Dopamino D2 receptorių jungimosi pokyčiai yra susiję su simptomų sumažėjimu po psichoterapijos socialinio nerimo sutrikime (2012).

citavimo: Transliacinė psichiatrija (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedmanas^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldinas¹ ir N Lindefors¹

¹Klinikinės neurologijos katedra, Psichiatrijos skyrius, Karolinska Institutet, Stokholmas, Švedija
²Karolinska Institutet, Stokholmas, Švedija, Oshero integruotos medicinos klinikos neurologijos klinika
³Molekulinis vaizdavimo centras, Nacionalinis radiologijos mokslų institutas, Chiba, Japonija

Korespondencija: dr. Cervenka, Klinikinės neurologijos katedra, Psichiatrijos skyrius, Karolinska institutas, Karolinska universiteto ligoninė Solna, pastatas R5, 171 76 Stokholmas, Švedija. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]

Gauta 19 m. Kovo 2012 d .; Priimta 10 m. Balandžio 2012 d

Abstraktus

Manoma, kad dopamino sistema atlieka socialinio nerimo sutrikimo (SAD) vaidmenį, iš dalies remdamasi molekulinių vaizdų tyrimais, rodančiais, kad pacientams, palyginti su kontroliuojančiais asmenimis, sumažėjęs striatalo dopaminerginių žymenų kiekis. Tačiau dopamino sistema nebuvo tirta priekinių ir limbinių smegenų regionuose, kurie, kaip siūloma, yra centriniai BAD patofiziologijoje. Šiame tyrime manėme, kad ekstrastriumo dopamino D2 receptorių (D2-R) lygiai, išmatuoti naudojant pozronų emisijos tomografiją (PET), prognozuoja simptomų sumažėjimą po pažinimo elgesio terapijos (CBT). Devyni PAV pacientai buvo tiriami naudojant didelės skiriamosios gebos PET ir didelio afiniteto D2-R antagonisto radioligandą [¹¹C]FLB 457, prieš ir po 15 savaitės CBT. Simptomų lygis buvo įvertintas naudojant Liebowitz socialinio nerimo skalės (LSAS) nerimą_anx). Po gydymo statistiškai reikšmingai sumažėjo socialinio nerimo simptomai (P<0.005). Naudojant pakartotinę kovariantiškumo analizę, reikšmingas poveikis laikui ir laikui × LSAS_anx D2-R jungimosi potencialo pokyčiai (BP_ND) buvo rodomi (P<0.05). Vėlesnėje regionų analizėje neigiamos koreliacijos tarp D2-R BP pokyčių_ND ir LSAS_anx pasikeitė medialinė prefrontinė žievė ir hipokampas (P Tai pirmasis tyrimas, kuriame pranešama apie tiesioginį ryšį tarp simptomų pasikeitimo po psichologinio gydymo ir smegenų neurotransmisijos žymeklio. Naudojant individualų palyginimo projektą, tyrimas patvirtina dopamino sistemos vaidmenį žievės ir limbinių smegenų regionuose BAD patofiziologijoje.

Įvadas

Dopamino sistema yra susijusi su socialiniu elgesiu, mokymusi ir emociniu reguliavimu, numatantį vaidmenį socialinio nerimo sutrikimo patofiziologijoje. Molekulinės vizualizacijos tyrimai suteikė preliminarią paramą šiai hipotezei, rodančiam, kad pacientams, palyginti su kontroliniais asmenimis, sumažėjo striatalų dopaminerginių žymenų lygiai tiek prieš, tiek po postsinaptiškai.^{1, 2, 3} Tačiau taip pat pranešta apie neigiamus rezultatus.⁴ Galimas šio nenuoseklumo paaiškinimas gali būti tas, kad nė vienas iki šiol atliktas tyrimas nebuvo ištirtas dopamino sistemos limbiniuose ar prefroniniuose smegenų regionuose, kurie, kaip parodė smegenų aktyvacijos tyrimai, parodė, jog jie dalyvauja BAD (peržiūros žr. 5). Iš dalies tai įvyko dėl metodologinių apribojimų, nes pirmosios kartos D2 receptorių (D2-R) positrono emisijos tomografijos (PET) radioligandai, tokie kaip [¹¹C] raclopidas turi nepakankamą afinitetą matavimams mažo tankio ekstrastriumo smegenų regionuose.

PET tyrimai parodė, kad sveikų kontroliuojamų pacientų dopaminerginių žymenų kiekiai yra labai skirtingi.⁶ Tai yra trūkumas tyrimuose, kuriuose lyginami pacientai ir kontroliniai asmenys, nes norint nustatyti nedidelius skirtumus, reikalingi dideli mėginių dydžiai. Be to, grupės biomarkerio lygių skirtumai tiesiogiai nenustato priežastinių ryšių su ligos simptomais. Eksperimentinis projektas, kuriame biologinis žymeklis yra stebimas kaip ligos būklės pokyčio funkcija, galėtų būti laikomas galingesne strategija šiais aspektais. Psichiatrijoje efektyvių psichoterapijos formų kūrimas suteikia unikalią galimybę pagerinti simptomus, tiesiogiai nesikišant į smegenų biochemiją. VAD atveju kognityvinio elgesio terapija (CBT) sukelia klinikinį pagerėjimą iki 75% pacientų.^{7, 8}

