Šaltinis
Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [apsaugotas el. paštu]
Abstraktus
Adolescence is the developmental epoch during which children become adults-intellectually, physically, hormonally and socially. Brain development in critical areas is ongoing. Adolescents are risk-taking and novelty-seeking and they weigh positive experiences more heavily and negative experiences less than adults. This inherent behavioral bias can lead to risky behaviors like drug taking. Most drug addictions start during adolescence and early drug-taking is associated with an increased rate of drug abuse and dependence. The hormonal changes of puberty contribute to physical, emotional, intellectual and social changes during adolescence. These hormonal events do not just cause maturation of reproductive function and the emergence of secondary sex characteristics. They contribute to the appearance of sex differences in non-reproductive behaviors as well. Sex differences in drug use behaviors are among the latter. The male predominance in overall drug use appears by the end of adolescence, while girls develop the rapid progression from first use to dependence (telescoping) that represent a female-biased vulnerability. Sex differences in many behaviors including drug use have been attributed to social and cultural factors. A narrowing gap in drug use between adolescent boys and girls supports this thesis. However, some sex differences in addiction vulnerability reflect biologic differences in brain circuits involved in addiction. The purpose of this review is to summarize the contribution of sex differences in the function of ascending dopamine systems that are critical to reinforcement, to briefly summarize the behavioral, neurochemical and anatomical changes in brain dopaminergic functions related to addiction that occur during adolescence and to present new findings about the emergence of sex differences in dopaminergic function during adolescence.
Autoriaus teisės 2009 Elsevier Inc. Visos teisės saugomos.
Įvadas
Paauglystė yra kritinė priklausomybės ligų vystymosi epocha. Beveik kiekvienas narkotikų vartotojas pirmą kartą su priklausomybę sukeliančiais narkotikais susiduria paauglystėje. Pirmas reguliarus priklausomybę sukeliančių narkotikų (paprastai tabako, alkoholio ar marihuanos) vartojimas beveik visada įvyksta iki 21 metų ir kuo anksčiau pradedama piktnaudžiauti narkotinėmis medžiagomis, tuo greičiau jis vystosi ir tuo sunkesnis (Estroff ir kt. 1989 m; Myers and Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle ir kt. 2008 m). Paauglystė yra didžiulių pokyčių metas – vaikai bręsta fiziškai, emociškai ir socialiai. Smegenų vystymasis išgyvena lemiamą etapą, o brendimo metu vyksta hormoniniai ir fiziniai pokyčiai. Šioje apžvalgoje nagrinėjamas brendimo įnašas į paauglių elgesio ir neurobiologinių mechanizmų pokyčius, kurie yra svarbiausi priklausomybės nuo narkotikų vystymuisi. Daugiausia dėmesio skyrėme biologiniams veiksniams (konkrečių nervų grandinių vystymuisi), o ne socialiniams veiksniams, tokiems kaip lyčių vaidmenys ir bendraamžių įtaka, prisidedantys prie piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis. Apie pastarąjį jau yra daug literatūros (Dakof 2000; Waylen and Wolke 2004), o biologiniai veiksniai, darantys įtaką su lytimi susijusiam pažeidžiamumui, aptariami daug mažiau. Informacija, kurią peržiūrime, rodo, kad padidėjęs pažeidžiamumas priklausomybei paauglystėje daugiausia atspindi nuo lyties nepriklausomas paauglių smegenų funkcijas ir kad brendimo hormoniniai pokyčiai tarpininkauja su lytimi susijusiai rizikai įvairiems priklausomybės aspektams, atsirandantiems iki paauglystės pabaigos.
Tolesniuose skyriuose apžvelgsime lyčių skirtumus, susijusius su piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumu, svarbius endokrininius tarpininkus, kurie buvo nustatyti gyvūnų modeliuose, elgesio, kuris padidina priklausomybės riziką paauglystėje, ontogeniškumą, paauglių dopaminerginių neuronų, inervuojančių bazinius ganglijas ir priekinę smegenis, vystymąsi. žievė, kuri tarpininkauja vaistų stiprinimui ir kaip brendimas veikia šiuos procesus. Galiausiai pateiksime naujų preliminarių duomenų apie lyčių skirtumų atsiradimą dopaminerginėje funkcijoje paauglystėje. Skyrius baigiamas trumpu paminėjimu keliomis svarbiomis neuroelgesio funkcijomis, įskaitant vykdomąją funkciją, emocinio elgesio reguliavimą ir jautrumą stresui, kurie yra labai svarbūs priklausomybei nuo narkotikų, tačiau brendimo metu gana nebūdingi. Tai yra svarbus būsimų tyrimų tikslas.
1 dalis: Seksas, lytinių liaukų steroidai ir priklausomybė suaugusiems
Sex Differences in Addiction Vulnerability
Lyčių skirtumai piktnaudžiaujant narkotikais žmonėms
Lytinis jautrumo vaistams skirtumai, narkotikų vartojimo įpročiai ir reprodukcinių hormonų vaidmuo šiuose skirtumuose buvo apžvelgti ankstesniuose tomo straipsniuose, todėl čia bus trumpai apibendrinti. Piktnaudžiaujant narkotikais tarp žmonių yra du lyčių skirtumai, apie kuriuos nuolat pranešama. Pirma, daugiau suaugusių vyrų vartoja priklausomybę sukeliančius narkotikus ir jais piktnaudžiauja nei moterys daugelyje narkotikų klasių, įskaitant alkoholį, psichostimuliatorius ir narkotines medžiagas.NHSDUH 2007 m; Tetrault ir kt. 2008 m). Tačiau moterims priklausomybė išsivysto greičiau, parodydamos „teleskopinį“ ryšį tarp pradinio vartojimo ir priklausomybės nuo daugumos narkotikų, įskaitant alkoholį, psichostimuliatorius ir narkotikus, ir dažniau serga psichikos ligomis, fizinės ar seksualinės prievartos istorija.Ross ir kt. 1988; Brady et al. 1993; Brady ir Randall 1999 m; Van Ettenas ir kt. 1999 m; Brechtas ir kt. 2004 m; Diala ir kt. 2004 m). Tačiau šie skirtumai sparčiai mažėja, nes besikeičiantys socialiniai ir kultūriniai veiksniai daro didelę įtaką narkotikų vartojimo elgesiui. Yra daug diskusijų, bet mažai konkrečios informacijos apie biologinių veiksnių vaidmenį bet kuriame iš šių reiškinių.
Nežmoginių primatų savarankiško narkotikų vartojimo lyties skirtumai
Gyvūnų pažeidžiamumo priklausomybės lyties skirtumai buvo plačiau apibūdinti. Jie taip pat buvo apibendrinti ankstesniuose šio tomo straipsniuose, todėl čia bus paminėtos tik pagrindinės paauglystės problemos. Pirmiausia apžvelgsime trumpą literatūrą apie nežmoginius primatus, o vėliau – platesnę literatūrą, kurioje buvo naudojami graužikų modeliai.
Literatūra apie lyčių skirtumus, kai nežmoginiai primatai vartoja vaistus, yra nedidelė ir apžvelgta kitur (Lynchas ir kt. 2002 m; Carroll ir kt. 2004 m), tačiau kai kurie svarbiausi dalykai bus pateikti čia. Išvados skiriasi priklausomai nuo vaisto ir eksperimentinės paradigmos. Nors daugelis nežmoginių primatų savarankiško vartojimo tyrimų apima ir patinus, ir pateles, nedaugelis naudoja pakankamai didelį tiriamųjų skaičių, kad būtų galima nustatyti lyčių skirtumus. Išvados dėl etanolio yra ypač prieštaringos. Nežmoginiams primatams nepastebėta lyčių skirtumų įsisavinant etanolį pačiam.Grantas ir Johansonas 1988 m). Buvo pranešta, kad moterys geria daugiau etanolio laisvai geriančiomis sąlygomis, bet mažiau etanolio veikimo sąlygomis (Juarez ir Barrios de Tomasi 1999 m; Vivian ir kt. 2001 m). Careful consideration of differences in self-administration of cocaine based on dose, sex and menstrual cycle phase has showed that female cynomolgous monkeys will work to higher break points on a progressive ratio during the follicular phase of the cycle, but that otherwise males and females respond similarly (Mello ir kt. 2007 m). Buvo pranešta, kad beždžionių patelės suvartoja daugiau fenciklidino nei patinai (Carroll ir kt. 2005 m). Apskritai, lyčių skirtumų, susijusių su narkotikų skyrimu nežmoginiams primatams, tyrimas yra nepakankamas, kad būtų galima pateikti galutinį apibūdinimą.
Lytiniai skirtumai dėl priklausomybės pažeidžiamumo graužikų modeliuose
Daugumoje tyrimų, kuriuose tiriami lyčių skirtumai, naudojami graužikai, nors vis daugėja literatūros apie nežmoginius primatus. Gyvūnų modeliai, skirti sustiprinti priklausomybę sukeliančių vaistų poveikį, apima lokomotorinį aktyvavimą ir jo jautrinimą, sąlyginį vietos pasirinkimą (CPP) ir savarankišką vartojimą. Lokomotorinis aktyvinimas įvertina jautrumą dopaminerginių neuronų, nukreipiančių į priekinę smegenis priklausomybę sukeliančių vaistų, aktyvavimui, bet nepateikia tiesioginio stiprinamojo poveikio matavimo. CPP suteikia tiesioginį stiprinančio vaistų poveikio įvertinimą, o savarankiškas vartojimas yra dabartinis savanoriško narkotikų vartojimo „auksinis standartas“. Visa tai suteikė tam tikros informacijos apie lyčių skirtumus, atsirandančius priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikiui paauglystėje, nes visoms šioms priemonėms būdingi tvirti ir nuoseklūs lyčių skirtumai.
Lokomotorinė stimuliacija, lokomotorinis sensibilizavimas, CPP ir psichostimuliatorių, narkotinių medžiagų, nikotino ir etanolio įsisavinimas pasireiškia greičiau, mažesnėmis dozėmis ir (arba) didesniu mastu moterims nei vyrams.Donny ir kt. 2000 m; Carroll ir kt. 2004 m; Hu ir kt. 2004 m; Chaudhri ir kt. 2005 m; Amatų 2008; Yaarbas ir kt. 2009 m). Trumpos prieigos metu, reaguojant fiksuotu santykiu, moterys ir vyrai patys vartoja panašius kokaino kiekius (Caine et al. 2004). Tačiau patelės intensyviau dirbs su psichostimuliatoriais, esant progresiniam santykiui, greičiau padidins jų naudojimą ir spaudys juos daugiau išnykimo metu nei patinai (Lynchas ir kt. 2002 m; Carroll ir kt. 2004 m; Lynch 2006; Chinonai-Jenabas 2006 m; Beckeris ir Hu 2008 m). Pastarosios išvados buvo aiškinamos taip, kad moterų motyvacija vartoti narkotikus yra stipresnė. Pakartotinai patekusios į kokainą, moterys po kokaino vartojimo yra panašios į vyrus, o po signalo sukelto atkryčio jos atstato mažiau (Fuchs et al. 2005). These latter characteristics are thought to be a better model of drug-taking characteristics that are relevant for human addiction than simple self-administration (Vanderschuren ir Everitt 2004). Taip pat buvo pranešta apie lyties skirtumus keliose nefarmakologinėse savivartos kontrolės priemonėse. Moterų, nei vyrų, savarankiškam nikotino skyrimuisi dirgikliai, nesusiję su vaistais, yra labiau veikiami, o atsakas per skirtąjį laikotarpį ir išnykimo metu yra didesnis moterų nei vyrų (Chaudhri ir kt. 2005 m). Šie skirtumai gali atspindėti lyčių skirtumus reguliuojant operantinį elgesį. Nikotino atradimas gali būti ypač svarbus žmonėms, nes pranešama, kad moterys yra jautresnės sąlyginiams su rūkymu susijusiems požymiams nei vyrai.Perkins et al. 1999). Apskritai, moterų elgesys gali būti aiškinamas kaip greitesnis perėjimas į kompulsines priklausomybės fazes, panašiai kaip buvo pastebėta žmonėms.
Lytinių liaukų steroidų įtaka priklausomybei
Gonadal Steroid Influences in Humans and Non-human primates
Manoma, kad kiaušidžių steroidai daro įtaką priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui moterims, tačiau dažnai subtiliai. Vienas iš metodų, naudotų šiems poveikiams parodyti, yra vaistų poveikio ar vartojimo per menstruacinį ciklą matavimas. Moterys patiria didesnį subjektyvų daugelio priklausomybę sukeliančių vaistų poveikį menstruacinio ciklo folikulinėje fazėje (Terner ir de Wit 2006 m). Tačiau yra keletas reikšmingų išimčių, įskaitant etanolį, kurio nei subjektyvus poveikis, nei vartojimas nesiskiria priklausomai nuo menstruacinio ciklo (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock ir de Wit 2000; Evans ir kt. 2002). Keliuose tyrimuose buvo pranešta, kad progesteronas slopina subjektyvų kokaino poveikį (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evansas 2007 m). Šie stebėjimai pradėjo tyrimus dėl galimo terapinio progesterono panaudojimo, kuris gali tarpininkauti sumažėjus subjektyviam poveikiui ciklo liutealinėje fazėje. Šios išvados išsamiai aptariamos kitur šiame tome.
Gonadal Steroid Influences on Addictive Behaviors in Rodent Models
Išsamesnė literatūra iš tyrimų, atliktų su graužikais, patvirtina, kad estradiolis padeda savarankiškai vartoti kelis vaistus ir slopina progesteroną. Estrogenai palengvina įsisavinimą, padidina atsaką laipsniškai ir sustiprina atsaką vaistų sukelto atkryčio metu, nors yra neigiamų pranešimų (Grimmas ir Žr 1997 m). Priešingai, progesteronas slopina tą patį elgesį (Feltenšteinas ir Žr. 2007 m; Feltenstein ir kt. 2009 m). Sėklidžių steroidų vaidmuo yra mažiau įtikinamas. Žiurkių patinų kastravimas nepakeičia psichostimuliatorių sustiprinto dopamino išsiskyrimo ar sukimosi elgesio po amfetamino (Becker 1999) arba pakeisti kokaino vartojimą savarankiškai (Hu ir Beckeris 2003 m; Hu ir kt. 2004 m). Tačiau kiti tyrimai rodo, kad žiurkių patinų kastracija sukelia uždelstą kokaino stimuliuojamo judėjimo padidėjimą.Long ir kt. 1994 m; van Luijtelaar ir kt. 1996 m; Walker et al. 2001). Apskritai, kiaušidžių steroidai reikšmingai modifikuoja su priklausomybe susijusį elgesį: estrogenas nuolat stiprina žiurkių elgesį, susijusį su priklausomybe, o progesteronas slopina tą patį elgesį. Testosteronas yra neaktyvus arba šiek tiek slopina tą patį elgesį.
Lytinių liaukų steroidų poveikis dopaminerginėms funkcijoms, susijusioms su priklausomybe
Dopaminas ir sustiprinimas
Steroidų poveikis lytinių liaukų gydymui savarankiškam vaistų vartojimui iš dalies priklauso nuo poveikio dopaminerginiams neuronams. Dopaminerginiai neuronai, išsikišantys iš juodosios medžiagos ir ventralinės tegmentinės srities į uodeginį branduolį, nucleus accumbens (nugarinį ir ventralinį striaumą) ir priekinę žievę, vaidina svarbų vaidmenį tiek normaliai sustiprinant, tiek skatinant suaugusių gyvūnų priklausomybę nuo narkotikų ir galbūt pereinant. įprastu naudojimu (Le Moal ir Simon 1991; „Kalivas“ ir „O'Brien 2008“; Carlezon ir Thomas 2009 m; Dalley ir Everitt 2009 m). Visi vaistai, kuriuos žmonės vartoja patys, aktyvina šiuos dopaminerginius neuronus, įskaitant nikotiną, alkoholį, opiatus ir psichomotorinius stimuliatorius, tokius kaip kokainas ir amfetaminas (Di Chiara ir kt. 2004 m). Developmental changes in and gonadal steroid hormone effects on the dopaminergic neurons which project from the substantia nigra and ventral tegmental area will be focus of the present review. Although gonadal steroids strongly modulate hypothalamic dopaminergic neurons which regulate hormone release and sexual behavior (Hull ir kt. 1999 m; Ben-Jonathan ir Hnasko 2001 m; Dominguezas ir Hullas 2005 m), šių neuronų indėlis į priklausomybę nuo narkotikų nebuvo plačiai ištirtas ir čia nebus aptariamas.
