- ការសិក្សាពេញលេញ
- scicurious ។ ការពន្យល់ - សម្រាប់ភាពតានតឹង Resiliance សូមអរគុណ DeltaFosB
Nat Neurosci ។ 2010 ខែមិថុនា; 13(6): 745-752 ។ បានចេញផ្សាយ online 2010 ឧសភា 16 ។ doi: 10.1038 / nn.2551
វ៉ាំងសង់វីឡេលូ។,1 Alfred J. Robison ។,1, * ឃ្វីនស៊ីស៊ីឡាឡាផន។,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 យូហ្សីនរីអិនអូហូស៊ីន។,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 អេមីលីអិលវ៉ាត។,1 ដេនណាអិលវ៉ាលឡេស។,2, § Sergio D. Iniguez ។,3 យូកូអេ។ អូហ្វិនឌី។,1 មីឆែលអេស្ទីស្ទីន។,4 Brandon Warren ។,3 វិហាវិសាលក្រឹស្នា។,2 រ៉ាឆេនអេលណេវ។,5 ស៊ូតូតូហ្គូស។,2 Olivier Berton ។,2, § ខារ៉ូលអេម៉ាមីងម៉ា។,2 និង Eric J. Nestler1
ព័ត៌មានអ្នកនិពន្ធ► ព័ត៌មានរក្សាសិទ្ធិនិងអាជ្ញាប័ណ្ណ►
អត្ថបទដែលបានកែសម្រួលចុងក្រោយរបស់អ្នកបោះផ្សាយមាននៅ Nat Neurosci
សូមមើលអត្ថបទផ្សេងទៀតនៅក្នុង PMC ដកស្រង់ អត្ថបទដែលបានបោះពុម្ភ។
អរូបី
ផ្ទុយពីអក្សរសិល្ប៍ដ៏ធំធេងស្តីពីឥទ្ធិពលស្ត្រេសលើខួរក្បាលគេមិនសូវដឹងអំពីយន្តការម៉ូលេគុលនៃភាពធន់នឹងសមត្ថភាពរបស់បុគ្គលមួយចំនួនដើម្បីរួចផុតពីផលប៉ះពាល់នៃស្ត្រេស។ ជយើងបង្ហាញថាកត្តាប្រតិចារិកΔFosBសម្របសម្រួលយន្តការសំខាន់មួយនៃភាពធន់នឹងសត្វកណ្តុរ។ ការចង្អុលបង្ហាញΔFosBនៅក្នុងនុយក្លេអ៊ែរដែលជាតំបន់ផ្តល់រង្វាន់ខួរក្បាលដ៏សំខាន់ក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងភាពតានតឹងក្នុងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃគឺចាំបាច់និងគ្រប់គ្រាន់សម្រាប់ភាពធន់។ ΔFosB induction ក៏ត្រូវបានទាមទារសម្រាប់សមត្ថភាពនៃថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តស្តង់ដារហ្វ្លុយតូទីនដើម្បីបញ្ច្រាស់រោគសាស្ត្រអាកប្បកិរិយាដែលបង្កឡើងដោយការបរាជ័យក្នុងសង្គម។ ΔFosBបង្កើតនូវផលប៉ះពាល់ទាំងនេះតាមរយៈការបង្កើតសារធាតុរំលាយ Glutamate Subunit GluR2 AMPA ដែលជួយកាត់បន្ថយការឆ្លើយតបរបស់នុយក្លីដិនណឺរុសណឺរ៉ូនទៅនឹង glutamate និងតាមរយៈប្រូតេអ៊ីនស៊ីចង្វាក់ផ្សេងទៀត។។ ការរកឃើញទាំងនេះបង្កើតបានជាមាគ៌ាម៉ូលេគុលប្រលោមលោកមួយដែលមានទាំងភាពធន់និងសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។
សេចក្តីផ្តើម
មនុស្សដែលទទួលរងនូវភាពតានតឹងធ្ងន់ធ្ងរបង្ហាញនូវការឆ្លើយតបផ្សេងៗគ្នាយ៉ាងទូលំទូលាយដោយអ្នកខ្លះអាចយកឈ្នះវិបត្ដិខណៈពេលដែលអ្នកផ្សេងទៀតវិវត្តទៅជាជំងឺវិកលចរិកធ្ងន់ធ្ងរដូចជាជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តឬជំងឺស្ត្រេសក្រោយការប៉ះទង្គិចផ្លូវចិត្ត។ សមត្ថភាពក្នុងការទប់ទល់នឹងស្ថានភាពស្ត្រេសពោលគឺភាពធន់គឺអាស្រ័យលើការវិវត្តឥរិយាបថនិងការសម្របសម្រួលខាងចិត្តសាស្ត្រឱ្យបានគ្រប់គ្រាន់ទៅនឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃ។1,2។ ការស្ថាបនាផ្លូវចិត្តដែលលើកកម្ពស់ភាពធន់រួមមានការប្តេជ្ញាចិត្តអត់ធ្មត់សុទិដ្ឋិនិយមនិងការគោរពខ្លួនឯងក៏ដូចជាសមត្ថភាពក្នុងការសំរួលអារម្មណ៍និងអភិវឌ្ឍឥរិយាបថសង្គមដែលអាចសម្របខ្លួនបាន។ ចរិតទាំងនេះមានឥទ្ធិពលលើខួរក្បាលរបស់រង្វាន់ដែលហាក់ដូចជាកត្តាកំណត់ដ៏សំខាន់សម្រាប់ការលេចចេញរោគសាស្ត្រនិង phenotypes ធន់។3,4។ ទាក់ទងនឹងប្រសាទវិទ្យានៃភាពងាយរងគ្រោះឬភាពធន់នឹងស្ត្រេសបានកំណត់អត្តសញ្ញាណ 2 នៅក្នុងមនុស្សប៉ុន្តែទំហំដែលពួកគេជាបុព្វហេតុឬផលវិបាកនៃភាពងាយទទួលរងគ្រោះនៅតែមិនទាន់ដឹងនៅឡើយ។5.
ក្នុងចំណោមម៉ូឌែលបច្ចុប្បន្ននៃជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងភីធីធីឌីភាពតានតឹងក្នុងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃគឺជាវិធីសាស្ត្រដែលមានសុពលភាពខាងសីលធម៌ដែលបង្កឱ្យមានលក្ខណៈសរីរវិទ្យាយូរអង្វែង។6-8 និងអាកប្បកិរិយា។9-11 ការផ្លាស់ប្តូររួមមានការជៀសផុតពីសង្គមការធ្វើទុក្ខទោសនិងរោគសញ្ញាដូចជាការថប់បារម្ភដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការធ្វើឱ្យសកម្មនៃប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទនិងប្រព័ន្ធប្រសាទជាច្រើន។12-15។ ភាពធម្មតានៃការចៀសវាងសង្គមដោយការព្យាបាលរ៉ាំរ៉ៃប៉ុន្តែមិនស្រួចស្រាវធ្វើឱ្យវាក្លាយជាគំរូដ៏មានតម្លៃសម្រាប់ការពិនិត្យមើលទិដ្ឋភាពនៃជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងជំងឺសរសៃប្រសាទលើមនុស្ស11,16។ សមាមាត្រគួរឱ្យកត់សម្គាល់ (~ 30%) នៃសត្វកណ្តុរដែលចាញ់ជាប្រចាំចៀសវាងភាគច្រើននៃអាកប្បកិរិយាអវិជ្ជមាននៃការបរាជ័យ។10ដោយហេតុនេះអនុញ្ញាតឱ្យមានការស៊ើបអង្កេតពិសោធន៍នៃភាពធន់។ ខណៈពេលដែលការបញ្ចូលប្រូតេអ៊ីនជាច្រើននៅក្នុងនុយក្លេអ៊ែរដែលជាតំបន់ផ្តល់រង្វាន់ខួរក្បាលដ៏សំខាន់ត្រូវបានបង្ហាញថាមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការបញ្ចេញអាកប្បកិរិយាដែលមានលក្ខណៈស្រងាកចិត្តបន្ទាប់ពីបរាជ័យ10,11,17,18ភាគច្រើនត្រូវបានគេដឹងអំពីមូលដ្ឋានម៉ូលេគុលនៃភាពធន់ទ្រាំដែលសម្របសម្រួលដោយតំបន់ខួរក្បាលនេះ។ នៅទីនេះយើងបានលើកយកសំណួរនេះដោយផ្តោតលើΔFosBដែលជាកត្តាចម្លងត្រកូលគ្រួសាររបស់អេសអេសដែលបង្កឡើងដោយអិនអេអេដោយការប្រើប្រាស់គ្រឿងញៀនការបំពានរង្វាន់ធម្មជាតិនិងភាពតានតឹងជាច្រើនប្រភេទ។19-21.
លទ្ធផល
ΔFosBនៅ NAc លើកកម្ពស់ភាពធន់នឹងភាពតានតឹងក្នុងសង្គម។
កណ្តុរឈ្មោល C57BL / 6J ត្រូវបានទទួលរងនូវការបរាជ័យក្នុងសង្គមរយៈពេលដប់ថ្ងៃជាប់គ្នា។10,11ហើយបន្ទាប់មកត្រូវបានបំបែកទៅជាប្រជាជនដែលងាយរងគ្រោះនិងធន់ដោយផ្អែកលើវិធាននៃការចៀសវាងសង្គម (រូបភាព 1a) ដែលទាក់ទងនឹងអាកប្បកិរិយាគួរឱ្យស្អប់ខ្ពើមដទៃទៀត។10។ យើងបានរកឃើញការកើនឡើងនៃΔFosBដែលវាស់ដោយ immunohistochemistry នៅ NAc បន្ទាប់ពីការបរាជ័យសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ (រូបលេខ 1b, គ។) ដោយមានសត្វកណ្តុរធន់នឹងការបង្ហាញអាំងឌុចស្យុដ៏អស្ចារ្យបំផុតទាំងអនុតំបន់ស្នូលនិងសែល NAc (រូបលេខ 1b, គ។) ។ លើសពីនេះទៅទៀតយើងសង្កេតឃើញមានការជាប់ទាក់ទងគ្នាយ៉ាងខ្លាំង (p <0.01) រវាងកំរិតΔFosBនិងអន្តរកម្មសង្គម (r = 0.80, សំបក NAc; r = 0.85, ស្នូល NAc; r = 0.86, NAc ទាំងមូល) ដែលបង្ហាញថាកំរិតΔFosB in in NAc អាចជាកត្តាកំណត់ដ៏សំខាន់មួយថាតើសត្វមួយអាចបង្ហាញពីភាពងាយធន់នឹង phenotype ធន់។ ការវិភាគអំពីភាពច្របូកច្របល់របស់បស្ចិមប្រទេសលើការរកឃើញរបស់អិនអេអេដែលមានអនុតំបន់ស្នូលនិងសែលបានបញ្ជាក់ inFosB នៅក្នុងសត្វកណ្តុរធន់ប៉ុណ្ណោះ (សូមមើល រូបមន្តបន្ថែម 1).
