Biolo psichiatrija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti PMC rugsėjis 1, 2013.
Paskelbta galutine redaguota forma:
Biolo psichiatrija. Rugsėjis 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Paskelbta internete balandžio 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michaelas A. Naderis,1,2 Susan H. Nader,1 Paulius W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donaldas Gage'as,2 Robertas W. Gouldas,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplanas,3 Pradeepas K. Gargas,2 Huw ML Daviesas,4 Danielis Mortonas,4 Sudha Garg,2 ir Beth A. Reboussin5
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Biol psichiatrija
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
fonas
Smegenų vaizdų ir elgesio tyrimai rodo atvirkštinį ryšį tarp dopamino (DA) D2 / D3 receptorių ir pažeidžiamumo dėl piktnaudžiavimo kokainu, nors dauguma tyrimų pasitelkė vyrus. Pavyzdžiui, beždžionių patinų, kurie tampa dominuojančia socialinėje grupėje, D2 / D3 receptorių prieinamumas padidėja ir jie yra mažiau pažeidžiami kokaino stiprinimo.
Metodai
DA D2 / D3 receptorių prieinamumas buvo vertinamas beždžionių patelėms (n = 16), naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET), kol jos buvo laikomos individualiai, 3 mėnesius po stabilių socialinių hierarchijų susiformavimo ir vėl, kai jos buvo apgyvendintos atskirai. Be to, PET buvo naudojamas tiriant DA transporterio (DAT) prieinamumo pokyčius susidarius socialinei hierarchijai. Atlikus vaizdavimo tyrimus, beždžionėms buvo implantuoti vidiniai intraveniniai kateteriai ir savaiminis kokainas (0.001 – 0.1 mg / kg / injekcija) pagal fiksuoto santykio 30 stiprinimo schemą. Kokaino sustiprinimas pasireiškė tada, kai atsako dažnis buvo žymiai didesnis nei tada, kai savarankiškai buvo vartojamas fiziologinis tirpalas.
rezultatai
Nei DAT, nei D2 / D3 receptorių prieinamumas kaudato branduolyje ir putamenuose neprognozuodavo socialinio rango, tačiau abu šie pokyčiai reikšmingai pasikeitė susiformavus socialinėms hierarchijoms. D2 / D3 receptorių prieinamumas reikšmingai padidėjo moterims, kurios tapo dominuojančiomis, o DAT prieinamumas sumažėjo pavaldžioms moterims. Dominuojančios beždžionės moterys stiprino kokainą stipriai mažesnėmis dozėmis nei pavaldinės.
Išvados
Remiantis šiomis išvadomis, ryšys tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir pažeidžiamumo kokaino sustiprinimui moterims ir vyrams atrodo priešingas. Šie duomenys rodo, kad socialinė aplinka daro didelę įtaką DA sistemai, tačiau tai daro būdai, turintys skirtingas funkcines pasekmes moterims nei vyrai.
ĮVADAS
Narkotikų vartojimas vis dar yra svarbi visuomenės sveikatos problema visame pasaulyje (1), maždaug 1.6 milijono amerikiečių patvirtinančių dabartinį kokaino vartojimą (2). Europos Sąjungoje padidėjo 56% visų šalių, pranešusių apie kokaino tendencijas (1). Nors svarstomi keli nauji būdai, šiuo metu nėra FDA patvirtintų priklausomybės nuo kokaino gydymo būdų (3-4). Yra įrodymų, kad pažeidžiamumas dėl kokaino vartojimo gali skirtis tarp lyčių (5), kai moterys pradeda vartoti narkotikus ankstesniame amžiuje, greičiau progresuoja prie priklausomybės ir yra labiau pažeidžiamos dėl fizinių, psichinių ir socialinių prievartos padarinių (6-7). Tačiau tiek ikiklinikinių, tiek klinikinių tyrimų metu moterys yra nepakankamai atstovaujamos. Šiame tyrime buvo panaudotos beždžionių cynomolgus moterys, turinčios unikalų gyvūnų modelį, apimantį socialinį elgesį, smegenų vaizdų darymą naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir kokaino savarankišką vartojimą, siekiant pagerinti mūsų supratimą apie piktnaudžiavimo narkotikais etiologiją, siekiant sukurti nauji gydymo metodai. Papildomas šio tyrimo tikslas buvo išplėsti ankstesnį darbą su socialiai apgyvendintais vyrais beždžionėms.