Žmonių ir nežmoginių primatų dopaminerginės funkcijos lyties skirtumai
Egzistuoja lyčių dopaminerginės funkcijos skirtumai, kurie gali prisidėti prie lyčių skirtumų vartojant vaistus savarankiškai (šiame tome apžvelgė Jill Becker, taip pat žr.Becker 1999; Beckeris ir Hu 2008 m; Morissette et al. 2008). Pirmiausia aptariama turima literatūra apie žmones ir nežmoginius primatus, po to – informacija apie graužikus.
Nors lyčių skirtumai tarp priekinių smegenų dopaminerginių neuronų neurochemijos ir neuroanatomijos nebuvo nuodugniai ištirti su žmonėmis ir nežmoginiais primatais, kai kurie įrodymai rodo, kad lyčių skirtumai egzistuoja. Pagrindiniai duomenys gauti iš ligų rizikos tyrimų: moterys žymiai rečiau serga Parkinsono liga ir tai daro vėlesniame amžiuje.Baldereschi ir kt. 2000 m; Wooten ir kt. 2004 m). Šie tyrimai rodo, kad vyrų ir moterų bazinių ganglijų dopaminerginė inervacija gali skirtis. Tačiau anatominių šio klausimo tyrimų atlikta nedaug. Dopamino išsiskyrimo vaizdiniai tyrimai yra įvairūs: kai kurie tyrimai rodo, kad moterys, reaguodamos į psichostimuliatorius, išskiria didesnį dopamino išsiskyrimą, o kiti rodo, kad vyrai tai daro (Munro ir kt. 2006 m; Riccardi ir kt. 2006 m). Todėl literatūroje nėra įtikinamų dopaminerginės funkcijos skirtumų tarp lyčių pobūdį žmonėms.
Graužikų dopaminerginės funkcijos lyties skirtumai
Buvo plačiai apibūdinti tiek presinapsinės funkcijos (dopamino išsiskyrimo), tiek postsinapsinės funkcijos (dopamino receptorių raiškos ir reguliavimo) skirtumai. Plačiausiai jie buvo tiriami su graužikais. Buvo pasiūlyta, kad bazinio dopamino išsiskyrimo, gebėjimo stimuliuoti dopamino išsiskyrimą ir receptorių jautrumo integravimas prisideda prie sustiprinto patelių atsako į dopamino atsaką.Castneris ir Beckeris 1996 m), o tai reiškia padidėjusį elgsenos reaktyvumą (Beckeris ir Hu 2008 m). Bazinis dopamino išsiskyrimas vyrų ir moterų organizme nesiskiria: tyrimai, kuriuose naudojama mikrodializė arba žemo dažnio stimuliacija su greito skenavimo cikline voltamperometrija, rodo, kad vyrų ir moterų ekstraląstelinio dopamino lygis yra maždaug panašus, kai yra nepažeistos lytinių liaukų.Becker and Ramirez 1981b; Castner ir kt. 1993 m; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Panašiai, D1 ir D2 receptorių skaičius nugaros ir ventraliniame striatum yra gana panašus vyrams ir moterims, o vienas tyrimas netgi praneša apie didesnį D1 receptorių tankį vyrams.Becker and Ramirez 1981b; Festa ir kt. 2006 m). Tačiau moterys nuolat išskiria didesnį dopamino išsiskyrimą reaguodamos į elektrinę stimuliaciją arba psichostimuliatorius nugaros juostoje. Mūsų laboratorija parodė, kad maksimalus, elektra stimuliuojamas dopamino išsiskyrimas moterų nugaros striatumoje yra beveik dvigubai didesnis nei stebimas vyrų (Walker et al. 2000). Šios išvados atitinka ataskaitą, kad amfetaminas sukelia didžiausią c-fos atsaką (neatidėliotiną ankstyvą genų atsaką, atspindintį tiek prieš, tiek po sinapsinės stimuliacijos) proestrusinėms moterims.Castneris ir Beckeris 1996 m). Manoma, kad graužikų patelės, turinčios daug estrogenų, turi dopaminerginį atsaką į farmakologinius dirgiklius, viršijančius patinų ir kitų endokrininių būsenų pateles.
Išsamioje literatūroje teigiama, kad estrogenas turi svarbų vaidmenį didinant tiek pre-, tiek postsinapsinę dopaminerginę funkciją. Estrogenas padidina dopamino išsiskyrimą, padidina tiek D1, tiek D2 receptorių skaičių, sulėtindamas receptorių skilimo greitį ir padidindamas DAT gamybą.Morissette et al. 1990; Levesque ir Di Paolo 1991 m; Morissette ir Di Paolo 1993 m; Morissette ir Di Paolo 1993 m; Beckeris ir Hu 2008 m; Morissette et al. 2008). Buvo pasiūlytos kelios hipotezės, paaiškinančios, kaip estrogenai padidina dopaminerginę funkciją. Viena hipotezė yra ta, kad estradiolis sumažina GABA sukeltą dopaminerginių galų slopinimą.Hu ir kt. 2006 m). In contrast, most studies of adult males suggest that testosterone does not regulate dopaminergic function in dorsal or ventral striatum (Becker 1999; Becker 2009). Tačiau priekinės žievės dopaminergines grandines, kurios yra svarbios vykdomajai funkcijai ir darbinei atminčiai, palengvina androgenai (Adler ir kt. 1999 m; Kritzeris 2000 m; Kritzer ir kt. 2001 m; Kritzeris 2003 m; Kritzer ir kt. 2007 m), and these processes may contribute significantly to addiction vulnerability. Androgen actions on these brain functions represent an important gap in our knowledge about gonadal steroid effects on addictive behaviors.
Lytinių liaukų steroidų poveikis dopamino sistemų anatomijai
Steroidinių lytinių hormonų poveikis žmonių ir nežmoginių primatų dopamino sistemų anatomijai
Gonadaliniai steroidai gali turėti įtakos dopaminerginių neuronų morfologijai, taip pat pagrindinių dopaminerginių baltymų ekspresijai ir aferentiniam dopamino išsiskyrimo reguliavimui. Įtikinamas įrodymas, patvirtinantis šią galimybę, buvo pranešimas, kad primatų patelių kiaušidžių pašalinimas sukėlė nuolatinį dopamino ląstelių skaičiaus sumažėjimą juodojoje substantijoje, o to galima išvengti pakeitus estradioliu.Leranthas ir kt. 2000 m). Primatų organizme estradiolis ir progesteronas padidina dopaminerginių neuronų galinės arborizacijos tankį kai kuriose srityse, įskaitant nugaros striatum dorsolaterines (jutimo asociacijos sritis) ir priekinę žievę.Kritzeris ir Kohama 1998 m; Kritzer ir kt. 2003 m). Estradiolis taip pat turi funkcinį poveikį beždžionių dopamino išsiskyrimui: Parkinsono liga sergančių beždžionių pakeitimas estradioliu gali padidinti dopamino išsiskyrimą net ir po ilgo estrogenų trūkumo (Morissette ir Di Paolo 2009 m).
Gonadalinio steroidinio hormono poveikis graužikų dopaminerginės sistemos anatomijai
Daugybė tyrimų rodo, kad estradiolis turi trofinį vaidmenį palaikant dopaminerginius neuronus, ypač reaguojant į neurotoksinį pažeidimą.Morissette et al. 2008). Naujausi mūsų pačių laboratorijos tyrimai parodė, kad graužikų patelės turi daugiau dopaminerginių neuronų tiek juodosios medžiagos, tiek ventralinėje tegmentinėje srityje ir kad estradiolis palaiko dopamino ląstelių skaičių tiek žiurkėse, tiek pelėse, visų pirma veikdamas estrogenų receptorių beta.Johnsonas 2009a). Mūsų tyrimai taip pat parodė sėklidžių steroidų vaidmenį šiame reiškinyje, nes žiurkių patinų kastracija netikėtai padidino dopaminerginių neuronų skaičių.Johnsonas 2009b). Nors kiti tyrimai neparodė tokio skirtumo (Dewing ir kt. 2006 m; McArthur ir kt. 2007 m), pastaruosiuose tyrimuose nebuvo naudojamas nešališkas stereologinis skaičiavimas, kuris yra griežčiausias standartas šioje srityje. Šie dopaminerginių neuronų skaičiaus skirtumai gali prisidėti prie praneštų dopaminerginės funkcijos skirtumų po manipuliavimo lytinių liaukų steroidinių hormonų lygiais. Keista, bet nebuvo pranešta apie lyties skirtumus, susijusius su dopaminergine inervacija nugaros ir ventraliniame striatum. Tačiau buvo ištirta priekinės žievės dopaminerginė inervacija, o androgenai gali reikšmingai prisidėti prie šio regiono. Kritzeris parodė, kad androgenas sumažina galinį tankį graužikų žievėje.Adler ir kt. 1999 m; Kritzeris 2000 m; Kritzeris 2003 m).
Stiprus estradiolio reguliavimas ir nedidelis testosterono reguliavimas sutampa su pranešta lytinių liaukų steroidinių hormonų receptorių ekspresija dopaminerginiuose neuronuose. Didelė dalis dopaminerginių neuronų vidurinėse smegenyse ekspresuoja androgenų receptorius, o tik nedidelė dalis išreiškia vieną iš dviejų pagrindinių estradiolio receptorių (ERα ir ERβ)Kritzeris 1997 m; Creutz ir Kritzer 2002; Creutz ir Kritzer 2004; Kritzer ir Creutz 2008 m). Šie anatominiai skirtumai yra svarbus galimas hormoninio poveikio dopaminerginei funkcijai tarpininkas. Jie galėtų būti ypač svarbūs kaip vystymosi pokyčių tarpininkai.
Estrogenas kaip priklausomybės lyties skirtumų tarpininkas
The enhancement of dopaminergic function in the forebrain by estradiol has generated the hypothesis that this effect contributes to sex differences in drug self-administration across mammalian species (Lynchas ir kt. 2002 m; Carroll ir kt. 2004 m; Lynch 2006; Beckeris ir Hu 2008 m). Šios išvados bendrumas gali atspindėti pagrindinį organizavimą, kaip motyvacija yra susieta su vyrų ir moterų reprodukcine būkle. Spėjama, kad kiaušidžių, bet ne sėklidžių steroidai reguliuoja dopaminerginius neuronus, išsikišančius į priekinę smegenis, o tai leidžia vyrams bet kuriuo metu ieškoti seksualinių partnerių (naudojant šią dopaminerginę sistemą), o moterys seksualinių partnerių ieškos tik tada, kai yra vaisingos (Beckeris ir Teiloras 2008 m), nors tai gali neatspindėti seksualinio elgesio specifiškumo per se (Paredes ir Agmo 2004).
Gerai aprašytas seksualinės motyvacijos sumažėjimas (be kitų trūkumų) sergant Parkinsono liga ir netinkamo seksualinio elgesio atsiradimas gydymo dopaminerginiais agonistais metu rodo, kad dopaminas prisideda prie tokio elgesio žmonėms.Meco ir kt. 2008 m). However, the relative contribution of specific gonadal steroids is notoriously species-specific and recent studies in humans showed that hypogonadism impaired sexual function in both men and women, but that testosterone restored function in men but estradiol did not do so in women (Czoty et al. 2009). Be to, dopamino išsiskyrimo žmonių nugaros ir ventraliniame striatum tyrimai rodo nenuoseklius lyčių skirtumus. Buvo paskelbti du dopamino išsiskyrimo su žmonėmis tyrimai, kuriuose pranešama apie priešingas su lytimi susijusias išvadas: viename teigiama, kad vyrų išsiskyrimas buvo didesnis, o kitame – moterų organizme.Munro ir kt. 2006 m; Riccardi ir kt. 2006 m)
Lytinių liaukų steroidai taip pat reguliuoja primatų seksualinę motyvaciją, nors nehormoniniai (socialiniai) ženklai vaidina svarbų vaidmenį (Wallen and Zehr 2004). Nežmoginių primatų patelės seksualinį elgesį derina su menstruacinio ciklo laiku (ciklo viduriu), kuris yra susijęs su dideliu vaisingumu (Bonsall ir kt. 1978 m). Be to, dopamino išsiskyrimą nežmoginiams primatams gali reguliuoti kiaušidžių steroidai, nes neseniai atliktas PET tyrimas parodė, kad bazinis DA išsiskyrimas nežmoginių primatų lutealinės fazės metu gali būti mažesnis nei folikulų fazė.Schmidt ir kt. 2009).
2 dalis: Paauglystė ir priklausomybė
Adolescence as a Developmental Epoch Critical for Addiction in Humans
Paauglystė yra paskutinė raidos epocha, kuri žymi perėjimą į pilnametystę (Spear 2000; Windle ir kt. 2008 m). Šios apžvalgos tikslais naudosime šiose dviejose apžvalgose aprašytus amžiaus intervalus. Žmonėms jis trunka maždaug nuo 10 iki 25 metų. Šis amžiaus intervalas yra didesnis nei įprastas. Tačiau naujausi smegenų vaizdavimo tyrimai rodo, kad smegenys nėra visiškai subrendusios iki dvidešimtojo dešimtmečio vidurio.Lenroot ir Giedd 2006).
Smegenų ir somatinio vystymosi pabaiga sąveikauja su dramatiškais kultūriniais ir socialiniais pokyčiais, vykstančiais, kai vaikai perkelia savo įtakos sferą iš šeimos į bendraamžius. Naujausi tyrimai parodė, kad šiuo laikotarpiu smegenų struktūra išgyvena galutinį brendimą. Pilkosios medžiagos tankis mažėja, galbūt tai atspindi kompensuojantį mielino padidėjimą, nors atskirų smegenų regionų trajektorija skiriasi (Isralowitz ir Rawson 2006 m; Paus ir kt. 2008 m; Giedd et al. 2009) ir vėlyvoje paauglystėje sinapsinis tankis mažėja lėtai, bent jau nežmoginiams primatams (Bourgeois ir kt. 1994 m).
Smegenų funkcija taip pat baigia svarbius paskutinius vystymosi etapus, kurių metu vykdomos vykdomosios funkcijos, pvz., uždelstas pasitenkinimas (Casey ir kt. 2000 m; Steinberg ir kt. 2008 m; Astle and Scerif 2009) ir atlygio bei aversinių dirgiklių apdorojimas pagaliau subręsta paauglystės pabaigoje (Ernst et al. 2006; Ernstas ir Miuleris 2008 m; Ernst ir Fudge 2009). The immaturity of reward processing by the dopaminergic system and of cortical circuits that inhibit behavior are particularly critical for addiction vulnerability in adolescence. Imaging studies in humans suggest that adolescents may be more sensitive to reward, less sensitive to aversive stimuli and less able to inhibit responses because frontal cortex circuits which regulate behavior are immature compared to adults (Crews ir Boettiger 2009 m; Geier ir Luna 2009 m). Impulsyvumas ir pojūčių siekimas yra didelis paauglystėje (Spear 2000; Steinberg ir kt. 2008 m). Didelė literatūra nurodo, kad šie elgesio bruožai arba susiję psichologiniai konstruktai, tokie kaip „neuroelgesio slopinimas“, yra reikšmingi priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo rizikos veiksniai, ypač paauglystėje.Dawes et al. 2000; Crews ir kt. 2007 m; Everitt ir kt. 2008 m; Perry and Carroll 2008; Crews ir Boettiger 2009 m; Volkow et al. 2009). Apibendrinant galima teigti, kad dėl paauglių smegenų vystymosi būklės paaugliams gali kilti pavojus piktnaudžiauti narkotinėmis medžiagomis dėl kelių priežasčių: jie gali reaguoti į apdovanojančius dirgiklius labiau nei į bauginančius dirgiklius, palyginti su suaugusiaisiais, jie santykinai atmeta būsimus rezultatus, yra pojūčių siekiantys ir impulsyvūs. Šioje srityje yra keletas puikių atsiliepimų (Crews ir kt. 2007 m; Brown et al. 2008; Windle ir kt. 2008 m).
Paauglystė kaip graužikų priklausomybės raidos epocha
Graužikams paauglystė trunka nuo 25 dienos po gimdymo (PN) iki ankstyvo pilnametystės PN60 (Spear 2000). Šis laikotarpis apima brendimo vystymąsi, bet tuo neapsiriboja. Kaip ir žmonių, smegenų vystymasis tęsiasi iki laikotarpio pabaigos, o PN60 turėtų būti laikomas ankstyviausiu suaugusiųjų smegenų funkcijos egzistavimu, ir tikėtina, kad naujausios besivystančios funkcijos šiek tiek subręsta po šio savavališko ribos (Ryžiai ir Baronas 2000; McCutcheon and Marinelli 2009).