ΔFosB inAAc ដោយការបរាជ័យក្នុងសង្គមធ្វើឱ្យមានភាពធន់ទ្រាំ។
ដើម្បីសាកល្បងផលវិបាកមុខងារនៃ inFosB induction យើងបានប្រើសត្វកណ្តុរ bitransgenic ដែលជម្រុញឱ្យហួសកំរិតΔFosBជាពិសេសនៅក្នុង NAc និង dorsal striatum ។22។ សត្វកណ្តុរទាំងនេះបង្ហាញពីទំនោរធ្លាក់ចុះដើម្បីអភិវឌ្ឍសង្គមបន្ទាប់ពីការបរាជ័យក្នុងសង្គមរយៈពេលបួនឬដប់ថ្ងៃ (រូបទី 1d ។) ដោយលើកឡើងថា thatFosB អនុវត្តសកម្មភាពការពារប្រឆាំងនឹងភាពតានតឹងក្នុងសង្គម។ ផ្ទុយទៅវិញយើងបានប្រើសត្វកណ្តុរប៊ីលហ្គែនជីនដែលជម្រុញឱ្យមានឥទ្ធិពលខ្លាំងពេកΔcJunដែលជាហ្សែនហ្សែនហ្សែនដែលបានធ្វើឱ្យសកម្មអសកម្មសកម្មដែលអាចប្រឆាំងនឹងΔFosB។23,24។ ផ្ទុយទៅនឹងសត្វកណ្តុរដែលមានសម្ពាធខ្លាំងពេក miceFosB សត្វកណ្តុរលើសចំណុះ Jc ជុនងាយនឹងបរាជ័យសង្គមរ៉ាំរ៉ៃជាងការទុកដាក់សំរាមនិងការគ្រប់គ្រងអាកប្បកិរិយាបញ្ចៀសអតិបរិមាបន្ទាប់ពីការបរាជ័យ 4 ថ្ងៃនៃការបរាជ័យ (រូបទី 1e ។) ។ កណ្តុរΔcជុនក៏បានបង្ហាញពីភាពអសមត្ថភាពកើនឡើងក្នុងតេស្តហែលទឹកដោយបង្ខំក្នុងមួយថ្ងៃក៏ដូចជាការថយចុះនូវចំណង់ចំណូលចិត្តផងដែរ។តួលេខបន្ថែម 2a, ខ។) ។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយΔFosBឬ JcJun overexpression មិនបានផ្លាស់ប្តូរវិធានការមូលដ្ឋានមួយចំនួននៃសកម្មភាពក្បាលម៉ាស៊ីនឬឥរិយាបថដូចការថប់បារម្ភ (តួលេខបន្ថែម 2c – f ។) ។ ជាមួយគ្នានេះដែរការរកឃើញទាំងនេះបង្ហាញថាការកាត់បន្ថយសកម្មភាពΔFosBនៅក្នុង NAc និង dorsal striatum កាត់បន្ថយការឆ្លើយតបជាវិជ្ជមាននិងបន្សាំខ្លួនដូចជា“ ការតស៊ូ7”, ទៅនឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃ។
កាត់បន្ថយΔFosBនៅក្នុង NAc ជំរុញភាពងាយនឹងស្ត្រេស។
ដើម្បីទទួលបានការយល់ដឹងបន្ថែមទៀតអំពីសកម្មភាពអាកប្បកិរិយារបស់ osFosB បន្ទាប់ពីស្ត្រេសរ៉ាំរ៉ៃយើងបានប្រើប្រាស់រយៈពេលយូរនៃភាពឯកោក្នុងសង្គមក្នុងកំឡុងពេលពេញវ័យដែលបង្កឱ្យមានភាពមិនធម្មតានៃការធ្លាក់ទឹកចិត្តដូចសត្វកណ្តុរ។25 និងជាកត្តាហានិភ័យចំបងសម្រាប់ជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តខាងគ្លីនិក។ យើងសង្កេតឃើញមានការថយចុះកំរិតΔFosBក្នុងកណ្តុរញីដែលដាច់ឆ្ងាយពីសង្គម (រូបភាព 2a, ខ) ។ យើងក៏បានរកឃើញថាភាពឯកោផ្តល់ឱ្យសត្វកណ្តុរងាយរងគ្រោះនឹងការបរាជ័យក្នុងសង្គមហើយភាពងាយរងគ្រោះដោយភាពឯកោនេះត្រូវបានបញ្ច្រាស់ទាំងស្រុងដោយការជ្រុលហួសហេតុΔFosBដែលអាចជ្រើសរើសបាននៅក្នុង NAc (រូបភាព 2c) ។ ផ្ទុយទៅវិញការរាំងខ្ទប់មុខងារΔFosBនៅ NAc ដោយការចម្លងវីរុសរបស់Δជុនឌីក្នុងសត្វកណ្តុរត្រួតពិនិត្យដែលដាក់ជាក្រុមបានជំរុញភាពងាយនឹងចាញ់សង្គម (រូបភាព 2c) ។ un ជុនឌីដូចជាΔcJunគឺជាអាត្ម័នដែលត្រូវបានកាត់ចេញដោយស្ថានីយអ - ដែលដើរតួជាអ្នកប្រឆាំងអវិជ្ជមាន - លេចធ្លោរបស់ΔFosB (រូបមន្តបន្ថែម 3)23។ ការរកឃើញទាំងនេះទាក់ទងដោយផ្ទាល់នូវកម្រិតមូលដ្ឋាននៃΔFosBក្នុង NAc ក្នុងភាពងាយរងគ្រោះស្ត្រេស។
ផលប៉ះពាល់នៃភាពឯកោសង្គមលើΔFosBនិងភាពងាយទទួលបរាជ័យក្នុងសង្គម។
ដើម្បីសិក្សាពីភាពទាក់ទងនឹងគ្លីនិកនៃការរកឃើញទាំងនេះកម្រិតΔFosBត្រូវបានវាស់ជាគំរូមនុស្សជាតិក្រោយទទួលបានពីអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងការគ្រប់គ្រងដែលត្រូវគ្នា។ យើងបានរកឃើញថាការធ្លាក់ចុះ ~ 50% នៅក្នុងកម្រិតΔFosBចំពោះអ្នកដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត (រូបទី 2d ។) គាំទ្រតួនាទីΔFosBក្នុងការធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់មនុស្ស។ មនុស្សដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តដែលបានវិភាគរួមមានមនុស្សដែលមានទាំងថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៅពេលពួកគេស្លាប់ (តារាងបន្ថែម 1) ហើយយើងមិនបានរកឃើញការទាក់ទងគ្នារវាងកំរិតΔFosBនិងការប្រើថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តទេ។ យោងតាមការសង្កេតរបស់យើងថាការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តបង្កើនកម្រិត inFosB ក្នុងកណ្តុរ NAc (សូមមើលខាងក្រោម) ការរកឃើញទាំងនេះបង្ហាញថាការខកខានមិនបានជំរុញΔFosBក្នុង NAc អាចជាកត្តាកំណត់សំខាន់សម្រាប់កង្វះការឆ្លើយតបប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តចំពោះមនុស្ស។
ΔFosBនៅក្នុង NAc ជួយសំរួលសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។
ការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តរ៉ាំរ៉ៃបញ្ច្រាសការចៀសវាងពីការបរាជ័យក្នុងសង្គមដែលត្រូវបានគេមើលឃើញនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះ។11។ ដូច្នេះយើងបានពិនិត្យមើលថាតើអេហ្វអរប៊ីបញ្ចោញនៅក្នុងអិនអេកអាចជាយន្តការមិនត្រឹមតែសម្រាប់ភាពធន់ទ្រាំទេប៉ុន្តែសម្រាប់សកម្មភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តផងដែរ។ សត្វកណ្តុរត្រួតពិនិត្យមិនចាញ់ដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយប្រើ fluoxetine សម្រាប់រយៈពេល 20 ថ្ងៃមិនបានបង្ហាញពីការផ្លាស់ប្តូរអាកប្បកិរិយាក្នុងសង្គមទេប៉ុន្តែបានបង្ហាញការប្រមូលផ្តុំΔFosBនៅក្នុងសែល NAc (រូបភាព 3a, ខ) និងស្នូល (រូបមន្តបន្ថែម 4) ។ ការព្យាបាលដោយហ្វ្លុយតូថេននៃសត្វកណ្តុរដែលងាយទទួលរងគ្រោះបានបញ្ច្រាស់ការចៀសវាងសង្គម (រូបភាព 3a) ដូចដែលបានរាយការណ៍ពីមុននិងបង្កើនកម្រិតΔFosBនៅក្នុង NAc (រូបភាព 3b, រូបមន្តបន្ថែម 4).
ΔFosB in in NAc ជួយសំរួលឥទ្ធិពលប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់ហ្វ្លុយតូទីន។
ដើម្បីធ្វើតេស្តដោយផ្ទាល់នូវការចូលរួមរបស់អាំងហ្វូហ្វូសក្នុងផលប៉ះពាល់ឥរិយាបថរបស់ហ្វ្លុយតូទីនយើងធ្វើឱ្យមានអារម្មណ៍តានតឹង ral ជុនឌីឬហ្គូអេហ្វស៊ីតែឯង (ជាការត្រួតពិនិត្យ) នៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលបានកម្ចាត់ពីមុន។ កណ្តុរចំនួនពាក់កណ្តាលនៅក្នុងក្រុមនីមួយៗត្រូវបានព្យាបាលរយៈពេលបីសប្តាហ៍បន្ថែមទៀតជាមួយនឹងហ្វុយហ្សូលីនថេនឬយាន។ ដូចការរំពឹងទុកការព្យាបាលដោយប្រើ fluoxetine ចំពោះសត្វកណ្តុរដែលជម្រុញ GFP នៅ NAc បានបង្ហាញពីការបញ្ចៀសការចៀសវាងសង្គមដែលបណ្តាលមកពីការបរាជ័យសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ។ ផ្ទុយទៅវិញការព្យាបាលលើសកំរិតរបស់ D ជុនឌីបានរារាំងបែបផែនព្យាបាលនៃហ្វ្លុយតូទីន (រូបភាព 3c) គាំទ្រដល់សម្មតិកម្មដែល inFosB in in NAc ត្រូវបានទាមទារសម្រាប់សកម្មភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ លើសពីនេះទៀតការព្យាបាលដោយវីរុស ofFosB នៅក្នុងសត្វកណ្តុរ NAc បានបង្កើតផលប៉ះពាល់ដូចជាថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តដែលត្រូវបានវាស់ដោយការថយចុះពេលវេលានៃភាពមិនចុះសម្រុងនៅថ្ងៃ 2 នៃការធ្វើតេស្តហែលទឹកបង្ខំ (តួលេខបន្ថែម 5a ។) ។ ការវិភាគបន្ថែមទៀតនៃអាកប្បកិរិយាអំឡុងពេលធ្វើតេស្តនេះបានបង្ហាញថាការកើនឡើងនៃការហែលទាំងការហែលនិងឡើងភ្នំតួលេខបន្ថែម 5b – ឃ។), លក្ខណៈពិសេសទាក់ទងនឹងការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងយន្តការ serotonergic និង noradrenergic ។26។ អ្វីដែលគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍នោះគឺកណ្តុរដែលបំប៉នលើសចំណុះ osFosB ក្នុង NAc បានបង្ហាញពីពេលវេលាថយចុះភាពរំជើបរំជួលនៅថ្ងៃដំបូងនៃការធ្វើតេស្តនេះផងដែរដែលត្រូវបានគេបកស្រាយថាជាឥទ្ធិពលជំរុញ (សូមមើល) វិធីសាស្ត្រតាមអ៊ីនធឺណិត និង តួលេខបន្ថែម 5e – ម៉ោង។).
