„PLoS One“. 2013; 8 (6): e66469.
Paskelbta internete 2013 birželis 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Claytonas Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre'as Bet,3 ir Martijnas Meeteris1
Stefano L. Sensi, redaktorius
Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.
Abstraktus
Nepaisant daugybės tyrimų, lieka neaišku, ar dopaminas yra tiesiogiai susijęs su naujumo aptikimu, ar vaidina vaidmenį organizuojant tolesnį pažinimo atsaką. Šis dviprasmiškumas iš dalies kyla dėl to, kad remiamasi eksperimentiniais projektais, kai manipuliuojama naujumu ir vėliau stebimas dopaminerginis aktyvumas. Čia taikome alternatyvų metodą: manipuliuojame dopamino aktyvumu, naudodami apomorfiną (D1/D2 agonistą) ir išmatuojame naujovių apdorojimo neurologinių rodiklių pokyčius. Atskirose narkotikų ir placebo sesijose dalyviai atliko von Restorff užduotį. Apomorfinas pagreitino ir sustiprino naujovių sukeltą N2 – su įvykiais susijusio potencialo (ERP) komponentą, kuris, kaip manoma, indeksuoja ankstyvuosius naujumo aptikimo aspektus, ir paskatino naujų šriftų žodžius geriau prisiminti. Apomorfinas taip pat sumažino naujovės-P3a amplitudę. Taigi, atrodo, kad padidėjęs D1/D2 receptorių aktyvavimas sustiprina nervų jautrumą naujiems dirgikliams, todėl šis turinys yra geriau užkoduotas.
Įvadas
Gebėjimas tiksliai ir greitai reaguoti į naujus dirgiklius priklauso nuo neurologinių mechanizmų, kurie yra suvokimo, dėmesio, mokymosi ir atminties pagrindas. [1]. Nors stimulų naujumas buvo ištirtas daug, vis dar neaišku, kaip vyksta naujumo aptikimas, kurios struktūros yra susijusios ir kokios neurotransmiterių sistemos įsikiša.
Su įvykiais susiję potencialo (ERP) žymekliai idealiai tinka suprasti naujovių apdorojimo neuromoduliacinius mechanizmus. Nauji dirgikliai paprastai sukelia du ERP komponentus iš eilės: priekinę naujovę N2 (N2b Pritchard ir kolegose [2] N2 padalijimas) ir P3, susijęs su dėmesio skyrimu naujam stimului [3], [4]. Atrodo, kad N2 paprastai atspindi apdorojimą, susijusį su automatiniu naujų dirgiklių aptikimu ir atpažinimu [5], [6], o komponentas labai sumažėja po vieno naujo stimulo pakartojimo [7]. Jis buvo suskaidytas į tris subkomponentus: N2a, N2b ir N2c [2]. Tai atitinka neatitikimo neigiamumą (N2a), priekinį N2 arba naujumą N2 (N2b) ir užpakalinį N2 (N2c; [8]). N2a / neatitikimo neigiamumas turi didžiausią fronto-centrinį pasiskirstymą ir, kaip manoma, atspindi automatinį nervinį atsaką į klausos išskyrimą. [9], [10], tuo tarpu N2b paprastai yra prieš P3a komponentą ir dažniausiai atsiranda atliekant vizualinę nelyginio kamuolio užduotį [11], [12]. Pastarasis komponentas laikomas pusiau automatiniu, nes jį sukelia nelyginiai dirgikliai, neatsižvelgiant į užduoties svarbą. [5], [6]. N2c, kuris paprastai yra prieš P3b komponentą, yra susijęs su klasifikavimo užduotimis [13].
P3 komponentas taip pat buvo padalytas į du subkomponentus: fronto-centrinį P3a (arba naujovę P3) ir centro-parietalinį P3b. P3a buvo siejamas su naujų dirgiklių, skirtų tolesniam elgsenos veiksmui, įvertinimu ir yra postuluojamas kaip sąmoningo dėmesio perjungimo mechanizmo žymeklis. [14] ir galbūt išsiblaškymo rodiklis [15]. P3b veikiau indeksuoja procesus, susijusius su stimulo reikšmės ir reikšmės atpažinimu [4], [7]. Atsižvelgiant į tai, P3b yra sustiprintas stimulams, kurie yra susiję su vėlesniais sprendimais ar atsakymais [16].
