Dopamino sistemos reagavimo ir jo adaptyvaus ir patologinio atsako į stresą reguliavimas (2015)

Pauline Belujonas, Anthony A. Malonė

DOI: 10.1098/rspb.2014.2516 Paskelbta 18 m. kovo 2015 d.

Abstraktus

Nors istoriškai norepinefrino sistema pritraukė daugiausiai dėmesio tiriant atsaką į stresą, dopamino sistema taip pat buvo nuolat susijusi. Jau seniai nustatyta, kad stresas vaidina lemiamą vaidmenį psichikos sutrikimų patogenezėje. Tačiau neurobiologiniai mechanizmai, tarpininkaujantys reaguojant į stresą ir jo poveikį psichikos ligoms, nėra gerai suprantami. Dopamino sistema gali atlikti skirtingus vaidmenis esant stresui ir psichikos sutrikimams. Yra hipotezė, kad nors dopamino (DA) sistema yra daugelio psichikos sutrikimų pagrindas, patologija greičiausiai kils iš aferentinių struktūrų, kurios sukelia DA sistemos reguliavimo sutrikimą. Šioje apžvalgoje nagrinėjamos dabartinės žinios apie streso / DA grandinės aferentinį moduliavimą ir pateikiami naujausi duomenys, sutelkiant dėmesį į streso poveikį DA sistemai ir jo svarbą psichikos sutrikimams.

1. Įvadas

Stresas paprastai apibrėžiamas kaip bet koks dirgiklis, galintis sukelti iššūkį organizmo homeostazei (žr.1]). Taigi stresą sukeliantys dirgikliai sukelia daugybę fiziologinių smegenų reakcijų, skirtų reaguoti į galimą pavojų. Iš tiesų, pagumburio–hipofizės–antinksčių (HPA) ašies aktyvacija, kuri sukelia „kovok arba bėk“ reakciją, yra pagrindinis neuroendokrininis ir fiziologinis streso atsakas į pavojingos situacijos grėsmę.2]. HPA ašis yra smegenų ir periferinių sistemų tinklas; jame yra pagumburis, kuris išskiria kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių (CRF) ir išsikiša į priekinę hipofizę, kuri išskiria adrenokortikotropinį hormoną (AKTH). Galutinis HPA ašies aktyvacijos produktas (ty antinksčių išskiriami gliukokortikoidai) padeda įspėti organizmą apie aplinkos ir fiziologinius pokyčius ir palaikyti homeostazę.3]. Todėl organizmui reikia šios streso reakcijos, kad išgyventų tokias situacijas; tačiau stresas ir nepakankamas antinksčių žievės aktyvumas gali būti žalingi, nes gali sukelti daugybę patologinių būklių, tokių kaip piktnaudžiavimas narkotikais.4] ir didžioji depresija [5] arba psichozinis [6] sutrikimai. HPA ašį valdo įvairūs aferentai, ypač su limbine sistema susiję regionai, tokie kaip prefrontalinė žievė (PFC), nucleus accumbens (NAc), migdolinis kūnas ir hipokampas.7]. Kitas pagrindinis neuroendokrininis atsakas į stresą sukeliančius dirgiklius yra autonominės nervų sistemos aktyvinimas, dėl kurio greitai išsiskiria noradrenalinas smegenyse, aktyvuojant locus coeruleus (LC) neuronus. HPA ašis ir LC-norepinefrino (NE) sistema yra du pagrindiniai smegenų tinklai, kurie sistemingai siejami su stresu. Tačiau vis labiau tampa akivaizdu, kad dopamino (DA) sistema vaidina pagrindinį vaidmenį reaguojant į stresą, o ypač į patologinį atsaką, stebimą daugelio psichikos sutrikimų atveju. DA sistema atlieka svarbų vaidmenį apdorojant natūralų ir dirbtinį atlygį. Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad mezolimbinis DA tarpininkauja hedoniniams atlyginimo stimulų aspektams.8] ir kad jis veikia kaip mokymosi signalas, skirtas sustiprinti elgesį [9]. Daugybė tyrimų taip pat pranešė, kad DA išsiskyrimas padidėja reaguojant į aversinius dirgiklius gyvūnams, o tai rodo, kad DA gali būti įtraukta į motyvacijos ir dėmesio procesus, kuriais grindžiamas elgsenos atsakas į atitinkamus dirgiklius, nesvarbu, ar jie yra aversiniai, ar naudingi.10,11]. DA sistemos sutrikimas buvo susijęs su daugeliu psichikos ir neurologinių sutrikimų, įskaitant šizofreniją, Parkinsono ligą, piktnaudžiavimą narkotikais ir pagrindinius depresijos sutrikimus (MDD). Nors daugelis tyrimų apibrėžė pagrindinę ir patologinę DA sistemos funkciją smegenyse, sudėtingo aferentinio DA neuronų aktyvumo moduliavimo išskyrimas yra labai svarbus norint rasti tinkamus ir veiksmingus terapinius metodus, skirtus keletui sutrikimų gydyti. Iš tiesų, daugelis sutrikimų dažniau kyla iš aferentinių struktūrų, susijusių su DA sistemos kontrole. Šioje apžvalgoje apibendrinamos dabartinės žinios apie streso / DA grandinės aferentinį moduliavimą ir pateikiami naujausi duomenys, sutelkiant dėmesį į streso poveikį DA sistemai ir jo svarbą psichikos sutrikimams.