បទបញ្ញត្តិនៃការទទួល AMPA នៅក្នុងប្រព័ន្ធ NAc ធ្វើឱ្យមានភាពធន់។
ΔFosBធ្វើនិយ័តកម្មការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនជាច្រើននៅក្នុង NAc ។24,27។ ហ្សែនគោលដៅមួយដែលត្រូវបានបង្កើតឡើងគឺ AMPA glutamate receptor subunit GluR2: សត្វកណ្តុរបង្កើនសម្ពាធ miceFosB នៅ NAc មានកម្រិតកើនឡើង GluR2 ដោយគ្មានផលប៉ះពាល់លើអនុសាខាទទួលជាតិស្ករ Glutamate ផ្សេងទៀត។22។ ការបង្កើនការជ្រើសរើសដ៏ប្រសើរនៃ GluR2 នៅក្នុងអិនអេអេចត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹងការពង្រឹងគ្រឿងញៀននិងរង្វាន់ធម្មជាតិ។22,28។ ដើម្បីដោះស្រាយលទ្ធភាពដែលថាការធ្វើត្រាប់តាម GluR2 រួមចំណែកដល់សកម្មភាពគាំទ្រភាពធន់របស់ proFosB ផងដែរយើងបានសិក្សាការបញ្ចេញមតិ GluR2 នៅក្នុង NAc បន្ទាប់ពីការបរាជ័យសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ។ សត្វកណ្តុរដែលអាចទទួលយកបានបង្ហាញពីការថយចុះគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៃកម្រិត GluR2 នៅក្នុងតំបន់ខួរក្បាលនេះបើប្រៀបធៀបទៅនឹងការគ្រប់គ្រងខណៈពេលដែលសត្វកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំបានបង្ហាញពីការកើនឡើងកម្រិត GluR2 (រូបភាព 4a) ។ ខណៈពេលដែលយន្តការដែលផ្អែកលើការបង្ក្រាបការបញ្ចេញមតិ GluR2 នៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយទទួលរងគ្រោះនៅតែមិនទាន់ដឹងនៅឡើយការបញ្ចូលរបស់ GluR2 ដែលមើលឃើញនៅក្នុងសត្វកណ្តុរធន់នឹងលេចចេញនូវឥទ្ធិពលផ្ទាល់របស់ΔFosBលើហ្សែន GluR2 ពីព្រោះយើងបានរកឃើញការកើនឡើងនៃការផ្សព្វផ្សាយ toFosB ចំពោះអ្នកផ្សព្វផ្សាយ GluR2 តាមរយៈការប្រើប្រាស់ សារធាតុរំអិលហ្សែនទីរ៉ូអ៊ីត (ChIP) (រូបភាព 4b) និងបរិមាណ PCR (qPCR) បានបង្ហាញឱ្យឃើញនូវនិរន្តភាពនៃកម្រិត GluR2 mRNA នៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរធន់ (រូបភាព 4c) ដែលប្រហាក់ប្រហែលនឹងការបង្កើតនិរន្តរភាពនៃΔFosB។ គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ GluR1 ត្រូវបានគ្រប់គ្រងយ៉ាងតឹងរ៉ឹងបន្ទាប់ពីការបរាជ័យសង្គម: យើងបានសង្កេតឃើញការកើនឡើងនៃការបញ្ចេញមតិនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះនិងការថយចុះការបញ្ចេញមតិនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំ (រូបភាព 4a) ។ ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយមិនមានការផ្លាស់ប្តូរដែលត្រូវគ្នាត្រូវបានគេឃើញនៅក្នុងការបញ្ចេញមតិ GluR1 mRNA ដែលបង្ហាញពីយន្តការក្រោយការបកប្រែ។ លើសពីនេះទៀតការព្យាបាលដោយប្រើថ្នាំហ្វ្លុយតូទីនរ៉ាំរ៉ៃលើសត្វកណ្តុរដែលមិនបានកម្ចាត់បានបង្កើនកម្រិត GluR2 នៅក្នុង NAc (រូបទី 4d ។) និងការវិភាគនៃជាលិការក្រោយខួរក្បាលរបស់មនុស្សពីអ្នកជំងឺដែលធ្លាក់ទឹកចិត្តបានបង្ហាញពីការថយចុះកម្រិត GluR2 បើប្រៀបធៀបទៅនឹងការគ្រប់គ្រង (រូបទី 4e ។) ។ គ្មានការផ្លាស់ប្តូរកំរិត GluR1 ត្រូវបានរកឃើញទេ (រូបទី 4e ។).
ភាពធន់នឹងផលប៉ះពាល់ដូចជាថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃ GluR2 នៅក្នុង NAc ។
វត្តមានរបស់ GluR2 មានឥទ្ធិពលយ៉ាងខ្លាំងទៅលើអ្នកទទួល AMPA: GluR2 ខ្វះ AMPA ដែលទទួលគឺ Ca2+អាចប្រើបាននិងបង្ហាញពីការទទួលបានកាន់តែច្រើននិងមានចរន្តកែចរន្តចូលខ្លាំងបើប្រៀបធៀបទៅនឹងឧបករណ៍ទទួល GluR2 ។29។ ដើម្បីបំពេញលទ្ធផលជីវគីមីរបស់យើងដូច្នេះយើងធ្វើការថតចម្លងតង់ស្យុងកោសិកាទាំងមូលនៃណឺរ៉ូនអេណុនមធ្យមនៅណុកនៃកណ្តុរដែលមិនចាញ់ហើយបន្ទាប់ពីការបរាជ័យក្នុងសង្គមទាំងសត្វដែលធន់និងងាយរងគ្រោះ។ ទំនាក់ទំនងតង់ស្យុងបច្ចុប្បន្នរបស់អេភីអេភីអេស - អាដាប់ធ័របង្កឱ្យមានការបង្កើតចរន្តអ៊ីនធ័រធ័រ (អេភីអេសស៊ី) បានបង្ហាញពីការកែតម្រូវផ្នែកខាងក្នុងកាន់តែប្រសើរឡើងនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះ (រូបលេខ 5a – គ) បើប្រៀបធៀបទៅនឹងការគ្រប់គ្រងដែលត្រូវនឹងសមាមាត្រកើនឡើងនៃ GluR1៖ GluR2 បានឃើញក្រោមលក្ខខណ្ឌទាំងនេះ។ ទោះបីជាកម្រិតនៃការកែតម្រូវនៅក្នុងកោសិកាដែលបានកត់ត្រាពីសត្វកណ្តុរងាយនឹងប្រែប្រួលក៏ដោយយើងសង្កេតឃើញមានការផ្លាស់ប្តូរយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការកែតម្រូវបើប្រៀបធៀបទៅនឹងក្រុមត្រួតពិនិត្យនិងក្រុមដែលធន់។ ភាពស្ថិតស្ថេរនៃការរកឃើញនេះត្រូវបានចង្អុលបង្ហាញដោយការពិតដែលថាកំរិតនៃការកែតម្រូវកោសិកាទាំងអស់ពីសត្វកណ្តុរងាយរងគ្រោះលើសពីតម្លៃមធ្យមដែលមើលឃើញសម្រាប់កោសិកាបញ្ជា។ លើសពីនេះទៀតយើងបានរកឃើញថាកម្រិតនៃការកែតម្រូវត្រូវបានទាក់ទងដោយប្រយោលទាក់ទងនឹងការចៀសវាងសង្គម (រូបទី 5d ។) ដែលបង្ហាញថាការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង GluR1: សមាមាត្រ GluR2 អាចជំរុញឥរិយាបថនេះមួយផ្នែក។ ដើម្បីបញ្ជាក់ពីអត្រាប្រេវ៉ាឡង់កាន់តែច្រើននៃ GluR2 ដែលខ្វះអ្នកទទួលនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយនឹងបង្កជាហេតុយើងបានដាក់ចំណិតពីឧបករណ៍បញ្ជានិងកណ្តុរដែលងាយនឹងទទួលជាមួយ 1-naphtylacetylsperimine (NASPM) ដែលជាអ្នកទប់ស្កាត់ការជ្រើសរើសរបស់ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA ។ EPSC ដែលបានបញ្ចោញនៅក្នុងណឺរ៉ូនដែលបានកត់ត្រាពីសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះ (រូបលេខ 5e – f ។) ត្រូវបានកាត់បន្ថយយ៉ាងខ្លាំងដោយ NASPM ដែលបង្ហាញថាអ្នកទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 រួមចំណែកយ៉ាងសំខាន់ដល់ការបញ្ជូន glutamatergic នៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះជាងការគ្រប់គ្រង។ ជាការកត់សម្គាល់ឥទ្ធិពលរបស់ NASPM ចំពោះសត្វកណ្តុរដែលងាយទទួលរងគ្រោះគឺតិចជាងការព្យាករណ៍ដែលគិតអំពីការផ្លាស់ប្តូរធំជាងមុនដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងការកែតម្រូវ។ ភាពផ្ទុយគ្នានេះទោះយ៉ាងណាក៏មិនដែលមិនធ្លាប់មានពីមុនមកដែរ។30 និងអាចបណ្តាលមកពីការកែប្រែក្រោយការបកប្រែឬអន្តរកម្មប្រូតេអ៊ីន - ប្រូតេអ៊ីនដែលពាក់ព័ន្ធនឹង GluR2 (សូមមើលការពិភាក្សា) ឬគ្រាន់តែវិសាលភាពនៃការប៉ះពាល់របស់ NASPM ។ ការកើនឡើងភាពតានតឹងក្នុងការកែតម្រូវផ្នែកខាងក្នុងដែលត្រូវបានអង្កេតឃើញនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះគឺអវត្តមាននៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលធន់។រូបលេខ 5a – ឃ), ស្របជាមួយនឹងការថយចុះដែលបានសង្កេតនៅក្នុង GluR1 និងការកើនឡើងនៅក្នុង GluR2 ក្រោមលក្ខខណ្ឌទាំងនេះ។ ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយយើងមិនបានឃើញការថយចុះនៃការកែតម្រូវផ្នែកខាងក្នុងនៃសត្វកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំទេបើប្រៀបធៀបទៅនឹងការគ្រប់គ្រង (សូមមើលការពិភាក្សា) ។
សមាសធាតុទទួល AMPA ត្រូវបានគ្រប់គ្រងខុសគ្នានៅក្នុងសត្វកណ្តុរងាយនិងធន់។
ផលប៉ះពាល់នៃថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃការស្ទះអេសភីអេសអេសអេសអេអេអេក។
ទិន្នន័យទាំងនេះបានបង្ហាញថាការបង្កើនមុខងារទទួល AMPA (បង្កើន GluR1: សមាមាត្រ GluR2) នៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលងាយនឹងបង្ករឱ្យមានការជៀសផុតពីសង្គមចំណែកឯមុខងារ AMPA ថយចុះ (ការថយចុះ GluR1: សមាមាត្រ GluR2) រួមចំណែកដល់ភាពធន់។ ដើម្បីធ្វើតេស្តសម្មតិកម្មនេះយើងបានបញ្ចូលអាភីអេសអេសអេសអេសអេចអេចអិចដោយផ្ទាល់ទៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលចាញ់ភ្លាមៗមុនពេលធ្វើតេស្តិ៍ចៀសវាងសង្គម។ NBQX បានបង្កើនពេលវេលាទំនាក់ទំនងសង្គម (រូបលេខ 4f ។) ដោយបង្ហាញថាការបិទនៃការបញ្ចូលយ៉ាងលឿនទៅ NAc ប្រឆាំងនឹងការបញ្ចេញមតិនៃឥទ្ធិពលដ៏ស្មុគស្មាញនេះនៃភាពតានតឹងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ។ NBQX មិនបានផ្លាស់ប្តូរសកម្មភាពក្បាលម៉ាស៊ីនទូទៅ (រូបមន្តបន្ថែម 6) ។ លើសពីនេះទៀតផលប៉ះពាល់ដូចជាថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃការចាក់បញ្ចូលតែមួយនៃ NBQX លើការចៀសវាងសង្គមគឺមានរយៈពេលយូរនៅពេលសត្វកណ្តុរបានធ្វើតេស្តម្តងទៀតនៅមួយសប្តាហ៍ក្រោយមកបានបង្ហាញពីការពង្រឹងបន្ថែមទៀតនៃអន្តរកម្មសង្គម។