Keliuose farmakologiniuose tyrimuose buvo panaudoti N2 ir P3, siekiant ištirti naujovių aptikimo molekulinį pagrindą, daugiausia su vaistais, turinčiais įtakos daugeliui neurotransmiterių. Soltanis ir Riteris [17]Išsamioje literatūros apžvalgoje teigiama, kad keisto kamuoliuko sukelto P3 amplitudė priklauso nuo kelių monoaminų, ypač dopamino ir norepinefrino, veikimo. Atsižvelgiant į tai, Gabbay ir kolegos [18] nustatė, kad d-amfetaminas, neselektyvus dopamino ir norepinefrino agonistas, keičia P3a, N100 ir perorientuoja negatyvumo (RON) reaktyvumą į naujus dirgiklius. Dalyviai, pirmenybę teikiantys d-amfetaminui, parodė didesnę P3a amplitudę, sumažintą N100 amplitudę ir sumažintą RON amplitudę po d-amfetamino, palyginti su dalyviais, kurie neturėjo pirmenybės vaistui.
Konkretesnės farmakologinės intervencijos buvo naudojamos atliekant tyrimus su gyvūnais arba atliekant tyrimus, kurių metu pacientai tiriami sąlygomis vartojant ir nenaudojant vaistų. Sergant šizofrenija, kuri yra susijusi su dopamino sistemos disfunkcijomis, nesutapimo negatyvumas (MMN) sumažėja, kai pacientai gydomi neuroleptikais, kurie blokuoja dopaminerginius kelius. [19]. Tyrimo su Parkinsono liga (PD) pacientais metu L-Dopa arba dopaminerginių agonistų vartojimas nepakeitė naujovių pasirinkimo, kaip buvo įvertinta trijų rankų bandito užduotimi. Tačiau šią išvadą sunku interpretuoti dėl gretutinių ligų imtyje, į kurią buvo įtraukti pacientai, turintys impulsyvų kompulsinį elgesį. [20].
Kituose tyrimuose buvo taikytas koreliacinis metodas, kai aktyvinimas tam tikruose regionuose ir neurotransmiterio genų polimorfizmai buvo susieti su naujovių apdorojimo indeksais. Funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos (fMRI) duomenys rodo naujovišką aktyvumą dopamino turtingose mezolimbinėse srityse, tokiose kaip juodoji medžiaga ir ventralinė tegmentinė sritis [21]. Nustatyta, kad su dopamino prieinamumu (COMT) ir D2 receptorių tankiu (ANKK1) susijusių genų polimorfizmai moduliuoja naujovės apdorojimą, todėl didesnė P3a amplitudė yra susijusi su šių dviejų kintamųjų pusiausvyra. [22]. Genai, koduojantys dopaminerginius transporterius (DAT1), taip pat buvo numanomi nustatant užduoties naujumą [23]. Šie tyrimai rodo, kad didesnis dopaminerginis prieinamumas pagerina naujų dirgiklių aptikimą ir tolesnį apdorojimą. Be to, P3a amplitudė sumažėja, kai dopamino kiekis yra mažas, kaip rodo tyrimai su Parkinsono liga sergančiais pacientais. [24], [25].
Tačiau naujausioje apžvalgoje Kenemansas ir Kähkönenas [26] rodo, kad dopamino manipuliavimo poveikis su naujovėmis susijusiems komponentams, tokiems kaip MMN ir P3, yra silpnas ir kad pagrindinis dopamino poveikis yra veikiau subkortikiniam apdorojimui, susijusiam su konfliktų stebėjimu. Šie autoriai taip pat teigia, kad dopamino poveikis priklauso nuo receptorių ir kad D1/D2 receptorių agonizmas yra susijęs su suvokimo procesų pagreitėjimu.
Nors aukščiau aptarti įrodymai rodo dopamino funkciją naujoviškame apdorojime, tikslus šio vaidmens pobūdis lieka neaiškus. Gali būti, kad dopaminas sukuria nervų sistemą jautrumas naujiems dirgikliams, todėl vaidina svarbų vaidmenį nustatant naujumą [27]. Arba naujovių sukeltas aktyvumas dopaminerginėse smegenų srityse gali atspindėti vėlesnį reakcija naujiems dirgikliams, indeksuojant pažintinį atsaką į aplinkos įvykius, kurie gali būti elgsenai svarbūs [28].
Šiame tyrime manipuliavome dopamino sistema, skirdami D1 / D2 agonistą apomorfiną ir matavome su naujovėmis susijusius ERP komponentus. Šis metodas leidžia mums atskirti dopamino vaidmenį naujovių apdorojime [29], [30]. Dalyviai baigė du eksperimentinius seansus, vieną po apomorfino ir vieną po fiziologinio placebo. Norėdami nustatyti D1 / D2 receptorių įsitraukimą į naujovių apdorojimą, kiekvienoje sesijoje dalyviai atliko von Restorff užduotį, kol buvo registruojama elektroencefalograma. Atlikdami šią užduotį, dalyviai nagrinėja žodžių sąrašą, kai kurie iš jų išsiskiria unikaliu šriftu ir spalva. Vėliau jie geriau įsimenami [31] dėl jų santykinio naujumo [32].