2. Stresas ir norepinefrino sistema

Katecholaminerginė sistema ne kartą buvo siejama su atsaku į stresą. Visų pirma, LC-NE sistema atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant elgesio būsenas, įskaitant streso reakcijas, ir gali padėti sustiprinti susijaudinimo būseną, kad būtų galima prisitaikyti prie sudėtingų situacijų (apžvalgą žr.3]). LC-NE sistemą aktyvuoja daugybė stresorių, įskaitant suvaržymą [12], smūgiai kojos [13] ir socialinis stresas [14]. Visų pirma po streso padidėja LC neuronų aktyvumas [15], taip pat NE apyvartos padidėjimas regionuose, į kuriuos projektuojasi LC neuronai [16]. LC pažeidimai neapsaugo nuo HPA ašies hiperaktyvumo, reaguojant į lėtinį stresą, tačiau susilpnina neuroendokrinines hormonines reakcijas į ūminį suvaržymo stresą [17], o tai rodo, kad LC – NE sistema skatina fiziologinį atsaką į stresą. Be to, LC neuronų aktyvinimas naudojant CRF turi tokį patį poveikį elgsenai kaip ir ūminis stresas [18]. Tačiau LC neprojektuoja tiesiai į HPA ašį, bet ir į įvairias su stresu susijusias struktūras, tokias kaip migdolinis kūnas ir hipokampas, kurie savo ruožtu siunčia projekcijas į HPA ašį.19]. Hipokampo ventralinis subikulumas (vSub), pirminis hipokampo išėjimas, gauna tankią inervaciją iš LC-NE sistemos.20] ir yra susijęs su kontekstinės informacijos apdorojimu [21]. Taigi vSub yra pagrindinė atsako į stresą struktūra, nes kontekstas, kuriame vyksta stresorius, yra būtinas norint veiksmingai valdyti adaptacinį organizmo atsaką.22]. Tai atitinka Fos raiškos padidėjimą žiurkių hipokampe, veikiant įvairiems stresą sukeliantiems veiksniams, įskaitant suvaržymą, plaukimą ir naujumą.23]. Tyrimai parodė, kad LC-NE sistema yra stiprus vSub neuronų aktyvumo moduliatorius, sukeliantis vSub neuronų slopinimą arba aktyvavimą, o tai gali prisidėti prie prisitaikymo prie streso.24]. Be to, pėdų smūgiai suaktyvina daugumą vSub neuronų, o tai koreliuoja su atsaku į LC stimuliaciją vSub neuronuose.25]. vSub inervuoja keletą limbinių priekinių smegenų struktūrų, tokių kaip PFC ir migdolinė dalis, kurios savo ruožtu turi projekcijas į pagumburio paraventrikulinius neuronus, o tai rodo, kad vSub turi įtakos limbinio streso integracijai.26], kuris gali turėti įtakos homeostazei. Migdolinis kūnas, ypač bazolaterinis branduolys (BLA), kuris taip pat gauna stiprią LC projekciją [19], panašiai aktyvuojamas streso metu [27], o tarp vSub ir BLA įėjimų yra abipusis aktyvinimas [25]. NE lygis BLA padidėja streso metu [28], o patys BLA neuronai reaguoja į stresą sukeliančius dirgiklius, kurie, kaip įrodyta, taip pat aktyvuoja LC neuronus [29]. Išlaikomi arba pasikartojantys stresoriai sukelia morfologinį poveikį hipokampui ir BLA, pvz., dendritinę atrofiją hipokampe ir dendritų bei stuburo tankio padidėjimą BLA.30]. Egzistuoja tvirta koreliacija tarp sinapsinio plastiškumo ir morfologinių stuburų pokyčių [31]. Pavyzdžiui, ūmus stresas padidina ilgalaikį nuo adrenerginį priklausomą BLA potenciją.32], o tai rodo, kad disfunkcinė streso integracija, pastebėta esant psichikos sutrikimams, gali sukelti šios grandinės reguliavimo sutrikimą. Kaip minėta, mPFC taip pat yra esminis atsako į stresą sukeliančius dirgiklius komponentas. Jį selektyviai suaktyvina psichologiniai ir socialiniai stresoriai [33], ir žinoma, kad jis moduliuoja neuroendokrininę funkciją streso metu, moduliuodamas iš LC-NE sistemos [34]. Be to, ilgalaikį BLA-PFC kelio potenciją slopina ankstesnis neišvengiamo streso poveikis.35], taip pat sinapsinio plastiškumo sutrikimas PFC-BLA kelyje [36], o tai rodo, kad šios abipusės sąveikos taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį reaguojant į stresą.

Nors istoriškai NE sistema yra susijusi su streso atsakais, keli tyrimai taip pat įtraukė DA sistemą į streso atsaką.