យើង GluR2 ច្រើនហួសប្រមាណដែលអាចជ្រើសរើសបាននៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះ។ ការបញ្ចេញមតិ GluR2 បញ្ច្រាសទាំងស្រុងការចៀសវាងសង្គមដែលបង្កឡើងដោយការបរាជ័យសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ (រូបលេខ 4g ។), គាំទ្រដល់ទស្សនៈដែលថាការកែលម្អ GluR2 នៅក្នុង NAc គឺជាយន្តការសំខាន់នៃភាពធន់។ គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ផលប៉ះពាល់នៃ GluR2 overexpression នៅតែបន្តកើតមានយ៉ាងហោចណាស់រយៈពេល 10 ថ្ងៃបន្ទាប់ពីការវះកាត់ (រូបលេខ 4g ។) នៅពេលដែលការបញ្ចេញមតិ GluR2 ត្រូវបានរំលាយទាំងស្រុង។ ផ្ទុយទៅវិញនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំ, ការបញ្ចេញកំហឹងនៃកំណែដែលមិនមានជាផ្លូវការរបស់ GluR2, GluR2Q ដែលប្រហាក់ប្រហែលនឹង GluR1 នៅក្នុងការសិក្សាមុខងារបានបង្ហាញឱ្យឃើញថាសត្វកណ្តុរងាយនឹងបរាជ័យក្នុងសង្គម (រូបទី 4g ។) គាំទ្រដល់ទស្សនៈដែលបង្កើនមុខងារទទួល AMPA នៅ NAc រួមចំណែកដល់ភាពងាយទទួលរងគ្រោះ។
អេស។ ស៊ី។ អិល។ អេស។ អេស។ អេហ្វអេសប៊ីបផ្សេងទៀតក៏ជាអ្នកសម្រុះសម្រួលនៃភាពធន់ផងដែរ។
ដើម្បីកំណត់អត្តសញ្ញាណហ្សែនគោលដៅΔFosBបន្ថែមទៀតដែលរួមចំណែកដល់ភាពធន់យើងប្រៀបធៀបទិន្នន័យសំណុំហ្សែននៃហ្សែនដែលទទួលបានពី NAc នៃសត្វកណ្តុរ bitransgenic ដែលធ្វើឱ្យប៉ះពាល់ដល់ΔFosBនិងពីសត្វកណ្តុរ C57Bl / 6J រាប់ម៉ោងបន្ទាប់ពីការបរាជ័យក្នុងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃដែលបង្ហាញពីភាពធន់នឹងការប៉ះនឹង phenotype ងាយរងគ្រោះ។10,24. រូបភាព 6a បង្ហាញការត្រួតស៊ីគ្នា (> ៧៥%) រវាងហ្សែនដែលបង្កើតនៅក្នុង NAc ទាំងΔFosBនិងភាពធន់។ ក្នុងចំណោមហ្សែនទាំងនេះ (បានចុះបញ្ជីនៅក្នុង តារាងបន្ថែម 2) យើងបានជ្រើសរើសសម្រាប់ការវិភាគបន្ថែមទៀតអេស។ ស៊ី។ អេស។ ស៊ី។ អេសដោយផ្អែកលើទំហំនៃអាំងឌុចស្យុងរបស់វាទាំងភាពធន់និងអាស្រ័យលើΔFosB។ SC1 ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ផងដែរថាជា Sparc (ប្រូតេអ៊ីនអាថ៌កំបាំងអាស៊ីតសម្បូរទៅដោយ cysteine) -XXXX ឬហេវីនគឺជាម៉ូលេគុលម៉ាទ្រីសប្រឆាំងនឹងកាវបិទដែលត្រូវបានបង្ហាញយ៉ាងខ្លាំងនៅក្នុងខួរក្បាលមនុស្សពេញវ័យដែលវាធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មក្នុងដង់ស៊ីតេ postynaptic និងត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់នៅក្នុងការស៊ីចង្វាក់គ្នា។ ប្លាស្ទិក។31។ ដើម្បីវាយតម្លៃដោយផ្ទាល់នូវតួនាទីសក្តានុពលរបស់អេស។ ស៊ី។ អេស។ អិលក្នុងភាពធន់យើងធ្វើឱ្យអេស។ ស៊ី។ អេស។ អិលស៊ីកើនលើសកម្រិត។ SC1 បានបញ្ច្រាសយ៉ាងខ្លាំងនូវការចៀសវាងនៃសង្គមដែលបង្កឡើងដោយការបរាជ័យក្នុងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ (រូបភាព 6b) ។ ការបញ្ចេញកាំរស្មីអេចស៊ីអេសអិលក៏មានប្រសិទ្ធិភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៅថ្ងៃ 1 នៃការធ្វើតេស្តហែលទឹកដោយប្រើកណ្តុរផងដែរ (រូបភាព 6c និង តួលេខបន្ថែម 7a – គ។) ប៉ុន្តែមិនមានឥទ្ធិពលលើសកម្មភាពក្បាលម៉ាស៊ីនមូលដ្ឋាននិងអាកប្បកិរិយាទាក់ទងនឹងការថប់បារម្ភ (តួលេខបន្ថែម 7d – ក្រាម។) ។ លើសពីនេះទៀតយើងបានរកឃើញនិន្នាការរឹងមាំសម្រាប់ការថយចុះកំរិតអេស។ ស៊ី។ អេស។ អេសនៅក្នុងជាលិការ postmortem NAc របស់មនុស្សពីអ្នកជំងឺដែលធ្លាក់ទឹកចិត្ត (រូបទី 6d ។).
ភាពធន់នឹងផលប៉ះពាល់ដូចជាថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃអេស។ ស៊ី។ អេស។ អេស។ អិចក្នុងអេ។ អេ។ អេស។
សន្ទនា
លទ្ធផលនៃការសិក្សានាពេលបច្ចុប្បន្ននេះផ្តល់នូវភស្តុតាងដំបូងនៃការសម្របខ្លួនម៉ូលេគុលដែលកើតឡើងនៅក្នុងណឺរ៉ូនប្រសាទមធ្យមនៃអិនអេចដែលឆ្លើយតបនឹងភាពធន់នឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃហើយដែលរួមចំណែកដល់ផលប៉ះពាល់នៃការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តរ៉ាំរ៉ៃ។ យើងបង្ហាញថាកម្រិតមូលដ្ឋាននៃΔFosBនៅក្នុង NAc កំណត់ភាពងាយរងគ្រោះដំបូងរបស់បុគ្គលចំពោះភាពតានតឹងក្នុងសង្គមហើយកម្រិតនៃ inFosB ក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃកំណត់ភាពងាយទទួលរងគ្រោះនិងការឆ្លើយតបចំពោះភាពតានតឹងនោះ។ យើងបង្ហាញបន្ថែមទៀតថាការបញ្ច្រាសប្រកបដោយជោគជ័យនៃភាពមិនប្រក្រតីនៃអាកប្បកិរិយាបានបង្កឱ្យមានសត្វដែលងាយទទួលរងគ្រោះដោយរដ្ឋបាលហ្វ្លុយតូស្តេនរ៉ាំរ៉ៃតម្រូវឱ្យមានការបញ្ចូលគ្រឿងញៀនΔFosBនៅក្នុងតំបន់ខួរក្បាលនេះ។ របកគំហើញទាំងនេះបង្ហាញថាអាំងស៊ុយលីនអេហ្វអេសក្នុងអេនអេអេគឺជាយន្តការចាំបាច់និងគ្រប់គ្រាន់នៃភាពធន់និងការឆ្លើយតបប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ការរកឃើញកម្រិតទាបនៃ ofFosB នៅក្នុង NAc នៃមនុស្សដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តគាំទ្រដល់ភាពពាក់ព័ន្ធនៃការសង្កេតទាំងនេះនៅក្នុងគំរូកណ្តុរទៅនឹងការថយចុះរោគសញ្ញា។ ΔFosBធ្វើនិយ័តកម្មមុខងារ NAc ដោយជំរុញឬបង្ក្រាបហ្សែនគោលដៅជាច្រើន។24,27។ យើងកំណត់អត្តសញ្ញាណហ្សែនគោលដៅពីររបស់វាគឺ AMPA receptor subunit GluR2 និង SC1 ដែលជាប្រូតេអ៊ីនម៉ាទ្រីសបន្ថែមនិងមានឥទ្ធិពលដោយផ្ទាល់ទៅនឹងការសំរបសំរួលភាពធន់នឹងភាពតានតឹងក្នុងសង្គម។
តួនាទីដែលអាចទ្រាំទ្របានសម្រាប់ΔFosBក្នុងបរិបទនៃភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ដោយសារភស្តុតាងជាច្រើនសម្រាប់ការចូលរួមរបស់'sFosB ក្នុងការគ្រប់គ្រងការឆ្លើយតបចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាននិងរង្វាន់ធម្មជាតិដូចជាអាហារការរួមភេទនិងការធ្វើលំហាត់ប្រាណ។19។ ΔFosBត្រូវបានបង្កើតឡើងនៅក្នុងអិនអេអេដោយទទួលបានរង្វាន់ពីថ្នាំនិងរង្វាន់ធម្មជាតិនិងបង្កើនការឆ្លើយតបប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពចំពោះការរំញោចទាំងនេះ។ ដូច្នេះវាត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាអ្នកសម្របសម្រួលនៃទិដ្ឋភាពជាក់លាក់នៃការញៀនគ្រឿងញៀន។ ការរកឃើញបច្ចុប្បន្ននៅក្នុងគំរូស្ត្រេសផ្តល់នូវការយល់ដឹងថ្មីជាមូលដ្ឋានអំពីតួនាទីរបស់ប្រូតេអ៊ីននេះនៅក្នុងបទបញ្ជានៃឥរិយាបទអារម្មណ៍ស្មុគស្មាញ។ ស្ថិតក្រោមលក្ខខណ្ឌធម្មតាΔFosBត្រូវបានបង្ហាញនៅកម្រិតខ្ពស់បំផុតនៃ NAc បើប្រៀបធៀបទៅនឹងតំបន់ខួរក្បាលផ្សេងទៀត។19។ យើងសន្មតថាកំរិតΔFosBក្នុងអិនអេអេកដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការកំណត់កំរិតនៃការលើកទឹកចិត្តរបស់បុគ្គលម្នាក់ៗនិងក្នុងការតំរង់ឥរិយាបថលើកទឹកចិត្តឆ្ពោះទៅរកការលើកទឹកចិត្តដែលលេចធ្លោ។ ការដកចេញនូវការរំញោចបរិស្ថានក្នុងកំឡុងពេលឯកោអូសបន្លាយជួយកាត់បន្ថយកម្រិត alFosB ក្នុងកណ្តុរ NAc ដែលធ្វើឱ្យចុះខ្សោយការលើកទឹកចិត្តនិងបង្កើនភាពងាយរងគ្រោះចំពោះស្ត្រេសសង្គមរ៉ាំរ៉ៃដូចដែលយើងបង្ហាញនៅទីនេះ។ ការថយចុះដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងកម្រិតΔFosBនៅក្នុង postmortem NAc នៃអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តគឺស្របនឹងសម្មតិកម្មនេះហើយបានបង្ហាញពីតួនាទីរបស់ΔFosBនៅក្នុងការជម្រុញការចុះខ្សោយនិងរង្វាន់ចំពោះមនុស្សជាច្រើនដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ផ្ទុយទៅវិញសមត្ថភាពក្នុងការលើកទឹកចិត្តΔFosBក្នុង NAc ក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃអាចឱ្យបុគ្គលម្នាក់ៗបង្កើនការលើកទឹកចិត្តនិងរង្វាន់ធម្មជាតិទោះបីជាមានភាពតានតឹងជាបន្តក៏ដោយសម្មតិកម្មស្របនឹងទស្សនៈបច្ចុប្បន្ននៃភាពធន់នឹងមនុស្ស។1,2។ យើងសន្មតបន្ថែមទៀតថាការបង្កើតΔFosBក្នុង NAc ដោយការប៉ះពាល់រ៉ាំរ៉ៃទៅនឹងគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពានដែលមានទំហំធំធេងជាងអ្វីដែលបានឃើញជាមួយនឹងភាពតានតឹងឬរង្វាន់ធម្មជាតិ។19, លទ្ធផលនៅក្នុងកម្រិត pathological នៃការលើកទឹកចិត្តកាន់តែប្រសើរឡើងនៅក្នុងវិធីមួយដែលខូចសៀគ្វីទទួលរង្វាន់ឆ្ពោះទៅរកការជំរុញថ្នាំកាន់តែខ្លាំង។i.