Smegenų dopaminas (DA) tarpina stiprinantį kokaino poveikį (8). Tyrimai, kuriuose dalyvavo vyrai (žmonės, beždžionės ir graužikai), rodo ryšį tarp DA D2 / D3 receptorių ir psichostimuliatorių stiprinimo, kad asmenys, kurių priemonės mažesnės, patyrė didesnį sustiprėjimą (8-11). Pvz., D2 / D3 receptorių prieinamumas buvo vertinamas su beždžionių patinais, kai jie buvo apgyvendinami atskirai ir vėl po 3 mėnesių socialinio būsto (9). Nors pradinis D2 / D3 receptorių prieinamumas neprognozavo galimo socialinio rango, jis žymiai padidėjo beždžionėms, kurios tapo dominuojančiomis socialinėje grupėje. Remiantis duomenimis, gautais vyrams, padidėjęs D2 / D3 receptorių prieinamumas buvo susijęs su mažesniu kokaino savaiminio vartojimo tempu; šiuo metu nėra pakankamai įrodymų apie tokius santykius tarp moterų. Trys pagrindiniai šio tyrimo tikslai buvo šie: 1) nustatyti, ar dominuojančios moterys, kaip ir jų vyrai vyrai, turėjo didesnius D2 / D3 receptorius ir sumažino kokaino vartojimo savarankiškai santykį; 2) įvertina DA transporterio (DAT) prieinamumą nustačius dominavimo hierarchijas; ir 3) įvertina D2 / D3 receptorių prieinamumo pokyčius grįžus patelėms iš socialinių į individualias apgyvendinimo sąlygas.
Gyvūnų modeliuose laikymo sąlygos, socialinė padėtis, individualūs skirtumai ir asmenybės bruožai gali stipriai įtakoti stiprinamąjį kokaino poveikį (9,11-15). Mes iškėlėme hipotezę, kad dominuojantys beždžionės vyrai buvo apsaugoti nuo kokaino pastiprinimo, nes jie gyveno praturtintoje aplinkoje (2,16). Kadangi tos pačios lyties socialinės grupės, kuriose dalyvauja moterys makakos, taip pat sudaro linijinę hierarchiją (17,18), atrodo, kad dominuojančios moterys agresyviau reaguoja į savo pavaldinius narius, nei yra stebimos tarp vyrų (19,20). Taigi dar reikia nustatyti, ar dominuojančių moterų beždžionių socialinės padėties įgijimas panašiai susijęs su aplinkos praturtėjimu ir vėlesniu kokaino stiprinimo sumažėjimu, palyginti su moteriškomis beždžionėmis, kurios tampa pavaldžios socialinėje grupėje. Kadangi estrogenas gali paveikti DA lygį (21,22) ir menstruacinio ciklo fazė gali turėti įtakos D2 / D3 receptorių prieinamumui (23), visas PET tyrimas buvo atliekamas folikulo fazėje, kurioje D2 / D3 receptorių prieinamumas yra patikimai mažesnis, palyginti su liutealine faze, o tai, mūsų hipoteze, leistų padidinti ar sumažinti dėl socialinio rango formavimo.
MEDŽIAGOS IR METODAI
Tematika
Tiriamieji buvo 16, eksperimentiškai anksčiau negydytos suaugusių cynomolgus beždžionių moterys (Macaca fascicularis), importuotų iš Indonezijos (Pertanian Bogor institutas, Bogor, Indonezija), 8 – 18 metų. Beždžionės gyveno nerūdijančio plieno narvuose (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) su nuimamomis vielinių tinklelių pertvaromis, kurios beždžiones padalijo į kvadrantus (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Socialinio būsto metu beždžionės buvo atskirtos ir laikomos atskirai kiekvieną dieną 1 – 2 val. Viena beždžionė mirė dėl natūralių priežasčių prieš operuodama treniruotes, todėl bendras tiriamųjų skaičius pateko į 15. Kiekviena beždžionė buvo pritvirtinta prie aliuminio apykaklės (Primate Products, Redwood City, CA) ir išmokyta ramiai sėdėti standartinėje primatų kėdėje (Primate Products). Beždžionės buvo sveriamos kas savaitę ir kasdien buvo šeriamos pakankamai maisto (Purina Monkey Chow bei šviežiais vaisiais ir daržovėmis), kad kūno svoris būtų maždaug 95% laisvo šėrimo lygio. Buvo vandens ad libitum namų narve. Menstruacinio ciklo fazė buvo įvertinta kasdieniais makšties tamponais (18,23) ir buvo maždaug 28 dienos. Pirmoji kraujavimo diena rodė mėnesines ir buvo skaičiuojama kaip 1 ciklo diena. 2–10 dienas laikėme folikuline faze, o 19–28 dienas - liuteine mėnesinių ciklo faze. Elgesio tyrimai buvo atliekami abiejose menstruacinio ciklo fazėse, o PET vaizdavimo tyrimai buvo atliekami tik folikulinėje fazėje; tai patvirtino matuodama progesterono koncentraciją plazmoje („Biomarkers Core Laboratory“, Yerkeso nacionalinis primatų tyrimų centras, Atlanta, GA). Progesterono koncentracija <4 ng / ml rodė folikulinę fazę. Gyvūnų laikymas, tvarkymas ir visos eksperimentinės procedūros buvo atliktos vadovaujantis 2003 m. Nacionaline tyrimų taryba Žinduolių priežiūros ir naudojimo gairės neurologijos ir elgsenos tyrimų srityje ir buvo patvirtinti Wake Forest universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto. Aplinka buvo praturtinta, kaip nurodyta Wake Forest universiteto nežmoginių primatų aplinkos praturtinimo plane.