Nors literatūros apie elgsenos raidą yra mažiau, įvertinus atitinkamą postnatalinį amžių, panašus elgsenos vystymasis pastebimas ir graužikams, ir žmonėms paauglystėje. Graužikai, kaip ir žmonės, dažnai rizikuoja ir ieško pojūčių (Spear 2000; Laviola et al. 2003). A smaller but emerging animal literature supports the same dominance of rewarding over aversive effects of addictive drugs during adolescence (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta ir kt. 2009). Šių procesų bendrumas rodo, kad graužikų modeliai gali būti naudinga priemonė tiriant smegenų mechanizmus, kurie yra svarbūs priklausomybės vystymuisi.
Apibendrinant galima teigti, kad paauglystėje sparčiai keičiasi keli elgesys, kurie yra labai svarbūs priklausomybės nuo narkotikų vystymuisi. Neuroninės grandinės, susijusios su atlygio apdorojimu, taip pat tos, kurios kontroliuoja vykdomąsias funkcijas, kurios slopina elgesį, gali būti svarbiausios paauglių pažeidžiamumui nuo priklausomybės, nes paaugliai gali būti jautresni pastiprinimui ir turi mažesnį gebėjimą slopinti atsaką, pagrįstą būsimais rezultatais.
Su priklausomybe susijęs elgesys paauglystėje
Gyvūnų modeliai suteikia esminės informacijos apie tai, kaip su priklausomybe susijęs elgesys kinta paauglystėje, nes eksperimentiniai tyrimai su žmonėmis yra etiškai neleistini, o natūralistinius tyrimus rimtai trikdo socialiniai, ekonominiai, aplinkos ir genetiniai sudėtingumai, kuriems reikalinga analizė, kuri nepatenka į dabarties taikymo sritį. apžvalga. Dauguma šių tyrimų buvo atlikti su graužikais; šie tyrimai bus apžvelgti toliau.
Būdingas daugelio priklausomybę sukeliančių narkotikų elgsenos poveikis kinta paaugliams bręstant, o pokyčiai paprastai būna nuoseklūs, kai vartojami tam tikro elgesio vaistai. Vienintelė išimtis gali būti lokomotorinis aktyvumas, nes lokomotorinio atsako pokyčiai paauglystėje yra šiek tiek specifiški vaistams. Šiuos tyrimus apžvelgia Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta ir kt. 2009). Amfetaminas ir metamfetaminas ankstyvųjų paauglių judėjimą stimuliuoja mažiau nei suaugusiems, o lokomotorinis stimuliavimas kokainu yra stipresnis ankstyvoje paauglystėje nei suaugusiųjų. Buvo pranešta, kad nikotinas sumažina arba padidina judėjimą vystymuisi būdingu būdu, priklausomai nuo tiriamos dozės ar rūšies. Dėl pelių gydymo nikotinu susilpnėja judėjimas, o paaugliams šis sumažėjimas yra mažesnis.Lopez et al. 2003). Pranešama, kad nikotinas padidina žiurkių judėjimą, o paaugliai šiam poveikiui yra labiau nei mažiau jautrūs (Faradėjus ir kt. 2001).
Lokomotorinis jautrinimas, kuris, kaip manoma, atspindi neuroplastinius įvykius ankstyvo priklausomybės narkotikų poveikio metu, palaipsniui didėja paauglystėje po gydymo amfetaminu, kokainu ar metilfenidatu: jautrinimas yra mažas, kai gydymas pradedamas perinataliniu laikotarpiu, stipresnis paauglystėje, bet didesnis pilnametystėje nei paauglystėje (Kolta ir kt. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman ir kt. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli ir kt. 2003; Frantz et al. 2007). Viena išimtis gali būti įjautrinimas po vieno vaisto poveikio, nes mūsų laboratorija pastebėjo, kad paauglių vienkartinės dozės jautrinimas yra stipresnis, palyginti su suaugusiaisiais (Caster et al. 2007). Jautrinimas nikotinui, atsirandantis gydant paaugles žiurkes, yra mažesnis nei pastebėtas po panašaus gydymo su suaugusiomis žiurkėmis, nors kryžminis jautrumas kokainui ir amfetaminui buvo didesnis paauglių patinų nei suaugusių patinų organizme.Collins ir Izenwasser 2004; Collins ir kt. 2004; Cruz ir kt. 2005; McQuown ir kt. 2009 m).
CPP for most addictive drugs including nicotine, cocaine and amphetamine is enhanced during adolescence (Vastola ir kt. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres ir kt. 2008; Brenhouse ir Andersen 2008a; Schramm-Sapyta ir kt. 2009; Shram ir Le 2009; Zakharova ir kt. 2009 m), nors buvo pranešta apie prieštaringus rezultatus tiek dėl kokaino, tiek dėl amfetamino (Adriani ir Laviola 2003; Tirelli ir kt. 2003; Schramm-Sapyta ir kt. 2004). Yra prieštaringi duomenys apie etanolio CPP žiurkėms ir pelėms (Philpot ir kt. 2003; Dickinson et al. 2009) ir kanabinoidų agonistas WIN5512-2 sukelia CPP mažesnėmis dozėmis suaugusioms žiurkėms nei paauglėms (Pandolfo ir kt. 2009 m). Apibendrinant galima teigti, kad CPP yra stipresnis paaugliams, palyginti su suaugusiaisiais, o gyvūnų, kurie paauglystėje pakartotinai gydomi psichostimuliatoriais, jautrinimas yra mažesnis nei suaugusiųjų. Šie skirtingi rezultatai rodo, kad paaugliai patiria ir sustiprinantį, ir neuroplastinį priklausomybę sukeliančių vaistų poveikį, tačiau pastarasis gali būti mažesnis, palyginti su suaugusiaisiais, o pirmieji yra perdėti. Sustiprintas daugelio priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis paaugliams graužikams atitinka aukščiau aprašytą padidėjusį atsaką į atlygį, kuris buvo pastebėtas ir žmonėms, ir graužikams.
Atsakomybės dėl piktnaudžiavimo narkotikais vertinimo standartas yra savarankiškas vartojimas. Tyrimai su gyvūnais, kurių metu buvo lyginamas savarankiškas vartojimas nuo paauglystės ir suaugusiųjų, davė nuoseklių išvadų dėl kai kurių vaistų, tačiau prieštaringų išvadų dėl kitų vaistų. Apskritai paaugliai nuolat greičiau įsisavina etanolį (Bell et al. 2003; Brunell ir Spear 2005; Doremus ir kt. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Buvo pranešta, kad paaugliai, palyginti su gyvūnais, kurie pradeda leisti savarankiškai nikotiną suaugę, greičiau pradeda vartoti nikotino.Chen ir kt. 2007; Levin ir kt. 2007) ir paauglės, bet ne suaugusios pelės savo noru gers nikotino turinčius tirpalus (Adriani ir kt. 2002). Tačiau paaugliai patys skiria mažiau nikotino nei suaugusieji, kuriems taikomas sudėtingas sustiprinimo grafikas, jie greičiau išnyksta ir rečiau atkryčia nei suaugusieji (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Kai kurie iš šių nenuoseklumų pranešimuose apie nikotino savarankišką vartojimą paaugliams ir suaugusiems gali atspindėti santykinę atlygio ir pasitraukimo svarbą skirtingame amžiuje. Nors paaugliai paprastai yra jautresni nikotino naudingam poveikiui (žr. aukščiau), jie linkę rodyti ne tokią ryškią priklausomybę (O'Dell ir kt. 2004; O'Dell ir kt. 2006; Wilmouth ir Spear 2006; O'Dell ir kt. 2007; Shram et al. 2008). Galiausiai, išvados dėl savarankiško kokaino vartojimo buvo labiausiai dviprasmiškos. Nors pastebėta, kad gyvūnai, kurių sacharino pirmenybė buvo maža, greičiau įsisavina save.Perry ir kt. 2007), keli kiti tyrimai parodė, kad stabilus savarankiškas vartojimas nesiskiria priklausomai nuo to, ar savarankiškas gydymas pradedamas paauglystėje ar pilnametystėje (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter ir Kantak 2007; Li and Frantz 2009). Daugumoje šių tyrimų naudojami tradiciniai fiksuoto santykio grafikai, kuriuose netikrinami pagrindiniai perėjimai prie kompulsyvumo ir eskalavimo, kurie tikrinami taikant eskalavimo režimus (Vanderschuren ir Everitt 2004). Apskritai literatūroje teigiama, kad paaugliai gali būti jautresni piktnaudžiavimo narkotikais sustiprintam poveikiui, tačiau kol kas nėra duomenų, kad būtų galima įvertinti, ar paaugliai greičiau nei suaugusieji padidina jų vartojimą ir progresuoja iki kompulsinio vartojimo.
Priekinės smegenų dopaminerginės funkcijos brendimas paauglystėje
Svarbus dopaminerginių neuronų vaidmuo stiprinant seksualinį ir narkotikų poveikį ir svarbūs brendimo įvykiai, sukeliantys seksualinę motyvaciją, rodo, kad dopaminerginių neuronų vystymosi pokyčiai brendimo metu gali būti pagrindinis įvykis, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumu. Aukščiau paminėti tyrimai rodo, kad dopaminerginių neuronų aktyvavimas stiprintuvais, įskaitant vaistus, paauglystėje gali būti didesnis nei suaugusiųjų. Kitame skyriuje apžvelgsime, kas yra žinoma apie dopaminerginių neuronų ontogeniškumą ir pateiksime naujų duomenų apie lyčių skirtumų atsiradimą dopaminerginėje funkcijoje.
Priekinės smegenų dopaminerginės funkcijos brendimas žmonėms
Nežmoginių primatų ir žmogaus dopaminerginės sistemos vystosi panašiai. Dopamino kiekis, tirozino hidroksilazė ir anatominiai priekinės žievės dopaminerginės inervacijos rodikliai pasiekia piką prieš pat paauglystę ir sumažėja nežmoginiams primatams („Goldman-Rakic“ ir „Brown 1982“; Rosenberg ir Lewis 1994; Rosenberg ir Lewis 1995; Erickson et al. 1998). Dopamino kiekis juostoje didėja paauglystėje žmonėms (Haycock ir kt. 2003 m), nors kiti sinapsiniai žymenys, įskaitant tirozino hidroksilazę, vezikulinį transporterį (VMAT2) ir plazmos membraninį transporterį (DAT) pasiekia aukščiausią tašką tik paauglystės pradžioje (Meng et al. 1999; Haycock ir kt. 2003 m).
Nors visa neurocheminė dopaminerginio perdavimo „mašina“ yra netrukus po gimimo, nemažai dopaminerginės funkcijos rodiklių paauglystėje labai pasikeičia. Daugelis indeksų pasiekia aukščiausią išraiškos lygį vėlyvoje paauglystėje arba ankstyvoje pilnametystėje, o po to sumažėja iki suaugusiųjų. Posinapsinių receptorių pokyčiai buvo išsamiai aprašyti. Pernelyg didelė D1 ir D2 receptorių ekspresija vystymosi pradžioje ir vėliau sumažėja paauglystėje buvo pranešta keliuose tyrimuose (Meng et al. 1999; Seeman 1999). A recent study in humans shows a similar loss of presynaptic markers during early adolescence (Haycock ir kt. 2003 m).
Graužikų priekinės smegenų dopaminerginės funkcijos brendimas
Dopaminerginių neuronų, inervuojančių graužikų priekinę smegenis, ontogeniškumas yra gana panašus į pirmiau aprašytą nežmoginių primatų ir žmonių atveju. Dopaminerginiai neuronai, kurie galiausiai inervuoja žiurkių nugarinį ir ventralinį striatumą bei priekinę žievę, galutinai pasiskirsto nėštumo viduryje.Lauder and Bloom 1974). Visi dopaminerginių neuronų molekuliniai žymenys išreiškiami reikšmingu lygiu prieš gimimą, tačiau žiurkėms gimus įvyksta sprogus dopamino inervacijos augimas priekinėje smegenyse. Nuo PN5 iki PN40 daugumos žymenų, įskaitant dopamino kiekį, tirozino hidroksilazę, D1 ir D2 receptorius ir dopamino transporterį, pastebimai padaugėja striatume, n. accumbens ir priekinė žievė (Coyle'as ir Axelrodas 1972 m; Porcheris ir Heleris 1972 m; Nomura ir kt. 1976 m; Kirksey ir Slotkin 1979 m; Giorgi ir kt. 1987 m; Gelbard et al. 1989; Broaddus ir Bennett 1990 m; Broaddus ir Bennett 1990 m; Rao et al. 1991; Coulter ir kt. 1997 m; Tarazi et al. 1999). Dramatiškas visų šių dopaminerginių žymenų padidėjimas įvyksta nuo dviejų iki trijų savaičių po gimdymo, prieš pat paauglystę, tačiau brendimas tęsiasi bent iki PN60. Žiurkių priekinės žievės inervacija šiek tiek atsilieka nuo labiau uodegos regionų, beveik visa dopaminerginė inervacija atsiranda po gimdymo ir suaugusiųjų lygis pasiekia PN60 (Kalsbeek ir kt. 1988 m).
Dopamino receptoriai graužikams pakyla, o vėliau paauglystėje genima, kaip pranešta apie žmones (Huttenlocher 1979; Giorgi ir kt. 1987 m; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen ir kt. 2000; Tarazi and Baldessarini 2000; Andersen ir kt. 2002). Nors vienos žiurkės tyrime, kuriame buvo naudojami siauri langai, ryškus presinapsinių žymenų genėjimas nebuvo pastebėtas.Tarazi et al. 1998), šiuose tyrimuose naudojamas radioligandas (GBR12935) prie DAT jungiasi kitaip nei WIN 35,428 XNUMX – radioligandas, kuris rodo geresnę koreliaciją tarp prisijungimo ir įsisavinimo slopinimo (Xu et al. 1995). Šie tyrimai rodo, kad kritinių ryšių genėjimas nuo nujunkymo iki pilnametystės gali turėti įtakos elgesio pokyčiams.
Ekstraląstelinis dopamino lygis yra lygiagretus inervacijos tankio padidėjimui, kuris pasireiškia paauglystėje. Bazinis tarpląstelinis dopamino kiekis, išmatuotas voltamperometrijos ar mikrodializės metodu, paauglystėje yra mažesnis nei suaugus (Gazzara ir kt. 1986 m; Stamfordas 1989 m; Andersen ir Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).
Priekinių smegenų dopaminerginių neuronų veikla paauglystėje
The previous description provides the impression that dopaminergic innervation of forebrain targets is deficient in early adolescence, becomes fully functional during later adolescence, followed by some “pruning’ back as animals become fully adult. However, measures of dopaminergic neuron activity suggest that these neurons are extremely active during this time frame. Functional studies show that dopaminergic neurons achieve nearly adult levels of function during early adolescence, at about the time that stimulant-induced behavioral activation peaks. Dopaminergic neurons attain adult firing patterns including autoreceptor function and bursting pattern of firing just before or during adolescence (Pitts ir kt. 1990 m; Tepper et al. 1990; Lin and Walters 1994; Wang ir Pitts 1995 m; Marinelli et al. 2006; McCutcheon and Marinelli 2009). Mikrodializės ir neuromediatorių apykaitos tyrimai parodė, kad aksonų transekcija, gama hidroksibutiratas ir psichomotoriniai stimuliatoriai gali suaktyvinti dopaminerginius neuronus gerokai prieš nujunkymą.Erinoffas ir Heleris 1978 m; Cheronis ir kt. 1979 m). Vieno vieneto dopamino ląstelių sudegimo tyrimai rodo, kad paauglystėje šūvių dažnis yra didesnis, galbūt todėl, kad jį mažiau riboja autoreceptorių slopinimas.Marinelli et al. 2006). Mūsų laboratorija parodė, kad kokaino sukeltas dopamino perteklius paauglių nugaros juostoje yra didesnis nei suaugusių žiurkių, nors maksimalus dopamino išsiskyrimas (kuris atspindi galutines atsargas) yra žymiai mažesnis (Walker ir Kuhn 2008). Tradicinis HVA/DA santykio apyvartos matas taip pat yra žymiai didesnis paauglių nei suaugusių žiurkių (žr 1 pav). Similar findings have been reported in a study that compared 18, 30 and 110 day old rats (Teicher et al. 1993). Visi šie duomenys rodo, kad dopaminerginiai neuronai, kurie projektuojasi į priekinių smegenų taikinius, susijusius su priklausomybe, gali nepasižymėti visišku suaugusiųjų inervacijos lygiu, bet jei kas nors labiau reaguoja į neuronų įvestis.
