פסיכיאטריה קדמית. 2013; 4: 68.
פורסם באינטרנט 2013 אוגוסט 1. עשו you 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
סוהאמשיני,1 מסריור שריף,2 ו סלינה א. ברטלט2,*
מאמר זה כבר שצוטטו על ידי מאמרים נוספים ב PMC.
תַקצִיר
ישנן עדויות מתעוררות לכך שליחידים יש יכולת ללמוד להיות גמישים על ידי פיתוח מנגנוני הגנה המונעים מהם את ההשפעות הלא הולמת של לחץ שיכולים לתרום להתמכרות. התחום המתפתח של מדעי המוח של חוסן מתחיל לחשוף את המעגלים והמולקולות המגינים מפני מחלות נוירו-פסיכיאטריות הקשורות ללחץ, כגון התמכרות. Glucocorticoids (GCs) הם הרגולטורים החשובים של ההומיאוסטזיס הבסיסי והמתח בכל האורגניזמים הגבוהים יותר ומשפיעים על מגוון רחב של גנים בכל איבר ורקמה. GCs, ולכן, נמצאים באופן אידיאלי או לקדם או למנוע הסתגלות ללחץ. בסקירה זו, נתמקד בתפקידה של GCs בציר היפותלמי-יותרת המוח של בלוטת יותרת המוח ובאזורים חוץ-היפותלמיים בוויסות תגובות מתח בסיסיות וכרוניות. GCs אינטראקציה עם מספר רב של נוירוטרנסמיטר ומערכות neuropeptide הקשורים לפיתוח ההתמכרות. בנוסף, הסקירה תתמקד במסלולים האורקסינרגיים והקולינרגיים ותדגיש את תפקידם בלחץ ובהתמכרות. GCs לשחק תפקיד מפתח בקידום ההתפתחות של חוסן או רגישות לייצג מטרות pharmacotherapeutic חשוב שיכול להפחית את ההשפעה של מערכת הלחץ maladapted לטיפול התמכרות ללחץ המושרה.
מבוא
רגישות לפיתוח התמכרות נשלטת על ידי גנטיקה ושונה על ידי ניסיון וסביבה. הלחץ ממלא תפקיד חשוב בהגדלת הרגישות להתמכרות. McEwen כתב ברהיטות כי "לחוויות של חיי אדם יש השפעה עמוקה על המוח, הן כמטרה ללחץ והן לעומס יתר של אלסטטים וכגורם של תגובה פיזיולוגית והתנהגותית ללחץ" (1). היכולת להתמודד עם מתח או עמידות (היכולת לחזור אחורה בעקבות מצוקה) באופן משמעותי מנבא האם אדם אחר כך לפתח מחלה נוירופסיכיאטרית הקשורה ללחץ כגון חרדה, דיכאון והתמכרות [2)]. רוב גדול של האוכלוסייה חווה אירוע טראומטי במהלך חייהם. עם זאת, רק אחוז קטן יהיה לאחר מכן לחוות מצוקה כרונית המוביל הפרעה פוסט טראומטית (PTSD) או התמכרות לאלכוהול או תרופות אחרות (3). ברוב המקרים, עם זאת, אנשים יש חוסן ולא לפתח מחלה או הפרעה בעקבות החשיפה לחצים. השדה המתפתח של מדעי המוח של החוסן מגלה מעגלים ומולקולות חדשים המשמשים להגנה מפני מחלות נוירו-פסיכיאטריות הקשורות ללחץ.
לעתים קרובות הונח כי החוסן הוא מנגנון מולד או פסיבי שאי אפשר לשנותו. עם זאת, מחקר בבעלי חיים ובני אדם עולה כי ההתפתחות החוסן עשוי להיות התנהגות מלומד (2). אנשים יש את היכולת ללמוד להיות גמישים על ידי פיתוח מנגנונים להגן מפני ההשפעות של maladptive של מתח. Glucocorticoids (GCs), קורטיזול בבני אדם, או קורטיקוסטרון במכרסמים הם הרגולטורים החשובים של הומיאוסטזיס בסיסית הקשורה ללחץ ו הוכחו כדי לווסת מערך של גנים באיברים ורקמות רבות (4-,6). לפיכך, GCs ממוקמים באופן אידיאלי כדי להסדיר שפע של מסלולי איתות מופעלים בתגובה ללחץ והתמכרות. בסקירה זו, נתמקד בתפקיד של GCs בציר ההיפותלמי-יותרת המוח (אפרנוקורטי) (HPA) בויסות תגובות מתח בסיסיות וכרוניות. בנוסף, נתמקד בשתי מערכות, מערכות אורקינרגיות וכולינרגיות ותפקידה בתיווך מתח והתמכרות. בהמשך נדון באינטראקציה המתהווה בין מערכות אלו עם GCs ובהסדרת המתח. לבסוף, כמו GCs לשחק תפקיד מפתח בקידום או חוסן או רגישות ללחץ, נבחן את הזדמנויות pharmacotherapeutic כי היעד GCs לטיפול התמכרות ללחץ המושרה.