Išlikę ERP naujienų apdorojimo tyrimai buvo linkę naudoti „nelygines“ paradigmas, o ne von Restorff užduotį. Atliekant standartinę nelyginio kamuolio užduotį, vertinamas fiziologinis atsakas į nedažnus nestandartinius dirgiklius. Ši užduotis reikalauja, kad dalyviai reaguotų į konkretų taikinį, kuris pateikiamas dirgiklių sekoje, kurioje taip pat yra nedažnų, su užduotimi nesusijusių naujų dirgiklių. Rečiau įprastą von Restorff užduotį naudojome dėl dviejų priežasčių. Pirma, jame pateikiamas elgsenos naujumo apdorojimo indeksas, ty naujų dirgiklių atšaukimo dažnis. Antra, naujumo sukelti prisiminimo pokyčiai yra naujumo poveikio atminčiai ir mokymuisi matas. Kaip minėta pirmiau, dabartinis tyrimas buvo motyvuotas mintimi, kad dopaminas gali turėti įtakos mokymuisi dėl jo vaidmens aptikti naujumą, o mūsų pagrindinis interesas yra tai, kaip naujumas daro įtaką mokymuisi ir atminčiai. Todėl pasirinkome užduotį, kuri leidžia pažvelgti į tai, kaip naujumas veikia šiuos vėlesnius pažinimo procesus (taip pat žr. [33], [34]..)
Jei dopamino D1/D2 receptorių aktyvinimas padidina smegenų jautrumą naujovėms, tikėjomės, kad apomorfino sukeltas dopamino receptorių stimuliavimas sukurs didesnę naujovę N2 naujiems šrifto žodžiams. Jei dopaminas veikiau dalyvauja tolesnėje pažinimo reakcijoje, tai turėtų atsispindėti vėlesniuose komponentuose, tokiuose kaip P3a, tačiau N2 neturėtų būti paveiktas.
rezultatai
Elgesio duomenys
1 pav atšaukimo tikslumas pateikiamas kaip šrifto naujumo (naujas / standartinis) ir vaisto būklės (apomorfinas / placebas) funkcija. Vidutinis vaistų vartojimo sąlygų tikslumas naujų žodžių atveju buvo 30.2 %, o standartinių žodžių – 27.3 %. Statistinė analizė buvo atlikta kartotinių matavimų dispersijos analizės (RM ANOVA) forma su naujumo ir vaisto būklės veiksniais. Tai neatskleidė jokio pagrindinio vaisto būklės poveikio (F1,25 = 2.27, p = 0.143), jokio pagrindinio naujumo poveikio (F1,25 = 2.02, P = 0.174), bet, kritiškai vertinant, sąveika tarp veiksnių (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Tolesni kontrastai parodė, kad naujų šriftų žodžių našumas buvo geresnis nei standartinių šriftų žodžių apomorfino būsenoje (t25 = 2.61, p = 0.015), tačiau vartojant placebą, naujojo šrifto ir standartinių žodžių prisiminimo skirtumo nebuvo (t25 = 0.12, P = 0.913). Atminkite, kad šių planuojamų kontrastų statistinės vertės atspindi neapdorotas, nekoreguotas vertes.
ERP duomenys
Standartinio šrifto žodžiai nesukelia aiškaus N2 (žr. dešinįjį skydelį Pav. 2) mes nustatėme N2 komponentą, remdamiesi atsaku į naujus šrifto dirgiklius (žr Pav. 2). Atitinka esamą literatūrą [6], N2 buvo maksimalus fronto-centrinių elektrodų vietose, maždaug atitinkančiose Fz ir FCz 10–10 elektrodų pavadinimų sutartyje. Siužetai pateikti 2 pav atspindi potencialus, įrašytus ties vidurio linijos elektrodais, maždaug lygiaverčiais 10–10 elektrodų sistemos elektrodams Fz ir Cz.
Kaip parodyta viršutiniame kairiajame skydelyje 2 pav, N2, pastebėtas apomorfino būsenoje, buvo ir ankstesnis, ir didesnis, kai jį sukėlė nauji šrifto žodžiai. N2 sutampa su tuo pačiu metu esančiu teigiamu komponentu P2, kuris pats pasiekia apie 180 ms. Tačiau topografinis pasiskirstymas ir pastebėti delsos skirtumai tarp vaisto ir placebo sąlygų rodo specifinį N2 moduliavimą.