Socialinio rango nustatymas
Socialinė padėtis buvo nustatyta remiantis agonistinių susitikimų rezultatais (17). Nuo socialinio būsto 2 – 12 savaičių du stebėtojai atskirai atliko 3 stebėjimus per savaitę kiekvienai švirkštimo priemonei, iš viso 34 – 36 stebėjimo sesijoms už penį (18). Kovų laimėtojai buvo laikomi dominuojančiais pralaimėjusiesiems; Kiekvienoje švirkštimo priemonėje buvo tiesinės ir pereinamosios hierarchijos. Aštuonios beždžionės buvo nurodytos kaip dominuojančios (rangos #1 arba #2), o 7 buvo pavaldžios (rangos #3 arba #4), kaip buvo padaryta anksčiau vyrams (9). Kūno svoris, amžius ir socialinis laipsnis nekoreliavo (18).
Cerebrospinalinio skysčio (CSF) koncentracija
Norint įvertinti DA metabolito homovanilinės rūgšties (HVA) koncentracijas, CSF buvo imamas atliekant gimdos kaklelio punkciją iš 12 beždžionių, folikulo fazės metu ir vieną kartą per menstruacinio ciklo liutealinę fazę, gyvūnams anestezuojant 10 mg / kg. (im) ketamino (18). Šiuo metu keturios beždžionės nebuvo reguliariai važiuojančios dviračiu, todėl du mėginiai buvo paimti 2 savaitėmis. Vėliau buvo nustatyta, kad HVA koncentracija menstruacinio ciklo fazėse nesiskyrė (Lentelė S1), abiejų pavyzdžių duomenys buvo suvienodinti kiekvienos beždžionės, įskaitant tas, kurios nebuvo dviračių, vidurkiai ir buvo laikomos atskirai esančiomis CSF HVA bazinėmis linijomis (n = 16). Po socialinio būsto folikulo fazėje CSF buvo surinktas iš visų beždžionių. Statistikos tikslais teikiant HVA prieš socialinį būstą buvo naudojamas pakartotinis 2 būdo matas ANOVA su visais poriniais kartotiniais palyginimais po post-hoc analizės (Tukey testas).
PET vaizdavimas
Su kiekviena beždžionėle buvo atliktas struktūrinio magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimas, kai anestezija buvo atlikta ketamino (15 – 20 mg / kg, im) metu, naudojant 1.5-Tesla GE Signa NR skaitytuvą („GE Medical Systems“). Atliekant anatominį apibrėžimą sferinėse dominančiose sferose (IG), buvo naudojami T1 svertiniai smegenų vaizdai, įskaitant dešinįjį ir kairįjį kaudato branduolį (Cd), putameną (Pt), tiek 0.5 cm skersmens, tiek smegenėlę (Cb; 0.8 cm skersmens). vėlesnei bendrai registracijai su PET atvaizdais. PET tyrimuose buvo naudojamas DAT radioligandas [18F] fluorbenzilchlorotropanas (FCT) (24) ir D2 / D3 receptorių radioligandą [18F] fluoroklebopridas (FCP), kuris nesiskiria nuo D2 tipo superfamio potipių (ty D2, D3 ir D4 receptoriai) (25). Kiekviena beždžionė buvo nuskaityta su abiem atsekamosiomis medžiagomis, laikant atskirai ir po 3 mėnesių socialinio būsto. # 1 ir # 4 reitinguotos beždžionės buvo skenuojamos trečią kartą po grįžimo į individualų būstą. D2 / D3 PET tyrimai buvo atlikti pusei beždžionių prieš DAT. Kūno temperatūra buvo palaikoma 40 ° C, o gyvybiniai požymiai buvo stebimi visos skenavimo procedūros metu (žr 23). PET skenavimas buvo gautas naudojant „Siemens“ / „CTI Concorde Primate“ „microPET P4“ skaitytuvą, specialiai skirtą vaizduoti mažiems gyvūnams, maždaug 2 mm skiriamąja geba. Nuskaitymo pradžioje maždaug 5 mCi iš [18F] FCP arba [18Sušvirkštas F] FCT, po to 3 ml heparinizuoto druskos tirpalo. Audinių ir laiko aktyvumo kreivės buvo sudarytos kiekvienos IG spinduliuotės žymeklio koncentracijai, o Cd ir Pt pasiskirstymo tūrio santykis (DVR) buvo apskaičiuotas naudojant Cb kaip pamatinį regioną.