תפקידו של ציר HPA ואת Glucocorticoids ב נוירוביולוגיה של החוסן מתח
המנגנונים השולטים ביכולתו של האורגניזם להתמודד עם המתח תוארו היטב במיקרואורגניזמים בעלי מוקדים מיוחדים, הנקראים "מלחץ", המשלבים תגובות למערך של עלבונות פיזיים וסביבתיים (7, 8). ה- stressosome הוא מבנה ייחודי בתוך המיקרואורגניזם שמכוון במדויק את המנגנון המולקולרי המכוון את עוצמת התגובה למתח. Stressosome בסופו של דבר מבטיח את הישרדותו של התא בתגובה למגוון נרחב של לחץ כימי ופיזי (7, 8). המתאם היונקי של "stressosome" הוא ציר ה- HPA, שכן הוא מספק תגובה מתואמת ללחץ חריף (9). המרכיבים הבסיסיים של ציר ה- HPA המרכזי ידועים וכוללים את הנוירונים של הורמון Corticotropin (CRH), הנוירונים של הגרעין הפרונטריקולרי של ההיפותלמוס (PVN)10), הממריצים את בלוטת יותרת המוח (ACTH) והפרשת קורטיקוסטרון (CORT)11).
Glucocorticoids הם הורמונים סטרואידים מופרשים על ידי בלוטות יותרת הכליה והם הרגולטורים החשובים של הומיאוסטזיס בתנאים הבסיסיים מלחיץ. GCs להפעיל את השפעתם באמצעות שני סוגים של קולטנים תאיים סוג קולטן mineralocorticoid אני סוג 2 קולטן glucocorticoid. שני הקולטנים באים לידי ביטוי בכל הגוף ומפעילים תופעות מערכתיות. במוח, הקולטן הגבוה מסוג הזיקה של מינרלוקורטיקואיד (הנקרא גם קולטן אלדוסטרון בכליות), מתבטא בעיקר בהיווצרות ההיפוקמפוס וביטוי מתון נמצא בקורטקס הפריפרונטלי (PFC) ובאמיגדלה (amygdala)12-,14). הזיקה נמוכה סוג II GRS באים לידי ביטוי בכל המוח עם ביטוי הגבוה ביותר PVN ואת ההיפוקמפוס ובגלל הזיקה התחתונה שלה קורטיזול זה משחק תפקיד מפתח בהומיאוסטזיס הקשורה ללחץ כאשר רמות במחזור של קורטיזול גבוהים (14-,17). GRs ו קולטנים MR שוכן הציטופלסמה לתווך פעולות הגנום הקלאסי של GCs על ידי מתנהג כמו activators תעתיק גרעיני מדחסים (14, 18) ו GR מ"מ קושרים לתווך את הפעולות המהירות של GCs (19, 20). GCs ממוקמים באופן אידיאלי כדי לווסת את התגובות ללחץ ולהופעל במוח במהלך מצבים בריאים, בעקבות לחץ חריף ובמהלך הסתגלות התגובות ללחץ כרוני (4, 5, 21).
Glucocorticoids לספק תגובות משוב מעכב על מהר (שניות עד דקות) ו יותר (שעות עד ימים) timescales (4, 18, 22-,24). ההשפעות המהירות כרוך מיידית הפחתה בתדירות EPSC מיניאטורי על יישום של קורטיקוסטרון או dexamethasone (סינתטי GC) ב PVN (25), והוריד רמות ACTH ו קורטיקוסטרון, השפעה לא נצפתה כאשר dexamethasone קרום חדיר שימש, המעיד על עיכוב משוב מהיר (26). השפעות מהירות דומות של קורטיקוסטרון על mEPSC בהיפוקמפוס נצפו (27, 28). כך הן בקנה מידה קצר זמן (אולי לא גנומי) ופעולות בקנה מידה ארוך יותר (גנומי) של GC יחד לתווך את המשוב משוב שליטה. התהליכים המולקולריים והנוירוביולוגיים, העומדים בבסיס החוסן הפסיבי והפעיל, נחקרים ומועמדים הם הרגולטורים של ציר ה- HPA, מולקולות המעורבות בארכיטקטורה של הסינפסה ומולקולות איתות הקשורות לפלסטיות עצבית [2)]. GCs מייצגים את התוצר הסופי של ציר HPA ומשפיעים על תפקודים רבים במערכת העצבים המרכזית, כגון עוררות, קוגניציה, מצב רוח, שינה, חילוף חומרים וטון לב וכלי דם, חיסונית ותגובה דלקתית. (איור).