3. Dopamino sistema

Neurocheminiai tyrimai parodė, kad DA sistemą suaktyvina palaikomi stresiniai dirgikliai.37]. Pakartotinis suvaržymo stresas keičia mezolimbinės DA sistemos reakciją į stresorių, o pasikartojantys stresoriai, tokie kaip uodegos suspaudimas, palengvina galimybę savarankiškai vartoti psichostimuliatorius, tokius kaip kokainas ir amfetaminas (apžvalgą žr.37]). Naujagimių ventralinės tegmentinės srities (VTA) pažeidimai pakeičia normalų hormoninį atsaką į stresą suaugusiems, o tai rodo, kad DA sistema gali turėti įtakos HPA ašiai.38]. VTA DA sistemos elektrofiziologinė būklė buvo plačiai ištirta (apžvalgą žr.39,40]). Taigi, in vivo tyrimai rodo, kad pusė DA neuronų, esančių VTA, yra neaktyvūs ir spontaniškai nešaudo [41]. Šie neuronai yra nuolatinėje hiperpoliarizuotoje, neaktyvioje būsenoje dėl slopinamojo GABAerginio poveikio iš ventralinio blyškumo (VP). Iš tiesų, blyškių aferentų inaktyvavimas atpalaiduoja neuronus nuo GABAerginio slopinimo, todėl jie gali spontaniškai suveikti [42]. Iš tų, kurie šaudo spontaniškai, dviejų tipų modeliai yra stebimi ir reguliuojami skirtingomis sistemomis. Taigi, DA neuronai rodo netaisyklingą, vieno smaigalio šaudymo modelį (arba „tonizuojantį“ aktyvumą), taip pat sprogimo modelį (arba „fazinį“ aktyvumą).43,44]. Fazinis modelis priklauso nuo glutamaterginės aferentinės įvesties [44], ypač tie, kurie atsiranda dėl pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Manoma, kad fazinis serijinis šaudymas yra ryškiausias DA sistemos, moduliuojančios į tikslą nukreiptą elgesį, rezultatas (žr.39]), o faziniai sprogimo pokyčiai atsiranda reaguojant į sąlyginį stimulą arba po pirminio atlygio, ir buvo įrodyta, kad jie tarpininkauja sąmoningų primatų prognozės klaidos atsakui [46] ir žiurkės [47]. Nors anestezuotiems gyvūnams spontaniško motorinio elgesio nėra, o sensorinis apdorojimas yra susilpnėjęs, o išskyros į stimulą neegzistuoja, kaip parodyta kačių gilaus miego fazės metu.48], sprogimo savybės ir tonizuojančios išskyros bei jų reguliavimas yra panašūs į tuos, kurie stebimi besielgiančių gyvūnų [49,50]. Reikėtų pažymėti, kad anestezuotoms žiurkėms buvo pastebėtos sprogusios išskyros, reaguojant į regos dirgiklį po viršutinio kakliuko slopinimo.51]. Be to, būdraujantys elgiasi gyvūnai spontaniški sprogimai turi tokias pačias savybes kaip ir sprogimai, atsirandantys reaguojant į dirgiklį [49]. Be to, vaistai, blokuojantys sprogimą, pvz., NMDA antagonistai, švirkščiami į VTA.52], taip pat trukdo išmoktiems atsakymams [53]. Todėl spontaniški sprogimai, tirti anestezuotiems gyvūnams, savo forma ir reguliavimu yra analogiški sprogimams, atsirandantiems reaguojant į pabudusių elgsenų gyvūnų stimulą.

Širdies stimuliatoriaus tonikas, priešingai, užtikrina pradinę DA aktyvumo būseną [42], kuris nustato ekstrasinapsines DA koncentracijas. vSub aktyvinimas padidina spontaniškai aktyvių DA neuronų skaičių (ty populiacijos aktyvumą), bet neturi įtakos šaudymo greičiui ar sprogimo aktyvumui.54]. Įrodyta, kad tai vyksta polisinapsiniu keliu per NAc ir VP.55]. Fazinis sprogimo suaktyvinimas DA neuronuose gali įvykti tik depoliarizuotiems ir spontaniškai užsidegusiems neuronuose; priešingai, hiperpoliarizuotas DA neuronas turi NMDA kanalo magnio bloką ir negali sprogti, kai stimuliuojamas NMDA.56]. Vadinasi, vSub kontroliuoja DA neuronų, kuriuos PPTg gali palaipsniui suaktyvinti, skaičių nustatydamas toninį DA neuronų iškrovą. Todėl PPTg suteikia „signalą“, o „vSub“ yra šio signalo „stiprinimas“. „vSub“ atlieka svarbų vaidmenį apdorojant nuo konteksto ir jo įtaka gali skirtis priklausomai nuo aplinkos. Taigi gerybiniame kontekste atitinkami dirgikliai suaktyvins PPTg, leisdami vidutinei daliai DA neuronų, kurie yra aktyvūs vSub, suaktyvėti serijomis (Pav. 1a).

Figūra 1. 

Dopamino (DA) neuronų populiacijos aktyvumą reguliuoja dvi struktūros – ventralinis hipokampo subikulas (vSub) ir bazolaterinis migdolinis kūnas (BLA). (a) Pusiausvyra tarp šių grandinių, kuri būtų, kai subjektas yra gerybiniame kontekste, leidžia tik nedidelei daliai DA neuronų spontaniškai užsidegti (kairėje); šioje situacijoje elgsenai svarbus dirgiklis, aktyvuojantis pedunculopontine tegmentum (PPTg), sukeltų sprogimą tik nedidelėje neuronų dalyje, o tai sukeltų nedidelį dopamino signalą. (b) Esant stresinėms situacijoms, vSub padidins spontaniškai suveikiančių DA neuronų skaičių, o tai leis gauti didesnį dopamino atsaką iš elgsenai svarbaus stimulo. (c) Atsisakius streso, hiperaktyvus BLA sukels DA sistemos slopinimą, todėl nepavyks reaguoti į malonius dirgiklius.