ច្បាស់ណាស់លក្ខណៈជាក់លាក់នៃសម្មតិកម្មនេះទាមទារការស៊ើបអង្កេតបន្ថែម។ ការដាក់បញ្ចូលΔFosBក្នុង NAc ដោយភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃឬដោយ fluoxetine អាចនឹងត្រូវគេរំពឹងថានឹងបង្កើនរង្វាន់ថ្នាំ។ ជាការពិតភាពច្របូកច្របល់នៃការធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងការញៀនត្រូវបានបង្កើតឡើងយ៉ាងល្អនៅក្នុងមនុស្សហើយការយល់ដឹងរវាងថ្នាំនៃការរំលោភបំពាននិងភាពតានតឹងត្រូវបានបង្ហាញនៅក្នុងសត្វកកេរ32-34។ ម៉្យាងវិញទៀតការធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងការញៀនមានទាំងរោគសញ្ញាស្មុគស្មាញខុសពីធម្មតាហើយមនុស្សភាគច្រើនដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តមិនមានការញៀននិង ផ្ទុយមកវិញ។ លើសពីនេះទៅទៀត fluoxetine មិនមានឥទ្ធិពលច្បាស់លាស់លើការឆ្លើយតបថ្នាំនៅក្នុងសត្វទេហើយក៏មិនមែនជាការព្យាបាលប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពនៃការញៀនចំពោះអ្នកញៀនដែលមិនធ្លាក់ទឹកចិត្តផងដែរ។ ស្របនឹងភាពស្មុគស្មាញនេះយើងបានរកឃើញថាសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះមិនមែនកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំនឹងនោះទេនៅក្នុងគំរូនៃការបរាជ័យក្នុងសង្គមបង្ហាញនូវការឆ្លើយតបកាន់តែប្រសើរឡើងចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន10។ នេះអាចបង្ហាញថាភាពងាយរងគ្រោះកាន់តែប្រសើរនៃសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពានត្រូវបានសំរបសំរួលតាមរយៈការសម្របខ្លួនជាច្រើនទៀតដែលបង្កើតនៅ NAc និងកន្លែងផ្សេងទៀតដូចជាឧទាហរណ៍មួយ BDNF ដែលត្រូវបានបង្កឱ្យមានភាពងាយរងគ្រោះមិនធន់នឹងសត្វកណ្តុរនៅ NAc និងបង្កើនយន្តការផ្តល់រង្វាន់ដល់គ្រឿងញៀន។មើលឃើញ 10.
ការបកស្រាយថាΔFosBលើកកម្ពស់ទិដ្ឋភាពនៃការញៀនខណៈពេលដែលលើកកម្ពស់ភាពធន់ទ្រាំទៅនឹងភាពតានតឹងមិនមែនជារឿងគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើលទេដោយសារតែទំនាក់ទំនងស្មុគស្មាញដែលបានសង្កេតឃើញរវាងតួនាទីនៃប្រូតេអ៊ីនដែលបានផ្តល់ឱ្យនៅក្នុង NAc ក្នុងការញៀននឹងម៉ូដែលធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ប្រូតេអ៊ីនមួយចំនួន (ឧទាហរណ៍ប៊ី។ អេ។ អិន។ អេហ្វ។ ) លើកកម្ពស់ការឆ្លើយតបចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាននិងភាពតានតឹងខណៈពេលដែលប្រូតេអ៊ីនដទៃទៀតមានឥទ្ធិពលផ្ទុយពីលក្ខខណ្ឌទាំងពីរនេះ។ មើលឃើញ 4,10.
របកគំហើញទាំងនេះសង្កត់ធ្ងន់លើតម្រូវការសម្រាប់ការស្រាវជ្រាវបន្ថែមក្នុងការកំណត់លក្ខណៈពិសេសនៃម៉ូលេគុលនៃឥរិយាបថអារម្មណ៍ស្មុគស្មាញនិងសារៈសំខាន់នៃការប្រើការធ្វើតេស្តអាកប្បកិរិយាដែលអាចធ្វើបានយ៉ាងទូលំទូលាយបំផុតនៅក្នុងការស៊ើបអង្កេតបែបនេះ។ លទ្ធផលក៏បានបង្ហាញផងដែរថាអេហ្វអូប៊ីតែម្នាក់ឯងមិនអាចពន្យល់ពីបាតុភូតនៃការធ្លាក់ទឹកចិត្តនិងការញៀនបានទេផ្ទុយទៅវិញវាជានិយតករសំខាន់នៃយន្តការផ្តល់រង្វាន់ដែលពឹងផ្អែកលើ NAc ហើយដូច្នេះវាមានសារៈសំខាន់ក្នុងការសម្រុះសម្រួលទិដ្ឋភាពជាក់លាក់នៃលក្ខខណ្ឌទាំងពីរ។.
ទោះយ៉ាងណាការលើកឡើងដ៏សំខាន់មួយនៃការពិភាក្សានេះគឺប្រភេទកោសិកាផ្សេងៗគ្នានៅក្នុងអិនអេអេដែលក្នុងនោះហ្វុសបបត្រូវបានបង្កើតជាគំរូស្ត្រេសនិងញៀន។ គ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាននិងរង្វាន់ធម្មជាតិនាំឱ្យΔFosBជាចម្បងនៅក្នុង subclass នៃណឺត្រូនប្រសាទមធ្យមនៅ NAc ដែលបង្ហាញ D1 អ្នកទទួលថ្នាំដូប៉ាមីន។19,22ខណៈពេលដែលភាពតានតឹងបង្កឱ្យមាន roughlyFosB ប្រហែលស្មើគ្នានៅក្នុងឌី។1 និង D2 ណឺរ៉ូនដែលផ្ទុកទៅដោយណឺរ៉ូនមធ្យម។20។ អាំងតេក្រាលឌីផេរ៉ង់ស្យែលនេះអាចមានផលវិបាកមុខងារគួរឱ្យកត់សម្គាល់ព្រោះសមត្ថភាពរបស់ΔFosBក្នុងការបង្កើនរង្វាន់ត្រូវបានបង្ហាញសម្រាប់ D1 ណឺរ៉ូនថ្នាក់ប៉ុណ្ណោះ។19.
ការកំណត់អត្តសញ្ញាណរបស់ GluR2 ជាហ្សែនគោលដៅមួយដែលចូលរួមក្នុងការសម្រុះសម្រួល effectFosB ដែលមានប្រសិទ្ធិភាពធន់នឹងពន្លឺផ្តល់ពន្លឺខ្លះដល់ការពិចារណាទាំងនេះ។ យើងបង្ហាញថាភាពងាយនឹងកើតមានចំពោះសត្វកណ្តុរនិងការធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់មនុស្សគឺត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការកើនឡើងនៃ GluR1: សមាមាត្រ GluR2 នៅក្នុង NAc ដែលបង្ហាញពីការកើនឡើងនូវភាពរំភើបនៃណឺរ៉ូនមធ្យមក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹង glutamate ។.
NAc ទទួលបានការបញ្ចូលជាតិស្ករពីតំបន់ខួរក្បាលមួយចំនួនជាពិសេសផ្នែកខាងកណ្តាលផ្នែកខាងមុខអ័រឌីដាឡានិងហ៊ីបភីផាប់។35។ ការបញ្ចូលជាតិស្ករច្រើនប្រភេទនេះឆ្លុះបញ្ចាំងពីគុណសម្បតិ្តនិងប្រសិទ្ធភាពនៃការលើកទឹកចិត្តនិងការជម្រុញការជៀសមិនរួចនិងអាចគ្រប់គ្រងឥរិយាបថដែលជំរុញទឹកចិត្ត។36-38។ ការសិក្សានាពេលថ្មីៗនេះគឺស្របនឹងសម្មតិកម្មរបស់យើងដែលធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវភាពរំភើបរបស់ NAc អាចជំរុញភាពងាយទទួលរងភាពតានតឹង។ ភាពតានតឹងក្នុងការហែលទឹកបង្កើនភាពស៊ីសង្វាក់និងមុខងារទទួល AMPA នៅ NAc ។39ខណៈពេលដែលការបញ្ចូលជាតិស្ករចូលទៅក្នុងអិនអេស៊ីកាត់បន្ថយអាកប្បកិរិយាហែលទឹកក្នុងការធ្វើតេស្តហែលទឹកបង្ខំឱ្យមានឥទ្ធិពលដូចការធ្លាក់ទឹកចិត្ត។40។ ជាទូទៅការកើនឡើងនៃការបាញ់ NAc ធ្វើឱ្យរដ្ឋមានលក្ខណៈផ្ទុយគ្នានៅក្នុងគំរូសត្វជាច្រើន។41។ ការផ្លាស់ប្តូរសកម្មភាពរបស់អេនអេអេសត្រូវបានគេសង្កេតឃើញចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តធ្ងន់ធ្ងរ។42 ហើយនៅក្នុងកងកំលាំងពិសេសទាហានដែលត្រូវបានជ្រើសរើសនិងបណ្តុះបណ្តាលអោយមានភាពធន់ទ្រាំទៅនឹងការប៉ះទង្គិចផ្លូវចិត្តធ្ងន់ធ្ងរ។43។ ដូចគ្នានេះដែរការរំញោចខួរក្បាលជ្រៅនៃ cortex cingulate subgenual cortex ឬ NAc (គោលដៅសំខាន់នៃ cortex cingulate subgenual) ដែលជាអន្តរាគមន៍គិតដើម្បីកាត់បន្ថយភាពរំភើបនៃតំបន់ខួរក្បាលដែលរំញោចកាត់បន្ថយរោគសញ្ញាស្រងាកចិត្តចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានការព្យាបាល។3,44.