אירועים טראומטיים חוזרים משפיעים על שינויים התנהגותיים ארוכי טווח המשפיעים על התנהגויות קוגניטיביות, רגשיות וחברתיות, אשר בסופו של דבר מעניקות הגנה לאורגניזם או הישרדות. היכולת להתמודד עם הלחץ עשויה להיות תלויה ביכולת התגובה של HPA, שעלולה לחזות את הסיכוי לפתח הפרעות נוירופסיכיאטריות כגון התמכרות. עם זאת, תחת לחץ כרוני זה משוב הופך dysregulated המוביל מגוון של תסמונות לא סבירות, כגון חרדה וצורות שונות של הפרעות דיכאון (1, 5, 29-,33) והתמכרות, כולל תלות באלכוהול (34). הוכח כי dysregulation של ציר HPA על ידי מתח כרוני uncontrollable מוביל הפרשת GC חריגה (35, 36). GRS לתווך הסתגלות ללחץ להסדיר הפסקת התגובה מתח באמצעות משוב שלילי ברמה של ציר HPA (30-,32). GCs יכול באופן דינמי לווסת את רגישות הרקמה בצורה סטוכסטית (5) ולשלוט בתגובה ללחץ כרוני. GCs לווסת רקמות ורגישות איברים על ידי שינוי גרגרי איתות, זמינות ליגנד, ביטוי קולטן איזופורם, מחזור תאיים, ואת האגודה האמרגן (30-,32).
קולטנים Glucocorticoid ב התגובות ללחץ maladptive: תפקידם של שינויים פלסטיות ב Amygdala
האמיגדלה היא אזור מוחי מפתח המעורב בלחץ, פחד, והתניה pavlovian, והוא אתר שבו אותות neuroendocrine מגורה על ידי פחד ומתח אינטראקציה. הוצע כי האיזון בין למידה בהיפוקמפוס ואמיגדלאר חשוב בקביעת אפשרויות ההתמודדות של מתח התנהגותי. לחץ איפוק כרוני מגביר את הצמיחה הדנדריטית ואת צפיפות עמוד השדרה באמיגדלה הבזולטרלית (BLA), והיא בניגוד לתפקידה בהיפוקמפוס. השינויים בהיפוקמפוס חוזרים לקו הבסיס במהלך ההתאוששות, בעוד שאלו באמיגדלה ארוכים (37). גורמים נוירוטרופיים כמו BDNF לתווך את המתח המושרה מתח באזורים אלה המוח. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי רמות גבוהות של BDNF נמצאות בתגובה ללחץ כרוני ב- BLA, בעוד רמות נמוכות נצפו בהיפוקמפוס (38). בעלי חיים שנמלטו מאינטראקציות אגרסיביות נראה שיש להם פרופיל ביטוי חזק יותר ב- BDNF בהיפוקמפוס ופחות באמיגדלה, בעוד שההתנהגות ההפוכה (של שהייה ופניו של היריב) יש השפעה הפוכה (39). כך הלחץ מפעיל גורמים נוירוטרופיים באזורים במוח שונים והוא חשב להיות מתווכת על ידי מערכת GR. עכברים עם מחיקת גנטי ממוקד של GR, במיוחד בגרעין המרכזי של האמיגדלה (CeA), אבל לא המוח הקדמי הפחיתו תגובות מותנה פחד (40). לעומת זאת, ממוקד forebrain הפרעה של GRs, למעט CeA, לא. זה ידוע כי GRS ב BLA מעורבים איחוד של מרגש רגשית חוויות מלחיץ מכרסמים ובני אדם על ידי אינטראקציה עם noradrenaline. מחקרים בבני אדם הוכיחו כי אינטראקציות בין הפעילות הנוראדרנרגית לבין הורמוני הלחץ של גלוקוקורטיקואידים יכולות להביא לשיבושים בבסיס העצבי של פעולה מכוונת-מטרה לתרגול של תגובה לגירוי הרגיל (41). לאחרונה, הוכח כי בעקבות לחץ חריף, אינדוקציה LTP הוא הקל ב BLA על ידי שני β-adrenergic ו- GRs ההפעלה (42). יחד, ישנם שינויים ספציפיים מעגל הלמידה הבסיסית במהלך מצבים מלחיצים, בעלי חיים רגישים ללחץ יש עלייה גדולה יותר בפעילות הסינפטי במעגלים הקשורים פחד כגון האמיגדלה לעומת בעלי חיים כי הם גמישים ללחץ.