Nors keliuose tyrimuose buvo tiriamas psichoterapijos poveikis smegenų aktyvacijai, įvertintas naudojant PET ir funkcinį magnetinio rezonanso tyrimą (MRI), pranešimai apie neurotransmisijos pokyčius buvo riboti. Pacientų, sergančių depresija, pogrupyje buvo įrodyta, kad po 12 mėnesių psichodinaminės terapijos mėnesio padidėjęs prisijungimas prie serotonino vežėjo. Dopamino transporterio lygių pokyčių nebuvo.⁹ Vėlesniame tyrime, naudojant PET ir [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a- pasireiškė, kad po trumpo psichodinaminės psichoterapijos pacientams, sergantiems dideliu depresiniu sutrikimu, padidėja receptorių surišimas.¹⁰ Tačiau nė viename iš šių tyrimų negalima nustatyti ryšio tarp biomarkerio lygių pokyčių ir simptomų pagerėjimo. Galiausiai, neseniai atlikus tyrimą pacientams, sergantiems depresija, psichodinaminės psichoterapijos poveikis dopamino D2-R jungimui striatume nebuvo nustatytas.¹¹ Iki šiol nė viename tyrime neištirtas CBT poveikis smegenų neurotransmisijos žymenims. Kadangi CBT yra intensyvus gydymas, kuriame daug dėmesio skiriama kartotiniam baimės poveikiui, siekiant sumažinti nerimo lygį (pvz., Žr. 12), ši psichoterapijos forma galėtų būti perspektyvesnė vieta neurobiologinių koreliacijų nustatymui su simptomų pokyčiais.

Šiame tyrime pagrindinis tikslas buvo ištirti dopamino sistemos vaidmenį SAD naudojant individualų palyginimo projektą, nagrinėjant ryšį tarp simptomų lygio pokyčių po CBT ir dopamino D2-R jungimosi pokyčių. Mes prognozavome, kad padidėjęs jungimosi potencialas (BP)_ND) būtų konkrečiai susijęs su sumažėjusiu nerimo lygiu socialinėse situacijose. Tyrimas buvo atliktas naudojant didelio afiniteto D2-R antagonistą radioligandą [¹¹C] FLB 457,¹³ kuris leidžia atlikti matavimus ekstremalių smegenų regionuose, ypač svarbiuose BAD, ir buvo atlikti tyrimai su didelės skiriamosios gebos tiriamuoju tomografu PET sistema, siekiant padidinti anatominį tikslumą.¹⁴

medžiagos ir metodai

Tematika

Devyni pacientai, sergantieji BAD, buvo įdarbinti iš tyrimo, kuriame buvo lyginamas CBT, vartojamas internetu, palyginti su grupine terapija, kurių rezultatai buvo pateikti kitur.¹⁵ Kaip dalis gydymo tyrimo, visi tiriamieji buvo apklausti vyresniojo psichiatro ir buvo nustatyta, kad jie atitinka DSM IV kriterijus BAD¹⁶ naudojant struktūrinį klinikinį interviu DSM-IV ašies I sutrikimams. Komorbidumas, įskaitant priklausomybę nuo narkotikų ir piktnaudžiavimą, buvo vertinamas naudojant Mini-International neuropsihijos interviu.¹⁷ Įtraukus į PET tyrimą, pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupę arba gydyti internetu. Tiriamieji buvo sveiki, kaip nustatyta atliekant fizinį tyrimą ir atliekant įprastinius kraujo tyrimus bei smegenų MRT tyrimą. Trys tiriamieji anksčiau buvo gydyti serotonino arba serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriais, tačiau nė vienas nebuvo gydytas SAD 2 mėnesių prieš tyrimą. Nieko nebuvo nikotino vartotojai. Vienas pacientas įvykdė vienalaikio panikos sutrikimo su agorafobija kriterijus, kitaip nebuvo buvę ligų. Dėl papildomų dalykų charakteristikų žr Lentelė 1. Tyrimą patvirtino Regioninės etikos apžvalgos taryba ir Radiacinės saugos komitetas Karolinska ligoninėje, Stokholme. Dalykai buvo įtraukti tik gavus informuotą sutikimą raštu.

Lentelė 1

Pacientų demografija

Simptomų reitingai

Įtraukus į gydymo tyrimą ir po gydymo, pacientai buvo vertinami gydytojo paskirto Liebowitz socialinio nerimo skale (LSAS).¹⁸ Savarankiška tos pačios skalės versija (LSAS-SR)¹⁹ buvo baigtas internetu tiesiogiai prieš ir po gydymo. LSAS susideda iš dviejų poskyrių, po vieną matuojant nerimą įvairiose situacijose (LSAS_anx), o kitas vertina vengimo laipsnį tose pačiose situacijose (LSAS_išvengti). Manome, kad D2-R surišimas pirmiausia susijęs su nerimo lygiais, LSAS_anx buvo pagrindinis interesas. Kai kuriais atvejais laikas tarp klinikinio įvertinimo ir PET tyrimų buvo pratęstas iki kelių mėnesių, o kai kuriais atvejais skirtingų psichiatrų įvertinimas buvo atliktas prieš ir po gydymo. Todėl į analizę buvo įtraukti tik LSAS-SR balai. PET1 buvo atlikta vidutiniškai 13 ± 14 (vidutiniškai ± sd) dienų iki išankstinio apdorojimo įvertinimų, o laikas tarp apdorojimo įvertinimų ir PET 2 buvo 17 ± 15 dienos.