Pradėjome statistinę analizę išbandydami N2 delsos poslinkio patikimumą. Tai buvo pasiekta naudojant „Jackknifed Bootstrap“ procedūrą, kurioje N2 pradžios delsa buvo apibrėžta kaip momentas, kai šis komponentas pasiekia 50 % didžiausios amplitudės (žr. [35].) Ši analizė parodė, kad apomorfino būsenoje N2 prasideda anksčiau (166 ms), nei vartojant placebą (176 ms); t25 = 2.19, p = 0.041).
Atsižvelgiant į šį modelį, mūsų N2 amplitudės analizė yra pagrįsta skirtingais apomorfino ir placebo sąlygų latentiniais intervalais. Kiekvienai sąlygai apskaičiavome vidutinę amplitudę, stebimą per 20 ms intervalą, kurio centras yra N2 smailės [36]. Taigi, apomorfino būklės N2 buvo apibrėžtas kaip vidutinė amplitudė nuo 156 iki 176 ms, o placebo sąlyga - nuo 166 iki 186 ms. Rezultatai parodė patikimai didesnį N2, reaguojant į naujus šrifto dirgiklius apomorfinui, nei vartojant placebą.t25 = 2.88, p = 0.008). Matyti Lentelė 1.
Nepastebėjome jokių vaistų sukeltų P3a amplitudės skirtumų (∼ 250–350 ms. po stimulo). Priešingai, P3b, kurį sukelia nauji šrifto žodžiai, atrodo mažesnis apomorfino būsenoje (viršutinis kairysis skydelis 2 pav). Didžiausia P3b amplitudė buvo stebima užpakalinėse elektrodų vietose, o statistinė analizė buvo atitinkamai pagrįsta vidutiniu potencialu, pastebėtu 350–450 ms po stimulo elektrode, esančioje padėtyje, atitinkančioje Cz etiketę 10–10 montažo metu. Ši analizė atskleidė patikimą P3b amplitudės sumažėjimą, kurį sukėlė nauji šrifto žodžiai apomorfino būsenoje, palyginti su placebo būkle (t25 = 2.37, p = 0.026).
Diskusija
Ištyrėme dopamino D1 / D2 receptorių aktyvacijos vaidmenį apdorojant naujus dirgiklius. Suleidus D1/D2 agonisto apomorfino, dalyviai atliko atminties užduotį, apimančią naujojo šrifto žodžio dirgiklius. EEG buvo užfiksuotas dalyviams atlikus užduotį ir išskyrėme naujumo sukeltus priekinius N2 ir P3a ERP komponentus.
Atsižvelgiant į tai, kad priekinis N2 buvo susijęs su stimulo naujumo nustatymu [5], [6], ir manoma, kad jis indeksuoja naujovių aptikimo tinklo, esančio daugiausia priekinėje žievėje, veikimą [37], [38], jis gali būti naudojamas kaip naujovės aptikimo indeksas farmakologinės intervencijos, turinčios įtakos dopamino sistemai, kontekste. Esamas darbas rodo, kad dopaminas yra susijęs su naujumo nustatymu [23], o būtent su suvokimo procesų greičiu [26]. Jei D1 / D2 receptorių aktyvinimas vaidina lemiamą vaidmenį nustatant naujumą, tikėjomės, kad apomorfinas turėtų turėti didelį poveikį priekinei N2. Atsižvelgiant į tai, šis komponentas buvo patikimai didesnis ir anksčiau apomorfino būklės.
Svarbu tai, kad mūsų tyrime nustatytas apomorfino poveikis priekinei N2 prieštarauja apomorfino poveikiui, pastebėtam ankstesniame darbe. Pavyzdžiui, Ruzicka ir kt. [29] Apomorfino skyrimas Parkinsono liga sergantiems pacientams lėmė, kad N2 ir P3, kuriuos sukėlė klausos taikinio dirgikliai, buvo mažesni ir vėlesni nei tie, kurie atsiranda nevartojus vaistų. Ruzicka ir kt. padarė išvadą, kad apomorfinas lėtina pažinimo procesus, kuriais grindžiama diskriminacija ir skirstymas į kategorijas (taip pat žr [29], [39], [40]), kaip pastebėta po levodopos skyrimo Parkinsono liga sergantiems pacientams (pvz., [41)]. Šiame kontekste mūsų rezultatuose matomas N2 greitis ir stiprinimas yra stulbinantis: atrodo, kad apomorfinas turi konkretų poveikį naujovių sukeltam N2, kuris yra tiesiogiai priešingas bendram N2 ir P3 komponentų sulėtėjimui ankstesniuose tyrimuose.
