים טבעיים, ומאופיינים בבעלי חיים על ידי עלייה בסף סף במהלך נסיגה מכל סמים של התעללות (Koob, 2008). מרכיב מרכזי של הצד האפל של התמכרות הוא הרעיון של אנטי פרס (כלומר, תהליכים לשים במקום להגביל את הפרס) (Koob ו Le Moal, 1997,Koob ו Le Moal, 2005,Koob ו Le Moal, 2008). כאשר התלות והנסיגה מתפתחות, מערכות אנטי-גמול במוח כגון CRF משוערות לגיוס כדי לייצר מצבים דמויי מתח,Koob ו Le Moal, 2001; נסלר, 2005; אסטון ג 'ונס ואח', 1999).

מסגרת מושגית כוללת לאורך כל הסקירה היא כי ההתחייבות של מערכת לחץ מוחי מרכזית מתווכת על ידי CRF מייצג יותר מאשר הפסקה פשוטה עם הומאוסטזיס בהקשר של התמכרות, אלא פיתוח של אלוסטזיס. אלוסטאזיס מוגדר כ"יציבות דרך שינוי ", והוא שונה מהומיאוסטזיס משום ש"היזון קדימה", ולא משוב שלילי, משוערים להיות מעורבים,סטרלינג ואייר, 1988). עם זאת, דווקא יכולת זו לגייס משאבים במהירות ולהשתמש במנגנוני הזנה קדימה מובילה למצב אלסטטי אם למערכות אין מספיק זמן ליצור מחדש את ההומיאוסטזיס. An מדינה אלוסטטית יכולה להיות מוגדרת כמדינה של סטייה כרונית של מערכת הרגולציה מרמתה התקינה (ההומיאוסטית).

מערכות הלחץ במוח מגיבות במהירות לאתגרים הצפויים להומאוסטזיס, אך הן איטיות להרגל או לא לסגור בקלות את המעורבות (Koob, 1999). לכן, מנגנון פיזיולוגי מאוד המאפשר תגובה מהירה ומתמשכת על האתגר הסביבתי הופך את המנוע של הפתולוגיה אם מספיק זמן או משאבים אינם זמינים כדי לסגור את התגובה. התמכרות לסמים, בדומה להפרעות פיזיולוגיות כרוניות אחרות כגון לחץ דם גבוה, מחריפה לאורך זמן, נתונה להשפעות סביבתיות משמעותיות (למשל, לחץ חיצוני), ומשאירה עקבות עצביים שיוריים המאפשרים "התמכרות מחדש" מהירה גם חודשים ושנים לאחר דטוקסיפיקציה והתנזרות. מאפיינים אלה של התמכרות לסמים הובילו לבדיקה מחודשת של התמכרות לסמים יותר מאשר פשוט dysregulation homeostatic של תפקוד רגשי, אלא כמדינה אלוסטטית עם הפעלת CRF כתורם מפתח. מצב זה של חיפוש סמים כפייתי מייצג שילוב של עלייה כרונית של נקודת תגמול מונעת על ידי שינויים נוירוביולוגיים רבים, כולל הפחתת תפקוד מעגלי תגמולים, אובדן שליטה קדם-קליפתית קדם-קליפתית, סיוע באסוציאציות של תגובת סטראטאליות, וגיוס המוח CRF מערכת מתח (Koob ו Le Moal, 2008). לבסוף, מתברר יותר ויותר כי פגיעות גנטית עשויה גם למלא תפקיד בציר הצד האפל של הכפייתיות.

הקשר נמצא בין הפטיטיפ תיוג פולימורפיזם יחיד נוקליאוטידים של CRF1 גן עם דפוסי צריכת אלכוהול בשתייה מוגזמת בקרב מתבגרים ומבוגרים תלויים באלכוהול (Treutlein ואח ', 2006). במחקר מאוחר יותר, מתבגרים הומוזיגוטים עבור אלל C של R1876831 יחיד נוקליאוטידים פולימורפיזם שתה יותר אלכוהול לכל אירוע היו שיעורי חיים גבוהים יותר של שתייה כבדה ביחס לאירועים חיים שליליים מאשר נושאים הנושאים את אלל T (Blomeyer ואח ', 2008). במחקר מעקב, הומוזיגוטים של אלל C של rsXNXX, כמו גם נשאים של אלל של rsXNXX, כאשר נחשפו ללחץ, הציגו פעילות שתייה גבוהה משמעותית מאשר נשאים של אללים אחרים (שמיד ואח ', 2009). בבחירה הגנטית של מרציגיאן-סרדיאן, העדיפו את העכברים, העדפה גבוהה של אתנול מתואמת עם פולימורפיזם גנטי של crhr1 מקדם גידול ב CRF1 צפיפות באמיגדלה, כמו גם רגישות מוגברת ללחץ ורגישות מוגברת ל- CRF1 אנטגוניסט (Hansson et al., 2006). ב עכברים שאינם גנטית שנבחרו חשופים מחזורי חוזרות ונשנות של אתנול הרעלת ותלות, CRF1 אנטגוניסט חסם את צריכת האתנול המוגברת הקשורה להתנזרות מתמשכת, תופעה שעלתה בקנה אחד עם upregulation של ה- CRF1 גן ו downregulation של CRF2 גן באמיגדלה (זומר ואח ', 2008). בסך הכל תוצאות אלה מצביעות על האפשרות המרגשת כי פולימורפיזמים בודדים של נוקליאוטידים בודדים באוכלוסייה האנושית עשויים לחזות פגיעות לתתי סוגים מסוימים של תסמונות שתייה מוגזמות הקשורות לצד האפל.