Glucocorticoids כונן שינויים פלסטיות באזורי ההיפוקמפוס וקליפת המוח בתגובה ללחץ
קולטנים Glucocorticoid בהיפוסטזיס שליטה בהיפוקמפוס במהלך תנאים בריאים ולאחר מכן לשחק תפקיד נהיגה שינויים פלסטיות בתגובה לתנאים מלחיצים (43, 44). חוויות חיים מוקדמות, שבסופו של דבר משפיעות על היעילות של HPA לגירויים מלחיצים, מאופיינות על ידי ביטוי גנטי של GR בקורטקס ההיפוקמפוס והקליפה הקדמית (45). גרגרים בהיפוקמפוס לשחק תפקיד ביצירת לטווח ארוך מעכב הימנעות זיכרון חולדות על ידי גרימת CMKIIα-BDNF-CREB תלוי מסלולי פלסטיות עצביים (46). במחקר נפרד, חשיפה כרונית לקורטיקוסטרון גרמה ליכולת לקויה ללמוד את תוצאות התגובה (47). איחוד הזיכרון נחשב מתווך על ידי GR, בעוד הערכה ותגובות מידע חדש מעובד על ידי MR. מחקרים אנושיים ומכרסמים מצביעים על כך שבתנאים מלחיצים קיים מעבר מהזיכרון הקוגניטיבי המתווך על ידי ההיפוקמפוס לזיכרון ההרגל המתווך על ידי הגרעין הקוקטי (48, 49). למעשה, עכברים החסרים בקולטני MR סובלים מפגיעה בזיכרון המרחבי, אולם הם חולצו מהידרדרות נוספת בזיכרון בתגובה לגירוי בעקבות לחץ (50). באופן דומה, בעקבות מדגיש חריפה, GRs מופעלות ומעוררות פלסטיות סינפטי ב PFC על ידי הגדלת הסחר והתפקוד של NMDARs ו AMPARs (51). יתר על כן, כאשר MR היה overexpressed ב forebrain של עכברים באמצעות CammIIa האמרגן מונע ביטוי של HA- מתויג האדם MR cDNA, העכברים הראו זיכרון מרחבי משופרת, חרדה מופחתת ללא שינוי בתגובות הלחץ HPA הבסיס (52). יש ראיות גובר כי GCs להשתתף ביצירת זיכרונות במעגלים ספציפיים השולטים תגובות מתח וכתוצאה מכך תגובות לחומרים של התעללות ואלכוהול.
Glucocorticoids בפיתוח ההתמכרות
חשיפה כרונית ללחץ גורמת לשינויים בתפקוד ההומיאוסטטי של GCs (29). יתר על כן, יש dysregulation משמעותי של ציר HPA בעקבות התלות באלכוהול. זה הוכח כי אתנול חריפה מרצון עצמית עצמית מגביר רמות קורטיקוסטרון, לעומת זאת, חשיפה ארוכת טווח אתנול במכרסמים התוצאות בתגובה קהה המרמז על התלות באלכוהול מוביל dysregulation של ציר HPA (53). Overexpression חולף של GR בבעלי חיים צעירים הוא גם הכרחי ומספיק כדי להביא לשינויים עמוקים transcriptome באזורים מסוימים במוח המוביל לעלייה לאורך החיים של הפגיעות לחרדה וסמים של התעללות (54). התמלילים שהשתנו היו מעורבים ב- GR והנחיות איתות אקסונליות ב gyrus משונש דופאמין קולטן איתות גרעיני accumbens (NAc) (54). יתר על כן, אצל אנשים מסוימים, בעקבות החשיפה ללחץ ולטראומה פסיכולוגית, GCs יכול לקדם התנהגויות מואצות של נטילת תרופות ולגרום לציר HPA שנפגע. GCs יכול לחצות רגישות עם תופעות סמים ממריצים על העברת דופמין בתוך מענק דופמין mesolimbic / חיזוק מעגלים (55) ולהגביר את הרגישות לפיתוח התנהגויות ממכרות (56-,58) על ידי הגדלת כוח הסינפטי של סינפסות דופאמינרגיות (59). חשוב לציין, תגובות דופמין בליבת NAC, אך לא את הקליפה, הוכחו להגיב לרמות משתנות של GCs (60). חסרונות בגן GR בעכברים במיוחד נוירונים דופאמינרגי להביע דופמין dNamX קולטנים המקבלים קלט דופאמינרגי ירד הקוקאין עצמי הממשל ותא דופמין תא (61). חשיפה חריפה או חשיפה כמו אתנול כמו לשנות את רמות GC ולקדם PFC GC- מוסדר ביטוי גנים (62) ו neurodegeneration כי הוא תלוי בסוג II GR (63). GCs לגרום גמישות אתנול הקשורים של סינפסות glutamatergic שהוצעו בבסיס הפיתוח של תלות אתנול, נסקרו (64).
