Nutukimas (sidabro pavasaris). 2011 m. rugpjūčio mėn.;19(8):1601-8. doi: 10.1038/oby.2011.27. Epub 2011 vasario 24 d.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Seligas PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Šaltinis
Medicinos skyrius, Brookhaven nacionalinė laboratorija, Uptonas, Niujorkas, JAV. [apsaugotas el. paštu]
Abstraktus
Asmenys, sergantys persivalgymo sutrikimu (BED), reguliariai per trumpą laiką suvartoja didelius maisto kiekius. BED neurobiologija yra menkai suprantama. Tikėtina, kad tai susiję su smegenų dopaminu, kuris reguliuoja maisto vartojimo motyvaciją. Mes įvertinome smegenų dopamino dalyvavimą skatinant valgyti besaikį maistą. Pozitronų emisijos tomografija (PET) su [11C]raklopridas buvo atliktas 10 nutukusių BED ir 8 nutukusių asmenų be BED.
Ekstraląstelinio dopamino pokyčiai striatumoje, reaguojant į maisto stimuliavimą maisto stokojantiems asmenims, buvo įvertinti po placebo ir po geriamojo metilfenidato (MPH), vaisto, kuris blokuoja dopamino reabsorbcijos transporterį ir taip sustiprina dopamino signalus. Nei neutralūs dirgikliai (su ar be MPH), nei maisto dirgikliai, vartojant kartu su placebu, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino.
Maisto dirgikliai, vartojami kartu su MPH, žymiai padidino dopamino kiekį uodegoje ir putamenoje, kai valgo persivalgę, bet ne valgančiųjų.s.
Dopamino padidėjimas uodegoje reikšmingai koreliavo su persivalgymo balais, bet ne su KMI. Šie rezultatai rodo, kad dopamino neurotransmisija uodegoje yra svarbi BED neurobiologijai.
Koreliacijos tarp KMI ir dopamino pokyčių nebuvimas rodo, kad dopamino išsiskyrimas Rep neprognozuoja KMI nutukusių asmenų grupėje, bet numato besaikį valgymą.
ĮVADAS
Besaikio valgymo sutrikimui (BED) būdingi objektyviai didelio maisto kiekio valgymo epizodai ir kontrolės praradimo jausmas. Tai pasireiškia maždaug 0.7–4% visos populiacijos ir apie 30% nutukusių asmenų, dalyvaujančių svorio kontrolės programose.1). Nutukę persivalgę žmonės suvalgo daug daugiau kalorijų nei nutukę nevalgantieji, kai jų prašoma valgyti iki visiško sotumo, persivalgyti arba normaliai (2). Nutukę besaikis valgytojai turi didelį atkryčių skaičių svorio kontrolės programų metu ir ilgą laiką patiria savo sutrikimus.
Maisto suvartojimą reguliuoja keli veiksniai, įskaitant kalorijų poreikį ir stiprinančią reakciją į maistą, įskaitant skonį ir sąlygines reakcijas (3). Dopaminas yra vienas iš neurotransmiterių, susijusių su maitinimo elgesiu, o jo farmakologinis manipuliavimas turi didelį poveikį maisto suvartojimui. (4). Smegenų vaizdavimo tyrimai naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir [11C]raklopridas parodė, kad maisto troškimas, kai pateikiami skanūs maisto dirgikliai, nevalgius, buvo susijęs su striataliniu dopamino išsiskyrimu.5). Dopamino išsiskyrimo kiekis taip pat buvo koreliuojamas su valgio malonumo įvertinimais po mėgstamo maisto vartojimo (6). Šie vaizdavimo tyrimai atitinka dopamino vaidmenį reguliuojant maisto vartojimą, keičiant naudingas maisto savybes ir motyvaciją bei norą vartoti maistą (4). Buvo teigiama, kad žmonėms mažas dopamino aktyvumas gali sukelti patologinį persivalgymą, kaip būdą kompensuoti sumažėjusį dopaminerginį aktyvumą.7). Tiesą sakant, tyrime, atliktame su sunkiai nutukusiais asmenimis, pranešėme apie sumažėjusį striato dopamino D2 receptorių kiekį, dėl kurio, kaip manoma, susilpnėja dopamino signalai. (8). Nenormalus dopaminerginis aktyvumas taip pat buvo įrodytas genetiškai inbriduotiems graužikams dėl nutukimo ir buvo manoma, kad tai yra persivalgymo priežastis. (9). Dopaminas moduliuoja motyvacijos ir atlygio grandines, todėl dopamino trūkumas nutukusiems asmenims gali tęsti patologinį valgymą, kaip priemonę kompensuoti sumažėjusį šių grandinių aktyvavimą.
Asmenims, sergantiems BED, būdingas kompulsinis persivalgymas ir impulsyvumas (10), kuris panašus į kompulsyvų ir impulsyvų narkotikų vartojimą piktnaudžiaujant narkotinėmis medžiagomiss (11). Food yra stiprus natūralus stiprintuvas, o pasninkas gali dar labiau sustiprinti jo naudingą poveikį (12). Dopaminas vaidina svarbų vaidmenį signalizuodamas apie įvairių galimų ženklų, kurie numato atlygį pasninko metu, pasirinkimą.g (13). Kai kurios skanaus maisto sudedamosios dalys, pvz., cukrus ir kukurūzų aliejus, gali sukelti impulsyvų nurijimą, primenantį tuos, kurie stebimi vartojant narkotikus priklausomybei (4,14). Kaip ir piktnaudžiavimo narkotikais atveju, nurijus cukrų, padidėja dopamino kiekis nucleus accumbens (14). Pavyzdžiui, kai žiurkėms su pertrūkiais suteikiama prieiga prie cukraus tirpalų, jos geria kaip persivalgymas, išskirdamos dopaminą nucleus accumbens, panašiai kaip stebima priklausomybės nuo narkotikų modeliuose. (14). Saldus cukraus skonis be maistinio komponento taip pat gali paskatinti dopamino išsiskyrimą (15).
Naudojant PET ir [11C]rakloprido, parodėme, kad regos ir uoslės poveikis skaniam maistui padidino tarpląstelinį dopamino kiekį nugaros juostoje normalaus svorio sveikiems kontrolieriams, kurie neturėjo maisto 16 val.5). Dopamino išsiskyrimas buvo reikšmingai koreliuojamas su padidėjusiu savęs pranešimu apie alkį ir maisto troškimą. Šie rezultatai parodė sąlyginį atsaką į nugaros striatumą.