תודות

הכנת כתב היד הזה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות להעניק DK26741 מהמכון הלאומי על סוכרת, מחלות עיכול וכליות ואת מרכז פירסון לחקר אלכוהוליזם התמכרות. המחבר מבקש להודות למייקל ארנדס על עזרתו בהכנת ועריכת כתב היד.

הערות שוליים

כתב ויתור על המו"ל: זהו קובץ PDF של כתב יד בלתי ערוך, שהתקבל לפרסום. כשירות ללקוחותינו אנו מספקים גרסה מוקדמת זו של כתב היד. כתב היד יעבור העתקה, סדור וסקירה של ההוכחה המתקבלת לפני שיפורסם בצורתו הסופית. לידיעתך, במהלך תהליך הייצור ניתן למצוא שגיאות שעלולות להשפיע על התוכן, וכל כתבי ויתור משפטיים החלים על כתב העת.

הפניות

  1. Alheid GF, Heimer L. פרספקטיבות חדשות באורגניזם בסיסי של המוח, בעל חשיבות מיוחדת להפרעות נוירו-פסיכיאטריות: המרכיבים הסטריאטופלידיים, האמיגדלודיים והקוריקופטיים של החומר. מדעי המוח. 1988; 27: 1-39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. מחקרים על משך תקופת ההחלמה המאוחרת לאחר התעללות כרונית באתנול: מחקר חתך של אינדיקטורים ביוכימיים ופסיכיאטריים. אקטה פסיכיאטר Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. מין ביחס למצבי משבר, התמודדות ותוצאה בקרב אלכוהוליסטים. מכור התנהגות. 1998; 23: 127-131. [PubMed]
  4. אסטון ג 'ונס G, Delfs JM, Druhan J, ג' ואו י גרעין המיטה של ​​מסוף stria: אתר היעד לפעולות noradrenergic ב נסיגה אופיה. ב: McGinty JF, עורך. התקדמות מן הסטריאטום הגחון אל האמיגדלה המורחבת: השלכות על נוירופסיכיאטריה והתעללות בסמים. Vol. 877. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 1999. עמ '486-498. סדרה: תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. [PubMed]
  5. בכטל RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. זנים הבדלים בביטוי urocortin בגרעין Edinger-Westphal ואת היחס שלה היפותרמיה אלכוהול המושרה. מדעי המוח. 2002; 113: 421-434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas א, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, פיליפס TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. מסלול מחלת האפינגר-וסטפל-לרוחב אווקורטין ויחסיו עם צריכת האלכוהול. J Neurosci. 2003; 23: 2477-2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, ריבייר J, Koob GF, בריטון KT. היריב CRF הופך את התגובה "antiogenic" לנסיגה אתנול בעכברוש. פסיכופרמקולוגיה. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF ו קולטני CRF: תפקיד בתגובה ללחץ והתנהגויות אחרות. טוקסיקול. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
  9. בסו אם, ספינה ז, ריבייר J, Wale W, Koob GF. גורם אנטגוניסט משחרר Corticotropin מקטין את האפקט "דמויי-חרדה" בפרדיגמת הקבורה המגנה, אך לא במעי הגס המרוחק בעקבות קוקאין כרוני בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, אסר G, שמידט MH, שומאן G, Laucht M. אינטראקציה בין CRHR1 גן ואירועי חיים מלחיצים מנבאת שימוש כבד באלכוהול בגיל ההתבגרות. ביול פסיכיאטריה. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro מ 'לפני נסיגות אתנול מרובים לשפר את הלחץ המושרה חרדה התנהגות: עיכוב על ידי CRF1- ונוגדי קולטן לבנזודיאזפינים ו- 5-HT1a- אגוניסט. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  12. ברוינזון M, יצחק S. Corticotropin גורם שחרור- 1 הפעלת קולטן מתווך ניקוטין נסיגה נגרם הגירעון בתפקוד המוח במוח ואת הלחץ- Indduced הישנות. ביול פסיכיאטריה. 2009; 66: 110-117. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. אנטגוניזם של קולטני CRF מונע את הגירעון בתפקוד הגמול במוח הקשור בנסיגה לניקוטין זחילה בחולדות. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 955-963. [PubMed]
  14. צ'רלטון BG, פרייר IN, פרי RH. הפצה של אימונו-אקטיביות של גורם משחרר קורטיקוטרופין במוח האנושי. נוירופפטידים. 1987; 10: 329-334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, נטאלה M, O'Brien CP. האם מצב רוח המושרה גורם לתגובות הקשורות לתרופות בחולי התעללות באופיום? התעללות. 1994; 11: 17-23. [PubMed]