ដូចជាគំរូស្ត្រេសការកើនឡើងនៃការឆ្លើយតបចំពោះជាតិស្ករនៅក្នុងអិនអេចក៏ត្រូវបានជាប់ទាក់ទងនឹងការញៀនថ្នាំដែរ។30,45-47។ នេះរួមបញ្ចូលទាំងការកើនឡើងនៃអ្នកទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 នៅក្នុងតំបន់ខួរក្បាលនេះ។30,47ស្រដៀងនឹងអ្វីដែលយើងរាយការណ៍នៅទីនេះសម្រាប់ភាពងាយនឹងស្ត្រេស។ ជាមួយគ្នាការសង្កេតទាំងនេះលើកឡើងពីលទ្ធភាពគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ដែលធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវការបញ្ជូនជាតិស្ករនៅក្នុង NAc លើកកម្ពស់ភាពងាយរងគ្រោះទាំងការញៀននិងការធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ការផ្លាស់ប្តូរផ្ទុយគ្នានោះគឺជាការកាត់បន្ថយ GluR1: សមាមាត្រ GluR2 ដែលបានបង្ហាញនៅទីនេះក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលធន់ទ្រាំបានបង្ហាញថាការកាត់បន្ថយមុខងារ glutamatergic អាចការពារប្រឆាំងនឹងផលប៉ះពាល់នៃភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃ។ នេះគឺស្របជាមួយនឹងការសង្កេតដែលបង្កើនសកម្មភាព GluR2 ឬកាត់បន្ថយសកម្មភាព GluR1 នៅក្នុង NAc បង្កើនរង្វាន់និងការលើកទឹកចិត្ត។28,37,48។ សមត្ថភាពរបស់ fluoxetine ក្នុងការធ្វើឱ្យ GluR2 បញ្ចេញមតិស្រដៀងគ្នានៅក្នុង NAc បង្កើនលទ្ធភាពដែលកាត់បន្ថយភាពរលោងផ្នែកខាងក្នុងនៃតំបន់ខួរក្បាលនេះក៏អាចរួមចំណែកដល់ការឆ្លើយតបប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តផងដែរ។ ជាការពិតយើងបង្ហាញនៅទីនេះថាការទប់ស្កាត់មុខងារទទួលអេភីអេភីនៅក្នុងអេ។ អេ។ អិនបង្កើតប្រតិកម្មឆ្លើយតបនឹងថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តដែលមានអាយុកាលយូរអង្វែង។
ខណៈពេលដែលការផ្លាស់ប្តូរដែលយើងបង្ហាញនៅក្នុងការបញ្ចេញមតិរបស់ AMPA នៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរដែលងាយទទួលរងគ្រោះគឺស្របទៅនឹងការសិក្សាស្រាវជ្រាវអេឡិចត្រូនិករបស់យើងការផ្លាស់ប្តូរដែលបានសង្កេតឃើញនៅក្នុងភាពធន់គឺស្មុគស្មាញជាង។ យើងមិនបានទទួលបានភស្តុតាងផ្នែកគីមីវិទ្យាសម្រាប់ការថយចុះនៃការទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 នៅក្នុង NAc នៃសត្វកណ្តុរធន់បើប្រៀបធៀបទៅនឹងការគ្រប់គ្រង។ យើងសន្មតថាΔFosB-សំរបសំរួលអាំងវឺតទ័រនៃ GluR2 ក្នុងភាពធន់គឺគ្រាន់តែជាផ្នែកមួយនៃការបន្សាំជាច្រើនដែលកើតឡើងនៅក្នុង NAc ដែលជះឥទ្ធិពលដល់ការបញ្ជូន glutamatergic ហើយខណៈពេលដែលការសម្របខ្លួននេះគឺគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីបញ្ច្រាសមុខងារទទួល AMPA ដែលហួសប្រមាណដែលអាចមើលឃើញក្នុងភាពងាយទទួលរងគ្រោះវាមិនបង្កឱ្យមានការផ្លាស់ប្តូរសុទ្ធទេ។ ក្នុងទិសដៅផ្ទុយ។ តាមពិតទិន្នន័យរបស់យើងបង្ហាញពីបទបញ្ញត្តិស្មុគស្មាញនៃការបញ្ចូន glutamatergic នៅក្នុង NAc បន្ទាប់ពីភាពតានតឹងក្នុងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ។ ការផ្លាស់ប្តូរផ្ទុយនៅក្នុងការបញ្ចេញមតិ GluR1 នៅក្នុងតំបន់ខួរក្បាលនេះក្នុងភាពងាយទទួលរងគ្រោះនិងភាពធន់ទ្រាំមិនត្រូវបានគេមើលឃើញនៅកម្រិត mRNA ទេហើយក៏មិនមានការថយចុះកម្រិត GluR2 ចំពោះភាពងាយរងគ្រោះដែលត្រូវបានគេមើលឃើញនៅកម្រិត mRNA ដែរ។ នេះគឺស្របជាមួយនឹងការកែប្រែក្រោយការបកប្រែរួមទាំងការផ្លាស់ប្តូរក្នុងការជួញដូរអ្នកទទួល AMPA ក៏ដើរតួយ៉ាងសំខាន់ដូចដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងគំរូគ្រឿងញៀន។30,47.
បទបញ្ជាស្មុគស្មាញនៃការបញ្ជូន glutamatergic នៅក្នុង NAc ដោយភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃត្រូវបានគូសបញ្ជាក់ដោយការរកឃើញរបស់យើងនៃអេស។ ស៊ី។ អេស។ អិលជាហ្សែនគោលដៅមួយផ្សេងទៀតសម្រាប់ΔFosB។ អេស។ ស៊ី។ អិល។ ស៊ី។ ត្រូវបានគេដឹងថាគ្រប់គ្រងប្លាស្ទិចស៊ីដាប់ធ័រ។31។ ជាលទ្ធផលនៃលក្ខណៈសម្បត្តិប្រឆាំងនឹងកាវបិទអេសអេសអេសអិចអេសអេសអេសអេសអាចបណ្តាលឱ្យមានការអនុញ្ញាតិឱ្យមានបរិយាកាសកាន់តែប្រសើរសម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូររចនាសម្ព័ន្ធដែលអមជាមួយប្លាស្ទិកនៅគ្រាម៉ូសូម glutamatergic ដែលហាក់ដូចជាមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ភាពធន់។ ឧទាហរណ៍ភ័ស្តុតាងថ្មីៗបង្ហាញថាការដកម៉ាទ្រីសបន្ថែមអនុញ្ញាតឱ្យមានភាពខុសគ្នានៃការទទួលអេភីអេអេសហើយដោយហេតុនេះជំរុញឱ្យមានប្លាស្ទិកប្លាស្ទិក។49.
សរុបសេចក្ដីមកលទ្ធផលរបស់យើងគាំទ្រដល់គ្រោងការណ៍មួយដែលΔFosBក្នុង NAc សម្រុះសម្រួលធន់នឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃមួយផ្នែកដោយជំរុញទម្រង់ប្លាស្ទិកដែលធ្វើសមកាលកម្មដែលប្រឆាំងនឹងការរៀនសូត្រអវិជ្ជមានអវិជ្ជមានខ្លាំងដែលកើតមាននៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយរងគ្រោះ។ ឧទាហរណ៍ការកើនឡើងនៃអ្នកទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 នៅ NAc ដែលយើងឃើញនៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលងាយទទួលរងគ្រោះត្រូវបានបង្ហាញឱ្យឃើញនូវការឆ្លើយតបកាន់តែធ្ងន់ធ្ងរទៅនឹងកាក់ដែលទាក់ទងនឹងកូកាអ៊ីនដែលជំរុញឱ្យមានការស្រេកឃ្លាននិងកើតឡើងវិញនៅក្នុងគំរូញៀន។30,47។ ផ្ទុយទៅវិញភាពសើមនៃសម្លេងស្អិតរមួតនៅក្នុងសត្វកណ្តុរធន់តាមរយៈការបង្កើន GluR2 និងប្រហែលជាការបង្កើតអេស។ ស៊ី។ អេស។ អេសអាចផ្តល់នូវការជំរុញទឹកប្រៃដូចជាកណ្តុរប្រលោមលោកនៅក្នុងគំរូនៃការបរាជ័យក្នុងសង្គមដែលមិនសូវមានលទ្ធភាពធ្វើឱ្យណឺរ៉ូនណឺស៊ីនិងអាចជួយដល់គោលដៅ។ - បង្វែរឥរិយាបទដើម្បីបន្តទោះបីមានភាពតានតឹងក៏ដោយ។ បណ្តុំហ្សែនរបស់យើងបង្ហាញថាការចូលរួមទំនងជានឹងគោលដៅបន្ថែមជាច្រើនរបស់ osFosB រួមចំណែកដល់ភាពធន់ផងដែរ។ តួនាទីលេចធ្លោដែលត្រូវបានលេងដោយΔFosBនិងគោលដៅរបស់វាក្នុងសមត្ថភាពរបស់បុគ្គលម្នាក់ៗដើម្បីសម្របខ្លួនជាវិជ្ជមានទៅនឹងភាពតានតឹងរ៉ាំរ៉ៃបង្កើតបានជាមធ្យោបាយថ្មីៗសម្រាប់ការអភិវឌ្ឍនៃការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។
វិធីសាស្រ្ត
វិធីសាស្រ្តនិងឯកសារយោងពាក់ព័ន្ធមាននៅក្នុងឯកសារអ៊ីនធឺរណែតតាមអ៊ីនធឺណេត។ http://www.nature.com/natureneuroscience/.