Gydymas

Trys pacientai gavo kognityvinės elgsenos grupės terapiją¹² ir šeši pacientai, turintys interneto ryšį.²⁰ Gydymo trukmė buvo 15 savaitės abiem sąlygomis. Atliekant tyrimą abiejose pristatymo formose buvo laikomasi CBT modelio, pabrėžiančio vengimo ir saugos elgesio svarbą, taip pat neteisingus socialinių įvykių ir vidinio dėmesio, kaip išlaikymo faktorius, išlaikymą.^{21, 22} Teorinis pagrindas ir siūlomi mechanizmai buvo tokie patys, o pagrindinė gydymo tyrimo, iš kurio buvo paimtas šis mėginys, išvada buvo ta, kad internetinis CBT ir CBT grupės rezultatas yra lygiavertis.¹⁵ Vidutiniškai užbaigtų sesijų arba modulių skaičius abiem pristatymo formatams buvo 13 iš 15 (vidurkis = 11.5; sd = 3.5). Visi dalyviai buvo veikiami pagrindiniais gydymo komponentais.

MR tyrimai

Kaip dalis įtraukimo proceso, visi pacientai atliko T1 ir T2 svertinį MRT tyrimą, naudodami 1.5T GE Signa Scanner (Milwaukee, WI, JAV). T2 vaizdas buvo patikrintas dėl makroskopinės patologijos ir T1 vaizdas buvo naudojamas tolesniam vaizdo analizei.

Radiochemija

Radioliganas [¹¹C] FLB457 yra pakeistas benzamidas su 0.02 afinitetunmoll^-1 D2 ir D3 dopamino receptoriams in vitro kuris yra gerokai didesnis už [¹¹C] raclopridas (1 – 2nmoll^-1).¹³ Ši charakteristika leidžia ištirti ekstremalius smegenų regionus, kuriuose D2-R tankis yra mažas. [¹¹C] FLB457 buvo susintetintas, kaip aprašyta anksčiau.²³ PET1 ir PET2 injekcinė dozė buvo 468 ± 16 ir 465 ± 19MBq. Dėl techninių priežasčių viena PET1 ir viena PET2 informacija apie specifinę veiklą ir bendrą masę buvo prarasta. Likusiems tyrimams vidutinis specifinis aktyvumas buvo 1436 ± 2348 ir 658 ± 583GBqμmol^-1 PET1 ir PET2, o švirkščiamo FLB 457 masė buvo 0.41 ± 0.3 ir 0.58 ± 0.6μg. Injekcinė dozė, specifinis aktyvumas ir masė nesiskyrė nuo gydymo prieš ir po gydymo (P> 0.5, suporuotas t- testas), ir svarbiausia, kad nebuvo jokios koreliacijos tarp injekcijos masės ir BP_ND arba simptomų pasikeitimas.

PET tyrimai

PET tyrimai buvo atlikti su didelės skiriamosios gebos tyrimų tomografo sistema („Siemens Molecular Imaging“, „Knoxville“, TN, JAV). Prieš pirmą PET tyrimą kiekvienam objektui buvo pagamintas gipso šalmas, siekiant sumažinti galvos judėjimą matavimų metu. Laikas tarp PET1 ir PET2 buvo 146 ± 23 dienos. Vidutinis injekcijos laikas buvo 12: 24 PET 1 ir 11: 53 PET2. Prieš išmetimą buvo atliktas 5 min. Transliacijos nuskaitymas, siekiant ištaisyti silpninimą ir išsklaidymą. [¹¹C] FLB 457 buvo švirkščiamas į antecubitalinę veną, nes boliuso dozė ir radioaktyvumas buvo išmatuoti 87min. Dviem tiriamiesiems antrasis tyrimas buvo nutrauktas tarp 910 ir 1416s ir 3361 bei 3623s, atitinkamai. Šie intervalai nebuvo įtraukti į vėlesnę kinetinę analizę. Vaizdai buvo rekonstruoti naudojant įprastą Poisson trijų dimensijų užsakytą pogrupio lūkesčių maksimalizavimą, įskaitant taško sklaidos funkcijos algoritmą, gaunant 1.5 plokštumos skiriamąją gebąmm maksimaliai pusė matymo lauko centre.¹⁴