  16. צ'ו K, Koob GF, קול M, Zorrilla EP, רוברטס AJ. תלות- Induced המושרה אתנול עצמי הממשל בעכברים חסומים על ידי CRF1 קולטן אנטגוניסט antalarmin ו CRF1 קולטן. פרמקול ביוכם. 2007; 86: 813-821. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  17. קונטרינו A, Papaleo F. גורם משחרר קורטיקוטרופין קולטן-1 מסלול מתווך מצבים רגשיים שלילי של נסיגה באופיום. פרוט נטל. 2005; 102: 18649-18654. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  18. Conie NL, Litt MD, מורס PA, Bauer LO, Gaupp L. תגובה למקרים של אלכוהול, תגובה שלילית של מצב רוח, והישנות בקרב גברים עם אלכוהול. J פסיכיאטר. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  19. Delfs JM, ג 'ואו Y, Druhan JP, אסטון ג' ונס G. Noradrenaline ב forebrain הגחון הוא קריטי עבור נטייה סחיטה הנגרמת על ידי אופיום. הטבע. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  20. דאן AJ, ברידג 'CW. תגובות פיזיולוגיות והתנהגותיות לגורמי גורם המשחררים קורטיקוטרופין: האם CRF הוא מתווך של תגובות חרדה או מתח? רזולוציית המוח 1990; 15: 71-100. [PubMed]
  21. ארב S, שחם Y, סטיוארט ג 'יי תפקידו של גורם משחרר קורטיקוטרופין וקורטיקוסטרון במתח- and קוקאין- Indduced הישנות קוקאין המבקשים בחולדות. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, E קשה, Hansen ס סיוע של צריכת אתנול על ידי עירויים intracerebroventricular של קורטיקוסטרון. פסיכופרמקולוגיה. 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  23. פקטה EM, Zorrilla EP. פיזיולוגיה, פרמקולוגיה ורלוונטיות רפואית של יונקים ביונקים: פרלוגי CRF עתיקים. נוירואנדוקרינול קדמי. 2007; 28: 1-27. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 אגוניסט המופעל לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה מקטין אתנול עצמי הממשל בחולדות תלוי אתנול. מוח מוחי. 2007; 1155: 172-178. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  25. פאנק CK, O'Dell LE, קרופורד EF, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin בתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה מתווך משופרת אתנול עצמי הממשל בחולדות, תלוי, אתנול. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. פאנק CK, Zorrilla EP, לי MJ, אורז KC, Koob GF. Corticotropin שחרור גורם 1 אנטגוניסטים סלקטיבי להפחית אתנול עצמי הממשל ב ethanol תלויים חולדות. ביול פסיכיאטריה. 2007; 61: 78-86. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  27. Ghelert DR, Cippitelli A, A Thursell A, Le A AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig מ 3- (4-Chloro-2 -Mnpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: חדירה חדשנית למוח, יעילות במודלים של בעלי חיים של אלכוהוליזם. J Neurosci. 1; 2007: 27-2718. [PubMed]
  28. ג 'ורג' O, גוזלנד S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, ריצ 'רדסון HN, Koob GF. CRF-CRF1 הפעלת מערכת מתווכת מגביר הנגרמת על ידי ניקוטין עצמי ניקוטין חולדות תלוי ניקוטין. פרוט נטל. 2007; 104: 17198-17203. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  29. גילפין NW, ריצ 'רדסון HN, Koob GF. השפעות CRF1- קולטנים של קולטנים ואופיואידים על התלות בגידול התלות באלכוהול על ידי שתיית אלכוהול (P). אלכוהול Clin Exp. 2008; 32: 1535-1542. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  30. Goeders NE. תפקיד נוירואנדוקריני בחיזוק קוקאין. פסיכו-אננדוקרינולוגיה. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. מתח והתמכרות לקוקאין. פארמקול. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, ריצ 'רדסון HN, חן SA, רייס K, Zorrilla EP, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin- 1 אנטגוניסטים קולטן להקטין את ההרואין עצמית הממשל ב ארוך, אבל לא חולדות גישה קצרה. מכור ביול. 2009; 14: 130-143. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  33. גואן X, ג 'אנג R, X Y, לי ס קוקאין הנסיגה משפר לטווח ארוך potentiation ב היפוקמפוס חולדה באמצעות שינוי הפעילות של סוג corticotropin שחרור קולטן גורם 2. מדעי המוח. 2009; 161: 665-670. [PubMed]
  34. היימר L, Alheid G. Piecing יחד את הפאזל של אנטומיה forebrain הבסיס. ב: Napier TC, Kalivas PW, חנין אני, עורכים. בסל.: אנטומיה לתפקוד. Vol. 295. מליאת העיתונות; ניו יורק: 1991. עמ '1-42. שם הסדרה: התקדמות ברפואה ניסויית וביולוגיה.