Čia vertiname hipotezę, kad nutukę asmenys, turintys BED, parodytų stipresnį sąlyginį atsaką į maisto dirgiklius, palyginti su ne BED nutukusiais subjektais. Norėdami išmatuoti dopamino pokyčius, kuriuos sukelia maisto sąlygojami dirgikliai, naudojome PET ir [11C] raklopridas su vaizdavimo paradigma, apie kurią pranešėme anksčiau (5). Neurobiologinių mechanizmų, kuriais grindžiamas maisto stimuliavimas, supratimas gali būti intervencijų tikslai, padedantys asmenims reguliuoti savo nenormalų valgymo elgesį.
METODAI IR PROCEDŪROS
Dalyviai
Stony Brook universiteto (Stony Brook, NY) / Brukhaveno nacionalinės laboratorijos (Uptonas, NY) ir St. Luke's-Roosevelt ligoninės (Niujorkas, NY) institucinės peržiūros tarybos patvirtino protokolą. Rašytinis sutikimas buvo gautas po to, kai buvo paaiškinta eksperimentinė procedūra. Dešimt sveikų asmenų, kurių KMI (kg/m2) >30 ir DSM IV (Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas – ketvirtas leidimas) diagnozuoti BED. Kontrolinė grupė (n = 8) buvo nutukę asmenys (KMI > 30), kurie neatitiko BED kriterijų. Abiejų grupių išskyrimo kriterijai buvo: chirurginio / medicininio gydymo, skirto svorio kontrolei, istorija, priklausomybė nuo alkoholio ar kitų piktnaudžiavimo narkotikų (išskyrus kofeino <5 puodelius per dieną arba nikotino <1 pakuotę per dieną), neurologiniai ar psichikos sutrikimai (išskyrus persivalgymas BED grupėje), receptinių (nepsichiatrinių) vaistų, galinčių turėti įtakos smegenų funkcijai, vartojimas per pastarąsias 2 savaites, sveikatos būklės, galinčios pakisti smegenų funkciją, širdies ir kraujagyslių ligos ir diabetas, galvos trauma su sąmonės netekimu. >30 min. Buvo atlikti psichoaktyvių vaistų (įskaitant fenciklidiną, kokainą, amfetaminą, opiatus, barbitūratus, benzodiazepiną ir tetrahidrokanabinolį) atrankos šlapimo tyrimai, siekiant patvirtinti narkotikų vartojimo trūkumą.
Psichologinė diagnozė
Kandidatai buvo įdarbinti ir psichologiškai patikrinti St. Luke's-Roosevelt ligoninėje dėl BED, naudojant valgymo sutrikimo tyrimą, struktūrinį klinikinį pokalbį, kuris buvo pritaikytas BED (16). Jie taip pat baigė Zung depresijos skalę (17,18) ir Gormally persivalgymo skalė (19), kuris atspindi su persivalgymu susijusį elgesį ir požiūrį.
Studiju dizainas
Tiriamieji buvo paprašyti užpildyti anketą, kurioje patikros dieną buvo pateikta ši informacija: bendro susidomėjimo maistu įvertinimas; mėgstamiausių maisto produktų sąrašas; apetitą žadinančių maisto kvapų sąrašas; maisto kvapų, kurie sumažino apetitą, sąrašas; ir maisto produktų sąrašo įvertinimas pagal jų pageidavimus skalėje nuo 1 iki 10, o 10 yra aukščiausias. Maisto produktai, turintys aukščiausius įvertinimus, buvo pristatyti tiriamajam maisto stimuliavimo būklės metu.
Tiriamieji buvo nuskaityti keturis kartus su [11C]raklopridas dviem skirtingomis dienomis tokiomis sąlygomis (1 pav): Pirmąją studijų dieną pirmą [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo placebo (dikalcio fosfato tabletės) su neutralia intervencija (neutraliplacebu). Antras [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po metilfenidato (MPH: 20 mg) sušvirkštimo su maistu (maistu).MPH) praėjus maždaug 2 valandoms ir 20 min. po pirmojo radioaktyviojo žymeklio injekcijos. Antrąją studijų dieną pirmasis [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo placebo (dikalcio fosfato tabletės) su maistu (maistas)placebu). Antras [11C]rakloprido skenavimas buvo pradėtas praėjus 70 minučių po geriamojo MPH (20 mg) sušvirkštimo neutralia intervencija (neutraliMPH) praėjus maždaug 2 valandoms ir 20 min. po pirmosios radiotakerio injekcijos. Mes pasirinkome MPH dozę (20 mg per burną), kuri, anksčiau įrodyta, sukelia reikšmingą dopamino lygio padidėjimą striataliniame normalaus svorio asmenims stimuliuojant maistą (5). Tiek maistas, tiek neutralios intervencijos prasidėjo maždaug 10 minučių prieš radioaktyviojo žymeklio injekciją ir tęsėsi iš viso apie 40 minučių. Tiriamieji nežinojo, ar gavo placebą, ar MPH. Be to, studijų dienų tvarka įvairiuose dalykuose buvo įvairi ir subalansuota.
Tyrimo schema. PET, pozitronų emisijos tomografija.
Esant maisto stimuliavimo sąlygai, maistas buvo pašildytas, kad sustiprintų kvapą, o tiriamiesiems jis buvo pristatytas, kad jie galėtų jį apžiūrėti ir užuosti. Ant liežuvio buvo uždėtas maistu impregnuotas vatos tamponas, kad jie galėtų jo paragauti. Duotas maisto produktas buvo pristatomas 4 min., o tada keičiamas į naują. Maisto skonis, kvapas ir vaizdas išliko per visą stimuliaciją. Tiriamieji buvo paprašyti apibūdinti savo mėgstamus maisto produktus ir kaip jie mėgsta juos valgyti, kol jiems buvo pristatomi maisto produktai, kuriuos jie nurodė kaip savo mėgstamiausius. Neutraliai stimuliuoti tiriamiesiems buvo pateikti paveikslėliai, žaislai ir drabužių elementai, kad jie galėtų juos apžiūrėti, užuosti ir aptarti stimuliacijos metu. Taip pat naudojome neutralaus skonio (pavyzdžiui, metalo ar plastiko) impregnuotą vatos tamponą, kuris buvo uždėtas ant liežuvio. Maisto ir neutralios intervencijos buvo pradėtos likus 10 minučių iki radiotracer injekcijos ir tęsiamos iš viso 40 minučių. Abiejų studijų dienų tiriamųjų buvo paprašyta paskutinį kartą pavalgyti 7:00 vakare prieš studijų dieną ir apie tai buvo pranešta vaizdo gavimo centrui 8:30 val.