הוכח כי יש מתאם בין נסיגה חריפה אלכוהול downregulation של GR mRNA בגרעין PFC, NAc, ואת המיטה של המטרס stria (BNST), בעוד התנזרות אלכוהול ממושך בקורלציה עם mRNA GR upregulated ב הליבה NAC, הגחון BNST, ו CeA (65, 66), נבדק ב (67). המעבר משימוש ראשוני בתרופות מרצון לשימוש בסמים כפייתי לאחר מכן הוצע כדי לשקף את המעבר מן המטרה מכוונת לשלוט הרגיל של התנהגות התנהגות (68). החוקרים מציעים כי לחץ חזק יחזיר את ההיענות הרגילה לרמזים הקשורים לתרופות, והלחץ החוזר עשוי לקדם את המעבר מרצון לשימוש בסמים. GCs ממוקמים באופן אידיאלי כדי לווסת מגוון רחב של מערכות המווסתים את ההתפתחות של התמכרות. בסעיפים הבאים, אנו בודקים את יחסי הגומלין בין GCs לבין מערכות אורקינרגיות וכולינרגיות.
מערכת Orexinergic
הפונקציות הביולוגיות הנחקרות ביותר של אורקסין / hypocretins נמצאות בשליטה המרכזית של האכלה, שינה, הומיאוסטזיס של אנרגיה, וגמול המבקשים. Orexin-A ו- orexin-B (הנקרא גם hypocretin-1 ו- 2) אינטראקציה עם שתי תת-סוגים של קולטן מסוג hypexretin, אוקססין,1 קולטן (OX1R) ו Orexin2 קולטן (OX2R) אשר נקשרים או שניהם אוקסין- A ו- orexin-B (69, 70). תגליות ראשונות על תפקידו של אורקסין הגיעו עם זיהוי של ליקויים בגנים או קידוד אוקסין או קולטן OX2R וכתוצאה מכך כלבים נרקולפסיה, המעורבים את התפקיד של מערכת ORX / HCR ב ויסות שינה ערנות (71, 72). Orexin-A ו- orexin-B הוכחו כדי להגדיל את צריכת המזון שנחסם על ידי אנטגוניסטים סלקטיביים (73, 74). בנוסף, סיבים אוקססינרגיים משרתים אזורים שונים במוח המעורבים בהומיאוסטזיס של אנרגיה, כגון הגרעין ההיפותלמי של ventromedial, הגרעין המקושת, ו- PVN של ההיפותלמוס (75). Orexins להסדיר תפקודים אוטונומיים, כגון תקנה של לחץ דם וקצב הלב (76). כך נוירופפטידים אלה נמצאים בעמדה ייחודית להגיב ללחץ.
תפקיד של Orexins ב מתח ו הפעלת של HPA ציר
Arousal הוא מרכיב חשוב של תגובת הלחץ ואת מערכת orexin הוא מרכיב מרכזי של התגובה ללחץ. תחזיות מן הגרעין perifornical ואת הגרעין dorsomedial של ההיפותלמוס גם מעורבים התנהגויות ממכר, אולם תפקידם עוררות הלחץ יחד היה המוקד העיקרי (77). Orexins לווסת את ציר HPA בתגובה לגירויים מלחיצים שונים. Prepro-orexin ביטוי mRNA הוגדל ההיפותלמוס לרוחב (LH) אצל חולדות צעירות בעקבות לחץ immobilization ב עכברים מבוגרים בעקבות לחץ קר (78). OX-A מפעיל את ציר ה- HPA המוביל הפרשת ACTH וקורטיקוסטרון (79). OX-A, אבל לא OX-B, מגביר הפרשת glucocorticoid מ עכברוש וקורטקס adrenal אדם על ידי גירוי ישיר של תאים אדרנו-קורטיקליים באמצעות OX1R מצמידים מפל cedlase adenylate תלוי (79) (דמות (FigureXNXX) .1). Intracerebroventricular (ICV) הממשל של OX-A משופר ACTH ו לשחרר קורטיקוסטרון (80-,82). הוצע כי נוירונים אוקסין ממלאים תפקיד אינטגרטיבי המקשר תגובות אוטונומיות לגירוי ו / או ערנות במהלך תגובת הקרב או הטיסה (83) (דמות (איור).
תפקיד של התמכרות Orexins
יחד עם פונקציות רבות מבוצעות על ידי orexins, מסקרן ביותר הוא תפקידם במערכת גמול. Orexin המכיל נוירונים הפרויקט LH לאזור tegmental הגחון (VTA) ו NAc, אזורי המוח המהווים את מסלול המסלול "mesolimbic" (84-,86). OXRs לאחרונה היו מעורבים בכונן מוטיבציה עבור חומרים ממכרים כגון מורפין, קוקאין (87-,91), ואלכוהול (92-,97). OX1R משחק תפקיד מסוים אתנול עצמי הממשל, רמז, ואת הלחץ הנגרמת מתח, נסקרו (98) עם תפקיד מוגבל יותר עבור OX2R להיות מוצג (99). מערכת אורקסין יש גם מעורבים הישנות לשימוש בסמים. OX1R משחק תפקיד ב-הרגל הלם מתח המושרה החזרת קוקאין (100, 101) ו cue ו yohimbine המושרה ההשבה של אתנול המבקשים (94, 96, 102).