  35. Heimer L, Zahm DS, צ'רצ'יל L, Kalivas PW, Wohltmann ג ספציפיות דפוסי היטל של הליבה accumbal פגז בעכברוש. מדעי המוח. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. גורם משחרר Corticotropin במוח: תפקיד ההפעלה, עוררות, להשפיע על הרגולציה. פארמקול. 2004; 311: 427-440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, מרלו Pich E, בולדווין HA, Rassnick S, בריטון KT, Koob GF. פעולה נגד לחץ של אנטגוניסט גורם משחרר Corticotropin על תגובתיות התנהגותית ללחצים של סוג ועוצמה משתנים. Neuropsychopharmacology. 1994; 11: 179-186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. דיכוי גורם משחררים קורטיקוטרופין ב amygdala מקטין את התוצאות מרתיעה של נסיגה מורפיום. פרמקול. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon HI. אלכוהול תסמיני גמילה והתנהגות שתייה. J אלכוהול אלכוהול. 1977; 38: 953-971. [PubMed]
  40. Ho SP, טקהאשי LK, Livanov V, ספנסר K, Lesher T, Maciag C, סמית MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. ניוון של פחד התניה על ידי antisense עיכוב של המוח corticotropin שחרור גורם-קולטן 2. Mol המוח מוחל. 2001; 89: 29-40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale V. הפרשנות של ויסות של mRNA גורם משחרר corticotropin באזורי המוח עכברוש על ידי גלוקוקורטיקואידים ומתח. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
  42. ג 'ונסטון JB. תרומות נוספות לחקר האבולוציה של המוח הקדמי. נירול. 1923; 35: 337-481.
  43. קנאפ DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, ו CRA1000 לחסום אתנול נסיגה- Induced חרדה אצל חולדות. אלכוהול. 2004; 32: 101-111. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  44. Koob GF. גורם משחרר Corticotropin, נוראפינפרין ומתח. ביול פסיכיאטריה. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. מבט אלוסטטי על מוטיבציה: השלכות על פסיכופתולוגיה. ב: Bevins RA, ברדו MT, עורכים. גורמים מניעים באטיולוגיה של שימוש בסמים. Vol. 50. אוניברסיטת נברסקה עיתונות; לינקולן NE: 2004. עמ '1-18. סדרה: סימפוזיון נברסקה על מוטיבציה.
  46. Koob GF. תפקיד של מערכות לחץ מוחי בהתמכרות. נוירון. 2008; 59: 11-34. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  47. Koob GF. מערכות לחץ מוחי באמיגדלה בהתמכרות. מוח מוחי. 2009 לחץ על. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, רוברטס AJ. שימוש בגישות גנטיות מולקולריות בנוירופרמקולוגיה של גורם משחרר קורטיקוטרופין. אינט. 2001; 14: 90-110.
  49. Koob GF, בלום FE. מנגנונים תאיים ומולקולריים של התלות בסמים. מדע. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, היינריך SC. תפקיד עבור גורם משחרר corticotropin ו urocortin ב תגובות התנהגותיות לחצים. מוח מוחי. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  51. Koob GF, היינריך SC, Menzaghi F, Pich EM, בריטון KT. Corticotropin שחרור גורם, מתח והתנהגות. סמינרים ניורוסי. 1994; 6: 221-229.
  52. Koob GF, קריק MJ. מתח, dysregulation של נתיבי תגמול סמים, ומעבר לתלות בסמים. Am J פסיכיאטריה. 2007; 164: 1149-1159. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. שימוש בסמים: dysregulation homostatic הדוני. מדע. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal מ התמכרות לסמים, dysregulation של שכר, ו אלוסטזיס. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal מ התמכרות לסמים ואלוסטזיס. ב: Schulkin J, עורך. אלוסטזיס, הומיאוסטזיס, ואת העלות של הסתגלות פיזיולוגית. הוצאת אוניברסיטת קיימברידג '; ניו יורק: 2004. עמ '150-163.