Vaizdo analizė

PET vaizdai buvo koreguoti, atsižvelgiant į galvos judėjimą, naudojant rėmo per rėmo pertvarkymo procedūrą,²⁴ su kiekvienu vaizdo rėmeliu kaip nuoroda į kitą. T1 MR vaizdai buvo perorientuoti į priekinę commissure - posterior commissure plokštumą. Dominuojantys regionai (ROI) kiekvienam subjektui buvo nustatyti rankiniu būdu, naudojant „Human Brain Atlas“ programinę įrangą²⁵ (1 pav). Pasirinkti regionai buvo amygdala, hipokampas ir prefrontalinės žievės, remiantis jų siūlomu vaidmeniu BAD,⁵ ir ROI buvo apibrėžtos naudojant anksčiau paskelbtas gaires.^{26, 27} Prefrontalinė žievė buvo padalyta į dorsolaterinius, medialinius ir orbitofrontinius regionus.²⁷ Striatalų regionai nebuvo vertinami, nes [¹¹C] FLB 457 neleidžia pusiausvyros per PET eksperimentą, tokiu būdu užkertant kelią reikšmingiems radioligandų surišimo skaičiavimams.²⁸ MRT buvo suskirstyti į pilkosios medžiagos, baltos medžiagos ir smegenų skysčio skysčius, ir kiekvienam iš dviejų PET vaizdų buvo registruoti naudojant SPM5. Gauti transformacijos parametrai vėliau buvo panaudoti ROI dinaminiams PET vaizdams, kad būtų sukurtos laiko aktyvumo kreivės (TAC). Frontalinių žievės regionų atveju tik į pilkosios medžiagos segmentą priklausantys vokeliai buvo įtraukti į IG. Be to, šiems regionams buvo taikomas dalinio tūrio efekto koregavimas naudojant „Meltzer“ metodą, kad būtų išvengta kaimyninių CSF voxels poveikio.²⁹ Vaizdo apdorojimas buvo atliktas su SPM5, veikiančiu Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, JAV).

1 pav

(a-c) Magnetinio rezonanso vaizdai su interesų regionais amygdala (raudona), hipokampu (geltona), dorsolaterine prefronine žievele (žydra), medialine prefronine žievele (mėlyna) ir orbitofrontine žievele (žalia). (d-f) Sumažinti [¹¹C] FLB (daugiau ...)

BP_ND buvo apskaičiuotas pagal BLSK, naudojant supaprastintą etaloninį audinio modelį (SRTM), o smegenis - kaip atskaitos taškas. Šiame kontekste BP_ND reiškia santykį, esantį specifiškai surištų radioligandų ir nešiojamų radioligandų pusiausvyroje audiniuose.³⁰ SRTM anksčiau buvo patvirtintas [¹¹C] FLB 457.²⁸ Kadangi mes neturėjome hipotezės dėl dopaminerginės neurotransmisijos dalyvavimo SAD, BP_ND visuose regionuose buvo apskaičiuotas naudojant erdvinius vidurkius dešinėje ir kairėje pusėse, siekiant pagerinti BLSK statistiką.

Statistinė analizė

LSAS balų ir D2-R BP pokyčiai_ND buvo įvertinti naudojant porą t-testas. D2-R BP asociacijos_ND ir LSAS balai buvo apskaičiuoti naudojant dalines koreliacijas, kontroliuojant amžių. Ryšys tarp regioninio D2-R jungimosi ir LSAS pokyčių_anx balai buvo vertinami naudojant pakartotinių kovariacijų matavimų analizę su laiku ir regionu, kaip dalyko veiksniai ir LSAS_anx procentinis pokytis kaip kovariacija. Antrinės analizės atliktos LSAS_išvengti ir abu subskales kartu. Vėliau buvo apskaičiuoti koreliacijos koeficientai tarp D2 BP procentinių pokyčių_ND LSAS pokytis procentais_anx balai. A post-hoc analizė, asmenys buvo suskirstyti į reaguotojus (50% simptomų sumažėjimas) ir nereaguojantys pacientai, ir grupės pokyčiai BP grupėje_ND vertės buvo tiriamos naudojant vienpusį dispersijos analizę. Visų bandymų rezultatai buvo laikomi reikšmingais P<0.05. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant PASW 18 (SPSS, Čikaga, IL, JAV).

rezultatai

Socialinio nerimo lygio pokyčiai ir D2-R BP_ND

Visi pacientai po gydymo pagerėjo, o bendras LSAS balų ir nerimo bei vengimo poslinkių pokytis buvo statistiškai reikšmingas (Lentelė 2). LSAS pokytis tarp pacientų, vartojusių grupinę terapiją, ir pacientų, gydytų internetu, nesiskyrė, nesvarbu, ar tai buvo visa skalė, nei subkalažai (P> 0.74). Po gydymo keturi (44 proc.) Dalyviai nebeatitiko BAD diagnostinių kriterijų. Grupės lygmeniu D2-R surišančio prieš ir po gydymo skirtumas nepasiekė statistinio reikšmingumo nė viename iš regionų, vertinant naudojant suporuotą t-testas (Lentelė 2). Tačiau pokyčių kryptis ir laipsnis parodė didelį tarpusavio skirtumą, kuris leido apskaičiuoti reikšmingas koreliacijas su simptomų pokyčiais.