תחזיות אמיגדלויד מרכזי לווסת את ציר HPA ו innervate נוירונים המכילים אוקסין בהיפותלמוס לרוחב. האמיגדלה המורחבת הכוללת את ה- CeA, BNST וה- NAC הם אזורי מוח קריטיים המעבדים התנהגויות רגשיות כגון חרדה, פחד, מתח והתמכרות לסמים. במיוחד, ה- CeA ו- BNST הוכחו כממלאים תפקיד חשוב בהתנהגויות הקשורות לחרדה וצריכת אתנול מרצון (103). האמיגדלה המורחבת, כולל ה- CeA, הוכח כממלא תפקיד קריטי בהתנהגות החזרה לסמים של התעללות. השבתה של ה- CeA, אך לא ה- BLA, מונעת חזרה של זעזוע-רגל כתוצאה מחיפוש קוקאין (104). עיצבה אורקסינרגית צפופה נצפתה גם בכל אזורי המוח האלה (76, 105, 106). אלה אזורים במוח גם להביע פפטידים הלחץ כגון גורם משחרר corticotrophin (CRF) ו anti- מתח פפטידים כגון neuropeptide Y (NPY). שני אלה neuropeptides יש פעולות מנוגדות ב CeA ו לווסת את צריכת אתנול. OX-A חליטות לתוך BNST לייצר חרדה כמו תגובות כפי שנמדד על ידי מבחן אינטראקציה חברתית ומבחן מבוך פלוס מוגברת ואת ההשפעה מתווכת על ידי קולטני NMDA (107). מחקר שנערך לאחרונה הראה גם כי yohimbine מפעיל תגובות אורקסינרגיות, אך לא פעילות של קולטן אדרנרגי, ונוירוטרנסמינציה מעוררת דיכאון ב- BNST שתרמה להחזרת קפאין של ה- CPP הנכבה (108). לפיכך, המערכת האורקסינרגית מעורבת בתיווך של התמודדות עם סמים המתעוררים על ידי מתח, כאשר היא מגייסת אזורי מוח מרובים המעורבים בעיבוד גירויים מלחיצים והתנהגויות ממכרות. זה חיוני כדי להבין את התרומה של אוקססינים בחפיפה בין מערכות מתח וגמול. זיהוי מעגלים כי מתווך הלחץ- Induced הישנות כדי שימוש בסמים יהיה צורך על מנת לפתח גישות pharmacotherapeutic ממוקדות עבור מתח נגרם סמים. אנטגוניסט קולטן אורקסין כפול, suvorexant (109) השלימה בהצלחה את הניסויים הקליניים שלב III בטיפול בנדודי שינה ראשוניים ונמצאת כעת בבדיקת ה- FDA. אם יאושר, זה יהיה ה- FDA הראשון אוקסין אנטגוניסט זמין לטיפול בהפרעות שינה ויש לו פוטנציאל להיות repurposed ליעילותו בטיפול מתח הפרעות ממכר.
אינטראקציות בין מערכת Cholinergic ו HPA ציר
אלוסטזיס, תהליך שבו הומיאוסטזיס הוא reained לאחר הלחץ, מתרחשת על ידי אינטראקציה בין PFC, amygdala, ואת ההיפוקמפוס דרך ציר HPA (110-,113). בתהליך זה מספר נוירוטרנסמיטרים ונוירו-מודולטורים כגון אצטילכולין, גלוטמט ו- GABA, הוכחו כמאופננים באופן דיפרנציאלי. כאן, אנו בודקים את המעורבות של מרכיבי מסלול cholinergic בתגובה, מתחזק, ואף להחריף מתח.
רכיבי מסלול cholinergic הם - ליגנד, אצטילכולין (ACH); האנזים האחראי על התמוטטות של אצטילכולין, acetylcholinasease (AChE); האנזים מעורב סינתזה ACH, כולין acetyltransferase (ChAT); ו קולטני אצטילכולין, קולטן אצטילכולין ניקוטין (nAChR), קולטן אצטילכולין muscarinic (mAChR). אנו מתמקדים במיוחד בקולטן הניקוטין - nachR - ביחס לתגובה cholinergic ללחץ. על ידי התמקדות ב nachr- מסלול cholinergic, זה לא המטרה שלנו להציע כי nachR הוא השחקן היחיד או חשוב יותר מתווך תגובות ללחץ. במקום זאת, הוא מיועד כי סקירה זו מדגישה את האינטראקציות של מסלול glucocorticoid (בתיווך דרך HPA) ואת nachR- cholinergic מסלול ביחס ללחץ.