សម្ភារៈបន្ថែម
អ្នកផ្គត់ផ្គង់។
ចុចទីនេះដើម្បីមើល។(1024K, ឯកសារ)
ចុចទីនេះដើម្បីមើល។(136K, pdf)
ការទទួលស្គាល់
ការងារនេះត្រូវបានគាំទ្រដោយជំនួយពីវិទ្យាស្ថានជាតិសុខភាពផ្លូវចិត្តនិងដោយសម្ព័ន្ធភាពស្រាវជ្រាវជាមួយអាស្តាត្រាហ្សែន។ យើងសូមអរគុណលោកវេជ្ជបណ្ឌិត។ ភីម៉ាកខេនណុននិងអេជអរសុលសម្រាប់អំណោយដ៏សប្បុរសរបស់អេស។ អេស។ ស៊ី។ អេស។ ស៊ី។ អេ។ អេស។ យើងក៏សូមអរគុណ I. Maze, Dr ។ R. Oosting, S. Gautron និង D. Vialou សម្រាប់ការពិភាក្សានិងយោបល់ដែលមានប្រយោជន៍លើសាត្រាស្លឹករឹត។
លេខយោង
ការបរិច្ចាគអ្នកនិពន្ធ VV និង EJN ទទួលខុសត្រូវចំពោះការរចនាសិក្សារួម។ QL និង VV ត្រូវបានរចនារៀបចំនិងវិភាគលើការពិសោធន៍ RNA និង ChIP ។ អេជអររ៉ូសុនបានរចនារៀបចំនិងវិភាគការសិក្សាអំពីអេឡិចត្រុស។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អិច។ និងវី។ ឌី។ អេបានរចនានិងធ្វើពិសោធន៍ឱសថសាស្ត្រអិនប៊ីអេច។ QL, DMD, ELW, និង VV បានធ្វើការវះកាត់ដោយយកចិត្តទុកដាក់។ YNO ក្លូនអេសស៊ីអេសអេចស៊ីអេអិនអេឌីស៊ីទៅវ៉ិចទ័រអេសវីអេស។ YHO អនុវត្តការវាយតំលៃ AP1 luciferase ។ QL, DMD, DW, និង VV បានរចនានិងធ្វើពិសោធន៍ពិសោធន៍ភាពឯកោសង្គម។ VV, ELW, និង AJ Rush បានអនុវត្តការធ្វើតេស្តបរាជ័យក្នុងសង្គមនិងបរិមាណ immunohistochemical ។ អេសអាយអេសអិលអិលវ៉ាយនិងវីសបានអនុវត្តនិងវិភាគការវះកាត់កណ្តុរនិងការធ្វើតេស្តហែលទឹកដោយបង្ខំ។ អ៊ីមនិងអរអិនបានផ្តល់វ៉ិចទ័រវីរុសសម្រាប់វីរុសឆ្លង។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អេនិងអេអូបានបណ្តុះបណ្តាលវី។ ភីក្នុងការបរាជ័យសង្គមនិងការវិភាគជីវគីមីនិងផ្តល់ការត្រួតពិនិត្យគុណភាពលើទិន្នន័យបរាជ័យក្នុងសង្គម។ អេសស៊ីជីនិងស៊ីខេបានផ្តល់ជូនជាលិកាខួរក្បាលក្រោយមរណភាពរបស់មនុស្ស។ វី។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អេ។ អិន។ អិន។ អិ។ អិន។ អិ។ ។ ។ បានសរសេរក្រដាសនេះដោយមានជំនួយពីអ្នកនិពន្ធផ្សេងទៀត។
ព័ត៌មានអ្នកនិពន្ធ ព័ត៌មានស្តីពីការបោះពុម្ពផ្សាយឡើងវិញនិងការអនុញ្ញាតអាចរកបាននៅ www.nature.com/reprints ។.
បន្ថែម ព័ត៌មានបន្ថែម ត្រូវបានភ្ជាប់ទៅនឹងកំណែក្រដាសនៅលើអ៊ីនធឺណិត។ www.nature.com/natureneuroscience/.
ឯកសារយោង
1 ។ ម៉ាកអិនវេនប៊ីអេស។ សរីរវិទ្យានិង neurobiology នៃភាពតានតឹងនិងការសម្របខ្លួន: តួនាទីសំខាន់នៃខួរក្បាល។ សរីរវិទូ 2007; 87: 873 – 904 ។ [PubMed]
2 ។ Feder A, Nestler EJ, Charney DS ។ ចិត្តវិទ្យានិងហ្សែនម៉ូលេគុលនៃភាពធន់។ ណាត Rev Neurosci ។ 2009; 10: 446 – 457 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
3 ។ Ressler KJ, Mayberg HS ។ កំណត់ទិសដៅនៃប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទមិនធម្មតានៅក្នុងអារម្មណ៍និងការថប់បារម្ភ: ពីមន្ទីរពិសោធន៍ទៅគ្លីនីក។ ណាតឺរ៉ូស។ 2007; 10: 1116 – 1124 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
4 ។ Krishnan V, Nestler EJ ។ neurobiology នៃម៉ូលេគុលនៃជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ធម្មជាតិ។ 2008; 455: 894 – 902 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
5 ។ Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS ។ បង្កើតរបៀបវារៈសម្រាប់ការសិក្សាបកប្រែនៃភាពធន់និងភាពងាយរងគ្រោះបន្ទាប់ពីការប៉ះទង្គិចផ្លូវចិត្ត។ Ann NY Acad Sci ។ 2006; 1071: 379 – 396 ។ [PubMed]
6 ។ Tornatzky W, Miczek KA ។ ការចុះខ្សោយរយៈពេលវែងនៃចង្វាក់ circon ស្វយ័តបន្ទាប់ពីភាពតានតឹងសង្គមបណ្តោះអាសន្ន។ Physiol Behav ។ 1993; 53: 983 – 993 ។ [PubMed]
7 ។ Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. សក្ដានុពលខាងសាច់ឈាមនៃការឆ្លើយតបភាពតានតឹង។ Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775 – 782 ។ [PubMed]
8 ។ ឌឺក្លូអេស។ អ័រម៉ូននិងខួរក្បាលស្ត្រេស។ Ann NY Acad Sci ។ 2004; 1018: 1 – 15 ។ [PubMed]
9 ។ Rygula R, et al ។ អានីណេដូណីនិងកង្វះកំលាំងចិត្តចំពោះកណ្តុរ៖ ផលប៉ះពាល់នៃស្ត្រេសសង្គមរ៉ាំរ៉ៃ។ ប៊ីវខួរក្បាល Res ។ 2005; 162: 127 – 134 ។ [PubMed]
10 ។ Krishnan V, et al ។ ការសម្របខ្លួនម៉ូលេគុលស្ថិតនៅក្រោមភាពងាយនិងភាពធន់ទ្រាំទៅនឹងការបរាជ័យក្នុងសង្គមក្នុងតំបន់រង្វាន់ខួរក្បាល។ ក្រឡា។ 2007; 131: 391 – 404 ។ [PubMed]
11 ។ Berton O, et al ។ តួនាទីសំខាន់របស់ប៊ី។ អេ។ អិល។ អេ។ នៅក្នុងផ្លូវថ្នាំដូប៉ាមីនក្នុងភាពតានតឹងនៃភាពបរាជ័យក្នុងសង្គម។ វិទ្យាសាស្ត្រ។ 2006; 311: 864 – 868 ។ [PubMed]
12 ។ Tidey JW, មីសេសេខេ។ ការទទួលបានការគ្រប់គ្រងកូកាអ៊ីនដោយខ្លួនឯងបន្ទាប់ពីភាពតានតឹងក្នុងសង្គម: តួនាទីនៃការចាប់យកដូប៉ាមីន។ ចិត្តវិទ្យាចិត្តវិទ្យា (ប៊ែល) 1997; 130: 203 – 212 ។ [PubMed]
13 ។ ម៉ាទីនហ្សាអេ, កាឡូរី - តូរ៉ិនអេ, ហឺប៊ឺរជេ។ ម៉ា។ ការឆ្លើយតបខួរក្បាលចំពោះភាពតានតឹងសង្គមក្នុងសត្វកកេរជាមួយនឹងការបញ្ចេញមតិ c: fos: ការពិនិត្យឡើងវិញ។ ស្ត្រេស។ 2002; 5: 3 – 13 ។ [PubMed]
14 ។ Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. ការបង្ហាញឌីផេរ៉ង់ស្យែល c-fos mRNA នៅខាងក្នុងនៃប្រសាទញញួរបុរសប៉ះពាល់នឹងការបរាជ័យស្រួចស្រាវឬរ៉ាំរ៉ៃ។ ជេ Neuroendocrinol ។ 1999; 11: 547 – 559 ។ [PubMed]
15 ។ Becker C, et al ។ ធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវកម្រិតបន្ថែមខាងក្រៅនៃសារធាតុដូច cholecystokinin ក្នុងគំរូនៃការរំពឹងទុកនៃការបរាជ័យសង្គមនៅក្នុងសត្វកណ្តុរ។ ជែ Neurosci ។ 2001; 21: 262 – 269 ។ [PubMed]
16 ។ Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. ផលប៉ះពាល់នៃ fluoxetine លើឱនភាពអាកប្បកិរិយាដែលត្រូវបានបង្កឡើងដោយភាពតានតឹងសង្គមរ៉ាំរ៉ៃនៅក្នុងសត្វកណ្តុរ។ ប៊ីវខួរក្បាល Res ។ 2006; 174: 188 – 192 ។ [PubMed]
17 ។ Wilkinson MB, et al ។ ការព្យាបាលនិងការព្យាបាលដោយប្រើអាយភីមហ្គ្រីនបង្ហាញពីបទប្បញ្ញត្តិស្រដៀងគ្នានៃក្រូមីញ៉ូមនៅក្នុងនុយកណ្តុរធ្វើត្រាប់តាមគំរូនៃជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត។ ជែ Neurosci ។ 2009; 29: 7820 – 7832 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
18 ។ Covington HE, 3rd, et al ។ សកម្មភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃអ៊ីស្ត្រូសែនថ្នាំ deacetylase ។ ជែ Neurosci ។ 2009; 22: 11451 – 11460 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
19 ។ Nestler EJ ។ ពិនិត្យឡើងវិញ។ យន្ដការចម្លងនៃការញៀន: តួនាទីរបស់ DeltaFosB ។ ភីសស Trans R Soc Lond B Biol Sci ។ 2008; 363: 3245 – 3255 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
20 ។ Perrotti LI, et al ។ ការដាក់បញ្ចូលតំបន់ដីសណ្តរក្នុងរចនាសម្ព័ន្ធខួរក្បាលទាក់ទងនឹងរង្វាន់បន្ទាប់ពីស្ត្រេសរ៉ាំរ៉ៃ។ ជែ Neurosci ។ 2004; 24: 10594 – 10602 ។ [PubMed]
21 ។ Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP ។ , ការផ្លាស់ប្តូរយូរអង្វែងនៅក្នុងរចនាសម្ព័ន្ធ mesocorticolimbic បន្ទាប់ពីភាពតានតឹងនៃការបរាជ័យក្នុងសង្គមម្តងហើយម្តងទៀតនៅក្នុងកណ្តុរ: វគ្គសិក្សានៃការទទួល mu-opioid mRNA និងប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ FosB / DeltaFosB ។ Eur J Neurosci ។ 2008; 27: 2272 – 2284 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