Remiantis šiuo ankstesniu darbu, rodančiu apskritai žalingą apomorfino poveikį, mes nustatėme didelį P3 amplitudės sumažėjimą, ypač P3b, kai dalyviai buvo paveikti narkotikų (žr. 2 pav). Šie rezultatai nesuderinami su ankstesniais genetiniais įrodymais, kurie susiję su padidėjusiu dopaminerginiu aktyvumu ir padidėjusia P3a amplitude. [42]. Iš pirmo žvilgsnio tai gali reikšti neigiamą vaisto poveikį dėmesingiesiems ir mnemoniniams mechanizmams, kuriuos indeksuoja P3. Tačiau sutampa su kitomis literatūros išvadomis [40], mūsų rezultatai neparodė ryšio tarp katecholominų sukelto P3 kintamumo ir elgesio rezultatų. Apomorfinas iš tikrųjų turėjo patikimą poveikį naudingas įtaka romano šrifto žodžių prisiminimui.
Šis modelis mums rodo, kad naujovių šrifto žodžių prisiminimo kitimas – von Restoff efektas – atsispindi priekiniame N2, o ne P3, taigi atspindi nervinio jautrumo naujumui pokyčius, o ne vėlesnius pažinimo procesus. Tai atitinka daugybę mūsų laboratorijos išvadų, rodančių disociaciją tarp P3 amplitudės ir tikimybės, kad naujo šrifto žodis bus primintas. [43]. Akivaizdus vaisto poveikio P3a nebuvimas gali atspindėti bendrą dviejų tuo pačiu metu veikiančių vaistų poveikį: viena vertus, apomorfinas gali padidinti P3a amplitudę, padidindamas jautrumą naujumui (kaip rodo dabartiniai N2 rezultatai), Kita vertus, apomorfinas gali sumažinti P3a amplitudę dėl didesnio neigiamo poveikio ERP komponentų amplitudei.
Kaip minėta pirmiau, esamas darbas rodo, kad apomorfinas apskritai turi trikdantį poveikį pažinimui, tačiau mūsų rezultatai aiškiai rodo, kad jis palengvina naujovių aptikimo mechanizmus, kuriuos indeksuoja priekinis N2. Tai atitinka Redgrave'o ir Gurney idėjas [27], kurie teigia, kad nauji, netikėti dirgikliai sukelia greitą automatinį dopamino išsiskyrimą. Šio išleidimo vaidmuo būtų jautrinti kitas smegenų sritis naujos aplinkos konfigūracijos atsiradimui ir palengvinti šių dirgiklių ir reakcijų, kurios galėjo sukelti jų atsiradimą, mokymąsi. Tokiu būdu naujovė tampa pagrindiniu elgsenos plastiškumu – per dopaminą sudaromos sąlygos mokytis.
Kaip matyti iš 2 pav, šiame tyrime pastebėtas N2 komponentas sutampa su ERP P2 komponentu, todėl mūsų rezultatai gali atitinkamai atspindėti šių dviejų komponentų poveikio derinį. Tiek N2, tiek P2 atsiranda tame pačiame delsos intervale ir juos sunku atskirti (išskyrus poliškumą), nes jie iš esmės jautrūs toms pačioms eksperimentinėms manipuliacijoms ir turi beveik tą pačią topografiją. Atrodo, kad jie atspindi fiziškai artimų generatorių aktyvumą, jei ne tose pačiose smegenų struktūrose (kaip būtų įmanoma, jei poliškumo skirtumas būtų dėl žievės lankstymo).
Tačiau labai mažai tikėtina, kad P2 skirtumai gali lemti tik mūsų rezultatus. Pirma, P2 amplitudė, kurią sukelia standartiniai šriftai, neturėjo įtakos apomorfinui, o tai atitinka esamus rezultatus, rodančius, kad P2 yra jautrus užduoties svarbai, o ne naujumui. [44]. Antra, mažai tikėtina, kad pastebėtas N2 delsos poslinkis galėtų būti sukurtas pasikeitus P2. N2 yra santykinai aukšto dažnio komponentas šiame duomenų rinkinyje, o P2 yra žemesnio dažnio (ir sumuojamas su P3a). Šio žemo dažnio teigiamo poliškumo komplekso kitimas greičiausiai nesukels aukštesnio dažnio N2 smailės poslinkio.