Chirurgija
Kiekviena beždžionė buvo paruošta lėtiniu viduje esančiu veniniu kateteriu ir poodiniu kraujagyslių prievadu (Access Technologies, Skokie, IL) steriliomis chirurginėmis sąlygomis, kaip aprašyta anksčiau (26). Prieš kiekvieną vaisto savarankiško vartojimo sesiją gyvūno užpakalinė dalis buvo nuvalyta chlorheksidino acetato tirpalu ir 95% EtOH, o anga buvo sujungta su infuzijos pompa, esančia už kameros, per „22“ matuoklį „Huber“ taško adata („Access Technologies“).
Kokaino savęs administravimas
Aparatą sudarė ventiliuojama, garsą slopinanti kamera (1.5 × 0.74 × 0.76 m; „Med Associates“, East Fairfield, VT), skirta primato kėdei. Du reakcijos klavišai (5 cm pločio) buvo išdėstyti vienoje kameros pusėje su horizontalia trijų stimuliacinių lempučių 14 cm eilute virš kiekvieno atsako klavišo, o tarp reakcijos klavišų buvo maisto talpykla. Kiekviena beždžionė buvo mokoma reaguoti kairiuoju arba dešiniu klavišais pagal 30-atsako fiksuoto santykio (FR 30) armavimo grafiką. Tokiomis sąlygomis po 30 buvo pristatytos maisto granulėsth atsakymas, po kurio seka 10. Sesijos baigėsi po 15 stiprintuvų arba 60 min., Atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau. Šviesa virš atsakymo klavišo reiškė maisto tiekimą; sesijos metu buvo aktyvus tik vienas klavišas.
Po kateterio implantavimo palaikomas reagavimas į maistą buvo atkurtas ir fiziologinis tirpalas buvo pakeistas maisto granulėmis mažiausiai 5 seansus iš eilės ir tol, kol reakcija buvo laikoma užgesta (ty vidutinis atsako dažnis sumažėjo bent 80% maisto sustiprinto reagavimo į 3 sesijos iš eilės, kuriose nėra tendencijų atsiliepti). Atkūrus palaikomą maisto palaikymą, maisto granulės buvo pakeistos skirtingomis kokaino HCl (Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, Bethesda, MD) dozėmis maisto granulėmis didėjančia tvarka nuo 0.9 mg / kg / injekcija. pusės log vienetų iki 0.001 mg / kg / injekcija; kiekviena dozė buvo prieinama mažiausiai 0.1 seansams ir tol, kol atsakas buvo laikomas stabiliu (atsako dažnis buvo vidutiniškai ± 5%, o 20 iš eilės seansų tendencijų nebuvo). Sesijos baigėsi po 3 injekcijų arba po 30 min., Atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau. Kiekviena dozė buvo prieinama folikulo fazės 60 – 2 dienomis (nuo ankstyvos iki vidurio) bent 10 iš eilės seansų. Palaikytas maistas vėl atsinaujino vėlyvojo folikulo ir ankstyvosios liutealinės fazės metu (paprastai 5 – 11 dienomis). Jei per ankstesnę folikulo fazę kokainas nebuvo vartojamas savarankiškai, tokia pati kokaino dozė buvo skiriama vidurinės ir vėlyvosios liutealinės fazės metu (18 – 19 dienomis). Kol neįvyko įsigijimas, folikulo fazėje visada buvo įvedamos naujos dozės. Tarp skirtingų kokaino dozių buvo grįžtama prie palaikomo maisto, bent 26 seansų metu. Mažiausia kokaino dozė, kai atsako dažnis buvo žymiai didesnis nei reaguojant į fiziologinio tirpalo injekcijas, buvo apibrėžta kaip gavimo dozė. Kokaino dozė buvo operatyviai apibrėžta kaip sustiprinanti, naudojant dviejų krypčių t-testus, palyginant vidutinius 3 dienos reakcijos rodiklius tam tikrai kokaino dozei ir vidutinius atsako procentus, kai buvo fiziologinio tirpalo.