Elgesys ir širdies ir kraujagyslių priemonės
Atliekant PET tyrimus, dalyviams buvo liepta žodžiu atsakyti į kiekvieną deskriptorių, naudojant sveikąjį skaičių nuo 1 iki 10, kad pateiktų „alkį“ ir „maisto troškimą“, kurie buvo gauti prieš maistą / neutralią stimuliaciją ir tada. 4 minučių intervalais, iš viso 40 min. Be to, pulso dažnis ir kraujospūdis buvo gauti prieš placebą / MPH, 30 min., 60 min (prieš neutralų / maisto stimuliavimą), tada kas 3 minutes maisto / neutralios stimuliacijos metu iš viso 42 min.
PET nuskaito
Tiriamieji buvo nuskaityti naudojant [11C]raklopridas naudojant Siemens HR+ PET skaitytuvą. Paskelbta išsami informacija apie tiriamųjų arterijų ir venų kateterizavimo padėties nustatymo, radioaktyviojo žymeklio kiekybinio nustatymo ir perdavimo bei emisijos skenavimo procedūras.5). Trumpai tariant, dinamiški vaizdai buvo padaryti iškart po 3–7 mCi boliuso injekcijos į veną [11C]raklopridas iš viso 60 min. Kraujo mėginiai buvo paimti MPH koncentracijai plazmoje išmatuoti prieš ir 30, 60, 90 ir 120 minučių po MPH. MPH koncentracija plazmoje buvo ištirta Dr. Thomaso Cooperio laboratorijoje (Nathan Kline institutas, Orangeburg, NY).
Vaizdo analizė
Dominuojantys nugaros striatum (uodegos, putamen), ventralinio striatumo ir smegenėlių regionai buvo apibrėžti uždedant ribas iš neuroanatominio atlaso, naudojant šabloną, kurį anksčiau paskelbėme (5). Trumpai tariant, dominantys regionai iš pradžių buvo apibūdinti pagal asmens sumuotą bazinę liniją [11C]rakloprido vaizdas (vaizdai gauti nuo 15 iki 54 min.) ir tada buvo projektuojami į dinaminį [11C] racloprido vaizdai, skirti sukurti laiko ir aktyvumo kreives striataliniams regionams (uodeginiam, putamenui ir ventraliniam striatumui) ir smegenims. Šios audinių koncentracijos laiko ir aktyvumo kreivės, taip pat laiko ir aktyvumo kreivės nepakitusiam plazmoje atsekančiam medžiagai buvo naudojamos apskaičiuoti [11C]rakloprido perdavimo iš plazmos į smegenis konstanta (K1) ir bendras audinių pasiskirstymo tūris (VT), kuris atitinka pusiausvyros audinių koncentracijos ir koncentracijos plazmoje santykio matavimą juostose ir smegenyse naudojant grįžtamųjų sistemų grafinės analizės metodą (20). Santykis VT striatum iki VT smegenėlėse atitinka nepastumiamą surišimo potencialą (BPND) +1 kur BPND yra in vivo surišimo potencialas, kuris yra proporcingas turimų surišimo vietų Bavail/Kd skaičiui. Mažai tikėtina, kad BPND Raklopridui įtakos turi kraujo tėkmės pokyčiai nuskaitymo metu, tačiau norint patikrinti šią galimybę, K1 (tai yra kraujo tėkmės funkcija) buvo įvertintas pradiniams ir MPH tyrimams, kurių metu buvo imami arterinio kraujo mėginiai, pritaikant duomenis prie vieno skyriaus modelio (21). Vieno skyriaus modelis buvo naudojamas tiek smegenėlėms, tiek dominantiems D2 regionams.
Atsakas į stimuliavimą maistu (vartojant placebą arba MPH) buvo įvertintas kaip skirtumas tarp Bdaugiausia/Kd neutralios atžvilgiuplacebu būklė, kuri buvo naudojama kaip pradinė būklė. Panašiai atsakas į MPH su neutralia stimuliacija (naudojamas kaip MPH poveikio matas) buvo kiekybiškai įvertintas kaip BP skirtumas.ND su neutralia/placebo būsena.
Duomenų analizė
K1 verčių skirtumas tarp placebo ir MPH buvo tiriamas naudojant suporuotą t- testas. AKS skirtumaiND tarp sąlygų buvo išbandyta naudojant 2 × 2 faktorių dizainą (vaisto × užuominos tipas) ir grupės palyginimą naudojant mišraus dizaino ANOVA. ANOVA modelyje buvo atsižvelgta į santykinį lyties, amžiaus ir KMI indėlį. Post hoc tTada buvo naudojami testai, siekiant nustatyti, kokiomis sąlygomis poveikis skyrėsi nuo pradinės būklės (neutraliosplacebu). Post hoc porinių mėginių galios analizės t- buvo atlikti testai su daugkartine korekcija ir kartotinių priemonių ANOVA. Maisto stimuliavimo poveikis elgsenos savęs ataskaitoms buvo patikrintas lyginant balus, gautus prieš stimuliavimą, ir vidutinius balus, gautus nuo 15 iki 40 minučių nuo intervencijos pradžios, naudojant pakartotines ANOVA priemones. Maisto stimuliacijos poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos atsakams buvo išbandytas lyginant priemones prieš placebą / MPH, prieš stimuliavimą (60 min. po placebo / MPH) ir vidutinius matavimus, gautus nuo 3 iki 42 minučių nuo stimuliacijos pradžios naudojant kartojimą. priemonės ANOVA. „Pearson“ produkto momentų koreliacijos buvo naudojamos norint įvertinti ryšį tarp maisto stimuliavimo sukeltų BP pokyčiųND ir tokius parametrus kaip maisto stimuliavimo poveikis elgesiui, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakai (pulso dažnis ir kraujospūdis), balai persivalgymo skalėje, amžius ir KMI, taip pat tarp MPH sukeltų AKS pokyčių.ND ir parametrus, tokius kaip širdies ir kraujagyslių sistemos atsakas, amžius ir KMI. Taip pat buvo atliekamos Pearsono produkto momentų koreliacijos tarp dopamino pokyčių, kuriuos sukelia MPH, kai jis buvo stimuliuojamas su neutralia stimuliacija, palyginti su pokyčiais, kai stimuliuojamas su maistu, ir parametrų, tokių kaip maisto stimuliavimo poveikis elgesiui, balų persivalgymo skalėje, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakas, amžius ir KMI.