זה ידוע היטב כי nachRs מעורבים למידה וזיכרון (114, 115). בנוסף, ההשפעות השליליות של לחץ כרוני על הזיכרון הן גם מבוססות (116, 117). ואכן, כבר ב- 1968, ההיפוקמפוס הוכר כמבנה מטרה להורמוני לחץ (118) עם תצפיות כי שחרור אצטילכולין לתוך ההיפוקמפוס (119, 120) גדל תחת מודלים מתח שונים (121). עכבר מהונדס מודלים לדפוק החוצה הראו את החשיבות של α4 (122), β3 (123), ו- β4 (124) nACHR יחידות משנה בתיווך השפעות החרדה של לחץ. יתר על כן, α5 ו β4 לדפוק את העכברים הם פחות רגישים לניקוטין (125, 126), סוכן חרדי חזק (127-,129) במינונים נמוכים יותר (130). ואכן, α7 ו α4β2 nAChRs, אשר הם המטרות העיקריות של ניקוטין, הוכחו לספק אפקט neuroprotective בתיווך ניקוטין של לחץ המושרה מתח של זיכרון תלוי בהיפוקמפוס (131). ההיפוקמפוס הוכיח כי הוא מפעיל השפעה מעכבת על ציר HPA (132-,136), ובכך להוריד מתח. יחדיו, נראה כי ה- nacrR מפריד באופן דיפרנציאלי תגובות ללחץ באמצעות יחידות המשנה השונות שלו.
הפעלת תגובת הלחץ נובעת מהזרמה מדורגת של CRH, ACTH וקורטיזול. ניקוטין, ליגנד חזק ב nAChRs, במינונים גבוהים יחסית (2.5-5.0 מיקרוגרם / ק"ג) הוכח לייצר עלייה תלויי מינון ACTH (137), ואנטגוניסט, mecamylamine, הוכח לחסום שחרור ACTH- מגורה ניקוטין (137, 138). במוח, האזור האחראי לשחרור ה- ACH בתיווך CRH הוא האזור הפרבוכלרי של ה- PVN (PVPVN) של ההיפותלמוס (139, 140). יש לה, לעומת זאת, הוכח כי ניקוטין מתווך שחרור ACTH בעקיפין, דרך קולטני ניקוטין על גרעין tractus solitarius (NTS)141, 142). NTS לאחר מכן מתווך פוטנציאל פעולה באמצעות afferents שונים כדי PCPVN (143, 144). NACHR ב NTS נמצאים מראש סינפטית על תחזיות glutamatergic כדי PCPVN (145, 146). יתר על כן, יחידות nachR מעורב ב ניקוטין בתיווך ההשפעות של ACTH במסלול זה הם β4המכילים nAChRs (סביר להניח α3β4*) אבל לא α4β2 כפי שנקבע על ידי מדידות של mEPSCs בנוכחות DHβE, α חזק4β2 inhibitor או cytisine, β חזק4*-NachR אגוניסט (146). לכן, בעוד α4β2 ו α7 nAChR יחידות משנה לווסת תפקידים ניקוטין בתיווך במקומות אחרים (131), ב- NTS הוא תת-סוג אחר (146), מצביע שוב על אפנון דיפרנציאלי מבוסס nAChR להדגיש (איור (איור).
גלוקוקורטיקואידים אינטראקציה עם מערכת cholinergic
Glucocorticoids הוכחו ישירות לעכב פעילות nACHR (147-,149). זה נתמך על ידי העובדה כי הלחץ גורם תקנה למטה של nAChR בקליפת המוח חולדה המוח התיכון (150). בנוסף, antoidists סטרואידים הוכחו upregulate הביטוי nachr (151). כי GCs יכול להשפיע ישירות על פעילות nAChR באמצעות מחייב קולטן או שינוי של רמות ביטוי ניתן להסביר על ידי נוכחות של אלמנטים בתגובה glucocorticoid (GRE) על גנים transcribing α7 יחידת משנה של NACHR - CHRNA7 (152). ואכן, GREs גם זוהו על גנים עבור ChAT (153) ו- AChE (154), מרכיבים של מסלול cholinergic. מחקר נוסף נדרש ללמוד את ההשפעות המדויקות של GREs אלה במסלול זה יחד עם לחקור אם אלה GRE נוכחים גם על גנים אחרים nachr.