Statistinė analizė
Norint nustatyti, ar tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių buvo įsigijimo greičio skirtumų, buvo apskaičiuota Kaplan-Meier išgyvenimo kreivių log-rank analizė. Norint įvertinti visą kokaino dozės ir atsako kreivę, pagrindiniai priklausomi kintamieji buvo atsako dažnis (bendras atsakas padalytas iš seanso trukmės) ir kokaino suvartojimas (bendras suvartojimas mg / kg per seansą). Maisto palaikomas atsako dažnis ir stiprikliai (pirminiai duomenys) buvo analizuojami atliekant atskirus dviejų uodegų nesuporuotus t testus. Siekiant nustatyti, ar kiekviena tiriama dozė turėjo menstruacijų fazės poveikį, buvo atlikti dviejų uodegų poriniai t-testai, atsižvelgiant į dominuojančią ir antrinę rangą, atsižvelgiant į atsako dažnį ir suvartojimo priemones. Kadangi reikšmingo menstruacinio ciklo fazės poveikio nebuvo, kiekvienos kokaino dozės abiejų fazių vidurkiai, atsižvelgiant į atsako dažnį ir suvartojimą, buvo analizuojami naudojant dviejų krypčių pakartotinių dispersijų analizę (ANOVA), po kurios atlikta post-hoc analizė, naudojant visas poras daugkartinės palyginimo procedūros (Tukey testas). Norint atlikti dvipusį ANOVA, žaliaviniai suvartojimo duomenys buvo transformuoti (log2) dėl nevienodų dispersijų ir atliktos post-hoc daugkartinės palyginimo procedūros (Tukey testas). Visais atvejais skirtumai buvo laikomi statistiškai reikšmingais, kai p <2.
REZULTATAI
Socialiai apgyvendintų moterų elgesio ir neurocheminiai profiliai
Gyvūnai buvo atskirai laikomi 27 mėnesius, per kuriuos buvo įvertintas įvairus besąlygiškas elgesys ir neurotransmiterių metabolitų lygis, kad vėliau būtų naudojami kaip potencialūs socialinio rango numatytojai (18). Įsigiję visus individualiai laikomus pradinius matavimus, beždžionės buvo atsitiktinai paskirstytos į socialines 4 beždžionių grupes po penį. Žymiai socialinė ranga (F1,31 = 5.94, P <0.05) turėjo įtakos HVA CSF matams. Laikant atskirai, būsimų pavaldžių beždžionių koncentracija buvo didesnė, palyginti su būsimomis dominuojančiomis beždžionėmis, kurių tendencija buvo reikšminga (t14 = 2.06, P = 0.052). HVA koncentracijų skirtumas buvo reikšmingas (t14 = 2.29, P <0.05) pasiekus šias socialines gretas (1A). Tiriamos tik dominuojančios (# 1 reitingo) ir labiausiai pavaldžios (# 4 reitingo) beždžionės (1B) patvirtino žymiai didesnę HVA koncentraciją pavaldžiose beždžionėse (t6 = 2.48, P <0.05).
Socialinis rangas ir dopamino receptorių funkcija
PET skenavimas buvo atliktas prieš ir po 3 mėnesių socialinio būsto. Abiems [18F] FCT ir [18F] FCP, buvo didelis Cd ir Pt įsisavinimo lygis, o Cb buvo žemas. DAT prieinamumą CD ir Pt skirtingai paveikė socialinis būstas, turėdamas didelę rango ir būsto sąveiką (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05). Post-hoc testai parodė, kad kai beždžionės buvo laikomos atskirai,18F] FCT (Lentelė 1) CD (t14 = 0.54, P = 0.60) ir Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) neprognozavo galimo socialinio rango. Po socialinio būsto pavaldinių beždžionių skaičius smarkiai sumažėjo [18F] FCT skaitmeniniai vaizdo įrašymo įtaisai kompaktiniame diske (t7 = 2.79, P <0.05) ir Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR nepakito beždžionėms, kurios tapo dominuojančiomis (Lentelė 1, Pav 2). Atskirai laikant, Pt buvo reikšminga koreliacija tarp amžiaus ir DAT DVR (r = −0.60, P <0.05); šis efektas buvo prarastas po socialinio būsto.
Būsto sąlygos taip pat paveikė D2 / D3 receptorių prieinamumą Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), bet ne Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Lentelė 2). Post-hoc tyrimai parodė, kad kai beždžionės buvo laikomos atskirai, DVR18F] FCP (Lentelė 2) Cd neprognozavo galimo socialinio rango (t14= 0.83, P = 0.42), tačiau DVR reikšmingai padidėjo beždžionėms, kurios tapo dominuojančiomis (t7 = 2.54, P <0.05). Lyginant socialines grupes, [18F] FCP DVR CD buvo žymiai didesnis dominuojančių, palyginti su pavaldžiomis beždžionėmis (t7 = 2.32, P <0.05; Lentelė 2 ir Fig. 2 ir Ir3) .3). Visos beždžionės buvo grąžintos į individualų būstą 3 mėnesiams, o D2 / D3 receptorių funkcijos plastiškumas buvo patikrintas pakartojant skenavimus vyraujančioms ir pavaldžioms beždžionėms. Individualiai laikomų D2 / D3 receptorių prieinamumas CD nebuvo skirtingas, palyginti su dominuojančiu po socialinio būsto (t3 = 2.18, P = 0.12) ir pavaldinys (t3 = 0.85, P = 0.46) beždžionės (Lentelė 2). Individualiame būste Cd ir Pt nebuvo reikšmingo ryšio tarp amžiaus ir D2 / D3 DVR.