  56. Koob GF, Le Moal מ פלסטיות של פרס neurocircuitry ואת הצד האפל של התמכרות לסמים. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal מ התמכרות ואת המערכת antireward המוח. אנו פסיכיאטר. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. נוירונים colocalizing urocortin וקוקאין ו immunoreactivities תמליל מוסדר אמפטמין נגרמות על ידי מתח lipopolysaccharide חריפה בגרעין אדינגר וסטפל ב עכברוש. מדעי המוח. 2003; 116: 315-320. [PubMed]
  59. קריק MJ, Koob GF. תלות בסמים: מתח ו dysregulation של מסלולי תגמול המוח. אלכוהול התרופה תלוי. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le Ad, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, שלו U, Shaham Y. תפקידו של גורם משחרר corticotrophin ב-נסיגה בלחץ המושרה כדי התנהגות מחפשת אלכוהול בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  61. לואיס ק, לי C, פרין MH, Blount א ', Kunitake K, דונלדסון C, ווגאן J, Reyes TM, Gulyas J, פישר W, Bilezikjian L, ריבייר J, Sawchenko PE, Vale WW. זיהוי של urocortin III, חבר נוסף של גורם משחרר corticotropin גורם (CRF) משפחה עם זיקה גבוהה לקולטן CRF2. פרוט נטל. 2001; 98: 7570-7575. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III- חיסונים immunoreactive במוח חולדה: חפיפה חלקית עם אתרים מסוג 2 Corticotrophin שחרור גורם קולטן גורם. J Neurosci. 2002; 22: 991-1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, אורוזקו, Cabal L, Grigoriadis DE, ריבייר J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. כרוניקה קוקאין הממשל מתגים corticotropin שחרור גורם2 קולטן בתיווך דיכאון כדי להקל על הילוכים גלוטמטריים במחיצות לרוחב. J Neurosci. 2005; 25: 577-583. [PubMed]
  64. ליו X, וייס פ השפעתו הנוספת של מתח ורמזים על החזרת מחלת אתנול: החמרה על ידי ההיסטוריה של תלות ותפקיד של הפעלה מקבילה של גורם משחרר קורטיקוטרופין ומנגנונים אופיואידים. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, אלן J, Stout RL. שכפול והרחבה של הטקסונומיה של מרלאט של משככי הישנות: סקירה כללית של נהלים ותוצאות. The Relapse מחקר קבוצת התמכרות. 1996; 91 (suppl): s51-s71. [PubMed]
  66. Lu L, שפרד JD, Hall FS, שחם י השפעת השפעות סביבתיות על חיזוק אופיום פסיכוסטימולנט, החזרת אפליה בחולדות: סקירה. Neurosci Biobehav גרסה 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  67. Makino S, PW זהב, Schulkin ג 'קורטיקוסטרון ההשפעות על corticotropin משחרר הורמון mRNA בגרעין המרכזי של האמיגדלה ואת האזור parvocularular של גרעין paraventricular של ההיפותלמוס. מוח מוחי. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, אורז KC, Shaham Y, Lê AD. אנטגוניסט הקולטן CRF1 antalarmin מקטין yohimbine- המושרה מגביר ב אלכוהול עצמי אופרנטי וניהול מחדש של אלכוהול המבקשים בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2007; 195: 345-355. [PubMed]
  69. מרלט G, גורדון ג. גורמי הישנות: השלכות על תחזוקת השינוי ההתנהגותי. ב: דוידסון פ, דוידסון S, עורכים. רפואה התנהגותית: שינוי אורח חיים בריאותי. ברונר / מזל; ניו יורק: 1980. עמ '410-452.
  70. Menzaghi F, הווארד RL, היינריך SC, Wale W, ריבייר J, Koob GF. אפיון של אנטגוניסט חדש וחזק של קורטיקוטרופין משחרר בחולדות. פארמקול. 1994; 269: 564-572. [PubMed]
  71. מרלו-פיץ ', לוראנג ז, לוריאנג ז, ייאגנה ז, רודריגז דה פונסקה F, רבר J, Koob GF, וייס F. הגדלת רמות חוץ-קורטיקוטרופין שחרור גורם כמו immunoreactivity באמיגדלה של עכברים ער בזמן הלחץ איפוק נסיגה אתנול כפי שנמדד ידי microdialysis. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. נסלר EJ. האם יש מסלול מולקולרי משותף להתמכרות? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, רוברטס AJ, סמית RT, Koob GF. משופרת אלכוהול עצמי הממשל לאחר לסירוגין מול אדי אלכוהול מתמשך חשיפה, אלכוהול. מימון Exp ייצור 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  74. זית MF, קניג HN, Nannini MA, Hodge CW. רמות גבוהות CRF תאיים בגרעין המיטה של ​​הטרמינל stria במהלך נסיגה אתנול וצמצום על ידי צריכת אתנול הבאים. פרמקול ביוכם. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, קנאפ DJ, Breese GR. אפנון של אתנול מרובים נסיגה- Induced חרדה כמו התנהגות על ידי CRF ו CRF1 קולטנים. פרמקול ביוכם. 2004; 77: 405-413. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, רוברטס AJ, Koob GF, Contarino א שיבוש של CRF2 מסלול קולטן מקטין את הביטוי הסומטי של נסיגה באופיום. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2678-2887. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  77. הכומר R, מקינון CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, ריד C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, פיליפס TJ. גורם משחרר Corticotropin- מעורבות קולטן 1 ב neuroadaptation התנהגותיים אתנול: מנגנון עצמאי urocortin1. פרוט נטל. 2008; 105: 9070-9075. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, בראון B, מרפי B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. תפקידה של קולטני גורם משחרר Corticotropin (CRF) בתסמונת אנורקסית הנגרמת על ידי CRF. פארמקול. 2000; 293: 799-806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, סיימון H. קורטיקוסטרון בטווח של רמות המושרה מתח יש תכונות חיזוק: השלכות על התנהגויות חישה רגשות, Proc. נל אכד שי ארה"ב. 1993; 90: 11738-11742. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal מ Glucocorticoids כמו מצע ביולוגי של פרס: השלכות פיזיולוגיות פתופיזיולוגי. רזולוציית המוח 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, בראיינט CA, מיטון DR, Larsen SA, וילקינסון CW. אתנול יומי כרוני נסיגה: 1. שינויים ארוכי טווח בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח. אלכוהול Clin Exp. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, היינריך SC, בריטון KT, Koob GF. Microinjection של גורם משחרר Corticotropin גורם לתוך הגרעין המרכזי של האמיגדלה reverses חרדים דמויי תופעות של נסיגה אתנול. מוח מוחי. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, לואיס K, פרין MH, Kunitake KS, Vaughan J, אריאס CA, Hogenesch JB, Gulyas J, ריבייר J, WW Vale, Sawchenko PE. Urocortin II: חבר של corticotropin- שחרור גורם (CRF) neuropeptide המשפחה כי הוא קשור באופן סלקטיבי על ידי סוג קולטני 2 CRF, Proc. נל אכד שי ארה"ב. 2001; 98: 2843-2848. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  84. ריצ'רדסון HN, Zhao Y, פקטה EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: מולקולה קטנה חדשנית corticotropin- שחרור גורם סוג קולטן 1 (CRF1) אנטגוניסט. פרמקול ביוכם. 2008; 88: 497-510. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  85. ריכטר RM, וייס F. in vivo שחרור CRF באמיגדלה חולדה מוגברת במהלך הנסיגה קוקאין בניהול עצמי חולדות. סינפסה. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  86. ריצ'טר רם, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, וייס F. השתנה שחרור amfdalar CRF ו מוגברת חרדה התנהגות בחולדות סרדינית העדיף חולדות: microdialysis ומחקר התנהגותי, אלכוהול. מימון Exp ייצור 2000; 24: 1765-1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, זומר W, Heilig מ 'גידול ארוך של צריכת אתנול מרצון תקנה תעתיק במוח חולדה לאחר חשיפה לסירוגין לאלכוהול. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  88. רודריגז דה Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, וייס F. הפעלת גורם משחרר corticotropin במערכת הלימבית במהלך הנסיגה הקנבינואידית. מדע. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. צריכת אלכוהול גבוהה / סוכרוז במהלך השלב היממה חשוך C57BL / 6J עכברים: מעורבות של היפוקמפוס, מחיצת לרוחב ותאים חיוביים urocortin של גרעין אדינגר וסטפל. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 165: 296-305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Ouroortin 1 neurocircuit: רגישות אתנול ומעורבות פוטנציאלית צריכת אלכוהול. רזולוציית המוח 2006; 52: 368-380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, מארק GP, Finn DA. Urocortin 1 microinjection לתוך מחיצת לרוחב העכבר מסדיר את הרכישה ואת הביטוי של צריכת אלכוהול. מדעי המוח. 2008; 151: 780-790. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  92. סאבינו V, Cottone P, Koob GF, סטירדו L, לי MJ, רייס KC, Zorrilla EP. דיסוציאציה בין שתייה רגישה של אופיואידים ו- CRF1, בעכברי סרדנינים המעדיפים אלכוהול. פסיכופרמקולוגיה. 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. המוח משחרר Corticotropin גורם מתווכת "חרדה כמו" התנהגות המושרה על ידי נסיגה קוקאין חולדות. מוח מוחי. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, שחם Y, היינריך SC. תפקידו של גורם משחרר קורטיקוטרופין בסמים התמכרות. פרמקול Rev. 2001; 53: 209-243. [PubMed]