4. Stresą sukeliantys veiksniai ir aplinka

Reakcija į stresą priklauso nuo konteksto. Pavyzdžiui, jei žiurkę veikia stresorius, pvz., kontekstinės baimės sąlygojimo metu, grįžusi į tą patį aplinkos kontekstą ji elgsis panašiai kaip nerimas.57]. Stresoriaus poveikis DA sistemai labai skiriasi priklausomai nuo to, ar tai fiziologinis, psichologinis ar kenksmingas dirgiklis. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad vienas kenksmingas dirgiklis, toks kaip anestezuotų gyvūnų pėdų smūgis, sukelia trumpalaikį DA neuronų šūvio greičio sumažėjimą.58-60], o kai kuriais atvejais padidėjimas [59,61]. Vėliau buvo įrodyta, kad trumpalaikis DA neuronų šaudymo greičio sumažėjimas daugiausia yra vidurinėje VTA dalyje, tačiau trumpalaikis sužadinimas yra šoninėje dalyje.62]. Priešingai, kai kenksmingas dirgiklis yra skiriamas pakartotinai per tam tikrą laikotarpį, būklė, kuri, kaip buvo įrodyta, padidina DA lygį posinapsinėse elgiasiose žiurkių vietose.63], sukeliamas laikinas DA neuronų populiacijos aktyvumo padidėjimas. Skirtingai nuo ūmių kenksmingų dirgiklių, šio padidėjimo galima išvengti prieš tai inaktyvavus vSub [62]. Kai pabudusią žiurkę patiria fizinis stresas, pvz., ūminis ar suvaržymo stresas, padidėja DA neuronų aktyvumas, kuris taip pat pasikeičia inaktyvavus vSub.62]. Mikrodializės tyrimai taip pat parodė, kad DA išsiskiria į striatumą reaguojant į kenksmingus stresorius, tokius kaip elektros šokas ir uodegos suspaudimas.64]. Įrodyta, kad stresas sukelia kryžminį jautrumą amfetaminui, nes ūminis amfetamino sukeltas lokomotorinis atsakas yra susijęs su padidėjusiu VTA aktyvumu.65] ir padidėjęs DA išsiskyrimas NAc, yra sustiprintas [66] priklausomai nuo vsub būdu [62]. Todėl streso sukeltą hiperdopaminerginę būseną lemia hipokampas, kuris yra gerai žinomas dėl savo vaidmens priklausomybei nuo konteksto.21]. Dėl to DA sistema perkeliama į labai jautrią būseną, kad būtų sustiprintas atsakas į stimulą, kai jis pateikiamas aktyvuojančiame kontekste. Todėl, jei yra grėsmė ar specifinė situacija, reikalaujanti didelio budrumo, vSub nustatys DA sistemą į aukštesnį spontaniškos veiklos lygį, todėl ji bus aktyvesnė, kad būtų tinkamai reaguojama į reikšmingą stimulą (Pav. 1b).

Kai vėliau pašalinamas stresorius, sukėlęs DA sistemos aktyvavimą, sistema rodo priešingą atsaką, homeostatinį įvykį, vadinamą priešininko procesu. Pagal šią teoriją, pirmą kartą aprašytą R. Solomono 1974 m.67], emocijos yra priešingybių poros. Kai patiriama emocija, pavyzdžiui, baimė, po tam tikro įpratimo laikotarpio ji sukels priešingą emociją, pavyzdžiui, palengvėjimą (arba atsitraukimą), kad išvengtų ekstremalių emocijų arba atsitrauktų iš grėsmingos situacijos. Pakartotinai stimuliuojant, priešininko emocija sustiprėja, susilpnėja pirmosios emocijos patirtis. Nors buvo teigiama, kad ūminis stresas sukelia nuolatinį DA išsiskyrimo padidėjimą NAc, naujausi tyrimai parodė, kad praėjus 24 valandoms po ūminio suvaržymo streso, DA neuronų populiacijos aktyvumas VTA yra žymiai sumažėjęs.68]. Todėl pradinį DA neuronų aktyvavimą streso metu seka DA aktyvumo slopinimas, lygiagrečiai su susilpnėjusiu amfetamino sukeltu lokomotoriniu atsaku.68]. Tikimasi, kad tokia įvykių seka susilpnins emocinę reakciją. Šis poveikis taip pat buvo aprašytas po lėtinio šalto streso, dėl kurio sumažėja DA populiacijos aktyvumas VTA [69], o tai rodo, kad lėtinis stresas sukelia ilgalaikius mezolimbinių DA neuronų neuronų aktyvumo reguliavimo pokyčius. Todėl pradinis DA aktyvumo padidėjimas streso metu skatina sistemą vėlesniam depresijai pasitraukimo metu. Pavyzdžiui, jei stresorius sukelia baimę, DA aktyvumo padidėjimas palengvintų pabėgimą, o uždelstas susilpnėjimas susilpnintų pirminės emocijos išgyvenimą, jei stresorius pasikartotų. Nors priešininko proceso teorija buvo aprašyta jau seniai, neuronų grandinė, kuria grindžiamas DA aktyvumo sumažėjimas, buvo pradėta aiškintis tik neseniai.

5. Bazolateralinis migdolinis kūnas

BLA yra limbinė struktūra, kuri, kaip manoma, suteikia emocinę reikšmę aplinkos dirgikliams, susiejant su jutiminiu apdorojimu susijusius žievės regionus su sritimis, susijusiomis su emocinių reakcijų kūrimu.70]. BLA svarba emociniam atsako į stresą komponentui dabar yra aiški (apžvalgą žr.71]). Stresą sukeliantys dirgikliai, tokie kaip smūgis kojos ar uodegos suspaudimas, skatina migdolinio kūno suaktyvėjimą [72,73], o lėtiniai ir ūmūs stresoriai padidina BLA neuronų aktyvumą [74]. Be to, migdolinio kūno sinapsinis plastiškumas [75] arba migdolinio kūno – nucleus accumbens kelyje [76] taip pat veikia įvairūs stresoriai. Morfologiškai lėtinis [77] ir ūminis [78] stresas smarkiai padidina stuburo tankį ir dendritinį BLA spygliuočių neuronų susidarymą. Be to, stresas gali sumažinti GABAerginių interneuronų aktyvumą BLA, o tai rodo streso sukeltą padidėjusį reakciją į emocinius dirgiklius.79]. BLA taip pat gauna tankius noradrenerginius aferentus iš LC neuronų, kuriuos aktyvuoja stresą sukeliantys dirgikliai.80,81]. Be to, pasikartojantys stresoriai, NE veiksmai migdoloje tampa labiau sužadinamojo pobūdžio [29].