REZULTATAI
Tyrimui buvo įdarbinta dešimt besaikiai valgančių ir aštuoni nevalgantieji. Abi grupės buvo panašios pagal amžių, KMI, Zung depresijos balus, išsilavinimo metus ir socialinę ekonominę padėtį (Lentelė 1). Besaikis valgytojai gavo žymiai aukštesnius balus pagal „Gormally Binge Eating Scale“ (P <0.000001).
Tyrimo dalyvių charakteristikos
Maisto stimuliavimas padidino alkį ir maisto troškimą besaikį valgantiems (P <0.001, P < 0.001 atitinkamai) ir nevalgantieji (P < 0.05, atitinkamai nereikšmingas) vartojusiems placebą, taip pat vartojant per burną MPH (besivalgantys: P < 0.05, nereikšminga; nevalgytojai: P <0.05, P < 0.05) sąlygos, atitinkamai (Lentelė 2). Tačiau savęs vertinimo parametrų padidėjimas stimuliuojant maistą (su MPH arba be jo) nesiskyrė valgantiems ir nevalgantiesiems.
Savarankiškai praneškite apie alkio jausmą ir maisto troškimą po maisto stimuliacijos (FS) valgantiems ir nevalgantiesiems
Maisto stimuliavimas padidino sistolinį spaudimą valgantiems (+6 ± 7 proc. P = 0.04) ir nevalgantieji (+2 ± 2 proc. P = 0.02) vartojant placebą (Lentelė 3). Palyginimas tarp sistolinio slėgio pokyčių stimuliuojant maistą ir neutralią stimuliaciją nesiskyrė valgančiųjų ir nevalgantųjų (matuojamas pagal stimuliacijos sąveiką). Stimuliuojant maistą, pulsas sumažėjo tiems, kurie nevalgo (P = 0.02) vartojusiems placebą, bet ne valgantiems besaikį maistą. Kraujospūdis, išmatuotas 60 minučių (prieš neutralią stimuliaciją) po geriamojo MPH nevalgantiems, parodė sistolinio slėgio padidėjimą (P = 0.002), kuris išliko neutralios stimuliacijos metu (P = 0.004). Tačiau sistolinis slėgis nevalgantiesiems nepasikeitė, kai jis buvo matuojamas prieš stimuliuojant maistą (60 min. po geriamojo MPH), o sistolinis spaudimas reikšmingai nesiskyrė tarp tyrimų (matuojamas pagal tyrimo sąveiką).
Grupės vidutiniai pulso dažnio ir kraujospūdžio matavimai keturiomis bazinės būklės tyrimo sąlygomis prieš neutralų stimuliavimą / maisto stimuliavimą ir neutralaus / maisto stimuliavimo metu
Vidutinė MPH koncentracija kraujyje abiejose tiriamųjų grupėse neutralaus gydymo metu nesiskyrėMPH (valgantieji – 6.75 ± 2.33, nevalgantieji – 6.07 ± 2.72) ir maistąMPH (valgantieji: 6.6 ± 2.83, nevalgantieji: 6.03 ± 2.48) sąlygos.
K1 vidutinių striatalinių sričių reikšmės placebo ir MPH sąlygomis buvo 0.101 ± 0.02 ir 0.11 ± 0.026 (valgantieji – maistas), 0.09 ± 0.014 ir 0.0927 ± 0.02 (valgantieji – neutralūs), 0.107 n 0.029 ± 0.106 valgytojai – maistas), 0.03 ± 0.093 ir 0.012 ± 0.098 (nevalgantieji – neutralūs). Vidutinis grupių pokytis % buvo atitinkamai +0.011%, +8%, -4% ir +0.6%. Skirtumai tarp K1 persivalgiams buvo reikšmingos reikšmės: maistasplacebu prieš maistąMPH (P < 0.01) ir nevalgantieji: neutralūs placebu prieš neutralųMPH (P <0.03).
Bazinė linija (neutraliplacebu) dopamino D2 receptorių prieinamumas nesiskyrė valgantiems ir nevalgantiesiems ir nebuvo susijęs su KMI ar Zung depresijos balais. Nei neutralūs dirgikliai, nei maisto dirgikliai, vartojami kartu su placebu, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino nevalgiusiems. Neutrali stimuliacija, suteikiama naudojant MPH (neutraliMPH, vaistų sąveika, P = 0.003; apskaičiuotas poveikio dydis Coheno d = 1.63, kai galia = 99.99%, kai reikšmingumo lygis yra 0.05, ir galia = 99.96%, kai reikšmingumo lygis yra 0.05/3 su daugkartine bandymo korekcija), bet ne maisto dirgikliai, duoti naudojant MPH (maistą)MPH), žymiai padidino dopamino išsiskyrimą uodegoje nevalgantiesiems. Besaikiai valgantiems žmonėms neutrali stimuliacija nei su MPH, nei be jos (neutraliMPH) žymiai padidino dopamino išsiskyrimą. Maisto dirgikliai, duodami kartu su MPH (maistasMPH), palyginti su pradine linija (neutraliplacebu) pastebėtas reikšmingas dopamino išsiskyrimas besaikiai valgant uodegą (P = 0.003; apskaičiuotas efekto dydis, Coheno d = 1.30) ir putamen (P = 0.05; numatomas poveikio dydis = 0.74). Maisto dirgikliai, skiriami kartu su placebu (maistasplacebu) nesukėlė didelių skirtumų tarp valgančių ir nevalgantųjų (nuskaitymas naudojant stimulų sąveiką). Nors MPH su neutralia stimuliacija (neutraliMPH) sukėlė reikšmingą uodeginio dopamino išsiskyrimą nevalgantiesiems, bet ne valgantiems, sąveika nebuvo reikšminga (sąveika nuskaitant pagal diagnozę). Maisto stimulų palyginimui su MPH (maistasMPH) palyginti su bazine linija (neutraliplacebu), besaikiai valgantys asmenys dopamino išsiskyrė žymiai daugiau nei nevalgantieji uodegoje (nuskaitymas pagal diagnozės sąveiką, P = 0.026, Lentelė 4 ir 2 pav numatomas poveikio dydis = 0.79). Tačiau putamen ar ventralinio striatum skirtumai nebuvo reikšmingi.