מרכיבים אחרים של מסלול cholinergic מדי הוכח להיות מושפע מתח. AChE, אחראי על השפלה בזמן של ACH, הוכח להיות מוסדר באמצעות שחבור חלופי ובכך שינוי נוירוטרנסמיזציה (155). ואכן, מירנה שלאחר שינוי תעתיק של AChE מן ACHE-S הרגיל שלה לקריאה דרך טופס ACHE-R משנה את העברת cholinergic (156). בנוסף, אפנון שלאחר תעתיק של AChE, שוב דרך מירנה, גורם פגמים קוגניטיביים בהיפוקמפוס (157). כאמור, ביטוי AChE נשלט ברמה הגנומית באמצעות GRE (154) כמו צ'אט (153). כמו כן, רמות CHAT חלבון הוצגו ירידה בשל לחץ כרוני (158). ברמה אפיגנטית, יש מתח נגרם זיכרון תעתיק epigenetic של ACHE באמצעות HDAC4 (159). מעניין, במחקר זה GRE זוהה גם על HDAC4 (159), דבר המצביע על אפגנציה ישירה של לחץ על AChE. כל התוצאות הללו מצביעות על מנגנון רב-פנים, שלפיו התגובה הקולולינסטית המושרשת בלחץ מוסדרת ללא ביטוי יתר של תגובתה, שיוביל ללא ספק לנוירופתולוגיות שונות הקשורות ללחץ כגון PTSD (PTSD)160, 161), התמכרות לאלכוהול (162, 163), והתמכרות לחומרים אחרים של התעללות (164, 165).
לסיכום, המעורבות של תת סוגים שונים של nachR באזורים שונים של המוח יחד עם אפנון של מסלול cholinergic בשלבים שונים, כגון תעתיק, פוסט תעתיק, שינויים אפיגנטיים, מצביעים על מערכת מאופנן היטב הן באופן זמני והן מרחבית כי הוא attuned להגיב על stressors שונים שאנו מתמודדים עם חיי היומיום שלנו. לבסוף, בעוד סקירה זו התמקדה nachr ואת מסלול cholinergic, מעורבות של הקולטן muscarinic ומעגלים עצביים אחרים רבים לא יכול להיות מאופק. אכן, המטרה האולטימטיבית של תחום מחקר זה היא להבין מספיק את האינטראקציה המורכבת בין המסלולים השונים ומעגלים עצביים שבסופו של דבר יאפשרו את ההקלה של תחלואה הנובעת מלחץ באמצעות פיתוח של אסטרטגיות תרופה יעילות יותר נגד לחץ.
אסטרטגיות פרמקותרפיה
קיימות עדויות רבות להדגמה כי גנים מסוג II הם מטרות טיפוליות חשובות לטיפול בהפרעות הנובעות מתגובות מתח לא הולמות. Mifepristone, הידוע גם בשם RU486, הוא נגזרת של 19-norprogestin norethgrone ו potently מתחרה עם סוג II GRs קולטנים פרוגסטרון (PRs). Mifepristone הוכח כדי להפחית את החזרתם של אתנול המבקשים ו שתייה מוגברת בשני מודלים שונים של בעלי חיים (66, 166). יתר על כן, mifepristone הוכח להיות יעיל בהפחתת הממשל העצמי של אמפטמין (167), קוקאין (168, 169), מורפין (170), ואתנול (57, 66, 162, 166, 171-,175). מחקר שנערך לאחרונה גם מדגים את היעילות של mifepristone בהפחתת תסמיני גמילה של אלכוהול (176). הפעילות האנטי-גלוקוקורטיקואידית של מיפריסטרון הפכה אותה לטיפול פוטנציאלי בתסמונת קושינג (177) והפרעות נוירולוגיות ופסיכולוגיות (178-,183). Mifepristone מציע דרך מבטיחה באופן זמני לאפס את מערכת תגובת הלחץ כי הפך malapted לאחר צריכת אלכוהול כרונית לטווח ארוך.
סיכום
למידה להתמודד עם החיים ו / או הלחץ או הלמידה להיות רגישים ללחץ כרוך רגולציה דינמית של גמישות במעגלים במוח השולטים במסלולי התגובה ללחץ. כמו המוח ניתן לשפץ על ידי ניסיון ומעגלים עצביים הם הסתגלות דינמי מוסדר, זה מציע ניתן לשנות את המוח או ללמוד איך להתמודד עם הלחץ ולהתגבר על ההתמכרות וללמוד להיות גמישים יותר. המסלולים והמעגלים המולקולריים השולטים בחוסן מתגלים בהדרגה, וזה יספק הזדמנויות לזיהוי אסטרטגיות חדשניות, המתגברות על השפעת ההתמכרות על המוח בשילוב עם אסטרטגיות פרמקותרפיות חדשות, המכוונות למסלולי עמידות. בסקירה זו, התמקדנו בתפקיד של הורמונים גלוקוקורטיקואידים, שכן יש להם את היכולת לספק משוב על המערכת כולה במהלך לחץ אקוטי וכרוני ולספק דרך קדימה לחקור ולאפס רשתות המוח. הבנת המנגנונים המולקולריים השולטים במנגנונים שהמוח משתמש בהם להגנה מפני ההשפעות המזיקות של המתח יספק דרכים חדשות ומלהיבות בתחום מדעי המוח.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר קשרים מסחריים או פיננסיים, שעלולים להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
הפניות
;