Socialinis rangas ir kokaino savivalda
Kai PET skenavimas bus baigtas, beždžionės buvo grąžintos į pradines socialines grupes ir išbandytos operatyvaus elgesio sesijose, kuriose svirties spaudimas buvo palaikomas pagal FR 30 maisto stiprinimo grafiką. Tarp dominuojančių ir pavaldžių beždžionių pradinio atsako dažnio skirtumų nebuvo (t13 = 0.68, P = 0.51). Kai maistas buvo pakeistas fiziologiniu tirpalu, išnykusių reakcijų dažnis grupėse nesiskyrė (Lentelė 3). Kiekvienos beždžionės maistas buvo nuosekliai pakeičiamas didėjančiomis kokaino dozėmis ir buvo tiriamas kokaino stiprinimas. Dominuojančios beždžionių patelės įgijo kokaino sustiprinimą žymiai mažesnėmis kokaino dozėmis, palyginti su pavaldžiomis beždžionėmis (logaritmo išgyvenimo kreivių lygybės testas, χ2 = 5.63, P <0.05), o tai rodo didesnį jautrumą sustiprinančiam kokaino poveikiui (Pav 4). Kokaino įsisavinimas 11 beždžionių folikulo fazėje įvyko 15. Iš keturių liutealinėje fazėje įgytų beždžionių viena buvo įvertinta # 1, dvi - # 2 ir viena # 4. Kadangi menstruacinio ciklo skirtumų nebuvo, buvo apskaičiuojami kiekvienos fazės kiekvienos dozės duomenys (Pav 5). Ištyrus visas kokaino dozės ir atsako kreives, paaiškėjo, kad tiek dominuojančioms, tiek pavaldžioms beždžionėms atsako dažnis (F5,84 = 4.22; P <0.005) ir kokaino suvartojimas (F4,69 = 53.18; P <0.001) reikšmingai skyrėsi priklausomai nuo kokaino dozės (Pav 5). Post-hoc testai atskleidė žymiai aukštesnį atsako procentą (5A) dominuojančiose beždžionėse, palyginti su antraeiliais gyvūnais, kai 0.003 mg / kg kokaino buvo galima vartoti savarankiškai (t1 = 2.89, P <0.05). Kokaino suvartojimas monotoniškai padidėjo priklausomai nuo dozės visose beždžionėse ir nesiskyrė dominuojančioms ir pavaldžioms beždžionėms (5B).
DISKUSIJA
Šie atradimai apima ankstesnį darbą su vyrais (žmonėmis, beždžionėmis ir graužikais) iki beždžionių moterų, įrodančių galingą socialinės aplinkos ir DA sistemos pokyčių vaidmenį, ypač DAT ir D2 / D3 receptorių prieinamumą dėl pažeidžiamumo kokaino sustiprinimui. Ankstesni tyrimai parodė, kad vyriškos lyties beždžionėms pastebimas DA D2 / D3 receptorių prieinamumo padidėjimas, dėl ko kokaino stiprinimas buvo mažesnis (9). Pagrindinė šio tyrimo išvada buvo ta, kad dominuojančios moterys beždžionės pastebimai padidino D2 / D3 receptorių prieinamumą susidarius socialiniam rangui, tačiau jos buvo labiau pažeidžiamos kokaino sustiprinimo. Šie tiriamojo asmens atradimai yra pirmieji, apibūdinantys intraveninį kokaino vartojimą socialiai apgyvendintose moteriškose beždžionėse ir nustatę reikšmingus lyčių skirtumus santykiuose tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir piktnaudžiavimo narkotikais.
Netiesioginiai DA aktyvumo rodikliai atskleidė reikšmingą ryšį tarp CSF HVA koncentracijos ir socialinio laipsnio, kad dominuojančioms beždžionėms buvo mažesnė vidutinė HVA koncentracija, palyginti su pavaldžiomis beždžionėmis. Šie duomenys atitinka tyrimus su žmonėmis (27), rodančios mažesnę CSF HVA koncentraciją, buvo susijusios su didesne dominuojančių moterų agresija. Ar CSF HVA atsižvelgia į lyties kokaino pastiprinimo skirtumus, dar reikia išsiaiškinti; šios priemonės anksčiau nebuvo gautos pavienių ar socialiai apgyvendintų beždžionių patinų (9). Šis tyrimas taip pat pratęsė ankstesnį darbą (28) įtraukti presinapsines DA priemones parodant, kad DAT prieinamumas, nors ir nenuspėjantis galimo socialinio rango, žymiai sumažėjo pavaldžioms tapusioms beždžionėms. Šie duomenys rodo, kad tapimas socialiai pavaldiniu nėra panašus į likimą individualiai apgyvendintame name.