Lentelė 2

D2 receptorių surišimo potencialas ir simptomų balai prieš ir po gydymo

D2-R BP asociacijos_ND pokyčiai ir socialinis nerimas

Pakartotinių matavimų metu kovariacijos analizė parodė LSAS reikšmingą poveikį laiko ir laiko rodikliams_anx (F = 7.61, P= 0.028 ir F = 7.77, P= 0.027). Toliau analizuojant regioną, neigiamos koreliacijos tarp D2-R BP pokyčių_ND ir LSAS_anx buvo parodyta dorsolaterinė prefroninė žievė (r= −0.78, P= 0.013), medialinė prefrontinė žievė (r= −0.82, P= 0.007), taip pat hipokampui (r= −0.81, P= 0.008; 2 pav). Medialinės prefroninės žievės ir hipokampo koreliacijos išgyveno Bonferroni korekciją (pakoreguota) Pvertė <0.01). Šiuose regionuose respondentai padidino prisijungimą (atitinkamai 5.0% ir 9.5%, n= 4), o neatsakiusieji vidutiniškai parodė sumažėjimą (–8.6% ir −8.3%, n= 5). Nepaisant to, kad kiekvienoje grupėje yra mažai asmenų, šis skirtumas buvo reikšmingas MFC (P= 0.003) ir hipokampui reikšmingas tendencijos lygis (P= 0.097). Laiko ar laiko reikšmingas poveikis × požymių pasikeitimas nebuvo išvengtas. Šis skirtumas tarp subkalbių taip pat atsispindėjo tuo, kad, derinant dvi skales kaip kovariacijas, laikui bėgant buvo stebimas tendencijos lygio poveikis (F = 3.93, P= 0.088) ir laiko keitimo sąveikos terminas (F = 3.74, P= 0.095).

2 pav

Sklaidos taškai, rodantys ryšį tarp Liebowitz socialinio nerimo skalės (LSAS) nerimo balų ir dopamino D2 receptorių jungimosi potencialo (BP) dorsolaterinio prefrono žievės (DLPFC), medialinio prefrono žievės (MFC) ir hipokampo (HIP). (daugiau ...)

Prieš ir po gydymo koreliacijos tarp D2-R BP_ND ir socialinis nerimas

Tarp D2-R BP nebuvo koreliacijos_ND ir LSAS_anx arba LSAS_išvengti įvertina prieš gydymą arba po gydymo, kontroliuojant amžių.

Diskusija

Šiame tyrime įvertinome ekstrastrinės dopamino sistemos vaidmenį SAD, tiriant dopamino D2-R jungimosi pokyčius kaip simptomų pokyčio po CBT funkciją. Svarbu tai, kad šio tyrimo tikslas buvo ne ištirti psichologinio gydymo poveikį D2-R jungimui į BAD, nes tai reikštų kontrolės būklės naudojimą. Vietoj to, CBT buvo naudojamas kaip priemonė ligos būsenai pakeisti ne farmakologiškai. Todėl ryšys tarp simptomų pokyčių ir receptorių surišimo pokyčių buvo pagrindinis rezultatas, o ne pokyčiai prieš gydymą ir po gydymo grupės lygmeniu. Atitinkamai, tuo tarpu, kai vidutinis skirtumas tarp PET1 ir PET2 buvo testo pakartotinio kintamumo, kuris buvo rodomas anksčiau, atžvilgiu.¹¹C] FLB 457,³¹ kintamieji pokyčiai buvo pakankami koreliacinėms analizėms. Naudojant panašų projektą, neseniai buvo įrodyta, kad D1-receptorių jungimosi pokyčiai susiję su darbo atminties pajėgumo pagerėjimu po darbo atminties mokymo,³² ir dabar mes pirmą kartą demonstruojame tiesioginį ryšį tarp simptomų mažinimo po psichoterapijos ir smegenų neurotransmisijos žymeklio pasikeitimo.

Dopamino sistemos vaidmuo socialiniame elgesyje įrodytas ir gyvūnų tyrimuose, ir žmogaus tyrimuose. Molekuliniai vaizdavimo tyrimai parodė neigiamas koreliacijos tarp striatalų DA žymenų ir asmenybės bruožo atsiskyrimo, taip pat skirtingų socialinės atitikties ir žemo socialinio statuso priemonių.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Neseniai mes išplėtėme šią mokslinių tyrimų liniją, parodydami ryšį tarp socialinio pageidavimo ir D2-R jungimosi vidiniame laikiniame skiltyje, matuojant naudojant [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ Tarpasmeninėje srityje šie asmenybės bruožai gali būti vertinami kaip socialinio pobūdžio, o ne socialinis dominavimas,⁴⁰ tokiu būdu rezultatai atspindi graužikų ir nežmoginių primatų tyrimus, kai dopaminerginė neurotransmisija yra susijusi su dominuojančio elgesio matmeniu.^{41, 42, 43, 44} Ypač domina Morgano tyrimas et al.,⁴⁴ kai D2-R surišimas beždžionėse pasikeitė kaip hierarchinio rango funkcija, nes gyvūnai persikėlė iš individo į socialinį būstą. Ryšio tarp D2-R ir socialinio nerimo simptomų santykio stebėjimas yra suderinamas su šiomis tyrimų linijomis ir gali būti vertinamas kaip palaikymas siūlomam ryšiui tarp dominuojančio tarpasmeninio elgesio ir BAD.⁴⁵ LSAS koreliacija nebuvo reikšminga_išvengti, kuri gali būti paaiškinta nevienalytingiausio elgesio pobūdžiu. Pavyzdžiui, tikimasi, kad sumažėjęs vengimas su saugiu elgesiu neduos mažiau nerimo.²¹