Sustiprintas dopaminerginių neuronų aktyvavimas ankstyvoje paauglystėje gali neapsiriboti dopaminerginiais neuronais, kurie inervuoja smegenų žievę. Elegantiška tyrimų su žiurkių smegenų gabalėliais serija parodė, kad žievėje toje pačioje vystymosi fazėje, kuri aprašyta aukščiau, nebuvo D1 sužadinimo ir D2 slopinimo įtakos interneuronų funkcijai.Tsengas ir O'Donnellas 2005 m; Tsengas ir O'Donnellas 2007 m). Tačiau šiuose tyrimuose buvo naudojama kitokia modelių sistema, o palyginami galutiniai taškai nebuvo įvertinti nugaros ar ventraliniame striatum paauglystėje. Gali būti, kad žievės dopaminerginiai įėjimai gali bręsti šiek tiek kitokiu tempu nei striataliniai įėjimai.
3 dalis: Seksas, lytinių liaukų steroidai ir priklausomybė paauglystėje
Lyčių skirtumų atsiradimas žmonėms vartojant priklausomybę sukeliančius narkotikus
Lyčių skirtumai tarp žmonių vartojančių narkotikus išryškėja paauglystėje. Tačiau kartų kohortos poveikis, kurį įtakoja besikeičiantys socialiniai moterų vaidmenys ir kiti veiksniai, labai įtakoja šiuos rezultatus. Berniukų ir mergaičių pradėjimas vartoti narkotikus beveik susilygino (Johnston ir kt. 2007 m; NHSDUH 2007 m). Jaunos paauglės taip pat linkusios vartoti alkoholį, vartoti marihuaną ir kitus neteisėtus narkotikus bei vartoti kelis narkotikus kaip ir jauni vyrai (Johnston ir kt. 2007 m; NHSDUH 2007 m; Palmeris ir kt. 2009 m). Tabako, alkoholio, marihuanos ir kitų neteisėtų narkotikų vartojimas paauglystėje lygiagrečiai didėja tarp vyrų ir moterų. Reikšmingi skirtumai išryškėja vėliau paauglystėje, kai vyrai šiek tiek dažniau yra priklausomi nuo alkoholio, o moterys rūko (Young et al. 2002; Cropsey ir kt. 2008 m). Kiti tyrimai, kuriuose dalyvavo vyresnio amžiaus paaugliai, rodo, kad vyrai marihuaną ir kitus neteisėtus narkotikus vartoja daugiau nei moterys.Terry-McElrath ir kt. 2008 m) nors grupės skiriasi ir kai kuriuose tyrimuose net „kietųjų“ narkotikų, tokių kaip heroinas ir kokainas, vartojimas yra panašus tarp paauglių vyrų ir moterų (Gerra ir kt. 2004 m). Apskritai du pagrindiniai narkotikų vartojimo skirtumai tarp lyčių (vyrų dažnesnis narkotikų vartojimas ir moterų „perėjimas nuo vartojimo iki piktnaudžiavimo“) išryškėja paauglystės pabaigoje.Nolen-Hoeksema 2004 m; Ridenour et al. 2006).
Brendimas kaip įtaka pažeidžiamumui dėl priklausomybės paauglystėje?
Brendimas kaip svarbus paauglių smegenų vystymosi aspektas
Lytinis brendimas yra uždėtas ir prisideda prie paauglių smegenų vystymosi. Gyvūnų modeliai taip sutampa su tyrimais su žmonėmis, kad jie bus aptariami kartu šiame skyriuje. Žmonėms brendimas vyksta įvairiuose amžiaus tarpsniuose, priklausomai nuo etninės kilmės, kultūros ir individo sveikatos, tačiau išsivysčiusiose šalyse mergaitės paprastai pasiekia suaugusiųjų estradiolio ir progesterono lygį iki 14–15 metų (kai yra menstruacijos), o berniukai testosterono lygį suaugusiems pasiekti po metų, sulaukus 16–17 metų (Styne'as ir Grumbachas 2008 m). Panašiai graužikų patelėms ciklinio lytinių liaukų steroidinio hormono lygis būna maždaug iki PN35 dienos po gimdymo, kai joms pasireiškia pirmoji ruja, o patinų testosterono kiekis padidėja nuo PN25 iki maždaug PN60. Šiame amžiuje abiejų lyčių brendimas paprastai būna baigtas, o gyvūnai yra reprodukciškai subrendę (Lee ir kt. 1975; Korenbrot ir kt. 1977 m; Ojeda ir kt. 1980 m; Ojeda ir kt. 1986 m).
Tiek aktyvuojantis, tiek organizacinis lytinių liaukų steroidų poveikis labai prisideda prie smegenų struktūros ir funkcijos pokyčių brendimo metu. Lytinio brendimo metu tiek patinai, tiek patelės pasiekia suaugusiųjų reprodukcinių hormonų lygį, kuris vėliau nuolat reguliuoja savo taikinius: šis procesas suteikia aktyvinamąjį lytinių liaukų steroidų, kurie nuolat ir grįžtamai reguliuoja smegenų funkciją, poveikį. Tačiau vis labiau pripažįstama, kad lytinių liaukų steroidų kiekio padidėjimas brendimo metu tiek vyrams, tiek moterims prisideda prie smegenų seksualinės diferenciacijos užbaigimo, sukeldamas negrįžtamus procesus – organizacinį gonadų steroidų poveikį.Cooke ir kt. 1998 m; Becker ir kt. 2005 m; Schulz ir kt. 2009 m).
Lytinius smegenų struktūros dimorfizmus, atsirandančius brendimo metu, taip pat įtakoja lytinių liaukų steroidai. Tiesą sakant, žmogaus smegenų struktūra yra seksualiai dimorfiška net gimus (Gilmore ir kt. 2007 m) ir smegenų struktūros pokyčių paauglystėje trajektorija skiriasi mergaitėms ir berniukams gerokai prieš brendimą. Merginos pasiekia didžiausią pilkosios medžiagos tankį 1-2 metais anksčiau nei berniukai (Giedd et al. 2006). Šią trajektoriją dar labiau įtakoja brendimo stadija (De Bellis ir kt. 2001 m). Kai kurių smegenų struktūrų, įskaitant migdolinį kūną ir hipokampą, pokyčiai atspindi brendimo stadiją, o pilkosios medžiagos pokyčiai priklauso nuo mergaičių cirkuliuojančio estradiolio ir berniukų testosterono.Peper ir kt. 2009 m). Graužikų smegenų struktūrų seksualiniai dimorfizmai buvo gerai aprašyti ir nepatenka į šios apžvalgos taikymo sritį. Yra keletas puikių atsiliepimų (MacLusky and Naftolin 1981; Cooke ir kt. 1998 m; Morris ir kt. 2004 m; Ahmedas ir kt. 2008 m).
Brendimas ir elgesio pokyčiai paauglystėje
Padidėjusi lytinių liaukų hormonų sekrecija brendimo metu prisideda prie elgesio, taip pat smegenų struktūros ir funkcijų brendimo. Moterims brendimo metu padidėti estradiolio ir progesterono kiekis yra būtinas, kad atsirastų visapusiškas moterų elgesys, o vyrams ir testosteronas, ir estradiolis, susidaręs aromatizuojant testosteroną, prisideda prie aktyvinimo ir organizacinio poveikio. Paskelbtos kelios naujausios apžvalgos apie tai, kaip lytinių liaukų steroidai prisideda prie reprodukcinės funkcijos vystymosi ir seksualinio elgesio brendimo metu.Romeo ir kt. 2002 m; Romeo 2003; Sisk ir kt. 2003 m; „Sisk“ ir „Zehr 2005“; Šulcas ir Siskas 2006 m). Sėklidžių ir kiaušidžių steroidai leidžia pradėti lytį atitinkantį socialinį elgesį, agresiją ir tėvų elgesį bei reprodukcinį elgesį. Nors dauguma šių duomenų buvo surinkti apie peles, žiurkes ir žiurkėnus, buvo pranešta apie panašius duomenis ir žmonėms, kuriems buvo ankstyvas brendimas (apžvelgta„Sisk“ ir „Zehr 2005“).
Lyčių elgesio skirtumai, susiję su priklausomybe, taip pat atsiranda brendimo metu (Windle ir kt. 2008 m). Sensacijų ieškojimas pasireiškia dažniau ir dažnai labiau siejamas su piktnaudžiavimu narkotikais vyrams nei moterims (Butkovičius ir Bratko 2003 m; Nolen-Hoeksema 2004 m). Pojūčių ieškojimas yra didžiausias vidutinio ir vėlyvojo brendimo metu tiek berniukams, tiek mergaitėms, palyginti su panašaus amžiaus vaikais ankstesniame brendimo etape (Quevedo ir kt. 2009 m). Be to, brendimo hormonų lygis prisideda prie šių įvykių. Testosteronas buvo teigiamai koreliuojamas su pojūčių troškimu abiem suaugusiems vyrams (Coccaro ir kt. 2007 m) ir paaugliams vyrams (Martin et al. 2004), o didelis estradiolio kiekis siejamas su mažesniu pojūčių siekimu (Balada ir kt. 1993 m), nors brendimo pokyčių nepranešta. Galiausiai, testosterono lygis brendimo metu teigiamai koreliuoja su pojūčių siekimu ir tuo pačiu narkotikų vartojimu (Martin et al. 2002) Although it is likely that hormonal events in both males and females contribute to the emergence of sex differences in addiction-critical behaviors, the study of pubertal influences on these critical developmental events is in its infancy
Lyčių skirtumų atsiradimas priklausomybę sukeliančių narkotikų veikloje
Gerai žinomas dopaminerginės funkcijos stimuliavimas estradioliu, apžvelgtas aukščiau, rodo, kad estradiolio padidėjimas, atsirandantis prasidėjus rujos cikliškumui, turėtų paskatinti dopamino išsiskyrimą ir elgesio reakciją į priklausomybę sukeliančius vaistus. Tiesą sakant, lyčių skirtumai tarp daugelio su priklausomybe susijusių elgsenų išryškėja paauglystėje graužikams ir labai nedaug primatų tyrimų. Tačiau nauji įrodymai rodo, kad ir kiaušidžių, ir sėklidžių steroidai gali prisidėti prie šių pokyčių.
Mūsų laboratorija parodė, kad jaunų paauglių žiurkių patinai pasižymėjo didesniu kokaino stimuliuojamu judėjimu, labiau aktyvuojasi pasroviui esantys signalizacijos keliai nugaros striatumoje (matuojant c-fos aktyvacija) ir didesnį lokomotorinio elgesio jautrumą vienkartinei dozei nei suaugusiems.Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). Palyginus kokaino stimuliuojamą paauglių ir suaugusių vyrų ir moterų judėjimą, paaiškėjo, kad paauglių vyrai ir moterys panašiai reaguoja į kokainą ir kad kokaino stimuliuojamos judėjimo lyties skirtumai atsiranda paauglystėje. Lyčių skirtumai iš dalies atspindi kokaino skatinamo vyrų aktyvumo mažėjimą ir moterų kokaino stimuliuojamo judėjimo padidėjimą.Parylak ir kt. 2008). Buvo pranešta apie panašų lokomotorinio atsako į metilfenidatą raidos pokyčius: nors vyrų ir moterų paauglių lokomotorinė stimuliacija buvo panaši, metilfenidatas suaugusioms moterims stimuliavo žymiai didesnį lokomotorinį aktyvumą nei vyrams.Wooters ir kt. 2006 m). Morfino sukelta lokomotorinė stimuliacija pasižymėjo šiek tiek kitokiu modeliu: paauglių vyrų judėjimo stimuliacija buvo didesnė nei suaugusiems vyrams, tačiau paauglės ir suaugusios moterys buvo lygiavertės suaugusiems vyrams – paauglystėje buvo lyties skirtumas, bet ne suaugus (White et al. 2008). Pelių patinų jautrumas nikotino sukeliamam judėjimo slopinimui, palyginti su patelėmis, išryškėja po paauglystės (Lopez et al. 2003) Galiausiai, su mažomis etanolio dozėmis susijusi judėjimo stimuliacija sustiprėja, kai paauglės beždžionės tampa suaugusios (Schwandt ir kt. 2007).
Seksualiniai jautrumo skirtumai taip pat išryškėja paauglystėje. Kryžminis jautrumas tarp nikotino ir psichostimuliatorių kokaino ir amfetamino yra didesnis žiurkių patinams nei patelėms.Collins ir Izenwasser 2004; Collins ir kt. 2004). Sex differences in ethanol sensitization in mice similarly have been reported in adult but not adolescent mice, suggesting that these differences emerge during puberty (Itzhak ir Anderson 2008 m). Ethanol-induced locomotor sensitization in female but not male non-human primates has been reported during adolescence (Schwandt ir kt. 2008).
Lyčių skirtumai dėl priklausomybę sukeliančių narkotikų sustiprinančio poveikio taip pat išryškėja paauglystėje. Didesnis moterų jautrumas kokainui CPP išryškėja paauglystėje.Zakharova ir kt. 2009 m). Suaugusios, bet ne paauglės pelių patelės patiria didesnį CPP kokainui nei atitinkamo amžiaus patinai (Balda ir kt. 2009). Viename tyrime nebuvo pranešta apie lyties skirtumą nei morfijaus, nei kokaino CPP lyginant paaugles ir suaugusias žiurkes, tačiau eksperimentuojančių asmenų skaičius buvo pakankamai mažas, kad būtų mažai tikėtina, kad toks skirtumas būtų aptiktas, nebent jis būtų buvęs labai didelis.Campbell et al. 2000).
Lyčių skirtumai vartojant daugelį priklausomybę sukeliančių vaistų išryškėja paauglystėje. Mes parodėme, kad suaugusios, bet ne iki brendimo sulaukusios žiurkių patelės praryja daugiau kokaino, o dvi laboratorijos pranešė, kad paauglystėje kokaino vartojama greičiau.Perry ir kt. 2007; Carroll ir kt. 2008 m; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Nors ir paauglių patinų, ir patelių nikotino suvartojama greičiau nei suaugusiems, patinų savišvirkštimo lygis iš tikrųjų mažėja, kai jie suauga, o patelės išlaiko nikotino suvartojimo lygį (Levin ir kt. 2003; Levin ir kt. 2007). Ankstyvoje paauglystėje moterys ir vyrai nikotiną vartoja panašiai pagal laipsniško santykio grafiką, tačiau paauglystės pabaigoje moterys vartoja daugiau nikotino nei vyrai (Lynch 2009). Galiausiai pelėms paauglėms buvo skirta mažiau oksikodono dozių nei suaugusiems, tačiau šis rezultatas buvo aiškinamas kaip didesnis jautrumas oksikodono poveikiui dopaminerginiam neuromediatoriui, nes pasibaigus savaiminiam vartojimui, joms buvo parodytas perdėtas dopamino padidėjimas ventraliniame striatum.Zhang et al. 2009).
Buvo pranešta apie lyčių skirtumų atsiradimą vartojant alkoholį ir graužikams, ir nežmoginiams primatams, nors specifiniai lyčių skirtumai priklauso nuo rūšies. Žiurkių patelės suvartoja daugiau alkoholio nei žiurkių patinai, ir šis lyties skirtumas atsiranda paauglystėje (Lancaster ir Spiegel 1992 m; Lancaster et al. 1996). Vienas primatų tyrimas rodo, kad šių tyrimų metu patinai ir patelės suvartojo vienodus kiekius etanolio.Schwandt ir kt. 2008).
Developmental changes in responses to amphetamine differ from the other drugs that have been studied and so these are described separately. Both male and female adolescent rats acquired amphetamine self administration faster than adults in a study by Shabazi (Shahbazi ir kt. 2008 m). Šiame tyrime dalyvavę paaugliai vyrai vartojo mažiau amfetamino pagal laipsnišką santykį nei suaugę vyrai, o jaunos suaugusios moterys vartojo daugiau nei vyresnės suaugusios moterys. Kitame tyrime paauglių moterų jautrumas amfetaminui buvo didesnis nei suaugusių moterų ar bet kurio amžiaus vyrų, tačiau šiame tyrime nepastebėta jokių lyčių skirtumų nei amfetamino sukelto judėjimo, nei CPP, o tai skiriasi nuo literatūros.Mathews ir McCormick 2007). Vienas iš svarbių įspėjimų aiškinant amfetamino savarankiško vartojimo lyčių skirtumus yra tas, kad testosteronas sustiprina amfetamino metabolizmą, todėl galimi pokyčiai paauglystėje.Meyer and Lytle 1978; Becker ir kt. 1982 m; Milesi-Halle ir kt. 2005 m).