D2 / D3 receptorių prieinamumas žymiai padidėjo moterims, kurios tapo dominuojančiomis. Šis padidėjimas buvo susijęs su socialine hierarchija, nes grąžindamos vyraujančias (rangas #1) ir pavaldžiausias (rangas #4) beždžiones į pradinę individualaus būsto būklę, D2 / D3 receptorių priemonės buvo lygiavertės. Ryšys tarp trijų DA neurotransmisijos matų atrodo tvarkingas. Pavaldiniai beždžionėse turi didesnę HVA CSF koncentraciją, atitinkančią didesnę tarpląstelinę DA, palyginti su dominuojančiomis moterimis; mažesnis DAT prieinamumas pavaldiniuose taip pat atitinka šią hipotezę. Mažesnis D2 / D3 receptorių prieinamumas pavaldiems beždžionėms taip pat gali reikšti didesnę DA sinapsių koncentraciją, kaip hipotezuojama pavaldinių patinų patinų atžvilgiu (9, 16). Priešingai nei daug literatūros apie vyrus, siūlančius atvirkštinį ryšį tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir stimuliatorių piktnaudžiavimo (8-11), šio tyrimo rezultatai rodo tiesioginį ryšį tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir kokaino stiprinimo beždžionėms. T. y., Moterys, turinčios daugiau D2 / D3 receptorių, buvo labiau pažeidžiamos kokaino pastiprinimo nei beždžionės, kurių D2 / D3 receptorių rodikliai buvo mažesni.
Tarp tyrimų buvo tam tikrų procedūrinių skirtumų, kurie paneigia tiesioginį lyčių palyginimą elgesio ir smegenų vaizdų srityje. Šie savistabos tyrimai buvo skirti pažeidžiamumui modeliuoti - nustatyti mažiausią kokaino dozę, kuri veikė kaip pastipriklis. Nors radome reikšmingų reakcijos normų skirtumų, ypač vartojant mažesnes kokaino dozes, kokaino vartojimo skirtumų nepastebėjome. Atvirkščiai, pavaldinių vyrai vyrai vartojo daugiau kokaino, palyginti su dominuojančiomis beždžionėmis vyrais (9). Vyrams dozės buvo tiriamos atsitiktine tvarka, o ne didėjančia tvarka, kaip šiame tyrime. Tai gali paaiškinti vyrų ir moterų kokaino vartojimo skirtumus (žr. 29). Nepaisant to, šis tyrimas aiškiai parodė, kad dominuojančios moterys yra labiau pažeidžiamos kokaino pastiprinimo, palyginti su pavaldinėmis. Svarbu pažymėti, kad net ir tokiomis sąlygomis, kai pagrindinio ir pavaldžių beždžionių kokaino savarankiško administravimo skirtumai nėra kitokie, manipuliacijos aplinka gali sukelti drastiškai skirtingą poveikį, atsižvelgiant į beždžionės socialinę padėtį (30). Kalbant apie D2 / D3 receptorių prieinamumą, vyrai ir moterys naudojo skirtingas PET kameras. Vyrams tuo metu erdvinė skiriamoji geba buvo tik 9 mm, o vyrų, dominuojančių bazinėse ganglijose, DVR buvo 3.04. Moterims gautos vertės buvo daug didesnės (Lentelė 1). Nors būtų buvę idealu išbandyti abi lytis tuo pačiu metu, santykis tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir socialinio rango yra panašus tarp vyrų ir moterų.
Įtariama, kad atvirkštinis ryšys tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir pažeidžiamumo dėl piktnaudžiavimo narkotikais yra susijęs su DA disreguliacija (8,31). Nustatyta, kad HVA koncentracija lygiagrečiai matuojama DA striatumoje (32); taigi mažesnė HVA koncentracija dominuojančiose, labiau pažeidžiamose beždžionėse, palyginti su pavaldiniais, palaiko hipodopaminerginę sistemą. Tačiau tiesioginis ryšys tarp D2 / D3 receptorių ir moterų pažeidžiamumo yra priešingas nei pastebėtas vyrams ir rodo, kad vien D2 / D3 receptorių pokyčių gali nepakakti norint pakeisti jautrumą kokaino sustiprinimui. Ankstesnis darbas su beždžionėmis patinais parodė, kad lėtinis kokaino poveikis sumažino D2 / D3 receptorių matavimus (10,33,34) ir padidėjęs DAT tankis beždžionėms (35) ir žmonėms (36). Taigi vyrams didelis D2 / D3 ir mažas DAT prieinamumas turėtų sukelti mažesnį pažeidžiamumą, o gydymo strategijos, kurios padidina D2 / D3 receptorių prieinamumą ir (arba) sumažina DAT prieinamumą, turėtų būti pranašesnės. Tačiau ši strategija gali būti nenaudinga moterims, nors reikalingi papildomi tyrimai su moterimis, kad būtų galima geriau suprasti lyčių skirtumus mechanizmuose, kurie skatina pažeidžiamumą dėl piktnaudžiavimo narkotikais (37).