Siūlome, kad dabartiniai rezultatai atspindėtų priekinio N2 pokyčius, tačiau alternatyvus aiškinimas gali būti toks, kad mūsų eksperimentinė manipuliacija daro įtaką neatitikimo neigiamumui. [45], [46]. Tačiau ankstesni tyrimai rodo, kad dopaminas neturi įtakos MMN formavimui ar moduliavimui [47]. Be to, regos MMN generatoriai, atrodo, yra užpakalinėje žievėje, daugiausia virš pakaušio. [48] o ne priekinėse vietose, matomose mūsų rezultatuose.
Todėl darome išvadą, kad apomorfinas turi įtakos naujumo apdorojimui, kaip indeksuotas priekinėje N2 dalyje. Paprastai manoma, kad apomorfinas turi agonistinį poveikį D1/D2 receptoriams, atitinkantį mintį, kad padidėjęs dopamino sistemos aktyvumas gali būti susijęs su padidėjusiu jautrumu naujiems dirgikliams. Tačiau prie šios idėjos reikia pridėti du įspėjimus. Pirma, lieka neaišku, ar apomorfinas mažomis dozėmis veikia kaip agonistas, ar veikiau kaip veiksmingas antagonistas dėl savo poveikio autoreceptoriams. [49], [50]. Šis galimas antagonistinis poveikis buvo pasiūlytas kaip neigiamo kognityvinio poveikio Parkinsono liga sergantiems pacientams paaiškinimas [51], [52], bet dar turi būti galutinai įrodyta. Mūsų tyrime apomorfinas neturėjo įtakos pradinei atminčiai, tačiau selektyviai pagerino atmintį naujiems dirgikliams. Idėja, kad dopamino antagonistas sukurs šį modelį, yra sunkiai suderinamas su bet kokia dabartine teorine nuomone. Priešingai, jei tas apomorfinas veikė kaip agonistas, šis elgesio pagerėjimas labai atitinka idėją, kad dopaminas yra susijęs su naujumo aptikimu.
Antra, mūsų aiškinimas grindžiamas idėja, kad pagrindinė eksperimentinė manipuliacija yra stimulo naujumas. Nauji šrifto žodžiai taip pat skyrėsi nuo standartinių šriftų žodžių fizinėmis spalvos, dydžio ir šrifto tipo ypatybėmis, kurios teoriškai taip pat gali turėti įtakos generuojant čia analizuojamus atsakymus. Tačiau mažai tikėtina, kad šios fizinės savybės sukeltų tokius atsakymus kaip N2 ir P3a, ir tai buvo kontroliuojama kontroliniame eksperimente, kai yra dydis. Be to, šių tipų stimulų ypatybių skirtumai nerodo jokio ryšio su dopamino turtingų vidurinių smegenų branduolių aktyvumo pokyčiais. [53].
Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų rezultatai rodo, kad D1 / D2 agonisto apomorfino vartojimas paskatino geriau aptikti dirgiklius su naujomis spalvomis, šriftu ir dydžiu, kaip atsispindi ankstesnėje ERP priekinio N2 komponento amplitudėje ir padidėjusioje amplitudėje. Mūsų žiniomis, tai pirmasis tyrimas, parodantis, kad D1/D2 receptorių aktyvinimas selektyviai padidina smegenų jautrumą naujovėms. Šio padidėjusio jautrumo vaidmuo galėtų būti palengvinti naujų stimulų konfigūracijų ir su jais susijusių atsakymų mokymąsi. Atsižvelgiant į tai, mes nustatėme, kad nauji objektai geriau prisimenami po D1 / D2 receptorių aktyvavimo.
Eksperimentinė procedūra
Dalyviai
Dvidešimt šeši sveiki savanoriai, turintys normalų ar pakoreguotą regėjimą, buvo įdarbinti iš Amsterdamo VU universiteto studentų populiacijos. Nė vienas iš dalyvių nepranešė apie jokią žinomą neurologinę ar psichikos patologiją. Visi dalyviai davė raštišką informuotą sutikimą ir gavo 150 EUR už dalyvavimą tyrime ir kompensaciją už kelionės išlaidas. Dalyvių grupę sudarė 17 moterų ir 9 vyrai, kurių amžius svyravo nuo 18 iki 32 metų (vidutiniškai 22 metai; sd, 3.9 metų). Dvidešimt trys dalyviai buvo dešiniarankiai. Tyrimas atliktas pagal Helsinkio deklaraciją ir patvirtintas VU universiteto Amsterdamo etikos komiteto.