Mūsų informacijoje apie lyties skirtumus, susijusius su priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikiu paaugliams, yra keletas reikšmingų spragų. Yra mažai informacijos apie sustiprinantį kanabinoidų poveikį. Higuera-Matas ištyrė suaugusių žiurkių patinų ir patelių gydymo CB1 agonistu CP55,940 iš PN28-38 pasekmes ir parodė, kad patelėms pasireiškė geresnis kokaino vartojimas.Higuera-Matas ir kt. 2008 m; Higuera-Matas ir kt. 2009 m). Wiley ir kolegos palygino ūmų THC poveikį kanabinoidų tetradai: katalepsijai, hipolokomocijai, analgezijai ir hipotermijai, taip pat tolerancijai ir jautrumui po pakartotinio THC. Jie nustatė, kad paauglės buvo mažiau jautrios katalepsijai, antinocicepcijai ir hipotermijai, o paauglės vyrai buvo jautresnės judėjimo slopinimui nei suaugę vyrai.Wiley ir kt. 2007 m). Svarbiausia, kad nėra tyrimų apie priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikio pokyčius paauglystėje nežmoginiams primatams, išskyrus du praneštus apie etanolį.
Gonadal Steroid Role in the Emergence of Sex Differences in the Effects of Addictive Drugs in Adolescence
Reprodukcinio ir nereprodukcinio elgesio seksualinės diferenciacijos tyrimai parodė, kad brendimas yra antrasis „kritinis laikotarpis“, kai organizacinis lytinių liaukų steroidų poveikis sukelia negrįžtamą poveikį lytiškai dimorfinėms smegenų struktūroms ir funkcijoms (žr. aukščiau). Lytinių liaukų steroidų aktyvinamasis poveikis taip pat prasideda brendimo metu, todėl abu procesai gali prisidėti prie seksualinių dimorfizmų atsiradimo, pažeidžiant priklausomybę paauglystėje. Šie tyrimai rodo, kad ankstyvas vystymosi langas prieš pat gimimą ir po jo prisideda prie organizacinio lytinių liaukų steroidų poveikio priklausomybę sukeliančių vaistų veiksmams.
Elgesio tyrimai patvirtina kiaušidžių ir sėklidžių steroidų vaidmenį lytiškai diferencijuojant elgsenos atsaką į priklausomybę sukeliančius vaistus, tačiau santykinis organizacinio ir aktyvinimo poveikio indėlis toli gražu nėra aiškus. Keletas tyrimų patvirtina organizacinį lytinių liaukų steroidų poveikį priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui. Kiaušidžių pašalinimas arba žiurkių patelių maskulinizacija gydant androgenais iškart po gimimo užkirto kelią sustiprėjusiam patelių atsakui į lokomotorinį stimuliuojantį amfetamino poveikį.Forgie ir Stewartas 1993 m; Forgie ir Stewartas 1994 m). Vienas silpno estrogeno bisfenolio tyrimas parodė, kad net gestacinis poveikis gali turėti įtakos dopaminerginių neuronų ontogenezei, nes bisfenolio ekspozicija 11–18 prenatalinėmis dienomis slopino amfetamino sukeltą CPP patelių palikuonims.Laviola et al. 2005).
Naujausi mūsų laboratorijos tyrimai rodo, kad brendimas gali būti papildomas langas, per kurį organizacinis lytinių liaukų steroidų poveikis daro įtaką priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui. Atlikdami daugybę tyrimų palyginome prieš ir po brendimo atliktos kiaušidžių pašalinimo arba kastracijos poveikį. Kiaušidžių pašalinimas suaugusiesiems arba prieš brendimą slopino kokaino skatinamą judėjimą. Tačiau kastracija prieš brendimą, bet ne po brendimo, žymiai padidino kokaino skatinamą vyrų judėjimą.Kuhn ir kt. 2001 m; Walker et al. 2001; Parylak ir kt. 2008). Operacija prieš brendimą buvo atlikta naudojant PN25, po gerai aprašyto perinatalinio jautraus steroidinių hormonų poveikio smegenų organizacijai periodo. Šie duomenys patvirtino moterų kiaušidžių hormonų vaidmenį, bet taip pat rodo, kad anksčiau nepripažintas organizacinis androgenų poveikis prisidėjo prie įprasto kokaino skatinamo elgesio vyrų vystymosi kritimo. Šie atradimai rodo, kad lytinių liaukų steroidai sustiprina su priklausomybe susijusį moterų elgesį ir slopina jį paauglystėje.
Dopaminerginės funkcijos lytinių skirtumų atsiradimas paauglystėje
Aukščiau apžvelgti elgsenos tyrimai rodo, kad paauglystės metu graužikų judėjimo aktyvinimas, su vaistais susijęs sustiprinimas ir savarankiškas vaistų vartojimas tampa seksualiai dimorfiški. Atsižvelgiant į įrodytą vaistų sukelto dopaminerginių neuronų aktyvavimo svarbą šiems lyčių skirtumams, logiška teigti, kad dopaminerginės funkcijos seksualinė diferenciacija tarpininkauja šiems poveikiams.
Dopaminerginių projekcijų į priekinę smegenis anatomijos lyties skirtumai graužikams išryškėja prieš gimdymą. Ovtsharoff (Ovtscharoff ir kt. 1992 m) parodė, kad patelės turi didesnį dopaminerginių skaidulų inervacijos tankį uodegoje prenataliniu laikotarpiu. Be to, buvo pasiūlyta, kad genetinė lytis, o ne cirkuliuojantis hormonų lygis, veikia dopaminerginius neuronus graužikų patelių smegenyse.Beyer ir kt. 1991 m; Kolbinger et al. 1991). Įrodymas, kad sėklidės lemiantis genas sry yra ekspresuojamas dopaminerginiuose neuronuose, kur jis gali reguliuoti tirozino hidroksilazės ekspresiją nepriklausomai nuo hormonų lygio, dar labiau patvirtina tikimybę, kad egzistuoja lyčiai būdingas dopaminerginių neuronų reguliavimas.Dewing ir kt. 2006 m), nors tai nauja sritis, kurioje mažai duomenų.
Kol kas yra mažai įrodymų apie lytinių liaukų steroidų poveikį dopaminerginei funkcijai kritiniais laikotarpiais ankstyvojo postnatalinio ir brendimo vystymosi metu. Tačiau elgesio duomenys rodo, kad patinų poveikis androgenams perinataliniu laikotarpiu arba brendimo metu ir patelių poveikis estrogenams brendimo metu yra svarbūs hormoniniai ženklai (žr. naujausią Becker apžvalgą).Becker 2009)). Vienintelis atliktas tyrimas yra įrodymas, kad lytinių liaukų steroidai neprisideda prie paauglių D2 receptorių genėjimo (Andersen ir kt. 2002).
Lytinių liaukų steroidų indėlis į dopaminerginės funkcijos pokyčius paauglystėje
Mūsų laboratorija pradėjo apibūdinti lyčių skirtumų atsiradimą dopaminerginių ląstelių kūnuose juodosios medžiagos ir ventralinėje tegmentalinėje srityje ir jų galines projekcijas, kad suprastų galimą dopaminerginės funkcijos indėlį keičiant priklausomybės pažeidžiamumą brendimo metu. Mūsų ankstesni rezultatai parodė, kad kokainu sustiprintas dopamino perteklius nugaros striatumoje yra 3 kartus didesnis jauniems paaugliams nei suaugusiems žiurkių patinams. Šis vystymosi skirtumas yra regioniniu požiūriu selektyvus, nes jis nepasireiškia nucleus accumbens šerdyje (Walker ir Kuhn 2008). Mūsų elgesio tyrimai numatė, kad moterų rujos cikliškumo pradžia paauglystėje gali užkirsti kelią panašiam kokaino stimuliuojamo dopamino pertekliaus vystymosi sumažėjimui moterims.
To investigate this possibility, we measured stimulated dopamine overflow at various times after cocaine administration (10 mg/kg) in adolescent (day 28) and adult (day 65) male and female rats using fast-scan cyclic voltammetry as previously described in both adolescents and adults (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker ir Kuhn 2008). 2 pav rodo procentinį dopamino padidėjimą, palyginti su pradine stimuliacija esant 20 Hz. Kokaino stimuliuojamas dopamino perteklius buvo didesnis abiejų lyčių žiurkėms, palyginti su suaugusiomis, o paauglių patinai ir patelės buvo panašūs vienas į kitą. Nors kokaino skatinamas dopamino perteklius suaugus buvo mažesnis nei abiejų lyčių paauglių, moterų nuo paauglystės iki pilnametystės sumažėjo mažiau nei vyrų (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Šie duomenys rodo, kad dopaminerginė funkcija paauglystėje krenta priklausomai nuo lyties. Tačiau šis tyrimas negalėjo nustatyti organizacinio ar aktyvinamojo gonadų steroidų poveikio į šiuos dopamino išsiskyrimo pokyčius.
Suaugusiesiems skirtoje literatūroje teigiama, kad aktyvinantis estradiolio poveikis yra pagrindinis steroidų lytinių liaukų poveikis suaugusių žiurkių dopaminerginei funkcijai. Tačiau mūsų elgesio duomenys (Parylak ir kt. 2008) nurodė, kad svarbus organizacinis kiaušidžių ar sėklidžių steroidų poveikis gali prisidėti prie paauglių endokrininės funkcijos pokyčių. Norėdami ištirti šią galimybę, PN25 atlikome kastraciją prieš brendimą arba kiaušidžių pašalinimą, o po 30 dienų įvertinome kokaino stimuliuojamą dopamino perpildymą, kad atitiktų mūsų ankstesnius elgesio tyrimus. Šių eksperimentų rezultatai parodyti 3 paveikslai ir and4.4. Kaip ir tikėtasi, prieš brendimą atlikta kiaušidžių pašalinimas sumažino kokaino skatinamą perpildymą (3 pav). Keista, bet kastracija prieš brendimą žymiai padidino kokaino stimuliuojamą dopamino perteklių (4 pav). Atsižvelgiant į gerai aprašytą estradiolio poveikį dopaminerginei funkcijai, sunku atskirti santykinį aktyvinimo ir organizacinio poveikio indėlį į rezultatus moterims. Tačiau literatūros, rodančios androgenų poveikio nebuvimą suaugusių gyvūnų nugaros striataliniam dopamino išsiskyrimui, svoris rodo, kad androgenai gali turėti anksčiau neaprašytą organizacinį poveikį dopaminerginėms funkcijoms brendimo metu. Šis rezultatas atitinka aukščiau aprašytus elgesio duomenis, kurie parodė reikšmingą kokaino skatinamo elgesio padidėjimą po ikibrendimo, bet ne suaugusiųjų kastracijos.
Mechanizmai, kuriais kiaušidžių ir sėklidžių steroidai veikia dopaminerginę funkciją paauglystėje, nėra žinomi. Kadangi neseniai parodėme, kad estradiolis padidina dopaminerginį atsaką į psichostimuliatorius iš dalies išlaikydamas dopaminerginių neuronų skaičių, atlikome bandomąjį tyrimą, siekdami nustatyti, ar lyčių skirtumai dopaminerginių neuronų skaičiuje atsirado brendimo metu. Norėdami ištirti šią galimybę, mes nužudėme suderintas žiurkių patinų ir patelių grupes PN21, 28, 42 ir 65 ir suskaičiavome dopaminerginių neuronų skaičių juodosios medžiagos ir ventralinėje tegmentinėje srityje – branduoliuose, iš kurių kyla dopamino projekcijos į priekinę smegenis, taikant nešališką stereologiją. .
Gyvūnai buvo giliai anestezuoti ir perfuzuoti 10% neutraliu buferiniu formalinu. Po perfuzijos smegenys buvo ekstrahuotos ir fiksuotos per naktį 10% formalinu, subalansuotos 30% sacharozės krioprotektanto tirpale ir laikomos 4 ° C temperatūroje. Serijinės vainikinės sekcijos (30 μm) buvo supjaustytos ant kriostato, atšildytos ant stiklelių ir džiovinamos per naktį 37 ° C temperatūroje. Pjūviai buvo plaunami PBS ir inkubuojami 0.3, 30% vandenilio peroksido-metanolio tirpale 0.5 minučių, skalaujami ir blokuojami 0.3, 100% BSA + 15, 1% Triton X-10000 4 minučių kambario temperatūroje. Po blokavimo sekcijos buvo inkubuojamos pirminiame antikūne, praskiestame blokuojančiu buferiu (1:1000, Immunostar, Inc., Hadsonas, WI), per naktį 1 ° C temperatūroje. Kitą dieną sekcijos buvo nuplaunamos ir 1 valandą kambario temperatūroje inkubuojamos biotiniluotame arklio anti-pelės antriniame antikūne (XNUMX:XNUMX, Vector Labs, Burlingame, CA). Tada sekcijos buvo nuplaunamos ir inkubuojamos avidino-biotino komplekse XNUMX valandą kambario temperatūroje, nuplaunamos ir nudažytos DAB (Vector Labs). Pjūviai buvo nuplauti, dehidratuoti rūšiuotais alkoholiais, nudažyti krezilo violetine spalva, sumontuoti ir uždengti. Nešališkas stereologinis bendro TH-IR ir TH-IN ląstelių kūnų skaičiaus SNpc ir VTA įvertinimas atliktas naudojant optinio frakcionavimo metodą (West ir kt. 1991 m). Bendram ląstelių skaičiui įvertinti buvo naudojama kompiuterinė skaičiavimo sistema, kurioje yra Nikon Optiphot-2 mikroskopas, kamera (Dage) ir motorizuota stadija (Ludl). Atskiri ląstelių kūnai buvo vizualizuoti naudojant 100 × alyvos imersinį objektyvą (skaitinė diafragma = 1.3, 0.10). Buvo suskaičiuota pakankamai ląstelių, kad būtų pasiektas paklaidos koeficientas, kuris buvo ≤ XNUMX. Šis tyrimas buvo atliktas be šilumos tarpininkaujamo antigeno gavimo, o ląstelių skaičius buvo mažesnis nei galima aptikti naudojant pastarąjį metodą. Tačiau iš šio eksperimento išryškėjo aiškus ir netikėtas modelis. Kaip parodyta 5 pav, dramatiškas DA ląstelių skaičiaus sumažėjimas įvyko paauglystėje. Atrodė, kad šis kritimas tarp moterų sumažėjo iki 65 dienos, kai išryškėjo būdingas lyties skirtumas.
Šie duomenys rodo, kad paauglystėje žiurkėms, tiek patinams, tiek patelėms, įvyksta reikšminga dopaminerginių ląstelių mirties banga. Dvi ankstesnės apoptozinių ląstelių mirties bangos įvyksta iškart po gimimo ir maždaug PN14 (Jacksonas-Lewisas ir kt. 2000 m; Burke'as 2003 m; Burke'as 2004 m). Paauglystės kritimo svarba dopaminerginei funkcijai nėra aiški, nes tai vyksta tuo pačiu metu, kai didėja inervacijos tankis galinėse srityse (žr. aukščiau). Buvo pasiūlyta, kad ląstelės, kurios patiria apoptozę, buvo tos, kurios tinkamai nepasiekė savo tikslo ir todėl negavo trofinio įvesties iš tikslinių neuronų.Oo ir kt. 2003 m; Burke'as 2004 m). Lyčių skirtumų atsiradimas dopamino neuronų skaičiuje tik po brendimo patvirtina mūsų pradinę hipotezę, kad estradiolio trofinis poveikis gali prisidėti prie dopaminerginių neuronų išlaikymo suaugusiųjų gyvenime. Įdomu tai, kad dopaminerginių neuronų skaičiaus pokyčiai yra lygiagrečiai su kokaino poveikio dopamino išsiskyrimui pokyčiais, kuriuos matėme: dramatišką paauglystės sumažėjimą, kurio tik dalis buvo seksualiai dimorfiška. Šiuo metu tiriame, ar anatominiai ląstelių kūno ir (arba) galinių sričių pokyčiai prisideda prie lytinių liaukų steroidų reguliavimo su priklausomybe susijusiam elgesiui.