SPECT tyrimuose anksčiau nustatyta, kad 2 sergantiems pacientams, sergantiems SAD, sumažėjo dopamino D10-R jungtis, taip pat 7 mėginyje, kuriame yra OCD, palyginti su kontroliniais asmenimis.^{1, 2} Presinaptinėje pusėje 11 pacientams nustatyta mažesnė dopamino transporterio jungtis.³ Naujausiuose tyrimuose, kuriuose buvo naudojamas PET, D2-R prieinamumo skirtumai nebuvo nustatyti nei pradiniame, nei amfetamino poveikyje, taip pat nebuvo jokio skirtumo, susijusio su prisijungimu prie dopamino transporterio (n= 15, 12 ir 12 atitinkamai).⁴ Tačiau nė viename iš šių tyrimų nenustatyta dopamino receptorių ekstremalių smegenų regionuose.

Smegenų aktyvinimo tyrimuose vienas iš daugiausiai pasikartojančių atradimų yra padidėjęs aktyvumas amygdaloje, reaguojant į baimingus socialinius stimulus.^{46, 47, 48} tačiau taip pat buvo pranešta apie neigiamas išvadas.^{49, 50} Kiti regionai, rodantys pakeistą aktyvavimą BAD, apima hipokampo ir prefrono žieves.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Medialinio prefrontalinio žievės atveju, VAD pacientams buvo nustatytas vaidmuo stebėti socialinį vertinimą^{51, 52} ir šis regionas taip pat susijęs su baimės išnykimu.^{54, 55} Dopaminerginė transmisija hipokampe parodė, kad ji dalyvauja atminties funkcijose atliekant tyrimus su gyvūnais ir molekulinės vizualizacijos tyrimuose.^{56, 57, 58, 59} Apibendrinant, dabartiniai ryšiai tarp dopaminerginės funkcijos hipokampo ir prefrono žievės regionuose gali būti susiję su šių regionų vaidmeniu mokymosi ir socialiniame vertinime.

Pagrindinis šio tyrimo apribojimas yra mažas mėginio dydis. Nors į gydymo tyrimą buvo įtraukti visi 126 pacientai, \ t¹⁵ Šiame tyrime taikėme griežtesnius įtraukimo kriterijus, kad išvengtume galimo poveikio D2-R prieinamumui, pvz., naudojant kartu vartojamą farmakologinį gydymą arba nikotiną. Be to, kai kurie pacientai buvo prarasti dėl laiko apribojimų. Antra, negalime nustatyti, ar BP pokyčiai_ND yra susiję su receptorių tankio ar matomo afiniteto pokyčiais, nes šie parametrai negali būti suskirstyti pagal vieną PET matavimą.³⁰ Tarp veiksnių, turinčių įtakos akivaizdžiai afinitetui, pasirodė, kad endogeniniai dopamino kiekiai veikia [¹¹C] FLB 457 surišimas,^{60, 61, 62} tačiau kiti tyrimai buvo neigiami.^{63, 64} Graužikams, kur neurotransmiterių lygis yra labiau prieinamas, padidėjęs DA išskyrimas buvo pastebėtas reaguojant į įtemptus stimulus.^{65, 66} Nors tyrimai, kuriuose naudojami keli PET tyrimai su skirtingomis specifinėmis [¹¹C] FLB 457 parodė, kad receptorių tankis sudaro didžiąją BP dispersijos dalį_ND,⁶⁷ negalima atmesti galimybės, kad endogeninio dopamino kiekio skirtumai iš dalies gali būti susiję su stebėtomis asociacijomis, pvz., atspindint didesnį DA reaktyvumą tyrimo procedūros metu pacientams, kuriems po gydymo buvo mažesnis pagerėjimas.

Apibendrinant galima pasakyti, kad šio preliminaraus tyrimo rezultatai rodo, kad plastikiniai dopamino sistemos pokyčiai gali padėti sumažinti nerimo simptomus PAV pacientams po gydymo CBT. Tyrimas remia dopamino sistemos vaidmenį BAD ir parodo, kad individualūs palyginimai gali būti perspektyvus požiūris nustatant psichikos sutrikimų smegenų biomarkerius.