Todėl BLA yra stiprus kandidatas tarpininkauti DA sistemos ir streso pašalinimo atsako sąveikai. Iš tiesų, slopinant noradrenerginį BLA moduliavimą, infuzuojant beta adrenerginį antagonistą propranololį, užkertamas kelias VTA DA neuronų aktyvumo sumažėjimui ir streso sukeltam amfetamino judėjimo atsako susilpnėjimui, pastebėtam po suvaržymo streso.68]. BLA neuronai siunčia projekcijas į kelias struktūras, kurios, kaip žinoma, turi įtakos VTA DA neuronų aktyvumui. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad BLA projektuoja VP [82] ir rostromedialinis tegmentinis branduolys [83]. Todėl migdolinis kūnas gali paveikti VTA veiklą per sudėtingą tinklą. VP yra pagrindinis išvesties branduolys, jungiantis priekines smegenis su vidurinių smegenų atlygio grandine. Naujausi tyrimai parodė, kad BLA manipuliavimo poveikis DA aktyvumui po lėtinio lengvo streso (CMS) gali būti slopinamas inaktyvavus VP.84], o tai rodo, kad DA aktyvumo sumažėjimas streso pašalinimo metu yra susijęs su migdolinio kūno ir blyškumo keliu. Todėl, atsitraukus nuo nuolatinio streso, BLA hiperaktyvumas slopintų DA neuronus per VP, sumažindamas vėlesnių elgsenai svarbių dirgiklių poveikį (Pav. 1c).

Todėl ventralinis hipokampas ir BLA daro lygiavertį, bet priešingą moduliacinį poveikį VTA DA neuronų uždegimui ir elgesio atsakui į amfetaminą. DA sistema yra stipriai reguliuojama integruojant skirtingus kontekstinius, emocinius ir elgesio dirgiklius, o DA neuronų išvestis suteikia kritinį grįžtamąjį ryšį šioms sistemoms (ypač NAc), reguliuojančioms į tikslą nukreiptą elgesį. Įdomu tai, kad neseniai buvo įrodyta, kad infralimbinė prefrontalinė žievė dvikrypčiai kontroliuoja DA neuronų populiacijos aktyvumą VTA.85] per BLA ir ventralinį hipokampą, o tai rodo žievės streso sukeltų DA aktyvumo pokyčių reguliavimą. Todėl pusiausvyra šioje grandinėje leidžia organizmui prisitaikyti prie savo aplinkos (Pav. 1) ir, atvirkščiai, šios pusiausvyros sutrikimas gali sukelti netinkamas reakcijas.

6. Patologinė reakcija į stresą ir psichikos sutrikimai

Kaip buvo apžvelgta anksčiau, stresoriai gali sukelti ūmų DA sistemos aktyvavimą, kurį sukelia ventralinė hipokampo grandinė, o po to atsiranda pasitraukimo reakcija su DA sistemos aktyvumo sumažėjimu, kurį skatina migdolinis kūnas. Tačiau jei ši įprasta ūmaus streso reakcija užsitęsia, tai gali sukelti patologinių pasekmių. Iš tiesų, žalingos lėtinio streso pasekmės gali būti kelių psichikos būklių pagrindas.

a) Stresas ir depresija

Anhedonija arba susidomėjimo ar malonumo praradimas įprastai naudingais įvykiais yra pagrindinis daugelio neuropsichiatrinių sutrikimų, įskaitant MDD, simptomas. Nors depresija istoriškai buvo siejama su serotoninu, remiantis antidepresantų poveikiu, pagrindiniai moksliniai tyrimai nuosekliai siejo anhedoniją su DA sistemos sutrikimais.86]. Iš tiesų, graužikams DA sistemos pažeidimai sukelia smegenų stimuliacijos atlygio elgesio sutrikimą [87], o DA blokada su dopamino D2 receptorių antagonistais sutrikdo sąlyginį atlygio ryšį [88], abu veda į anhedonines būsenas. Farmakologiniai duomenys rodo, kad pacientams, sergantiems Parkinsono liga, netenkama nigrostrialinės DA sistemos, taip pat atsiranda mezolimbinės DA sistemos degeneracija.89], kuris gali sukelti anhedoniją [90]. Be to, Parkinsono ligos gydymas DA receptorių agonistais, tokiais kaip pramipeksolis arba l-DOPA, palengvina anhedonijos simptomus.87]. Tai atitinka gyvūnų modelius, patvirtinančius, kad anhedonija yra Parkinsono ligos komplikacija.87]. DA sistema yra susijusi su atlygio prognozavimu [9] ir motyvacija [91], ir iškelta hipotezė, kad DA yra būtina motyvaciniams dirgikliams priskiriant skatinamąjį poveikį, paverčiant atlygio suvokimą norima paskata [10]. Tai atitinka motyvacijos ieškoti malonių potyrių sutrikimus, aprašytus asmenims, kuriems diagnozuota MDD [92].