Paauglių priekinės smegenų dopaminerginės funkcijos pokyčių reikšmė priklausomybei
Aukščiau apžvelgti tyrimai rodo, kad dopaminerginė funkcija nugaros juostoje galutinai subręsta, o vėliau paaugliams vystantis „genima“ ir tampa suaugusiųjų funkcija. Per šį laikotarpį atsiranda dopaminerginės funkcijos ir dopamino reguliuojamo elgesio lyties skirtumai. Atrodo, kad šie poveikiai atspindi ir estradiolio aktyvinamojo poveikio, siekiant sustiprinti dopaminerginę funkciją moterims, ir galbūt organizacinį androgeno, kuris slopina dopaminerginę funkciją, poveikį vyrams. 6 pav apibendrina vieną galimą schemą, kuri galėtų paaiškinti dabartines išvadas. Iš kairės į dešinę paveikslėlyje pavaizduotos trys dopaminerginio neurono vystymosi fazės. Kairėje pusėje esantis skydelis rodo dopamino neurogenezę. Vidurinėje plokštėje pavaizduotas aksonų augimo ir taikinių inervacijos laikotarpis, vykstantis pogimdyminiu laikotarpiu ir paauglystėje. Paskutinė dopaminerginio neurono vystymosi fazė pavaizduota dešiniajame skydelyje, kai receptoriai „genima“ atgal. Remiantis šio tyrimo duomenimis ir anksčiau paskelbtais duomenimis, dopaminerginiai neuronai prarandami kiekviename proceso etape.Burke'as 2003 m; Burke'as 2004 m). Manome, kad paauglystėje paskutinę dopaminerginių neuronų apoptozinės ląstelių mirties fazę vidurinėse smegenyse padidina androgenai ir kompensuoja trofinis estradiolio poveikis. Tai rodo mažiau ląstelių viduriniame ir dešiniajame skydelyje vyrams ir pilkas neuronas apatiniame skydelyje, rodantis neuronų populiaciją, kurią palaiko estradiolis moterims. Pilkas neuronas taip pat įtrauktas į kairėje esančią skydelį, nes kultūros tyrimai parodė, kad ankstyvosiose vystymosi fazėse moterys gali turėti daugiau neuronų, nors iki paauglystės pradžios tokių skirtumų neaptikome (Beyer ir kt. 1991 m). Paauglystės / brendimo pabaigoje moterys turi daugiau dopaminerginių neuronų, o tai, mūsų manymu, prisideda prie lyties sustiprintos dopamino funkcijos, stebimos moterims. Tačiau papildomi poveikiai, išskyrus dopaminerginių ląstelių kūnų skaičių, gali prisidėti prie dopaminerginės funkcijos lyties skirtumų atsiradimo. Galimi kandidatai yra ciklinio estradiolio poveikio DAT ir receptoriams atsiradimas, taip pat androgenų aktyvinamasis poveikis žievės nervų grandinėms, dalyvaujančioms vykdomojoje funkcijoje. Be to, aferentinė įvestis (galbūt GABAerginis grįžtamasis ryšys apie dopaminerginius neuronus, nurodytas apatiniame dešiniajame skydelyje) taip pat gali prisidėti prie papildomo dopaminerginių funkcijų reguliavimo moterims.
Aiškinant šių išvadų svarbą priklausomybei, yra vienas įspėjimas. Pagrindiniai su paauglyste susiję dopaminerginės funkcijos pokyčiai, kuriuos pastebėjome, įvyko nugaros striatum. Dopaminerginiai neuronai, kurie išsikiša iš VTA į nucleus accumbens, gali būti svarbesni pradinėse vaistų stiprinimo fazėse.Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Tačiau manoma, kad dopamino padidėjimas nugaros juostoje yra labai svarbus norint pereiti nuo savanoriško narkotikų vartojimo prie įpročio mokymosi, kuris yra lemiamas priklausomybės vystymosi etapas.Vanderschuren ir Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Žr. 2007; Dalley ir Everitt 2009 m). Viena iš šių išvadų pasekmių yra ta, kad nors sustiprinantis narkotikų poveikis paauglystėje gali būti nevienodai didesnis, žmonėms, kurie vartoja narkotikus ankstyvoje paauglystėje, gali greičiau pereiti prie priklausomybę sukeliančių elgesio modelių.
Lyčių skirtumų atsiradimas dopaminerginėje funkcijoje buvo susijęs su normaliu vystymosi poveikiu. Šie duomenys vėlgi atitinka epidemiologinę literatūrą, rodančią, kad abiejų lyčių paaugliams gresia didesnė rizika eksperimentuoti su priklausomybę sukeliančiais vaistais ir tapti priklausomiems nuo jų, tačiau paaugliams bręstant iškyla ir su lytimi susijusios problemos. Svarbus klausimas išlieka susilpnėjusios dopaminerginės funkcijos, kuri išsivysto paauglystėje vyrams, elgsenos reikšmė. Ar tai susiję su padidėjusiu ar sumažėjusiu pažeidžiamumu priklausomybei? Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad kuo anksčiau pradedama vartoti narkotikus (ankstyvoje paauglystėje, vyrų brendimo pradžioje), tuo didesnė priklausomybės nuo narkotikų rizika ateityje. Kaip didėjantis testosterono kiekis įtakoja narkotikų vartojimo elgesį? Intriguojantys tyrimai, kad pats testosteronas yra savaime vartojamas atliekant veiksmus, kuriuose dalyvauja ir androgenai, ir estrogenai, rodo svarbų androgenų vaidmenį, kuris dar nebuvo apibūdintas.Mediena 2004; Sato et al. 2008; Mediena 2008). Atsakymus į šiuos klausimus gali padėti atlikti tyrimai su gyvūnais, kuriuose tiriamas savarankiškas vaistų vartojimas vyrams, kuriems buvo atlikta kastracija prieš brendimą.
Endokrininė įtaka nedopaminerginėms sistemoms
Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys buvo skiriamas vienam priklausomybės aspektui, kuris įrodytas priklausomybei: dopaminerginių neuronų, dalyvaujančių reguliuojant sustiprinimą, brendimą. Tačiau paauglystėje kinta ir kiti paauglystėje itin svarbūs nervų funkcijos elementai. Vykdomosios funkcijos brendimas priekinėje žievėje, įskaitant noradrenerginį ir serotoninerginį poveikį, kuris yra labai svarbus dėmesiui ir elgesio slopinimui, yra pagrindiniai paauglių smegenų vystymosi įvykiai.Chambers et al. 2003). Peržiūrėjome aukščiau pateiktus įrodymus, kad androgenai reguliuoja priekinės žievės dopaminergines grandines. Didėjantis testosterono lygis brendimo metu gali turėti įtakos priekinės žievės funkcijoms, tokioms kaip atsako slopinimas, tačiau brendimo hormoninių pokyčių indėlis į šias svarbias smegenų funkcijas nebuvo tirtas nei su žmonėmis, nei su gyvūnų modeliais.
Santrauka
Paauglystėje priklausomybės pažeidžiamumas yra didelis. Reikšmingas šio pažeidžiamumo komponentas atspindi vystymosi stadiją, o ne seksą. Tyrimai su žmonėmis rodo, kad tiek vyrai, tiek moterys, vartojantys priklausomybę sukeliančius narkotikus ankstyvoje paauglystėje, turi didesnę priklausomybės riziką nei tie, kurie pradeda vartoti suaugę. Dramatiškas kokaino sukelto dopamino išsiskyrimo sumažėjimas, kurį pastebėjome paaugliams, vyrams ir moterims, subrendusiems iki pilnametystės, rodo, kad svarbūs priekinių smegenų dopaminerginių sistemų vystymosi pokyčiai paauglystėje vyksta nepriklausomai nuo lyties. Tačiau mes taip pat parodėme, kad gerai aprašyti dopaminerginės funkcijos lyčių skirtumai atsiranda paauglystėje ir gali prisidėti prie lyčių skirtumų narkotikų vartojimo modeliuose, kurie atsiranda vėlyvoje paauglystėje.
Padėka
Dėkojame už NIDA dotacijų DA019114 ir 009079 paramą. Visi eksperimentai su gyvūnais buvo atlikti pagal Duke universiteto IACUC patvirtintus gyvūnų protokolus.
Išnašos
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos
- Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektomija suaugusiems padidina tirozino hidroksilazės imunoreaktyvumą prefrontalinėje žievėje ir sumažina žiurkių patinų aktyvumą atvirame lauke. Neurologija. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Padidėjęs impulsyvumo lygis ir sumažėjęs vietos kondicionavimas naudojant d-amfetaminą: du pelių paauglystės elgesio bruožai. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Ypatingas pažeidžiamumas nikotino peroraliniam vartojimui pelėms ankstyvoje paauglystėje. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmedas EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Brendimo hormonai moduliuoja naujų ląstelių papildymą seksualiai dimorfinėse smegenų srityse. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Andersen SL, Gazzara RA. Dėl apomorfino sukeltų neostrialinio dopamino išsiskyrimo pokyčių: poveikis spontaniniam išsiskyrimui. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Gonadų hormonų pubertiniai pokyčiai nepagrindžia paauglių dopamino receptorių perprodukcijos. Psichoneuroendocrinologija. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamino receptorių genėjimas prefrontalinėje žievėje žiurkių periadolesciniu laikotarpiu. Sinapsija. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Plėtros pažinimo neuromokslo panaudojimas elgesio ir dėmesio kontrolei tirti. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Paaugliai skiriasi nuo suaugusiųjų kokainą sąlygojančios vietovės pasirinkimo ir kokaino sukeltas dopamino kiekis branduolyje accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
- Balada F, Torrubia R, Arque JM. Lytinių liaukų hormonas koreliuoja sveikų moterų pojūčių siekimą ir nerimą. Neuropsihobiologija. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Ilgalaikio elgesio jautrinimo kokainui vystymasis ir išlikimas pelių patelėse: nNOS geno vaidmuo. Neurofarmakologija. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsono liga ir parkinsonizmas išilginiame tyrime: du kartus didesnis sergamumas vyrams. ILSA darbo grupė. Italijos išilginis senėjimo tyrimas. Neurologija. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Becker JB. Gender differences in dopaminergic function in striatum and nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Beckeris JB. Seksualinė motyvacijos diferenciacija: naujas mechanizmas? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategies and methods for research on sex differences in brain and behavior. Endokrinologija. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Lyčių skirtumai piktnaudžiaujant narkotikais. Priekinis Neuroendokrinolis. 2008;29(1): 36-47. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Beckeris JB, Ramirezas VD. Amfetamino lyties skirtumai paskatino katecholaminų išsiskyrimą iš žiurkės striatalinio audinio in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Beckeris JB, Robinsonas TE, Lorenzas KA. Amfetamino sukelto sukimosi elgsenos lyties skirtumai ir rujos ciklo svyravimai. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Beckeris JB, Tayloras J. Sex Differences in motivation. Oksfordas, JK: Oxford University Press; 2008 m.
- Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Effects of concurrent access to a single concentration or multiple concentrations of ethanol on the intake of ethanol by male and female periadolescent alcohol-preferring (P) rats. Alkoholis. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Dienos etanolio gėrimo modeliai peri-paauglių ir suaugusiųjų alkoholio (P) žiurkėmis. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Nuo priklausomybės nuo nikotino poveikio lokomotoriniam aktyvumui ir sąlyginei vietovės pasirinkimui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopaminas kaip prolaktino (PRL) inhibitorius. Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Dopamino kiekis ir metabolizmas meencefalinių ir diencefalinių ląstelių kultūrose: lyčių skirtumai ir lytinių steroidų poveikis. J Neuroscience. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Menstruacinis ciklas turi įtakos rezuso beždžionių patelių elgesiui. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenesis reeso beždžionių prefrontalinėje žievėje. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Elgesio atsako į dopamino agonistus ontogeniškumas po lėtinio kokaino. Psichofarmakologija (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Gender differences in substance use disorders. Am J psichiatrija. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Cheminių medžiagų vartojimo sutrikimų skirtumai. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. Metamfetamino vartojimo elgesys ir lyčių skirtumai. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. Vėlavęs išnykimas ir stipresnis kokainą sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimas paaugliams žiurkėms, palyginti su suaugusiais. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr. Postnatalinis striatalinės dopamino funkcijos vystymasis. I. D1 ir D2 receptorių, adenilato ciklazės reguliavimo ir presinapsinių dopamino žymenų tyrimas. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr. Postnatalinis striatalinės dopamino funkcijos vystymasis. II. Naujagimių gydymo 6-hidroksidopaminu poveikis D1 ir D2 receptoriams, adenilato ciklazės aktyvumui ir presinapsinei dopamino funkcijai. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Alkoholio ir 16–20 metų jaunimo vystymosi perspektyva amžiaus. Pediatrija. 2008;121 4:S290–310. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Brunell SC, Spear LP. Streso poveikis savanoriškam saldinto etanolio tirpalo suvartojimui porose laikomose paauglystėje ir suaugusiems žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Postnatalinio vystymosi užprogramuota ląstelių mirtis dopamino neuronuose. Ann NY akad mokslas. 2003;991: 69-79. [PubMed]
- Burke RE. Ontogeninė ląstelių mirtis nigrostrialinėje sistemoje. Ląstelių audinių rez. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Butkovic A, Bratko D. Generation and sex differences in sensation seeking: results of the family study. Perceptas mot įgūdžius. 2003;97(3 Pt 1): 965 – 70. [PubMed]
- Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Gonadoktomijos ir lytinių liaukų hormonų pakeitimo poveikis savarankiškam kokaino skyrimui žiurkių patelėms ir patinams. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokaino ir morfino sukeltos vietos gydymas paaugliams ir suaugusiesiems. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis. Neurofarmakologija. 2009;56 1: 122-32. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Lyčių skirtumai didėjant geriamojo fenciklidino (PCP) savaiminiam vartojimui pagal FR ir PR tvarkaraštį rezus beždžionėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Seksas ir estrogenai turi įtakos piktnaudžiavimui narkotikais. "Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Atrankinis veisimas skirtingam sacharino vartojimui kaip piktnaudžiavimo narkotikais gyvūnų modelis. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
- Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Struktūrinė ir funkcinė smegenų raida ir jos ryšys su pažintiniu vystymusi. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
- Ratukas JM, Walker QD, Kuhn CM. Geresnis elgesio atsakas į pakartotinę kokaino dozę paaugliams žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Ratukas JM, Walker QD, Kuhn CM. Viena didelė kokaino dozė sukelia diferencinį jautrumą specifiniam elgesiui paauglystėje. Psichofarmakologija (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Sex differences in the effect of amphetamine on immediate early gene expression in the rat dorsal striatum. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Lyties skirtumai striatų dopamino atveju: in vivo mikrodializės ir elgesio tyrimai. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Motyvacijos vystymosi neurocirkuliacija paauglystėje: kritinis priklausomybės pažeidžiamumas. Am J psichiatrija. 2003;160(6): 1041-52. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Lyties skirtumai tarp nikotino ir nefarmakologinių dirgiklių įtakos savarankiškam nikotino skyrimui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Chen H, Matta SG, Sharp BM. Nikotino savarankiško vartojimo paaugliams žiurkėms, kurioms buvo suteikta ilgalaikė prieiga prie vaisto, įsigijimas. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Nigrostrialinių dopaminerginių neuronų funkcinės ontogenijos farmakologinė analizė. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Paauglių ir suaugusiųjų atsiradimas ir cheminių medžiagų vartojimo sutrikimų raida vyrams. Priklauso nuo alkoholio. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosteronas: santykis su agresija, impulsyvumu ir rizikingumu suaugusiems vyrams, turintiems asmenybės sutrikimą. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. Lėtinis nikotinas skirtingai keičia kokaino sukeltą lokomotorinį aktyvumą paaugliams, palyginti su suaugusių vyrų ir patelių žiurkėmis. Neurofarmakologija. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nikotino gydymas sukelia nuolatinį amfetamino stimuliuojamo lokomotorinio aktyvumo didėjimą periadolescentuose vyrams, bet ne moterims ar suaugusiesiems. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Seksualinė stuburinių smegenų diferenciacija: principai ir mechanizmai. Priekinis Neuroendokrinolis. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Dopamino transporterio vystymasis postnataliniame žiurkės striatumoje: autoradiografinis tyrimas su [3H]WIN 35,428 XNUMX. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