Farmakologinė intervencija
Dalyviai buvo tiriami vieną kartą po apomorfino suleidimo po oda ir vieną kartą po placebo, dvigubai aklu būdu. Dvi testavimo sesijos buvo suplanuotos vienos savaitės intervalu, kad būtų sumažintas perkėlimo poveikis, o sesijų tvarka buvo subalansuota tarp dalyvių.
Apomorfino seanso metu vaistą leido sertifikuotas tyrėjas santykiu 0.005 mg/kg. Apomorfinas buvo gautas iš Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (komercinis pavadinimas Apo-Go). Placebo seanso metu fiziologinis tirpalas buvo skiriamas tokiu pat būdu ir tokiu pat kiekiu. Apomorfino ir fiziologinio tirpalo dozės tyrėjui buvo pristatytos niekuo neišsiskiriančiomis injekcinėmis adatomis su vaistinėje išsaugotu kodu.
Trisdešimt minučių prieš apomorfino ir placebo skyrimą dalyviai gavo 40 mg domperidono dozę – D2 antagonisto, kuris selektyviai veikia periferinę nervų sistemą (taip pat žr. [52]). Domperidonas buvo gautas geriamose 10 mg tabletėse iš Johnson & Johnson (komercinis pavadinimas Motilium) ir buvo vartojamas siekiant neutralizuoti žinomą šalutinį D2 agonistų poveikį, įskaitant pykinimą ir mieguistumą. [54]. Nepaisant to, 11 dalyvių pranešė apie pykinimą ir mieguistumą po apomorfino vartojimo. Atitinka esamą darbą naudojant šį vaistų derinį [52], [55], šie šalutiniai poveikiai buvo trumpalaikiai ir paprastai truko ne ilgiau kaip 15 minučių, o dalyviai pranešė, kad po šio intervalo buvo budrūs ir pasiruošę užduotims.
Procedūra ir stimulai
3 pav rodo scheminį testavimo seanso vaizdą. Kadangi apomorfino kilimo laikas yra 40–50 minučių, bandymas prasidėjo keturiasdešimt minučių po injekcijos [52], [55]. Taikėme modifikuotą von Restorff žodinio mokymosi užduotį, kurioje tiriami ir vėliau prisimenami žodžiai, pateikti standartiniu šriftu, ir žodžiai, pateikti naujuoju šriftu. Nauji šrifto žodžiai paprastai įsimenami geriau nei standartiniai šrifto žodžiai [31]. Scheminis užduoties vaizdas parodytas 3 pav. Jį sudarė tyrimo fazė, priminto prisiminimo fazė ir galutinio atpažinimo fazė, tačiau galutinio atpažinimo etapo rezultatai buvo ties lubomis, o toliau aptariami tik signalo prisiminimo fazės rezultatai.
Tyrimo etapo metu dalyviams buvo pateiktas 80 konkrečių daiktavardžių anglų kalba sąrašas, kurių žodžių ilgis svyravo nuo 5 iki 10 simbolių. Buvo naudojami du atskiri sąrašai, po vieną kiekvienai testavimo sesijai, o šių sąrašų tvarka buvo atsverta tarp tiriamųjų. Žodžiai buvo tokie, kuriuos naudojo Van Overschelde ir jo kolegos [56], papildytas žodyno pagalba.
Žodžiai kiekviename sąraše buvo pateikti standartiniu šriftu (Courier New, 60 atvejų) arba nauju šriftu (20 atvejų). Nauji šrifto žodžiai buvo kintamos spalvos (viena iš dešimties galimų spalvų, kiekviena spalva sąraše kartojama du kartus), kintamasis šriftas (unikalus kiekvienam naujam sąrašo žodžiui) ir didesnis dydis.
Kiekvienas sąrašas buvo rodomas du kartus kiekvienoje testavimo sesijoje, nepakeitus eilės, šrifto ar spalvos, o dalyviai padarė trumpą pertrauką po pirmojo pristatymo. Žodžiai buvo pateikti pilko ekrano (21 colio dydžio), esančio 80 cm prieš subjektą, viduryje taip, kad standartiniai žodžiai (17 šrifto dydis) regėjimo kampu būtų 2.5–5 laipsniais, atsižvelgiant į žodžio ilgį, ir nauji. žodžiai (30 šrifto dydis) nuo 5.7 iki 9.6 laipsnio regėjimo kampo.
Kiekvienas bandymas prasidėjo nuo fiksavimo kryžiaus pateikimo atsitiktiniam intervalui nuo 400 iki 500 ms (vienodas pasiskirstymas). Po to žodis buvo pateiktas ekrano viduryje ir liko matomas 3500 ms.