Nenuspėjamas TVS modelis, kurį devintajame dešimtmetyje sukūrė Paul Willner ir jo bendradarbiai [93], yra patvirtintas gyvūnų depresijos modelis [94]. Šį modelį sudaro pakartotinis įvairių ir nenuspėjamų lengvų stresorių poveikis per ilgą laiką, sukeliantis graužikams nerimą, neviltį ir anhedoniją (apžvalgą žr.95]). VTA DA neuronų aktyvinimas žiurkėms, veikiamoms CMS, gali išgelbėti žiurkes, turinčias šį streso sukeltą depresiją panašų fenotipą [96], ypač vertinant pagal sacharozės pirmenybę, kuri yra pripažintas graužikų anhedonijos rodiklis [97]. Be to, VTA DA neuronų slopinimas gali ūmiai sukelti daugybę į depresiją panašų elgesį [96]. Naudojant tą patį modelį, mūsų laboratorija parodė, kad žiurkės, veikiamos CMS, padidino nejudrumą elgesio nevilties priverstinio plaukimo testo metu ir žymiai sumažino DA neuronų populiacijos aktyvumą.84]. Šis sumažėjimas atstatomas išjungus BLA arba VP. Be to, BLA aktyvinimas nepatyrusioms žiurkėms sumažina DA neuronų populiacijos aktyvumą, panašiai kaip aprašyta CMS žiurkėms – būseną, kuri taip pat pakeičiama blokuojant VP.84]. Tai rodo, kad sergant depresija DA aktyvumo sumažėjimą lemia BLA – VP kelias. Reikėtų pažymėti, kad VP neuronai gauna mono- ir polisinapsines projekcijas iš BLA.98], todėl poveikis DA neuronams gali būti tiesioginis arba apimti tarpinius glutamaterginius regionus. BLA gauna tankias projekcijas iš infralimbinio PFC (ilPFC). ilPFC yra Brodmanno srities (BA) 25 graužikų homologas, regionas, kuris, kaip žinoma, suaktyvėja žmonėms dėl ūmaus liūdesio.99] ir yra hiperaktyvus sergant depresija [99]. Iš tiesų, terapinės intervencijos, kurios yra veiksmingos gydant MDD žmonėms, atkuria BA25 aktyvumą.100]. Mes nustatėme, kad CMS žiurkėms farmakologinis ilPFC inaktyvavimas sukelia DA sistemos slopinimą, atkuriant VTA DA neuronų populiacijos aktyvumą iki tokio lygio, kaip ir nepatyrusiems gyvūnams.101]. Dabar paprastai manoma, kad MDD yra sistemos lygio sutrikimas, paveikiantis integruotus kelius, jungiančius tam tikras žievės, subkortikines ir limbines struktūras.102,103]. Todėl ilPFC/BA25 hiperaktyvumas, įrodytas kaip hiperaktyvus sergant MDD žmonėms [104] ir CMS graužikams sukelia VTA DA neuronų aktyvumo slopinimą per BLA–VP kelią (Pav. 2).

Figūra 2. 

Aferentinis dopamino sistemos reguliavimas. (a) Įprastoje situacijoje pusiausvyra tarp ilPFC → BLA → VP ir vSub → NAc → VP grandinės lemia, kad maždaug pusė DA neuronų suveikia spontaniškai. (b) ilPFC hiperaktyvumas esant dideliems depresiniams sutrikimams (MDD) suaktyvina BLA, sustiprindamas VP slopinamąjį poveikį ventralinei tegmentinei sričiai, sukeldamas disbalansą tarp dviejų grandinių, todėl labai, be priešingo poveikio mažėja DA gyventojų aktyvumas, kuris, kaip siūloma, yra anhedonijos pagrindas.

Todėl yra pusiausvyra tarp dviejų atskirų grandinių, kurios aktyvuoja arba susilpnina DA neuronų reakciją: ilPFC → BLA → VP slopina DA sistemą.84,101], o vSub → NAc → VP suaktyvina DA sistemą [54,55]. Buvo įrodyta, kad ūmus (smūgiai pėdomis) ir pasikartojantis / ilgalaikis (suvaržymas) stresas suaktyvina vSub [24,25,62], kuris skatina DA neuronų populiacijos aktyvumo padidėjimą [62]. Todėl streso pasekmė DA sistemai gali būti susijusi su jos nuspėjamu ar nenuspėjamu pobūdžiu [105,106]. TVS yra nenuspėjama procedūra, kuri visada sukelia į depresiją ir nerimą panašų elgesį [107], tačiau nuspėjamas TVS, pvz., pasikartojantis suvaržymo stresas ilgą laiką, sukelia hipokampo aktyvavimą, galbūt per NE [68], o tai savo ruožtu suaktyvina DA neuronų šaudymą. Be to, gyvūnai teikia pirmenybę sąlygiškai vietai kontekstui, kuris anksčiau buvo suporuotas su nuspėjamais sukrėtimais, o ne tam, kuris buvo suporuotas su tokiais pat intensyviais nenuspėjamais [108]. Manoma, kad žmonėms nesugebėjimas suvaldyti stresą sukeliančio įvykio prisideda prie depresijos. Žinoma, kad gyvūnams neišvengiamas stresas sukelia išmoktą bejėgiškumą ir yra nusistovėjęs elgesio depresijos modelis. Maždaug pusei gyvūnų, patiriančių nekontroliuojamą stresą, išsivystė išmoktas bejėgiškumas (ty sumažėjo polinkis pabėgti nuo vėlesnių stresorių).109]. Kita pusė, kuri neparodo išmokto bejėgiškumo, galėjo patirti pakaitines adaptacijas, apsaugančias jas nuo žalingo neišvengiamo streso padarinių. Neseniai buvo įrodyta, kad žiurkių, kurioms būdingas bejėgiškumas, sumažėja VTA DA populiacijos aktyvumas, ypač viduriniuose regionuose, tuo tarpu bejėgių gyvūnų DA aktyvumas yra panašus į kontrolinių gyvūnų, nepaisant to, kad jie patyrė tiek pat smūgių.110]. Tai atitinka ankstesnį tyrimą, rodantį, kad lėtinis stresas selektyviai mažina DA neuronų populiacijos aktyvumą vidurinėje ir centrinėje VTA trasoje.111]. Be to, gyvūnai, pasižymintys bejėgiškumu, rodo dopamino išeikvojimą uodeginiame branduolyje ir nucleus accumbens, o tai atitinka pakitusį dopamino funkcionavimą mezolimbiniame kelyje šiame modelyje.112]. Išmoktame bejėgiškumo modelyje sinapsinio plastiškumo sutrikimas vSub-NAc kelyje, kuris priklauso nuo DA [113,114], rodo, kad esant nenuspėjamiems streso veiksniams, vSub → NAc → VP grandinė yra susilpnėjusi, o ji aktyvuojama esant nuspėjamiems stresoriams. Be to, ketaminas, NMDA antagonistas ir naujas greitai veikiantis antidepresantas [115], buvo įrodyta, kad jis panaikina DA sistemos aktyvumo sumažėjimą ir atkuria LTP vSub-NAc kelyje [110], tariamai per greitą sinaptinių baltymų indukciją hipokampe [116] ir panaikinti streso sukeltą stuburo tankio sumažėjimą [117].