Paskirstymo tūrio santykio vaizdas [11C]raklopridas striatum lygyje vienam iš nevalgių ir vienam iš nevalgančių keturioms nuskaitymo sąlygoms: neutrali stimuliacija geriamuoju placebu, neutrali stimuliacija geriamuoju metilfenidatu (MPH), maistas ...
Grupės vidutiniai privalomo potencialo matai (BPND) keturioms bandymo sąlygoms ir procentiniams pokyčiams į neutraliąplacebu uodeginio branduolio, putameno ir ventralinio striatum būklė
Nebuvo jokių koreliacijų tarp maisto produktųplacebu būklės ir savęs vertinimo parametrai, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakai, balai persivalgymo skalėje, amžius arba KMI. Palyginti su visais tiriamaisiais, tiriamųjų, kurių KMI buvo didesnis, MPH koncentracija plazmoje buvo mažesnė (n = 18, r = 0.57, P < 0.01). Visuose neutraliųjų tiriamųjų striatalinio dopamino išsiskyrimo padidėjimasMPH būklė nebuvo koreliuojama su savęs vertinimo balais, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakais, balais persivalgymo skalėje, MPH koncentracija plazmoje, amžiumi ir KMI. Dopamino išsiskyrimo padidėjimas tarp visų tiriamųjų uodegoje po valgioMPH būklė buvo koreliuojama su sunkumu Gormally persivalgymo skalėje (n = 18, r = 0.49, P <0.03, 3 pav), bet ne su KMI, MPH koncentracija plazmoje, savęs vertinimo parametrais, širdies ir kraujagyslių sistemos atsakais ir amžiumi. Pagal šiuos parametrus lyties poveikio nepastebėta.
Koreliacija tarp dopamino išsiskyrimo (nepastumiamo surišimo potencialo (BPND)) visų tiriamųjų po maistu uodeginiame branduolyjeMPH būklė su Gormally persivalgymo skalės balais (n = 18, r = 0.49, P < 0.03). MPH, metilfenidatas. ...
DISKUSIJA
Šis tyrimas parodė, kad nutukusių besaikių valgytojų tarpląstelinio dopamino kiekis uodeginiame branduolyje stimuliuojant maistą, kai dopamino pernešėjai buvo blokuojami suleidus MPH, buvo labiau nei nevalgantiesiems. Priešingai, ventralinis striatumas, kuriame yra nucleus accumbens, grupėse nesiskyrė.s. Nustatyta, kad nucleus accumbens esantis dopaminas įtakoja elgesio motyvaciją narkotikų ir su jais susijusių dirgiklių atžvilgiu.22). Tyrimai su gyvūnais parodė, kad, numatant artėjantį atlygį už valgymą, suaktyvėjo mezotelencefaliniai dopamino neuronai, o dopamino aktyvacija nucleus accumbens buvo didesnė esant sąlyginiams dirgikliams, rodantiems maisto gavimą, nei po tikro netikėto valgio (23). Nucleus accumbens integruoja konverguojančius įvestis iš limbinių vietų, susijusių su apetitu ir atlygiu, kad būtų pradėtas požiūrisr (24). Jo aktyvavimas numato greitą atlygį. Priešingai, nugaros striatumas yra svarbus elgesio įpročių formavimuisi ir, kaip įrodyta, yra pagrindinis tarpininkas piktnaudžiaujant narkotikais. (25). Nugaros striatumas prisideda prie stimulo atsako įpročio mokymosi, kai elgesys tampa automatinis ir nebepriklauso nuo veiksmo rezultatų santykio (26). Kai sąlyginiai dirgikliai numato būsimą atlygį, dopamino neuronai suveikia po atlygį numatančio dirgiklio, o ne po paties atlygio (27). Beždžionių uodeginio branduolio elektrofiziologiniai įrašai rodo, kad jo aktyvumas gali priklausyti nuo numatomų veiklos rezultatų (28). Tačiau manoma, kad uodeginis branduolys yra susijęs su veiksmų, galinčių sukelti atlygį, sustiprinimu, bet ne į atlygio apdorojimą. Rep (29).
Šiame tyrime KMI nesiskyrė tarp valgančiųjų ir besaikiai valgančių. Tačiau besaikio valgymo balai buvo didesni, kaip ir tikėtasi. „Gormally Binge Eating Scale“ balai buvo susiję su ekstraląsteliniu dopamino padidėjimu uodegoje stimuliuojant maistą. Tiriamiesiems, kurių besaikio valgymo balai buvo aukštesni, tarpląsteliniame dopamino uodegos kiekis padidėjo stimuliuojant maistu daugiau nei tiems, kurių balai buvo mažesni. Ankstesni vizualizavimo tyrimai parodė, kad nutukusių besaikių valgytojų priekinė ir priekinė žievės sritis buvo aktyvesnė nei nutukusių nevalgytojų stimuliuojant maistą.30,31). Besaikiai valgantys asmenys, žiūrėdami maisto nuotraukas, parodė didesnį medialinės orbitofrontalinės žievės atsaką, o tai buvo susiję su jų jautrumu atlygiui (30). Ankstesniame tyrime naudojant PET-18F-fluorodeoksigliukozė ir ta pati maisto stimuliavimo paradigma, parodėme, kad normalaus svorio nevalgiusiems asmenims orbitofrontalinė aktyvacija buvo susijusi su padidėjusiu maisto troškimu.32). Mezoakubens/mezokortikinės dopamino skaidulos, kurios dažniausiai atsiranda ventralinėje tegmentinėje srityje, inervuoja limbines ir žievės sritis, įskaitant prefrontalinę ir orbitofrontalinę žievę.33). Taigi aktyvacija šiuose priekiniuose regionuose gali atspindėti paskesnį dopaminerginio striato aktyvavimo poveikį.