22 ។ Kelz MB, et al ។ ការបញ្ចោញកត្តាចម្លងគឺ deltaFosB នៅក្នុងខួរក្បាលគ្រប់គ្រងភាពប្រែប្រួលទៅនឹងកូកាអ៊ីន។ ធម្មជាតិ។ 1999; 401: 272 – 276 ។ [PubMed]
23 ។ Peakman MC, et al ។ ការបញ្ចេញមតិជាក់លាក់នៃតំបន់ខួរក្បាលដែលមិនអាចទទួលយកបាននៃការផ្លាស់ប្តូរអវិជ្ជមានអវិជ្ជមាននៃស៊ី - មិថុនានៅក្នុងសត្វកណ្តុរឆ្លងអាចកាត់បន្ថយភាពប្រែប្រួលទៅនឹងកូកាអ៊ីន។ Res ខួរក្បាល។ 2003; 970: 73 – 86 ។ [PubMed]
24 ។ ម៉ាកខេឃុង CA, ណេសឡឺអេជ។ បទប្បញ្ញត្តិនៃការបង្ហាញហ្សែននិងរង្វាន់កូកាអ៊ីនដោយ CREB និង DeltaFosB ។ ណាតឺរ៉ូស។ 2003; 6: 1208 – 1215 ។ [PubMed]
25 ។ Wallace DL, et al ។ បទប្បញ្ញត្តិរបស់ CREB នៃនុយក្លេអ៊ែរប្រកាន់ខ្ជាប់នូវភាពអសមត្ថភាពនៃភាពឯកោសង្គមដែលបណ្តាលមកពីភាពឯកោ។ ណាតឺរ៉ូស។ 2009; 12: 200 – 209 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
26 ។ អាកប្បកិរិយាសកម្មរបស់ MJ, Rickels M, ឡាក់ជីអាយ។ ឥរិយាបថសកម្មនៅក្នុងកណ្តុរបង្ខំឱ្យធ្វើតេស្តហែលទឹកខុសគ្នាផលិតដោយថ្នាំប្រឆាំងនឹងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត Serotonergic និង Noradrenergic ។ ចិត្តវិទ្យាចិត្តវិទ្យា (ប៊ែល) 1995; 121: 66 – 72 ។ [PubMed]
27 ។ Renthal W, et al ។ ការវិភាគទូទៅនៃបទប្បញ្ញត្តិក្រូម៉ូសូមដោយកូកាអ៊ីនបង្ហាញពីតួនាទីរបស់ sirtuins ។ ណឺរ៉ូន។ 2009; 62: 335 – 348 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
28 ។ Todtenkopf MS, et al ។ រង្វាន់ខួរក្បាលត្រូវបានកំណត់ដោយអង្គភាពទទួលអេភីអេភីអេសនៅក្នុងសែលនុយក្លេអ៊ែរ។ ជែ Neurosci ។ 2006; 26: 11665 – 11669 ។ [PubMed]
29 ។ Bredt DS, Nicoll RA ។ ការជួញដូរអេមភីអេសអេសនៅកន្លែងឆ្លើយឆ្លងគួរឱ្យរំភើប។ ណឺរ៉ូន។ 2003; 40: 361 – 379 ។ [PubMed]
30 ។ Conrad KL, et al ។ ការបង្កើតសារធាតុ GluR2 ដែលខ្វះការទទួលយក AMPA អ្នកសម្រុះសម្រួលសម្រុះសម្រួលនៃតណ្ហាកូកាអ៊ីន។ ធម្មជាតិ។ 2008; 454: 118 – 121 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
31 ។ រស់រវើកអេស, ប្រោនអាយ។ ប្រូតេអ៊ីនម៉ាទ្រីសបន្ថែម SC1 / ហេវីនធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មដើម្បីធ្វើត្រាប់តាមដែលគួរឱ្យរំភើបបន្ទាប់ពីមានជំងឺឆ្កួតជ្រូកនៅក្នុងគំរូនៃការរឹបអូសយកលីចូម - លីកូកចាផិន។ J Neurosci Res ។ 2008; 86: 2895 – 2905 ។ [PubMed]
32 ។ Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA ។ អាកប្បកិរិយាយូរអង្វែងនិងប្រសាទប្រសាទយូរអង្វែងទៅនឹងថ្នាំអំហ្វេតាមីនដែលបង្កឡើងដោយស្ត្រេសនៃការបរាជ័យក្នុងសង្គមម្តងហើយម្តងទៀត៖ ហ្វុសនៅក្នុងតំបន់ដែលមានខ្យល់និងអាមីដដាឡា។ សសៃប្រសាទ។ 2004; 123: 857 – 865 ។ [PubMed]
33 ។ Koob GF ។ តួនាទីសម្រាប់ប្រព័ន្ធភាពតានតឹងខួរក្បាលក្នុងការញៀន។ Neuron ។ 2008 59: 11-34 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
34 ។ ហាន់នី M, ម៉ាស្ការីអេ, ឡេម៉ាល់អិម, ស៊ីម៉ូនអេ, ភីសៀហ្សា PV ។ ស្ត្រេសក្នុងសង្គមបង្កើនការទិញកូកាអ៊ីនគ្រប់គ្រងខ្លួនឯងលើសត្វកណ្តុរប្រុសនិងស្រី។ Res ខួរក្បាល។ 1995; 698: 46 – 52 ។ [PubMed]
35 ។ Sesack SR, Grace AA ។ បណ្តាញរង្វាន់ Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry ។ Neuropsychopharmacology ។ 2010; 35: 27 – 47 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
36 ។ Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. ការជម្រុញមិនអាចគ្រប់គ្រងបានក្នុងការញៀន: រោគសាស្ត្រនៅក្នុងការបញ្ជូន glutamate prefrontal-accumbens ។ ណឺរ៉ូន។ 2005; 45: 647 – 650 ។ [PubMed]
37 ។ Reynolds SM, Berridge KC ។ Glutamate លើកទឹកចិត្តជម្រុញនៅក្នុងស្នូល accumbens: ជម្រាលសែល rostrocaudal នៃការភ័យខ្លាចនិងការចិញ្ចឹម។ Eur J Neurosci ។ 2003; 17: 2187 – 2200 ។ [PubMed]
38 ។ ហ្គ្រីអេអេអេអេហ្វប្រេសស្កូអេសហ្គូយូយូឌីជេ។ បទបញ្ញត្តិនៃការបាញ់ថ្នាំណឺរ៉ូនឌីណុលនិងការគ្រប់គ្រងឥរិយាបថដែលត្រូវបានកំណត់គោលដៅ។ និន្នាការ Neurosci ។ 2007; 30: 220 – 227 ។ [PubMed]
39 ។ Campioni M, Xu M, McGehee DS ។ ការផ្លាស់ប្តូរស្ត្រេស - ប្រសាទនៅក្នុងនុយក្លេអ៊ែរធ្វើឱ្យប្លាស្ទិកប្លាស្ទិក Glutamate Synaptic ។ ជេ Neurophysiol ។ 2009 [PubMed]
40 ។ Rada P, et al ។ ការបញ្ចេញ Glutamate នៅក្នុងនុយក្លេអ៊ែរទាក់ទងនឹងការថយចុះអាកប្បកិរិយាក្នុងកំឡុងពេលធ្វើតេស្តហែលទឹក PORSOLT ។ សសៃប្រសាទ។ 2003; 119: 557 – 565 ។ [PubMed]
41 ។ Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM ។ នុយក្លេអ៊ែរបន្លឺប្រសាទណឺរ៉ូនត្រូវបានគេទន្ទឹងរង់ចាំដោយរីករាយសម្រាប់ការលើកទឹកចិត្តនិងការជម្រុញរសជាតិរសជាតិការអ៊ិនកូដឧបករណ៍ព្យាករណ៍របស់ពួកគេនិងត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹងលទ្ធផលនៃម៉ូទ័រ។ ណឺរ៉ូន។ 2005; 45: 587 – 597 ។ [PubMed]
42 ។ Tremblay LK, et al ។ មុខងារផ្នែកប្រសាទប្រសាទមុខងារនៃដំណើរការទទួលរង្វាន់ដែលផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តដ៏ធំមួយដែលត្រូវបានបង្ហាញដោយការស៊ើបអង្កេត dopaminergic ។ ចិត្តវិទ្យាផ្នែកចិត្តសាស្រ្ត។ 2005; 62: 1228 – 1236 ។ [PubMed]
43 ។ Vythilingam M, et al ។ ផ្តល់រង្វាន់ដល់សៀគ្វីក្នុងភាពធន់នឹងការប៉ះទង្គិចផ្លូវចិត្តធ្ងន់ធ្ងរ៖ ការស៊ើបអង្កេតរបស់ fMRI នៃទាហានពិសេសធន់។ វិកលចរិក Res ។ 2009; 172: 75 – 77 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
44 ។ Schlaepfer TE, et al ។ ការរំញោចខួរក្បាលជ្រៅដើម្បីផ្តល់រង្វាន់ដល់សៀគ្វីអគ្គីសនីជួយបន្ធូរបន្ថយអាឌីហ្សូនីនៅក្នុងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្តដ៏សំខាន់។ Neuropsychopharmacology ។ 2008; 33: 368 – 377 ។ [PubMed]
45 ។ Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW ។ កូកាអ៊ីនផ្លាស់ប្តូរម្តងហើយម្តងទៀតកម្រិតជាតិស្ករនៅក្នុង glutamate ទទួលនិងនៅក្នុងតំបន់នៃកណ្តុរកណ្តុរដែលបង្កើតការចាប់អារម្មណ៍អាកប្បកិរិយា។ ជេ Neurochem ។ 1999; 72: 2397 – 2403 ។ [PubMed]
46 ។ Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, ចចក ME ។ ការស្រូបយកកោសិកា AMPA លើកោសិកាកណ្តុរកណ្តុរចាប់មានការកើនឡើងនៅពេលដកកូកាអ៊ីនប៉ុន្តែធ្វើឱ្យផ្ទៃក្នុងវិញបន្ទាប់ពីមានបញ្ហាប្រឈមនឹងកូកាអ៊ីនទាក់ទងនឹងការធ្វើឱ្យសកម្មនៃប្រូតេអ៊ីន kinases ដែលធ្វើឱ្យសកម្ម។ ជែ Neurosci ។ 2007; 27: 10621 – 10635 ។ [អត្ថបទឥតគិតថ្លៃ PMC] [PubMed]
47 ។ Anderson SM, et al ។ CaMKII: ជាស្ពានជីវគីមីដែលភ្ជាប់ប្រព័ន្ធដូប៉ាមីននិងប្រព័ន្ធរំលាយនៅក្នុងការស្វែងរកកូកាអ៊ីន។ ណាតឺរ៉ូស។ 2008; 11: 344 – 353 ។ [PubMed]
48 ។ តាអេសអេសអេហ្វអេសអិល។ ការហាមឃាត់នៃនុយក្លេអ៊ែរចាប់រំញោចណឺរ៉ូនអ៊ិនកូដជាសញ្ញានៃការប្រព្រឹត្ដចំពោះឥរិយាបទដែលដឹកនាំដោយរង្វាន់។ ជែ Neurosci ។ 2006; 26: 217 – 222 ។ [PubMed]
49 ។ Frischknecht R, et al ។ ម៉ាទ្រីសបន្ថែមផ្នែកខួរក្បាលប៉ះពាល់ដល់ភាពចល័តនៅពេលក្រោយរបស់អេភីអេនិងភាពប្លាស្ទិកធ្វើសមកាលកម្មរយៈពេលខ្លី។ ណាតឺរ៉ូស។ 2009; 12: 897 – 904 ។ [PubMed]
50 ។ Chen J, et al ។ សត្វចម្លងរោគដោយការបញ្ចេញហ្សែនដែលមានគោលដៅនៅក្នុងខួរក្បាល។ ម៉ុលឱសថសាឡុល។ 1998; 54: 495 – 503 ។ [PubMed]
;