Padėka

Tyrimą palaikė Söderström Königska Stiftelsen, Nacionalinė sveikatos ir gerovės taryba, Stokholmo grafystės taryba ir Psykiatrifonden. „Karolinska“ PET centro darbuotojai ir Karolinsko universiteto ligoninės Huddinge interneto psichiatrijos skyrius yra dėkingi.

pastabos

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Mažas dopamino D (2) receptorių prisijungimo potencialas socialinėje fobijoje. Am J psichiatrija. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR ir kt. Striatalų dopamino D (2) receptorių prieinamumas OCD su ir be komorbidinio socialinio nerimo sutrikimo: preliminarūs rezultatai. Depresuoti nerimą. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamino reabsorbcijos vietos tankis pacientams, sergantiems socialine fobija. Am J psichiatrija. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR ir kt. Dopamino transporteriai, D2 receptoriai ir dopamino išsiskyrimas į bendrąjį nerimo sutrikimą. Depresuoti nerimą. 2009;26: 411-418. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN ir kt. Neuroimavimas socialinio nerimo sutrikime: sisteminė literatūros apžvalga. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, H salė, Pauli S, Halldin C. D2-dopamino receptorių tankio ir afiniteto kintamumas: PET tyrimas su [11C] raclopridu žmogui. Sinapsija. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Socialinio fobijos psichologiniai ir farmakologiniai gydymai: metaanalizė. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Socialinė fobija: gydymo atnaujinimas. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunenas T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R et al. Vidutinio smegenų serotonino transporterio pasiūlos pokyčiai netipiškai depresija sergantiems asmenims po vienerių metų psichoterapijos. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK ir kt. Mokslinis laiškas: Psichoterapija didina smegenų serotonino 5-HT1A receptorius pacientams, sergantiems sunkia depresija. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Antidepresantų gydymo ir psichoterapijos poveikis striatų ir talaminių dopamino D2 / 3 receptoriams didelės depresijos sutrikime, tiriamas su [11C] racloprid PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognityvinės elgsenos grupės terapija socialinei fobijai: pagrindiniai mechanizmai ir klinikinės strategijos. Guilford Press: Niujorkas; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T ir kt. Anglies-11-FLB 457: radioligandas ekstremaliems D2 dopamino receptoriams. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Padidėjimas PET kiekybiniame nustatyme naudojant 3D-OP-OSEM taškinio sklaidos funkcijos rekonstrukciją su HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internetinė kognityvinės elgsenos terapija prieš pažintinę elgesio grupę. Socialinės nerimo sutrikimas: atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojamas ne inferioriškumo tyrimas. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
IKS Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Vašingtonas; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. „Mini-International Neuropsychiatric Interview“ (MINI): struktūrizuotos diagnostinės psichiatrijos interviu DSM-IV ir ICD-10 kūrimas ir patvirtinimas J Clin psichiatrija 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR ir kt. Liebowitz socialinio nerimo skalės psichometrinės savybės. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB ir kt. Liebowitz socialinio nerimo skalė: savarankiško pranešimo psichometrinių savybių ir gydytojo administruojamų formatų palyginimas. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Internetinė savitarpio pagalba su terapeuto grįžtamuoju ryšiu ir in vivo grupės poveikis socialinei fobijai: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. J Consult "Clin Psychol". 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Kognityvinis socialinio fobijos modelis: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (red.). 4 skyrius. Gilfordo spauda: Niujorkas; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Kognityvinis-elgesio modelis nerimo socialinėje fobijoje. "Behav Res Ther". 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Geresnis PET radioligando [11C] FLB 457 specifinis radioaktyvumas naudojant GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Pažymėtas „Comp Radiopharm“. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Galvos judėjimo koregavimas PET tyrimuose: metodų palyginimas. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A ir kt. Žmogaus smegenų atlasas, skirtas didelės skiriamosios gebos funkciniam ir anatominiam atvaizdavimui. Žmogaus smegenų atvaizdavimas. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Hipokampo ir amygdalos apimtis su didelės skiriamosios gebos MRI ir trimatės analizės programine įranga: mažinant laboratorijų neatitikimus. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontaliniai dopamino D1 receptoriai ir darbo atmintis šizofrenijoje. J Neuroscience. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. [11C] FLB 457 kiekybinis nustatymas, susijęs su ekstrastriumo dopamino receptoriais žmogaus smegenyse. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. PET duomenų koregavimas dėl dalinio tūrio poveikio žmogaus smegenų žievėje, naudojant MR vaizdą. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN ir kt. Konsensuso nomenklatūra in vivo grįžtamai susiejančių radioligandų vaizdavimas. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, gegužės MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K ir kt. Dopamino D / receptorių pozronų emisijos tomografijos vaizdavimas žmogaus žievėje su [¹¹C] FLB 457: atkuriamumo tyrimai. Sinapsija. 2011;65: 35-40. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Kortikinio dopamino D1 receptorių prisijungimo pokyčiai, susiję su pažintiniu mokymu. Mokslas. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamino receptoriai ir asmenybės bruožai. Gamta. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ ir kt. Striatrijos dopamino (D2) receptorių prieinamumas numato socialiai pageidautiną atsaką. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS ir kt. Ryšys tarp „Maudsley“ asmenybės inventoriaus Lie skalės ir striatalo dopamino D2 / D3 receptorių prieinamumo sveikiems kinų bendruomenės subjektams. Eur psichiatrija. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE ir kt. Tiesa, melas ar savižudybė? Striatalų D (2 / 3) receptorių prieinamumas numato individualius socialinės atitikties skirtumus. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A ir kt. Dopamino D2 receptorių tankis ir asmeninis atsiskyrimas sveikiems asmenims. Am J psichiatrija. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O ir kt. Asmenybės bruožai ir striatalo dopamino sintezės pajėgumai sveikiems asmenims. Am J psichiatrija. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dopamino tipo 2 / 3 receptorių prieinamumas striatum ir socialinis statusas žmogaus savanoriams. Biol Psichiatrija. 2010;67: 275-278. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Asociacija tarp strialinio ir ekstremaliosios dopamino D2 receptorių ir socialinio pageidavimo. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Žiurkėms agresyvus elgesys, padidėjęs dopamino kiekis ir sumažėjęs serologinis žievės kiekis. J Neuroscience. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Socialinis pralaimėjimo stresas pasirinktinai keičia mezokortikolimbinį dopamino išsiskyrimą: a in vivo mikrodializės tyrimas. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specifinis poveikis socialiniam stresui ir agresijai dėl regioninio dopamino metabolizmo žiurkių smegenyse. Neuroscience latvis. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplanas JR, Prioleau O ir kt. Socialinis dominavimas beždžionėse: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savęs administravimas. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohmanas A. Iš gyvulių ir veidų: evoliucinė perspektyva baimės psichologijai. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Dažni smegenų kraujotakos pokyčiai pacientams, sergantiems cozopramu ar kognityvinės elgsenos terapija. Arka Gen Psichiatrija. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB ir kt. Subkortinės koreliacijos tarp skirtingų klasikinių klinikinių aversinių emocinių reakcijų fobijoje. Biol Psichiatrija. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Padidėjęs amygdalos aktyvavimas į pykstantį ir paniekinantį veidą apibendrintame socialiniame fobijoje. Arka Gen Psichiatrija. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A ir kt. Amigdalos jautrumo genotipo pernelyg diagnozė: emocinis apdorojimas socialinio nerimo sutrikime. J psichiatrija Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. PET provokacijos tyrimas apie apibendrintą socialinę fobiją. Psichiatrijos rez. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M ir kt. Neurinis atsakas į savęs ir kito referencinio pagirimo ir kritikos apibendrinimą socialinėje fobijoje. Arch. Psichiatrija. 2008;65: 1176-1184. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Socialinės normos apdorojimas suaugusiųjų socialinėje fobijoje: netipiškai padidėjęs ventromedialinis priekinės žievės atsakas į netyčinius (nepatogius) nusikaltimus. Am J psichiatrija. 2010;167: 1526-1532. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Socialinio nerimo sutrikimo nervų bazės: emocinis reaktyvumas ir pažinimo reguliavimas socialinėse ir fizinėse grėsmėse. Arka Gen Psichiatrija. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Baimės išnykimo smegenų mechanizmai: istorinės perspektyvos dėl prefrontalinės žievės indėlio. Biol Psichiatrija. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronai medialiniame prefrontaliniame žievės signalo atmintyje dėl baimės išnykimo. Gamta. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerginiai antagonistai užkerta kelią ilgalaikiam posttetaninio LTP palaikymui žiurkių hipokampo griežinėlių CA1 regione. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Atminties ir priekinės skilties funkcijos; galimi santykiai su dopamino D2 receptoriais hipokampe. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Dopamino D (2) receptorių įtraukimas į kompleksinį labirintą ir acetilcholino išsiskyrimą žiurkių hiperokampe. Neurologija. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Prefontalinės ir hipokampo Dopamino D (1) ir D (2) receptorių diferencinės įmokos žmogaus kognityvinėse funkcijose. J Neuroscience. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Priekinis ir laikinas dopamino išsiskyrimas darbo atmintyje ir dėmesys sveikiems žmonėms: pozronų emisijos tomografijos tyrimas, naudojant didelio afiniteto dopamino D2 receptoriaus ligandą [11C] FLB 457. J Neuroscience. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Amfetamino sukeltos dopamino išskyrimo pozronų emisijos tomografijos vaizdavimas žmogaus žievėje: lyginamasis aukšto afiniteto dopamino D2 / 3 radioteritorių [11C] FLB 457 ir [11C] fallypride įvertinimas. Sinapsija. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Metilfenidato sukeltų ekstrastriumo dopamino koncentracijos pokyčių matavimas naudojant [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. D-amfetamino poveikis ekstrastriems dopamino D2 / D3 receptoriams: randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas PET tyrimas su [11C] FLB 457 sveikiems asmenims. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Endogeninio dopamino poveikis endogeniniam dopamīnui ekstrastruotam [(11) C] FLB 457 surišimui, matuojamas PET. Sinapsija. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Reagavimas į mezokortiko-frontalinių dopaminerginių neuronų stresą žiurkėms po ilgalaikio izoliavimo. Gamta. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Aplinkos sodrinimo poveikis amfetamino stimuliuojamam lokomotoriniam aktyvumui, dopamino sintezei ir dopamino išsiskyrimui. Neurofarmakologija. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Ekstrastriatyvaus dopamino D2 receptorių tankio ir afiniteto diferenciacija žmogaus smegenyse naudojant PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]