  95. שמידט B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann ארה"ב, Buchmann AF, שמידט MH, אסר G, ריטשל M, Banaschewski T, שומאן G, Laucht מ אינטראקציות של CRHR1 גן ו stressful כמו אירועים על שתייה חניכה והתקדמות בקרב 19-בני שנה. אינטל J נוירופסיכופארמקול 2009. 2009 לחץ על. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, זהב PW. אלאוסטאזיס, אמיגדלה וחרדה. Neurosci Biobehav גרסה 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  97. Samba J, Wakuta M, מאדה J, Suhara T. ניקוטין נסיגה גורם רגישות של ההיפותלמוס, יותרת המוח, ציר אדרנל כדי להדגיש חולדות: השלכות על משקעים של דיכאון במהלך הפסקת עישון. פסיכו-אננדוקרינולוגיה. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
  98. שחם Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, סטיוארט ג'יי.פי. CP-154,526, אנטגוניסט סלקטיבי שאינו פפטיד של הקולטן המשחרר Corticotropin factorXNXX מקטין את ההישנות המושרה על ידי מתח למחלת סמים בחולדות קוקאין והרואין. פסיכופרמקולוגיה. 1; 1998: 137-184. [PubMed]
  99. שחם Y, פאנק D, ארב S, בראון TJ, ווקר CD, סטיוארט J. Corticotropin גורם משחרר, אבל לא קורטיקוסטרון, הוא מעורב בהיסוס הלחץ הנגרמת להרואין מחפשת בחולדות. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. שחם Y, שלו U, Lu L, דה Wit H, סטיוארט ג 'מודל החזרה של הישנות סמים: היסטוריה, מתודולוגיה הממצאים העיקריים. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  101. Sharp BM, מאטה SG. איתור על ידי microdialysis vivo של הפרשת נוינדרין המושרה על ידי ניקוטין מן הגרעין parothentricular ההיפותלמית של חולדות נע בחופשיות: מינון- densitization התלות. אנדוקרינולוגיה. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
  102. שארפ אל, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, פיליפס TJ. עכברים לקוי בקורטיקוטרופין שחרור גורם קולטן סוג 2 התערוכה התנהגויות נורמלי אתנול הקשורות. אלכוהול Clin Exp. 2005; 29: 1601-1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. שארפ אל, פיליפס TJ. מרכז urocortin 3 הממשל מקטין גישה גישה אתנול מוגבל בעכברים שאינם תלויים. פרמקול. 2009 לחץ על. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  104. שפרד JD, Barron KW, מאיירס DA. משלוח קורטיקוסטרון כדי האמיגדלה מגביר corticotropin שחרור גורם mRNA בגרעין האמיגדלויד המרכזי והתנהגות כמו חרדה. מוח מוחי. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
  105. סינהה, פיוז, אוין ל.ר., או'מאלי אס. מתח פסיכולוגי, רמזים הקשורים לסמים ותאוות קוקאין. פסיכופרמקולוגיה. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  106. Skelton KH, גוטמן DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, אוונס MJ. אנטגוניסט הקולטן CRF1 R121919 מקטין את הנוירואנדוקרינים ואת ההשפעות ההתנהגותיות של נסיגה lorazepam זירז. פסיכופרמקולוגיה. 2007; 192: 385-396. [PubMed]
  107. סמית ', Vale WW. תפקידו של ציר ההיפותלמוס - יותרת המוח - יותרת המוח בתגובות נוירואנדוקריניות ללחץ. מרפאת דיאלוג Neurosci. 2006; 8: 383-395. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  108. סומר WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, בר CS, Heilig MA. Upregulation צריכת אלכוהול מרצון, רגישות התנהגותית ללחץ, ואמיגדלה crhr1 ביטוי בעקבות היסטוריה של תלות. ביול פסיכיאטריה. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, מארק GP, Ryabinin AE. רגישות דיפרנציאלית של נוירונים perioculomotor urocortin המכילים אתנול, psychostimulants ולחץ על עכברים וחולדות. מדעי המוח. 2009; 160: 115-125. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 אנטגוניסטים של קולטן מקטינים את הקוקאין המואץ בניהול עצמי בחולדות. פסיכופרמקולוגיה. 2008; 196: 473-482. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  111. ספינה M, מרלו Pich E, צ'אן RKW, בסו AM, ריבייר J, Wale W, Koob GF. תיאבון-דיכוי ההשפעות של urocortin, neuropeptide CRF בנושא. מדע. 1996; 273: 1561-1564. [PubMed]
  112. ספינה MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, ריבייר J, Wale W, Merlo-Pich E, Koob GF. ההשפעות ההתנהגותיות של הממשל המרכזי של CRF הרומן אנטגוניסט אסטרסין חולדות. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 230-239. [PubMed]