- Coyle JT, Axelrod J. Tirozino hidroksilazė žiurkės smegenyse: vystymosi charakteristikos. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Craft RM. Lyties skirtumai dėl opioidų analgezinio, sustiprinančio, diskriminacinio ir motorinio poveikio. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Estrogenų receptorių-beta imunoreaktyvumas suaugusių žiurkių vidurinėse smegenyse: regioninė, subregioninė ir ląstelių lokalizacija A10, A9 ir A8 dopamino ląstelių grupėse. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Žiurkių estrogenų receptorių beta arba androgenų receptoriams imunoreaktyvių vidurinių smegenų neuronų mezostriatalinės ir mezolimbinės projekcijos. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Crews F, He J, Hodge C. Paauglių žievės vystymasis: kritinis priklausomybės pažeidžiamumo laikotarpis. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Įgulos FT, Boettiger CA. Impulsyvumas, priekiniai skilčiai ir priklausomybės rizika. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Paauglių rūkymo rasinių ir lyčių skirtumų analizė nepilnamečių pataisos centre. Priklauso nuo alkoholio. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Diferencinis elgsenos ir neuroendokrininis pakartotinio nikotino poveikis paaugliams ir suaugusiesiems. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Menstruacinio ciklo fazės poveikis dopamino D2 receptorių prieinamumui moteriškiems cynomolgus beždžionėms. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Dakof GA. Understanding gender differences in adolescent drug abuse: issues of comorbidity and family functioning. J Psichoaktyvūs vaistai. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Dopamino receptoriai mokymosi, atminties ir atlygio už vaistus grandinėje. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Poveikio paaugliams medžiagų vartojimo sutrikimų pokyčių vystymosi šaltiniai. Priklauso nuo alkoholio. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Smegenų brendimo lyties skirtumai vaikystėje ir paauglystėje. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Tiesioginis suaugusiųjų smegenų funkcijos reguliavimas vyrams būdingu faktoriumi SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens apvalkalas ir pagrindinis dopaminas: skirtingas vaidmuo elgsenoje ir priklausomybėje. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopaminas ir priklausomybė nuo narkotikų: branduolys accumbens apvalkalas. Neurofarmakologija. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. JAV kaimo, didmiesčių ir miesto gyventojų piktnaudžiavimo alkoholiu ir narkotikais lytis, profesinė ir socialinė ekonominė koreliacija. Aš J piktnaudžiavimas narkotikais. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Decreased sensitivity to ethanol reward in adolescent mice as measured by conditioned place preference. Alkoholio Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguezas JM, Hull EM. Dopaminas, medialinė preoptinė sritis ir vyrų seksualinis elgesys. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Nikotino savarankiškas vartojimas žiurkėms: rujos ciklo poveikis, lyties skirtumai ir nikotino receptorių surišimas. Psichofarmakologija (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Veiksniai, turintys įtakos padidėjusiam etanolio vartojimui paaugliams, palyginti su suaugusiais žiurkėmis. Alkoholio Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Pogimdyminis tirozino hidroksilazės ir dopamino transporterio imunoreaktyvių aksonų vystymasis beždžionių rostralinėje entorinalinėje žievėje. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Erinoff L, Heller A. Funkcinė nigrostrialinių neuronų ontogenija. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernstas M., Fudge JL. Motyvuoto elgesio neurobiologinis vystymosi modelis: triadinių mazgų anatomija, jungiamumas ir ontogeniškumas. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Ernst M, Mueller SC. The adolescent brain: insights from functional neuroimaging research. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadinis motyvuoto elgesio paauglystėje neurobiologinis modelis. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Paauglių piktnaudžiavimas kokainu. Priklausomybės potencialas, elgesio ir psichikos poveikis. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Evansas SM. Estradiolio ir progesterono vaidmuo moduliuojant subjektyvų stimuliatorių poveikį žmonėms. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Foltin RW. Rūkymo kokaino poveikis moterims menstruacinio ciklo folikulinėse ir liuteininėse fazėse. Psichofarmakologija (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Peržiūra. Neuriniai mechanizmai, kuriais grindžiamas pažeidžiamumas kuriant kompulsinius narkotikų vartojimo įpročius ir priklausomybę. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Suaugusių ir paauglių žiurkių biologinis atsakas į lėtinį nikotino vartojimą skiriasi. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, Žr. RE. Žiurkių patelių kokaino ieškojimo susilpnėjimas gydant progesteronu. Psichoneuroendocrinologija. 2009;34(3): 343-52. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Feltenstein MW, Žr. RE. Progesterono kiekis plazmoje ir kokaino ieškojimas laisvai dviračiu žiurkių patelių rujos ciklo metu. Priklauso nuo alkoholio. 2007;89(2-3): 183-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Kokaino sukeltos lyties skirtumai D1 receptorių aktyvacijos ir surišimo lygiuose po ūmaus kokaino vartojimo. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Suaugusių žiurkių amfetamino sukelto lokomotorinio aktyvumo lyties skirtumai: testosterono poveikio naujagimių laikotarpiu vaidmuo. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Priešpubertacinės ovariektomijos poveikis amfetamino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui suaugusioms žiurkių patelėms. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantzas KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Elgesio ir neurocheminės reakcijos į kokainą, esant tarpdančioms ir suaugusioms žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, Žr. RE. Sekso ir rujos cikliškumo įtaka sąlygotoms užuominų sukeltam kokaino ieškančio elgesio atkūrimui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Amfetamino sukelto dopamino išsiskyrimo ontogeniškumas žiurkės uodegoje-putamenoje. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. Paskatinimo apdorojimo ir pažinimo kontrolės brendimas. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Dopamino D1 ir D2 receptorių postnatalinis vystymasis žiurkių striatume. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Medžiagų vartojimas tarp vidurinių mokyklų moksleivių: santykiai su temperamentu, asmenybės bruožai ir tėvų priežiūros suvokimas. Naudoti netinkamą naudojimą. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Su brendimu susijęs poveikis smegenų vystymuisi. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Paprastai besivystančių vaikų ir paauglių anatominis smegenų magnetinio rezonanso tyrimas. J Am Acad Vaikų Adolesc Psichiatrija. 2009;48(5): 465-70. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regioninis pilkosios medžiagos augimas, seksualinis dimorfizmas ir smegenų asimetrija naujagimių smegenyse. J Neuroscience. 2007;27(6): 1255-60. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. D1-dopamino receptorių raidos ir su amžiumi susiję pokyčiai bei dopamino kiekis žiurkės striatumoje. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, Brown RM. Monoamino kiekio ir sintezės raida po gimdymo rezuso beždžionių smegenų žievėje. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Grant KA, Johanson CE. Oral ethanol self-administration in free-feeding rhesus monkeys. Alkoholio Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, Žr. RE. Savarankiškas kokaino vartojimas žiurkėms, kurių kiaušialąstės pašalintos, numatomas pagal atsaką į naujumą, susilpnintą 17-beta estradioliu ir siejamą su nenormalia makšties citologija. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Žymus skirtumas tarp su amžiumi susijusių dopamino pokyčių ir kitų presinapsinių dopaminerginių žymenų žmogaus striatumoje. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Lėtinis periadolescentinis gydymas kanabinoidais sustiprina suaugusių hipokampo PSA-NCAM ekspresiją Wistar žiurkių patinuose, bet turi tik nedidelę poveikis nerimui, mokymuisi ir atminčiai. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Soto-Montenegro ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Padidintas kokaino savarankiško vartojimo įsigijimas ir pakitęs gliukozės metabolizmas smegenyse suaugusių žiurkių patelių, bet ne patinų, paauglystės metu paveiktų kanabinoidų agonistų. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Etanolio poveikis keturiose menstruacinio ciklo fazėse. Psichofarmakologija (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Hu M, Beckeris JB. Sekso ir estrogeno poveikis žiurkių elgesio jautrinimui kokainui. J Neuroscience. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologinis lyčių skirtumų, susijusių su polinkiu savarankiškai vartoti kokainą, pagrindas. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiolis susilpnina K+ sukeltą ekstraląstelinio GABA padidėjimą žiurkės striatumoje. Sinapsija. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormonų ir neurotransmiterių sąveika kontroliuojant seksualinį elgesį. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Sinaptinis tankis žmogaus priekinėje žievėje - raidos pokyčiai ir senėjimo poveikis. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Narkotikų vartojimo paplitimo skirtumai tarp didelės rizikos paauglių Izraelyje. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Itzhak Y, Anderson KL. Etanolio sukeltas elgesio jautrinimas paauglėms ir suaugusioms pelėms: nNOS geno vaidmuo. Alkoholio Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Developmental cell death in dopaminergic neurons of the substantia nigra of mice. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnsonas M, Day A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgenas sumažina dopamino neuronų išgyvenimą žiurkės vidurinėse smegenyse. J Endokrinologija. 2009b pateikti.
- Johnson M, Ho C, Day A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Estrogenų receptoriai padidina dopamino neuronų išgyvenimą žiurkės vidurinėse smegenyse. J Endokrinologija. 2009a pateikti.
- Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Ateities stebėjimas: tęstinis jaunimo gyvenimo būdo ir vertybių tyrimas 2007
- Juarez J, Barrios de Tomasi E. Lyties skirtumai tarp žiurkių alkoholio vartojimo įpročių priverstinio ir savanoriško vartojimo metu. Alkoholis. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Narkomanijos priklausomybė, kaip patologija palaipsniui. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Dopaminerginės inervacijos vystymasis žiurkės prefrontalinėje žievėje. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Lyties, estinio ciklo ir narkotikų atsiradimo amžiaus įtaka kokaino savarankiškam vartojimui žiurkėms (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Kerstetter KA, Kantak KM. Diferencinis savarankiškai vartojamo kokaino poveikis paaugliams ir suaugusiems žiurkėms, skatinantis mokymąsi už stimulą. Psichofarmakologija (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. [3H]-dopamino ir [3H]-5-hidroksitriptamino įsisavinimo sistemų vystymasis žiurkės smegenų regionuose. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Genetinės lyties įtaka diencefalinių dopaminerginių neuronų seksualinei diferenciacijai in vitro ir in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Dėl padidėjusio elgesio atsako į amfetaminą, vartojamo prieš amfetamino, gydymas. Psichofarmakologija (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Hedonic valence, dopamine and motivation. Mol "psichiatrija. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputialinis atsiskyrimas kaip išorinis brendimo požymis žiurkėms patinams. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Nikotino priklausomybė ir atlygis skiriasi paauglių ir suaugusių vyrų pelėmis. J Pharmacol Exp Ten. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzeris MF. Selektyvus tarpląstelinių lytinių liaukų hormonų receptorių ir tirozino hidroksilazės imunoreaktyvumo kolokalizavimas žiurkės ventralinėje tegmentinėje srityje, juodosios medžiagos ir retrorubraliniuose laukuose. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzeris MF. Ūminės ir lėtinės gonadektomijos poveikis suaugusių žiurkių patinų smegenų žievės katecholamininei inervacijai: dopamino-beta-hidroksilazei imunoreaktyvių aksonų nejautrumas lytinių liaukų steroidams ir diferencinis aksonų, imunoreaktyvių tirozino hidroksilazei ir sėklidžių hormonams, jautrumas. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzeris MF. Ilgalaikė gonadektomija paveikia tirozino hidroksilazės, bet ne dopamino-beta-hidroksilazės, cholino acetiltransferazės ar serotonino imunoreaktyvių aksonų tankį suaugusių žiurkių patinų medialinėje prefrontalinėje žievėje. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Kiaušidžių hormonas turi įtakos tirozino hidroksilazės ir serotonino imunoreaktyvumo tankiui primatų korpuse. Neurologija. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Gonadektomijos poveikis operantinėms užduotims, matuojant suaugusių žiurkių patinų prefrontalinę žievės funkciją. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Region and sex differences in constituent dopamine neurons and immunoreactivity for intracellular estrogen and androgen receptors in mesocortical projections in rats. J Neuroscience. 2008;28(38): 9525-35. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Kiaušidžių hormonai įtakoja tirozino hidroksilazės imunoreaktyvių aksonų morfologiją, pasiskirstymą ir tankį suaugusių rezus beždžionių dorsolaterinėje prefrontalinėje žievėje. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Suaugusių žiurkių patinų gonadektomija sutrikdo T formos labirinto įsisavinimą. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Seksas, steroidai ir jautrumas stimuliatoriams. Ann NY akad mokslas. 2001;937: 188-201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Sekso skirtumai tarp alkoholio pasirinkimo ir gėrimo įpročių išryškėja ankstyvuoju popubertaciniu laikotarpiu. Alkoholio Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Lancaster FE, Spiegel KS. Lytiniai gėrimo modelio skirtumai. Alkoholis. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Monoamino neuronų ontogeniškumas žiurkių locus coeruleus, Raphe branduoliuose ir juodojoje žiurkėje. I. Ląstelių diferenciacija. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psichobiologiniai rizikos veiksniai, susiję su psichostimuliantų pažeidžiamumu žmonių paaugliams ir gyvūnų modeliams. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. Su D-amfetaminu susijęs sustiprinamasis poveikis pelėms, kurios prenatališkai veikiamos estrogeninių endokrininę sistemą ardančių medžiagų, sumažėja. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Paauglių pelių rizikavimas: psichobiologiniai veiksniai ir ankstyvoji epigenetinė įtaka. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatalo dopamino jautrinimas D-amfetaminu periadolescent, bet ne suaugusiems žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkciniai ir reguliavimo vaidmenys. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. FSH, LH ir testosterono koncentracijos serume svyravimai žiurkių patinams nuo gimimo iki lytinės brandos. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Lenroot RK, Giedd JN. Vaikų ir paauglių smegenų vystymasis: įžvalgos iš anatominių magnetinio rezonanso vaizdavimo. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogenai yra būtini palaikant nigrostrialinius dopamino neuronus primatuose: poveikis Parkinsono ligai ir atminčiai. J Neuroscience. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Dopamino receptorių pasikartojimas po negrįžtamos receptorių blokados: lėtinio estradiolio gydymo žiurkių kiaušidžių pašalintoms kiaušidėms poveikis. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Levinas ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Paauglių ir suaugusiųjų nikotino savarankiškas vartojimas žiurkėms: poveikio trukmė ir diferenciniai nikotino receptoriai koreliuoja. Neurotoksikolis Teratolis. 2007;29(4): 458-65. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Paauglių patekimas į nikotiną savarankiškai, modeliuojamas žiurkių patelėms. Psichofarmakologija (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Frantzas KJ. Susilpnintas kokaino paieškos inkubavimas žiurkių patinams, išmokytiems savarankiškai vartoti kokainą paauglystės laikotarpiu. Psichofarmakologija (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Dopamino D2 autoreceptoriai žiurkėms veikia 21, bet ne 10 dienų amžiaus. Psichofarmakologija (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Testosterono implantacija sumažina kokaino motorinį poveikį. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Amžiaus ir lyties skirtumai alkoholio ir nikotino poveikiuose C57BL / 6J pelėse. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynchas WJ. Lyčių skirtumai, susiję su pažeidžiamumu savarankiškai vartojant vaistus. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynchas WJ. Kokaino savarankiško vartojimo įsigijimas ir palaikymas žiurkėms paauglėms: lytinių ir lytinių liaukų hormonų poveikis. Psichofarmakologija (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynchas WJ. Lytinis ir kiaušidžių hormonai daro įtaką nikotino pažeidžiamumui ir motyvacijai paauglystėje žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav 2009
- Lynchas WJ, Rothas ME, Carrollas ME. Biologinis lyčių skirtumų piktnaudžiavimo narkotikais pagrindas: ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai. Psichofarmakologija (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Seksualinė centrinės nervų sistemos diferenciacija. Mokslas. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Dopamino neuronų sužadinimas: moduliavimas ir fiziologinės pasekmės. CNS Neurol Disord narkotikų tikslai. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Pojūčių ieškojimas ir trikdančio sutrikimo simptomai: ryšys su nikotino, alkoholio ir marihuanos vartojimu ankstyvoje ir vidurinėje paauglystėje. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075 – 82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Jautrumo ieškojimas, brendimas, nikotinas, alkoholis ir marihuanos vartojimas paauglystėje. J Am Acad Vaikų Adolesc Psichiatrija. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Mathewsas IZ, McCormick CM. Žiurkių patelės ir patinai vėlyvoje paauglystėje skiriasi nuo suaugusiųjų amfetamino sukeltu lokomotoriniu aktyvumu, bet ne sąlyginės vietos pirmenybe amfetaminui. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. Vidurinių smegenų dopaminerginių populiacijų dydis ir pasiskirstymas visam laikui keičiasi dėl perinatalinio gliukokortikoidų poveikio, atsižvelgiant į lytį ir laiką. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Smegenų stiprinimo mechanizmų lokalizavimas: intrakranijinės savireguliacijos ir intrakranijinės vietos kondicionavimo studijos. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Age. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Elgesio jautrinimo antogeninės žiurkės: tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikis. Psichofarmakologija (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Gydymo mažomis nikotino dozėmis amžiaus priklausomas poveikis kokaino sukeltam žiurkių elgesio plastiškumui. Psichofarmakologija (Berl) 2009
- Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Seksualinė disfunkcija sergant Parkinsono liga. Parkinsonizmo relatinis disordas. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Lyties ir menstruacinio ciklo įtaka progresuojančiam kokaino savarankiško vartojimo santykio matavimui cynomolgus beždžionėms. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Dopamino transporterio ir dopamino D1 bei D2 receptorių vystymosi ir su amžiumi susiję pokyčiai žmogaus baziniuose gangliuose. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