Studijų etape dalyviams buvo nurodyta išmokti žodžius. Užuominos prisiminimo fazėje dalyviams buvo pateiktos užuominos 40 anksčiau išmoktų žodžių (20 naujų žodžių ir atsitiktinių 20 standartinių žodžių – ne visi standartiniai žodžiai buvo nurodyti, kad sutrumpėtų užduoties trukmė). Užuominas sudarė pirmosios dvi kiekvieno žodžio raidės, pateiktos po vieną atsitiktine tvarka, o dalyviai užbaigė tiriamą žodį įvesdami likusias raides. Kiekvienas iš tiriamų žodžių turėjo unikalų pirmųjų dviejų raidžių derinį.
Be vizualinių žodžių dirgiklių, tyrimo fazėje buvo pateiktas klausos dirgiklis po kiekvieno žodžio regėjimo pradžios po intervalo. Intervalas tarp regėjimo ir klausos pradžios buvo atsitiktinai parinktas iš vienodo pasiskirstymo nuo 817 iki 1797 ms. Garsai buvo dviejų tipų; arba standartinis „pypsėjimo“ tonas (2.2 KHz, 300 ms), kuris buvo pateiktas 58 iš 80 bandymų, arba unikalus garso klipas (300 ms), kuris buvo pateiktas 22 iš 80 bandymų. Nebuvo jokio ryšio tarp klausos dirgiklių ir vaizdinių žodžių, o dalyviams buvo liepta ignoruoti garsus. Klausos dirgikliai buvo įtraukti į eksperimentinį projektą, kad būtų gautas nepriklausomas naujovių apdorojimo matas, tačiau, kaip ir kiti vėlesni mūsų laboratorijos rezultatai, duomenų apie skirtingą standartinių tonų ir unikalių garso klipų apdorojimą nebuvo įrodymų, todėl šis manipuliavimas yra toliau neaptarta.
EEG įrašai ir duomenų analizė
EEG buvo užfiksuotas iš 128 galvos odos vietų naudojant BioSemi Active2 sistemą (BioSemi, Amsterdamas, Nyderlandai). Elektrodai buvo dedami pagal radialinį ABC BioSemi montažą. Vertikali elektrookulograma (EOG) buvo papildomai įrašyta iš 2 elektrodų, išdėstytų 1 cm. iš šono nuo kiekvienos akies išorinės kantos, horizontalus EOG buvo užfiksuotas iš 2 elektrodų, esančių virš dešinės akies ir po jo, o atskaitos signalai buvo užfiksuoti iš elektrodų, esančių virš dešiniojo ir kairiojo mastoidų. Atrankos dažnis buvo 512 Hz. Biosemi yra varomas dešinės kojos stiprintuvas, o ne tradicinis diferencinis EEG stiprintuvas, todėl jame nenaudojami įžeminimo elektrodai.
Analizė buvo atlikta su EEGlab [57] ir pagal užsakymą parašyti Matlab scenarijai. EEG duomenys buvo pakartotinai susieti su dviejų mastoidinių elektrodų signalo vidurkiu, perimti iki 500 Hz, skaitmeniniu filtru (0.05–40 Hz; baigtinio impulso mažiausio kvadrato branduolys su 6 db perėjimu 0.01 Hz žemųjų dažnių filtrui ir 6 db 2 Hz perėjimas aukšto dažnio filtrui) ir remiantis 100 ms intervalu iki stimulo pradžios.
Nepriklausomų komponentų analizė buvo apskaičiuota iš epochinių duomenų, sugriuvusių įvairiomis sąlygomis [58], [59]. Komponentai, lemiantys mirksėjimo artefaktus, buvo identifikuoti rankiniu būdu ir pašalinti iš duomenų, o bandymai, rodantys didelius raumenų artefaktus, taip pat buvo nustatyti ir atmesti iš tolesnės analizės (atmetimo slenkstis buvo nustatytas į 100/-100 µV). Dėl to buvo atmesta apytiksliai 5 % duomenų vienam tiriamajam, o tolesnės analizės yra pagrįstos kiekvieno tiriamojo subjekto vidurkiais: a.) 37 nauji bandymai su vaistais, b.) 38 nauji tyrimai su placebu, c.) 112 standartinių tyrimų su vaistiniu preparatu ir d.) 116 standartinių tyrimų su placebu.
Finansavimo ataskaita
MM finansiškai remia NWO VIDI dotacija 452-09-007. CH finansiškai remia VENI dotacija 016-125-283 iš NWO. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą, renkant ir analizuojant duomenis, priimant sprendimą publikuoti ar rengiant rankraštį.
Nuorodos
;