Yra duomenų apie atvirkštinį ryšį tarp D2 / D3 receptorių prieinamumo ir kelių priklausomybę sukeliančių elgesio būdų, įskaitant nutukimą (38). Šiame tyrime pavaldžioms beždžionėms buvo mažesnis D2 / D3 receptorių prieinamumas, o tai atitinka kitus tyrimus, rodančius, kad pavaldžios moterys makakos vartoja daugiau mažai riebalų turinčių ir riebių dietų ir priauga daugiau svorio, palyginti su dominuojančiomis moteriškomis beždžionėmis (39,40). Tačiau faktas, kad dominuojančios beždžionės moterys, palyginti su pavaldinėmis, buvo jautresnės kokaino pastiprinimui, prieštarauja hipotezei, kad visų priklausomybę sukeliančių elgesių etiologija yra panaši (41,42). Viena iš galimybių yra tai, kad uogų skonio granulės buvo stipresnė arbatėlė pavaldžioms beždžionėms, palyginti su dominuojančiais gyvūnais, ir kad, pakeitus kokainą šiomis uogų skonio granulėmis, kokainas buvo palyginti silpnesnis pastiprintojas pavaldžiose beždžionėse, o tai vadinama atlygio devalvacija (43,44). Tačiau reaguojant į maistą, atsižvelgiant į rangą, skirtumų nebuvo. Antra galimybė yra tai, kad žemas pavaldinių beždžionių kokaino administravimo rodiklis rodo „stipresnį“ kokaino sustiprėjimą. Naudojant paprastus fiksuoto santykio grafikus negalima palyginti armatūros stiprio (45). Tačiau eksperimentinis planas leido vienareikšmiškai įvertinti kokaino pastiprinimo įgijimą ir nurodė, kad dominuojančios moterys beždžionės yra labiau pažeidžiamos kokaino pastiprinimo. Ateityje atlikus tyrimus, susijusius su maisto ir kokaino pasirinkimu, bus siekiama išsiaiškinti, ar skiriasi kokaino stiprinamasis stiprumas socialiai apgyvendintose moterims (26).
Nors mes pastebėjome lyčių skirtumus mūsų socialiai apgyvendintose beždžionėse, mes nepastebėjome reikšmingo menstruacinio ciklo fazės poveikio kokaino stiprinimui. Tai buvo stebina, atsižvelgiant į D2 / D3 receptorių prieinamumo pokyčius per menstruacinio ciklo fazę (23). Viena galimybė yra tai, kad mes daugiausia dėmesio skyrėme ankstyvam pažeidžiamumui ir kad buvo pastebėta menstruacinio ciklo skirtumų, kai ilgesnė galimybė gauti kokainą (46). Buvo rasta lyčių skirtumų stiprinant žiurkėms kokainą (46,47), beždžionės (46,49) ir žmonės (50) ir neseniai atliktas tyrimas su rūkančiais žmonėmis parodė lyčių skirtumus tarp DA D2 / D3 receptorių prieinamumo vyrams ir moterims (51). Šis tyrimas patvirtina socialinių ir aplinkos veiksnių svarbą smegenų DA receptorių funkcijai ir šių kintamųjų poveikį pažeidžiamumui dėl kokaino vartojimo (52,53). Atsižvelgiant į tai, kad didžioji dalis priklausomybės nuo kokaino tyrimų atliekama vyrams, pastebėti neurobiologinių pasekmių lyčių skirtumai, etiologija ir simptomai rodo, kad skirtingos gydymo strategijos būtų veiksmingos moterims, palyginti su vyrais, ir padidina vyrų ir moterų tyrimo svarbą. turint individualių gydymo galimybių.
Padėka
Norėtume padėkoti Cora Lee Wetherington už komentarus apie ankstesnę šio rankraščio versiją ir Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith ir Li Wu už puikią techninę pagalbą. CSF pavyzdžius ištyrė daktaras Johnas Mannas Niujorko valstijos psichiatrijos institute. Šį tyrimą rėmė Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, suteikęs DA 017763.
Išnašos
FINANSINIS ATSKLEIDIMAS
Nė vienam autoriui nėra jokios finansinės informacijos ar interesų konflikto, apie kurį reikia pranešti.
AUTORO ĮNAŠAI
MAN, SHN, PWC ir NVR suprojektavo eksperimentus. NVR, RWG ir BLB atliko elgesio tyrimus, įskaitant kateterizavimą į veną. HDG išanalizavo PET duomenis, JRK padėjo atlikti manipuliacijas socialiniame būste, PKG, HMLD, DM ir SG dalyvavo abiejų radijo imtuvų sintezėje, o BAR buvo atsakinga už statistinę analizę. Rankraštį parašė MAN, padedamas SHN, PWC, RWG, BLB ir JRK
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos
;