- Meyer EM, Jr, Lytle LD. Sex related differences in the physiological disposition of amphetamine and its metabolites in the rat. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. (+)-metamfetamino ir jo metabolito (+)-amfetamino farmakokinetikos ir farmakodinamikos priklausomybė nuo lyties ir dozės žiurkėms. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Dopamino D1 receptoriaus reguliavimas žmogaus caudate ir putamen. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Estradiolio ir progesterono poveikis žiurkės striatalinio dopamino įsisavinimo vietoms. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Lėtinio gydymo estradioliu ir progesteronu žiurkių, kurių kiaušialąstės pašalintos, poveikis smegenų dopamino įsisavinimo vietoms. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Sex and estrous cycle variations of rat striatal dopamine uptake sites. Neuroendokrinologija. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Estradiolio poveikis hemiparkinsoninių beždžionių patelių striataliniam dopamino aktyvumui. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Estrogenų receptorių alfa ir beta indėlis į poveikį estradiolio smegenyse. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
- Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Seksualinė stuburinių nervų sistemos diferenciacija. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Striatalinis dopamino išsiskyrimas ir alkoholizmo šeimos istorija. Alkoholio Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Lyčių skirtumai sveikų suaugusiųjų striataliniame dopamino išsiskyrime. Biol Psichiatrija. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Myers DP, Andersen AR. Paauglių priklausomybė. Įvertinimas ir identifikavimas. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Jungtinių Valstijų sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų departamentas. Piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis ir psichikos sveikatos paslaugų administracija. Taikomųjų studijų biuras. Nacionalinis narkotikų vartojimo ir sveikatos tyrimas, 2007 m 2007
- Nolen-Hoeksema S. Lyčių skirtumai tarp alkoholio vartojimo ir problemų rizikos veiksnių ir pasekmių. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regioniniai monoamino kiekio ir žiurkės smegenų įsisavinimo pokyčiai postnatalinio vystymosi metu. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Nikotino pašalinimas paauglėms ir suaugusioms žiurkėms. Ann NY akad mokslas. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Sumažėjęs nikotino pašalinimas paauglėms žiurkėms: pasekmės pažeidžiamumui priklausomybei. Psichofarmakologija (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Paauglių nikotino ekspozicija sukelia mažiau afektyvius pasitraukimo rodiklius, palyginti su suaugusių žiurkių patinų nikotino ekspozicija. Neurotoksikolis Teratolis. 2007;29(1): 17-22. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, White SS. Naujausi brendimo endokrinologijos pasiekimai. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Patelių brendimo pradžia: tyrimai su žiurkėmis. Naujausi Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Natūralios ląstelių mirties reguliavimas substantia nigra dopaminerginiuose neuronuose, naudojant striatalinių glialinių ląstelių linijos gautą neurotrofinį faktorių in vivo. J Neuroscience. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Lyties skirtumai dopaminerginių skaidulų ir GABAerginių neuronų tankiuose prenataliniame žiurkės striatum. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmeris RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Narkotikų vartojimo ir piktnaudžiavimo paauglystėje ir jauname amžiuje epidemiologija: bendrosios rizikos įrodymai. Priklauso nuo alkoholio. 2009;102(1-3): 78-87. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Kanabinoidų sukelta sąlyginė vieta pirmenybė teikiama spontaniškai hipertenzijai žiurkėms – dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimo gyvūnų modeliui. Psichofarmakologija (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Paredes RG, Agmo A. Ar dopaminas turi fiziologinį vaidmenį kontroliuojant seksualinį elgesį? Kritiška įrodymų peržiūra. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, ratukas JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadų steroidai tarpininkauja priešingais kokaino sukeltos judėjimo pokyčiais paauglystėje patinų ir patelių žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Kodėl paauglystėje atsiranda daug psichikos sutrikimų? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sekso steroidai ir smegenų struktūra pubertiniuose berniukuose ir mergaitėse. Psichoneuroendocrinologija. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Sex differences in nicotine effects and self-administration: review of human and animal evidence. Nikotinas Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Iki kokaino savanoriško patekimo į paauglių ir suaugusių patinų žiurkes, kurios buvo selektyviai auginamos dėl didelio ir mažo sacharino suvartojimo. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Perry JL, Carroll ME. Impulsyvaus elgesio vaidmuo vartojant narkotikus. Psichofarmakologija (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Patalpų kondicionavimas: su amžiumi susiję pokyčiai, susiję su alkoholio naudingu ir nenaudingu poveikiu. Alkoholio Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamino neuronas ontogeninis: elektrofiziologiniai tyrimai. Sinapsija. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Regioninė katecholaminų biosintezės raida žiurkės smegenyse. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Brendimo pradžia: poveikis gynybinės ir apetitinės motyvacijos psichofiziologijai. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Chinones-Jenab V. Kodėl moterys yra iš Veneros, o vyrai iš Marso, kai piktnaudžiauja kokainu? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Dopamino D1 ir D2 receptorių potipių ontogeniškumas žiurkės baziniuose ganglijose: kiekybinis autoradiografinis tyrimas. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Lyties skirtumai amfetamino sukeltame [(18)F]fallypride išstūmime striatalyje ir ekstrastrialiniai regionai: PET tyrimas. Am J psichiatrija. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Rice D, Barone S., Jr Kritiniai besivystančios nervų sistemos pažeidžiamumo laikotarpiai: žmonių ir gyvūnų modelių įrodymai. Aplinkos sveikatos perspektyva. 2000;108 3: 511-33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Skirtingas paauglių įsitraukimo į medžiagas progresavimo laikas. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Romeo RD. Pubertiškumas: steroidinių hormonų organizatorinio ir aktyvaus poveikio periodas neurobehavioural development. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Brendimas ir vyrų smegenų brendimas bei seksualinis elgesys: elgsenos potencialo išdėstymas iš naujo. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Beždžionių prefrontalinės žievės dopaminerginės inervacijos pokyčiai vėlyvojo postnatalinio vystymosi metu: tirozino hidroksilazės imunohistocheminis tyrimas. Biol Psichiatrija. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Pogimdyminės obstrukcinės ir motorinės žievės dopaminerginės inervacijos brendimas po gimdymo: tirozino hidroksilazės imunohistocheminė analizė. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Psichikos sutrikimų paplitimo lyties skirtumai pacientams, turintiems alkoholio ir narkotikų problemų. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Paaugliai ir androgenai, receptoriai ir nauda. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakologiškai sukeltas hipogonadizmas ir seksualinė funkcija sveikoms jaunoms moterims ir vyrams. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Periadolescento poveikis suaugusiųjų kokaino poveikiui kokainą sąlygojančiai vietai ir motoriniam jautrumui pelėse. Psichofarmakologija (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Ar paaugliai yra labiau pažeidžiami priklausomybės nuo narkotikų nei suaugusieji? Įrodymai iš gyvūnų modelių. Psichofarmakologija (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Atgal į ateitį: organizacinė-aktyvinė hipotezė pritaikyta brendimui ir paauglystei. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Brendimo hormonai, paauglių smegenys ir socialinio elgesio brendimas: Sirijos žiurkėno pamokos. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Nuo amžiaus priklausomi elgesio pokyčiai po ūmaus etanolio vartojimo rezus makakų (Macaca mulatta) patinų ir patelių paaugliams Alkoholio Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Greita tolerancija ir lokomotorinis jautrinimas etanolio nevartojusiose paauglių rezus makakose. Alkoholio Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- Žr. RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Nugaros ir ventralinių striatalinių takų vaidmuo kokaino ieškančiame elgesyje po ilgo abstinencijos žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Seeman P. Vaizdai neurologijoje. Smegenų vystymasis, X: genėjimas vystymosi metu. Am J psichiatrija. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Nuo amžiaus ir lyties priklausomas amfetamino savarankiškas vartojimas žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nikotino savarankiškas vartojimas, atsakas į išnykimą ir atsinaujinimas paaugliams ir suaugusiems vyrams: įrodymai, kad paauglys nuo biologinio priklausomybės nuo priklausomybės nuo nikotino yra pažeidžiamas. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Paaugliai Wistar žiurkių patinai geriau nei suaugusios žiurkės reaguoja į sąlyginį naudingą į veną suleisto nikotino poveikį, kai atliekama vietos kondicionavimo procedūra. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Wistar ir Long-Evans žiurkių patinų spontaniško nikotino vartojimo amžiaus skirtumai. Psichofarmakologija (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Amžiaus ir nikotino abstinencijos aversinio poveikio sąveika mekamilamino nusodintomis ir spontaniškomis sąlygomis Wistar žiurkių patinams. Psichofarmakologija (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Lytinis brendimas: baigiamoji vyrų socialinio elgesio mokykla. Ann NY akad mokslas. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Brendimo hormonai organizuoja paauglių smegenis ir elgesį. Priekinis Neuroendokrinolis. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
- Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Gydymo progesteronu poveikis rūkyto kokaino atsakui moterims. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
- Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Lyties ir menstruacinio ciklo skirtumai, susiję su subjektyviu rūkymo kokaino poveikiu žmonėms. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Gydymo progesteronu poveikis kokaino vartotojų vyrų ir moterų atsakams į kokainą. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Spear LP. Paauglių smegenų ir su amžiumi susijusios elgesio apraiškos. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamfordas JA. Žiurkių nigrostrialinės dopamino sistemos raida ir senėjimas buvo tiriamas naudojant greitą ciklinę voltamperometriją. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinbergas L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Amžiaus skirtumų pojūtis ir impulsyvumas, kaip indeksuojamas elgesiu ir savarankišku pranešimu: dvigubų sistemų modelio įrodymai. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Styne DM, Grumbach MM. Lytinis brendimas: ontogenija, neuroendokrinologija, fiziologija ir sutrikimai Williamso endokrinologijos vadovėlyje. Saundersas; 2008 m.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Dopamino D(1), D(2) ir D(4) receptorių lyginamoji raida žiurkės priekinėse smegenyse. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Pogimdyminis dopamino ir serotonino transporterių vystymasis žiurkių caudate-putamen ir nucleus accumbens septi. Neuroscience latvis. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Poveikio dopamino D1 tipo receptorių vystymasis žiurkių žievės ir striatolimbinių smegenų regionuose: autoradiografinis tyrimas. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Dopamino receptorių genėjimas tarp paauglystės ir suaugusiojo amžiaus striatume, bet ne branduolys accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Ūminio nigrostrialinės ir mezokortikolimbinės sistemos atsako į haloperidolį vystymosi skirtumai. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatalinis žiurkių nigrostrialinių dopaminerginių neuronų aktyvumo vystymasis. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Menstruacinio ciklo fazė ir atsakas į piktnaudžiavimą vaistais žmonėms. Priklauso nuo alkoholio. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Sakyti ne marihuanai: kodėl amerikiečių jaunimas praneša apie metimą arba susilaikymą. J Stud Alcohol Drugs. 2008;69(6): 796-805. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Lytis ir nemedicininis receptinių opioidų vartojimas: JAV nacionalinės apklausos rezultatai. Priklausomybė. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Psichostimuliantų sukeltos elgsenos jautrinimo ir sąlyginės vietovės pirmenybės antogenezė laboratoriniuose graužikuose. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
- „Torres OV“, „Tejeda HA“, „Natividad LA“, „O'Dell LE“. Padidėjęs pažeidžiamumas dėl teigiamo nikotino poveikio paauglystės vystymosi laikotarpiu. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. D1-NMDA koaktyvacijos sukeltos prefrontalinės žievės būsenos po brendimo. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Prefrontalinės žievės interneuronų dopamino moduliacija kinta paauglystėje. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Kokaino elgsenos jautrinimas. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Ettenas ML, Neumark YD, Anthony JC. Vyrų ir moterų skirtumai ankstyviausiose narkotikų vartojimo stadijose. Priklausomybė. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Ūminio ir lėtinio kokaino vartojimo poveikis EEG ir elgesiui nepažeistose ir kastruotose žiurkių patelėse bei nepažeistose ir pašalintos kiaušidės patelėse. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Nikotino sukeltos sąlyginės vietos pirmenybė paaugliams ir suaugusiems žiurkėms. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Padidėjusio etanolio vartojimo paaugliams laikas, palyginti su suaugusiais žiurkėmis, esant nuolatinėms, savanoriškoms prieigos sąlygoms. Alkoholio Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Etanolio savarankiško vartojimo sukėlimas ir palaikymas cynomolgus beždžionėms (Macaca fascicularis): ilgalaikis lyties ir individualių skirtumų apibūdinimas. Alkoholio Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Dopamino vaidmuo piktnaudžiavimo narkotikais ir narkomanijos srityje. Neurofarmakologija. 2009;56 1: 3-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokaino užuominos ir dopaminas nugaros striatumoje: potraukio mechanizmas sergant kokaino priklausomybe. J Neuroscience. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Kokaino stimuliuojamo motorinio elgesio lyties skirtumai: skirtingas gonadektomijos poveikis. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. Kokainas padidina stimuliuojamo dopamino išsiskyrimą periadolescente nei suaugusių žiurkių. Neurotoksikolis Teratolis. 2008;30(5): 412-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Dopaminerginių vaistų neurocheminio poveikio lyties skirtumai žiurkių striatume. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Dopamino išsiskyrimas ir įsisavinimas moterims yra didesni nei žiurkių patelių striatum, matuojant greitai cikliniu voltammetru. Neurologija. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Naujumo sukeltas judėjimas yra teigiamai susijęs su kokaino nurijimu žiurkėms paaugliams; nerimas yra koreliuojamas suaugusiems. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Hormonai ir istorija: primatų moterų seksualumo raida ir raida. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wang L, Pitts, DK. Nigrostrialinių dopamino neuronų autoreceptorių ontogenija: jonoforetiniai tyrimai. J Pharmacol Exp Ten. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Seksas „n“ narkotikai „n“ rokenrolas: brendimo laiko reikšmė ir socialinės pasekmės. Eur J Endokrinolis. 2004;151 3:U151–9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Nešališkas bendro neuronų skaičiaus žiurkės hipokampo padaliniuose stereologinis įvertinimas naudojant optinį frakcionatorių. Anatas Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- White DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periodled žiurkių patinai, bet ne patelės, reaguodami į morfiną turi didesnį motorinį aktyvumą nei suaugusių žiurkių. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakologinis ūminio ir pakartotinio Delta (9)-tetrahidrokanabinolio vartojimo poveikis paauglėms ir suaugusioms žiurkėms. J Pharmacol Exp Ten. 2007;320(3): 1097-105. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wilmouth CE, Spear LP. Ištraukimas iš lėtinio nikotino paaugliams ir suaugusiems žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Perėjimas prie nepilnamečių ir probleminis girtavimas: vystymosi procesai ir mechanizmai nuo 10 iki 15 metų amžiaus. Pediatrija. 2008;121 4:S273–89. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Mediena RI. Sustiprinantys androgenų aspektai. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Mediena RI. Priklausomybė nuo anabolinių-androgeninių steroidų? Įžvalgos iš gyvūnų ir žmonių. Priekinis Neuroendokrinolis. 2008;29(4): 490-506. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Are men at greater risk for Parkinson’s disease than women? J Neurol Neurologų psichiatrija. 2004;75(4): 637-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Pakartotinio metilfenidato lokomotorinio poveikio amžiaus ir lyties skirtumai žiurkėms, klasifikuojamoms kaip didelės arba mažos naujovės. Psichofarmakologija (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translocation of dopamine and binding of 2 beta-carbomethoxy-3 beta-(4-fluorophenyl) tropane (WIN 35,428) measured under identical conditions in rat striatal synaptosomal preparations. Inhibition by various blockers. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotino sukeltos sąlyginės vietos pirmenybė žiurkėms: lyčių skirtumai ir mGluR5 receptorių vaidmuo. Neurofarmakologija 2009
- Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Narkotikų vartojimas, piktnaudžiavimas ir priklausomybė paauglystėje: paplitimas, simptomų profiliai ir koreliacijos. Priklauso nuo alkoholio. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Jautrumas kokainą sąlygojančiam atlygiui priklauso nuo lyties ir amžiaus. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Paauglių ir suaugusių pelių elgesio ir neurocheminiai pokyčiai, kuriuos sukelia oksikodonas, skiriasi. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]
;