Skirtingai nuo nutukusių besaikių valgytojų, nutukusiems nevalgytojams, stimuliuojant maistą, nepadidėjo tarpląstelinio dopamino koncentracijos striatumoje. Naudojant PET-[11C]raklopridas su ta pačia maisto stimuliavimo paradigma, siekiant įvertinti striatalinio tarpląstelinio dopamino pokyčius normalaus svorio asmenims, nevalgantiems maisto, parodė reikšmingą (+12%) ekstraląstelinio dopamino padidėjimą nugaros juostoje.5). Gali būti, kad nutukusių asmenų dopamino sistema gali susilpnėti (+8% nutukusiems besaikiai valgantiems ir +1% nutukusiems nevalgantiesiems). Žmonių ir gyvūnų vaizdavimo tyrimai iš mūsų ir kitų laboratorijų parodė sustiprintą smegenų sričių aktyvavimą, susijusį su sensoriniu maisto apdorojimu nutukusiems asmenims. Konkrečiai naudojant PET ir 18F-fluorodeoksigliukozės, mes parodėme, kad sergančių nutukusių asmenų gliukozės metabolizmas (be stimuliacijos) skonio somatosensorinėje žievėje buvo didesnis nei įprastai, nei nenutukusių asmenų (34). Paauglių mergaičių funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas parodė, kad nutukusių mergaičių izoliacinė ir skonio somatosensorinė žievė suaktyvėjo labiau, reaguodamos į numatomą maisto suvartojimą ir faktinį maisto suvartojimą, nei liesos mergaitės.35). Ikiklinikiniai mūsų grupės tyrimai parodė, kad maisto stimuliavimas (žiūrėjimas ir kvapas nevalgius) padidino nutukusių Zucker žiurkių talaminį aktyvumą labiau nei liesose vados (36). Šios aktyvuotos / sustiprintos sritys yra susijusios su sensoriniais (somatosensoriniais, regos žievės, talamo) ir hedoniniais (izoliacijos) maisto užuominų aspektais. Dopamino stimuliacija signalizuoja apie reikšmingumą ir palengvina kondicionavimą (37). Dopamino moduliavimas neuroniniam maisto signalų apdorojimui jutiminėse žievėse ir talamuose maisto dirgikliuose gali sustiprinti jų ryškumą, o tai gali turėti įtakos formuojant sąlygines asociacijas tarp maisto ir su maistu susijusių aplinkos ženklų. Paauglių mergaičių funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas (35) parodė, kad nutukusių mergaičių smegenų regionai, susiję su jutiminiais ir hedoniniais maisto aspektais, buvo aktyvesni. Tačiau šioms nutukusioms merginoms taip pat buvo sumažėjęs uodegos suaktyvėjimas, reaguodamos į maisto vartojimą, o tai gali reikšti, kad dopamino sistema yra sutrikusi, todėl gali padidėti persivalgymo rizika.35).
Čia parodome, kad terapinė geriamojo MPH dozė (20 mg) žymiai padidino tarpląstelinį dopamino uodegą nevalgantiesiems, bet ne valgantiems. Tačiau dopamino padidėjimas grupėse reikšmingai nesiskyrė. Mūsų ankstesnis tyrimas sveikiems normalaus svorio tiriamiesiems parodė, kad MPH nesukėlė reikšmingo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, panašiai kaip ir šio tyrimo išvadose, o MPH sukeltas striatalinio dopamino padidėjimas buvo didesnis, kai MPH buvo duodama su ryškia stimuliacija (vizualinė maisto stimuliacija valgant). atimta, pinigai), nei tada, kai duodama su neutraliu stimulu (5,38). Šie rezultatai gali atspindėti nuo konteksto priklausomą MPH poveikį (dopamino padidėjimas atsiranda dėl dopamino transporterio blokados ir spontaniško dopamino išsiskyrimo). Labiau padaugėjo dopamino, kai buvo veikiamas ryškus dirgiklis, kuris tikriausiai padidina dopamino ląstelių aktyvumą besaikiai valgantiesiems. Išvada yra panaši į mūsų tyrimą, kuriame dalyvavo nuo kokaino priklausomi asmenys, kuriems MPH sukeltas potraukis tik tada, kai buvo duodamas kartu su kokainu.39). Nėra aiški priežastis, kodėl nepastebėjome, kad dopamino kiekis padidėtų, kai MPH buvo duodamas kartu su ryškiais dirgikliais (maisto ženklais) nevalgantiems. Gali būti, kad kai MPH sustiprina santykinai silpnų stiprinančių dirgiklių poveikį (kaip besaikiams valgytojams), jis gali to nepadaryti stipresniems (kaip normalaus svorio asmenims). Taip pat gali būti, kad lėto ir nedidelio dopamino kiekio padidėjimo, kurį sukelia MPH, gali pakakti dopamino išsiskyrimui slopinti. per dopamino D2 autoreceptorius ir susilpnina fazinį dopamino ląstelių deginimą, susijusį su maisto stimuliavimu.
Naudojant MPH, nuskaitymo metu gali atsirasti kraujotakos pokyčių. Tai tik galima problema vertinant BPND jei pakitimai atsiranda nuskaitant po burnos MPH. Jei srautas yra didesnis, bet pastovus nuskaitymo metu, tai neturės jokios įtakos VT. Slifšteinas et al. parodė, kad didžiausia klaida VT įvertinimas įvyks esant dideliems greitiems srauto pokyčiams per pirmąsias kelias minutes po žymeklio injekcijos (21). Tačiau jie parodė, kad kinetinių parametrų, būdingų fallypridui, 60 % staigus srauto pokytis sukelia tik nedidelius V skirtumus.T. Kadangi K1 Rakloprido atveju yra mažesnis nei fallyprido, srauto pokyčiai turės mažesnį poveikį pasisavinimui. Taip pat MPH dozė yra skiriama per burną, o ne injekcija, todėl tikimasi, kad bet kokie srauto pokyčiai bus nuolatiniai. Pasikeitus K1 buvo besaikis valgytojų, lygindamas maistąplacebu ir maistoMPH, darytume išvadą, kad pokytis K1 neturėjo jokios įtakos VT nes nepasikeitė. Nevalgantiesiems, lyginant neutralųplacebu ir neutralusMPH, vidutinis K pokytis1 buvo 5%, o tai vargu ar būtų atsakinga už bet kokius pokyčius, pastebėtus VT. Atsižvelgiant į nedidelius skirtumus K1 pastebėjome šiame tyrime, darome išvadą, kad bet kokie AKS pokyčiaiND nebuvo dėl kraujotakos pokyčių.
Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, pats maisto stimuliavimo poveikis buvo nepakankamas, kad sukeltų atsakus, kuriuos būtų galima aptikti naudojant PET-[11C]rakloprido metodas. Turėjome naudoti nedidelę MPH dozę, kuri blokuoja dopamino pernešėjus, kad pagerintume dopamino aptikimą (5). Taigi negalime atmesti MPH ir reakcijos į maisto stimuliavimą farmakologinės sąveikos galimybės. Tačiau tai, kad nepavyko matyti ryšio tarp dopamino pokyčių, kuriuos sukelia MPH tarp dviejų grupių, kai jie vartojami kartu su neutralia stimuliacija, rodo, kad MPH poveikį lėmė maisto stimuliavimo sąlyga. Antra, kadangi visi tiriamieji gavo tą pačią geriamąją MPH dozę, tiriamųjų, kurių KMI buvo didesnis, MPH koncentracija plazmoje buvo mažesnė. Tačiau tiriamiesiems, kurių KMI buvo didesnis, dopamino išsiskyrimas nebuvo mažesnis nei neutralaus MPH, nei maisto MPH sąlygomis, o tai rodo, kad MPH poveikį lėmė maisto stimuliacija. Trečia, siekiant išvengti papildomų arterijų linijų įterpimo, tyrimai buvo baigti per 2 dienas, o tai gali sukelti painiavą dėl užsakymo poveikio. Ketvirta, ventralinio striatumo pokyčiai nesiskyrė tarp sąlygų, o tai gali atspindėti sumažėjusį šių tiriamųjų reaktyvumą į maisto užuominas, kurių jie žinojo, kad negali valgyti. Tačiau ventralinių striatalinių regionų pokyčių mastas buvo labai įvairus, kuris gali atsirasti dėl judėjimo stimuliuojant maistą / MPH ir regiono struktūra, viršijančia PET skaitytuvo erdvinę skiriamąją gebą. Kadangi tyrimas buvo atliktas su nedideliu skaičiumi nevienalyčių tiriamųjų (skirtingų pagal amžių, lytį ir KMI), negalime atmesti galimybės, kad grupinio efekto nebuvimą ventralinio striatum reaktyvumu lėmė maža statistinė galia. Kitas apribojimas buvo tas, kad mes nekontroliavome menstruacinio ciklo laiko, kai buvo atlikti tyrimai, ir nematavome lytinių liaukų hormonų. Menstruacinis ciklas gali turėti įtakos smegenų reakcijai į maistą, nes buvo įrodyta, kad estradiolio sekrecijos modelis kiaušidžių ciklo metu turi įtakos valgymo elgsenai; Pavyzdžiui, moterys valgo daugiau lutealinės ir menstruacinės fazės nei folikulinės ir periovuliacinės fazės (40).
Apibendrinant galima pasakyti, kad tai pirmasis tyrimas, kuriame PET buvo naudojamas smegenų dopamino pokyčiams išmatuoti besaikio maisto stimuliacijos metu. Šie rezultatai rodo, kad uodeginis branduolys dalyvauja BED patofiziologijoje. Kadangi besaikis valgymas pasireiškia ne tik nutukusiems asmenims, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti neurobiologinius veiksnius, galinčius atskirti nutukusius ir nenutukusius besaikius valgytojus.
Padėka
Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimas buvo atliktas Brookhaven nacionalinėje laboratorijoje, infrastruktūrą remiant JAV Energetikos departamentui OBER (DE-ACO2-76CH00016) ir iš dalies remiant Nacionaliniam sveikatos institutui: R01DA6278 (G.-JW). ), R01DA06891 (G.-JW), Nacionalinio alkoholizmo ir piktnaudžiavimo alkoholiu instituto intramuralinių tyrimų programa, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) ir M01RR10710 (Stony Brook universiteto Bendrasis klinikinių tyrimų centras). Tyrimo komponentus St Luke's-Roosevelt ligoninėje iš dalies palaikė R01DK068603 (AG) ir R001DK074046 (AG). Įdarbinimas ir psichologinė patikra vyko St Luke's-Roosevelt ligoninėje. Dėkojame David Schlyer ir Michael Schueller už ciklotrono operacijas; Donaldas Warneris, Davidas Alexoffas ir Paulas Vaska už PET operacijas; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench ir Payton King už radioaktyviųjų žymeklių paruošimą ir analizę, Karen Apelskog-Torres už tyrimo protokolo rengimą ir Barbara Hubbard ir Pauline Carter už pacientų priežiūrą.
Išnašos
ATSKLEIDIMAS
G.-JW praneša, kad gavo mokesčius už paskaitas ir tyrimų finansavimą iš Orexigen Therapeutics Inc.; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ nepaskelbė interesų konflikto.