b) Stresas ir priklausomybė

Yra rimtų įrodymų, kad egzistuoja reikšmingas ryšys tarp ūmaus ar lėtinio streso ir motyvacijos piktnaudžiauti priklausomybę sukeliančiomis medžiagomis (žr.4,118]). Buvo pranešta apie ilgalaikį HPA ašies funkcijos padidėjimą vartojant psichostimuliatorius, tokius kaip kokainas.119], kurios aktyvuoja mezolimbinę DA sistemą. Iš tiesų, ūmus psichostimuliatorių, tokių kaip kokainas ar amfetaminas, vartojimas padidina mezolimbinį DA.120], tačiau lėtinis vartojimas ir ūminis nutraukimas sumažina mezolimbinio DA kelią, todėl sumažėja bazinis DA lygis.121]. Žmonėms atlikti vaizdavimo tyrimai parodė, kad lėtinio kokaino vartotojų ūminio ir ilgalaikio abstinencijos metu sumažėja DA perdavimas ventraliniame striatum ir priekinėje žievėje.122], o VTA ir NAc sinapsinio plastiškumo sutrikimai buvo parodyti po ūmaus ir lėtinio kokaino vartojimo [123,124]. Ūmus psichostimuliatorių vartojimas taip pat suaktyvina smegenų streso sistemas, tokias kaip HPA ašis, todėl padidėja AKTH ir kortikosterono kiekis plazmoje.125]. Irzlumas, nerimas ir emocinis stresas yra dažni ankstyvo susilaikymo nuo psichostimuliatorių metu.126]. Ši neigiama emocinė būsena buvo aprašyta po lėtinio vartojimo ir yra lygiagreti streso reakcijos ir DA sistemų sutrikimams (žr.127]). Pagal oponento proceso motyvacijos teoriją [128], teigiamą emociją, kurią sukelia sustiprinančios vaisto savybės, seka antriniai kompensaciniai anhedoniniai procesai, kurie yra priešingi ir trunka ilgiau, palyginti su pradine emocija. Todėl po lėtinio vartojimo abstinencijos metu vyrauja neigiama emocinė būsena, todėl priklausomas asmuo lieka neigiamoje afektinėje būsenoje (apžvalgą žr.129]), padidina atkryčio riziką net ir po ilgo laiko. Ši neigiama būklė pastebėta tik po lėtinio narkotikų vartojimo; keletas tyrimų buvo sutelkti į abstinencijos neigiamą fazę po ūmaus vaisto injekcijos. Tačiau neseniai buvo įrodyta, kad ūmi amfetamino injekcija sukelia vėlesnį DA neuronų populiacijos aktyvumo sumažėjimą praėjus 18 valandų po injekcijos, o šis sumažėjimas trunka iki 72 valandų.130]. Be to, ketamino vartojimas arba BLA inaktyvavimas atkuria DA neuronų aktyvumo sumažėjimą.130], o tai rodo, kad hiperaktyvumas ilPFC → BLA → VP grandinėje, kaip pastebėta MDD modeliuose, gali būti atsakingas už neigiamą abstinencijos būseną, kuri padidina atkryčio riziką net po ūmaus psichostimuliatoriaus injekcijos. Todėl neigiamos emocinės būsenos trukmė pasitraukimo metu greičiausiai bus susijusi su DA sistemos aktyvavimo trukme. Iš tiesų, šie rezultatai rodo, kad lėtinis narkotikų vartojimas turėtų sukelti ilgalaikę atkryčio riziką, tikriausiai dėl ilgalaikio DA neuronų aktyvumo sumažėjimo po nutraukimo, o ūminis narkotikų vartojimas, dėl kurio taip pat sumažėja DA neuronų aktyvumas, gali būti atsakingas už trumpesnis abstinencijos nutraukimas, bet tikriausiai privers anksčiau narkotikų nevartojusį asmenį vartoti papildomas vaisto dozes.

Norint geriau suprasti, kaip vaistų vartojimas gali sukelti neigiamą emocinę būseną ir padidinti narkotikų atkryčio bei narkotikų ieškančio elgesio riziką, labai svarbu suprasti patofiziologinius sutrikimus įvairiose grandinėse, moduliuojančiose DA sistemą, streso – BLA kelius ir stresą. –vSub sistemos grandinė.