  113. סטרלינג P, Eyer J. Allostasis: פרדיגמה חדשה להסביר הפתולוגיה עוררות. ב: פישר S, סיבה J, עורכים. מדריך לחקר החיים, הקוגניציה והבריאות. ג'ון ויילי; Chichester: 1988. עמ '629-649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine ו CRF1 אנטגוניסט לחסום את הרכישה של אופיום נסיגה- Induced מצב רתיעה מותנה אצל חולדות. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  115. סוונסון LW, Sawchenko PE, ריבייר J, ואלי W. ארגון של corticotropin-לשחרר גורם immunoreactive תאים וסיבים במוח חולדה: מחקר immunohistochemical. נוירואנדוקרינולוגיה. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
  116. סוונסון LW, סימונס DM. הורמון סטרואידים הורמונליים והשפעות עצביות על רמות ה- mRNA הפפטידים בתאי CRH של הגרעין הפרוותריקולרי: מחקר הכלכלני היסטוכימי בעכברוש. נירול. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
  117. טקהאשי LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. אנטגוניזם של CRF2 קולטנים מייצרים התנהגות חרדה במודלים של בעלי חיים של חרדה. מוח מוחי. 2001; 902: 135-142. [PubMed]
  118. טווטליין ג ', ג' וימאן ס ', דונג ל', דפנר ז, סאם ג ', לסקורז י', סויקה ז ', רוססקו ד', סקורונק מ ', רייטשל מ, ספנאגל, היינץ א, לאוכט ז, מאן ק , ג 'שומן ג' האגודה הגנטית של האדם קורטיקוטרופין שחרור קולטן ההורמון 1 (CRHR1) עם שתייה מוגזמת ודפוסי צריכת אלכוהול בשתי דגימות עצמאיות. מולטי פסיכיאטריה. 2006; 11: 594-602. [PubMed]
  119. טוצ'י S, Cheeta S, Seth P, קובץ SE. Corticotropin שחרור גורם אנטגוניסט, α-סליל CRF9-41, הופכת ניקוטין- Induced מותנה, אבל לא מודאג, חרדה. פסיכופרמקולוגיה. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  120. טורק VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, LE לספירה, Ryabinin AE. הביטוי XNXX URCortin בחמישה זוגות של חולדה קווי סלקטיבית bred עבור הבדלים שתיית אלכוהול. פסיכופרמקולוגיה. 1; 2005: 181-511. [PubMed]
  121. ולדז GR, סבינו V, Koob GF. התנהגות מוגברת דמוית חרדה וניהול עצמי של אתנול בחולדות התלוי: היפוך באמצעות גורם משחרר קורטיקוטרופין- 2 הפעלת קולטן. אלכוהול Clin Exp. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  122. ולדז GR, Zorrilla EP, רוברטס AJ, Koob GF. אנטגוניזם של גורם משחרר קורטיקוטרופין מקטין את היענות מוגברת ללחץ שנצפה במהלך התנזרות אתנול ממושך. אלכוהול. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  123. Wale W, Spiess J, Rivier C, ריבייר ג אפיון של שאריות 41 שאריות פפטיד ההיפותלמוס אשר מגרה את הפרשת corticotropin ו- beta-endorphin. מדע. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  124. וואנג ב ', שחם י, זיצמן ד', אזרי S, וייז ר, אתה ZB. ניסיון קוקאין קובע את השליטה של ​​גלוטמט midbrain ו דופמין על ידי גורם משחרר corticotropin: תפקיד הרדיפה הנגרמת על ידי לחץ כדי סמים המבקשים. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
  125. וואנג B, אתה ZB, אורז KC, Wise RA. מתח- Indduced הישנות קוקאין המבקש: תפקידים עבור CRF2 קולטן ו- CRF מחייב חלבון באזור tegmental הגחון של החולדה. פסיכופרמקולוגיה. 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  126. וייס F, Ciccocioppo R, פרסונס LH, Katner S, ליו X, Zorrilla EP, ולדז GR, בן שחר O, Angeletti S, ריכטר RR. התנהגות סוחרת סמים כפייתית והתדרדרות: נוירואדפטציה, מתח, וגורמי מיזוג. In: Quinones-Jenab V, עורך. הבסיס הביולוגי של התמכרות לקוקאין. Vol. 937. ניו יורק האקדמיה למדעים; ניו יורק: 2001. עמ '1-26. סדרה: תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. התפקידים של uorkortins 1, 2 ו 3 במוח. ב: סטקלר T, Kalin NH, Reul JMHM, עורכים. מדריך ללחץ ולמוח. Vol. 15. Elsevier מדע; ניו יורק: 2005. עמ '179-203. שם הסדרה: טכניקות במדעי ההתנהגות והמדע.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. מכרסמים את בקרת הקולטן של CRF על תנועת האכלה ועל תנועה גסטרו-קולונית. מגמות פרמקול. 2003; 24: 421-427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, ולדז GR, וייס F. שינויים ברמות של immunoractivity כמו CRF דמוי האזורי פלואוריד קורטיקוסטרון במהלך נסיגה סמים ממושך בחולדות התלוי. פסיכופרמקולוגיה. 2001; 158: 374-381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. אנטי CRF. ב: פינק H, עורך. אנציקלופדיה של מתח. 2. Vol. 1. Elsevier; אמסטרדם: 2007. עמ '206-214. AE.
  131. Zywiak WH, קונורס GJ, Maisto SA, Westerberg VS. מחקר על נסיגה והסיבות לשתיית שאלון: ניתוח גורמי הטקסונומיה של מרלאט. התמכרות. 1996; 91 (suppl): s121-s130. [PubMed]