NUORODOS
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Besaikio valgymo sutrikimo įvertinimas sergant nutukusių pacientų, kuriems buvo atliktas skrandžio pašalinimas: SCID ir QEWP-R. Valgymo svorio sutrikimas. 2004;9:211–216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Išbandykite nutukusių besaikiai valgančių žmonių valgio kiekį, atsižvelgdami į nuotaiką ir lytį. Int J valgymo sutrikimas. 2001;29:488–494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Vaikų nutukimas: pasislinkimas „limbiniame trikampyje“ Annu Rev Med. 2008;59:147–162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopaminas ir besaikis mitybos elgesys. Pharmacol Biochem Behav. 2010: 97: 25 – 33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. „Nehedoninė“ maisto motyvacija žmonėms apima dopaminą nugaros juostoje, o metilfenidatas sustiprina šį poveikį. Sinapsė. 2002;44:175–180. [PubMed]
6. Mažas DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Pašarų sukeltas dopamino išsiskyrimas į nugaros striatumą koreliuoja su sveikų savanorių sveikata. Neuroimage. 2003: 19: 1709 – 1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC ir kt. D2 dopamino receptoriaus genas kaip atlygio trūkumo sindromo determinantas. JR Soc Med. 1996;89:396–400. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Mažas smegenų dopamino D2 receptorių kiekis piktnaudžiavimu metamfetaminu: ryšys su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Aš esu psichiatrija. 2001: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Maisto apribojimas žymiai padidina dopamino D2 receptorių (D2R) žiurkių nutukimo modelyje, įvertintame in vivo muPET vaizdu ([11C] raclopride) ir in vitro ([3H] spiperono) autoradiografija. Sinapsija. 2008: 62: 50 – 61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Išbandykite nutekėjusius nevalgius valgio suvartojimą, atsižvelgiant į impulsyvumą ir kompulsyvumą. Int J Valgykite disord. 2007: 40: 727 – 732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Nutukimo ir narkomanijos panašumas, įvertintas neurofunkciniu vaizdavimu: koncepcijos peržiūra. J Addict Dis. 2004: 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Ilgalaikio kalorijų ribojimo, dėl kurio mažėja svoris, poveikis maisto hedonikai ir stiprinimui. Fizinis elgesys. 2008;94:474–480. [PubMed]
13. Carr KD. Lėtinis maisto apribojimas: stiprinamas poveikis vaistų atlygiui ir striatalinių ląstelių signalizacijai. Fizinis elgesys. 2007;91:459–472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukrus ir riebalų įsiskverbimas turi didelį priklausomybę sukeliančio elgesio skirtumą. J Nutr. 2009: 139: 623 – 628. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharozės apgaulingas maitinimas, kai jis naudojamas, yra pakartotinai išleidžiamas dopamino ir pašalina acetilcholino sotumo reakciją. Neurologija. 2006: 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Valgymo sutrikimo tyrimo ir jo poskalių pagrįstumas. Br J Psichiatrija. 1989;154:807–812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Depresijos savęs vertinimo skalė poliklinikoje. Tolesnis SDL patvirtinimas. Arch Gen Psichiatrija. 1965;13:508–515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG ir kt. Beck, Zung ir MMPI depresijos skalių pagrįstumo palyginimas. J Pasikonsultuokite su Clin Psychol. 1985;53:415–418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Besaikio valgymo sunkumo įvertinimas tarp nutukusių asmenų. Addict Behav. 1982;7:47–55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND ir kt. Grafinė grįžtamojo radioligando surišimo analizė iš laiko ir aktyvumo matavimų, taikomų [N-11C-metil]-(-)-kokaino PET tyrimams su žmonėmis. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR ir kt. Amfetamino poveikis [(18)F] fallypride in vivo prisijungimas prie D(2) receptorių primatų smegenų striataliniuose ir ekstrastrialiniuose regionuose: Vieno boliuso ir boliuso bei nuolatinės infuzijos tyrimai. Sinapsė. 2004;54:46–63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedoniniai karštieji taškai smegenyse. Neurologas. 2006;12:500–511. [PubMed]
23. Schultz W. Pagrindinių gyvūnų mokymosi teorijos, žaidimų teorijos, mikroekonomikos ir elgesio ekologijos atlygio terminų neuroninis kodavimas. Curr Opin Neurobiol. 2004;14:139–147. [PubMed]
24. Weiss F. Nervioologija, susijusi su troškimu, sąlyginis atlygis ir atkrytis. Curr Opin Pharmacol. 2005: 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Tai gali būti įpročio formavimas: piktnaudžiavimo narkotikais ir striatalinis sinapsinis plastiškumas. Trends Neurosci. 2003;26:184–192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Nugaros striatumo įtraukimas į kokaino kontrolę. J Neurosci. 2005: 25: 8665 – 8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C ir kt. Aiškūs nerviniai signalai, atspindintys atlygio neapibrėžtumą. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008;363:3801–3811. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Apdovanojimas apdovanojimu primityviame orbitofrontiniame žieve ir baziniame ganglijoje. Cereb Cortex. 2000: 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Kudato aktyvumo moduliavimas pagal veiksmų nenumatytus atvejus. Neuronas. 2004: 41: 281 – 292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Binge-valgymo sutrikimas: atlygis už jautrumą ir smegenų aktyvavimą maistui. Biol psichiatrija. 2009: 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M ir kt. Reagavimas į maisto dirgiklius nutukusiems ir liesiems besaikiams valgytojams naudojant funkcinį MRT. Apetitas. 2006;46:31–35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Poveikis apetitiniams maisto stimulams žymiai suaktyvina žmogaus smegenis. Neuroimage. 2004: 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Ventrinės tegmentinės srities ir gretimų sričių projekcijos: kombinuotas fluorescencinis retrogradinis žymeklis ir imunofluorescencinis tyrimas su žiurkėmis. Brain Res Bull. 1982;9:321–353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C ir kt. Padidėjęs burnos somatosensorinės žievės aktyvumas ramybėje nutukusiems asmenims. Neuroreportas. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Atlygio iš maisto suvartojimo ir numatomo maisto suvartojimo santykis su nutukimu: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. J Abnorm Psychol. 2008: 117: 924 – 935. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD ir kt. Skirtumai reaguojant į maisto dirgiklius žiurkių nutukimo modelyje: smegenų gliukozės metabolizmo įvertinimas in vivo. Int J Obes (Londonas), 2008; 32:1171–1179. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Žmogaus striatalinis atsakas į ryškius neapdovanojančius dirgiklius. J Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Įrodymai, kad metilfenidatas padidina matematinės užduoties svarbą padidindamas dopamino kiekį žmogaus smegenyse. Esu J Psichiatrija. 2004;161:1173–1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F ir kt. Dopamino padidėjimas striatumoje nesukelia potraukio kokainu piktnaudžiaujantiems asmenims, nebent jis yra susijęs su kokaino užuominomis. Neurovaizdis. 2008;39:1266–1273. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Moterų, sergančių ir nesergančių PMDD (priešmenstruaciniu disforiniu sutrikimu), nuotaikos, pažinimo veiklos ir apetito pokyčiai vėlyvosios liuteininės ir folikulinės mėnesinių ciklo fazėse. Horm Behav. 2008;54:185–193. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
;