7. Išvada

DA sistema gali atlikti skirtingus vaidmenis esant stresui ir psichikos sutrikimams. Iš tiesų, streso sukeltas hiperaktyvumas ventraliniame hipokampe gali suaktyvinti VTA DA neuronų aktyvumą per vSub → NAc VP slopinimą, todėl VTA DA neuronai slopinami. Tačiau po streso pašalinimo DA neuronų aktyvumas ilgai kompensuojasi dėl VP sužadinimo ilPFC-BLA, dėl kurio susilpnėja DA neuronų aktyvumas. Todėl, nors DA sistema gali būti daugelio psichikos sutrikimų pagrindas, labiau tikėtina, kad patologija kils iš aferentinių struktūrų, kurios disreguliuoja DA neuronus. Todėl terapinis dėmesys normalios funkcijos atkūrimui šiuose regionuose greičiausiai bus veiksmingesnis nei tiesioginis manipuliavimas DA sistema.

Finansavimo pareiškimas

Šis darbas buvo paremtas Jaunojo tyrėjo apdovanojimu iš NARSAD – Smegenų ir elgesio tyrimų fondo (PB) ir Jungtinių Valstijų visuomenės sveikatos tarnybos dotacijos Nr. MH057440, MH101180 ir DA036328 (AAG)

Konkurenciniai interesai

Dr Belujon praneša, kad nėra konkuruojančių interesų. Dr. Grace gavo lėšų iš Johnson and Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche ir Asubio.

  • Gavo spalio 13, 2014.
  • Priimta vasario 23, 2015.

Nuorodos

  1. ↵
    1. Pacakas K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Centrinių neuroendokrininių reakcijų streso specifiškumas: su stresu susijusių sutrikimų pasekmės. Endocr. Rev. 22, 502 – 548. (doi:10.1210/edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Hermanas JP
    3. Battaglia DF,
    4. Akilis H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Neatidėliotinos ankstyvos genų ekspresijos žiurkių smegenyse po ūminio streso modelis ir laikas. Neurologijos 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stresas ir streso sistemos sutrikimai. Nat. Kunigas Endokrinolis. 5, 374 – 381. (doi:10.1038/nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hipokampas, migdolinis kūnas ir stresas: sąveikaujančios sistemos, turinčios įtakos jautrumui priklausomybei. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammenas C

    . 2005 Stresas ir depresija. Annu. Clin. Psychol. 1, 293 – 319. (doi:10.1146/annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Namelis DJ
    2. Grace AA

    . 2011 Raidos patologija, dopaminas, stresas ir šizofrenija. Vid. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi:10.1016/j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Funkciniai serotonerginių neuronų pogrupiai: poveikis pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies kontrolei. J. Neuroendocrinol. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Išminčius RA
    2. Rompre PP

    . 1989 Smegenų dopaminas ir atlygis. Annu. Psychol. 40, 191 – 225. (doi:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Dopamino neuronai ir jų vaidmuo atlygio mechanizmuose. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    . 1998 Koks yra dopamino vaidmuo atlygyje: hedoninis poveikis, atlygio mokymasis ar skatinamasis poveikis? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Nucleus accumbens dopamino elgesio funkcijos: empirinės ir konceptualios anhedonijos hipotezės problemos. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Auksinis PW

    . 2002 Gliukokortikoidų ir gliukokortikoidų receptorių mRNR lygių reguliavimo vaidmuo tirozino hidroksilazės geno ekspresijai locus coeruleus pakartotinio imobilizacijos streso metu. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmondas MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Padidėjusi tirozino hidroksilazės geno transkripcija atskiruose locus coeruleus neuronuose po pėdų šoko. Neurologijos 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 m. Socialinis stresas žiurkėnams: pralaimėjimas suaktyvina specifines nervų grandines smegenyse. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmondas MJ

    . 1989 Diferencinis streso poveikis in vivo dopamino išsiskyrimas striatum, nucleus accumbens ir medialinėje priekinėje žievėje. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korfas J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Padidėjusi norepinefrino apykaita žiurkės smegenų žievėje streso metu: locus coeruleus vaidmuo. Neurofarmakologija 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Locus coeruleus sužadinimo įtaka pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašių atsakams į stresą. J. Neuroendocrinol. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butleris PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius sukelia baimę didinantį ir elgesį aktyvinantį poveikį po infuzijos į locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Hermanas JP
    2. Cullinan MES

    . 1997 Streso neurocircuitry: centrinė pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašies kontrolė. Tendencijos neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevičius S.
    2. Nurodo L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Kiekybinis noradrenalino inervacijos pasiskirstymas suaugusių žiurkių hipokampe. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrardas LE

    . 1995 Ką iš tikrųjų veikia hipokampas? Behav. Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Sąlyginių kontekstinių dirgiklių vaidmuo atkuriant užgesusią baimę. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Procesas. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Streso integracija po ūminio ir lėtinio plėšrūnų streso: diferencinis centrinės streso grandinės aktyvavimas ir pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašies jautrinimas. endokrinologija 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipskis WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 m. Hipokampo ventralinio subikulumo neuronų aktyvinimas ir slopinimas stimuliuojant norepinefriną ir locus coeruleus. Neuropsychopharmacology 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipskis WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 m. Pėdų šoko sukeltas reakcijas ventraliniuose subikulumo neuronuose sukelia locus coeruleus noradrenerginiai aferentai. Euras. Neuropsichofarmacol. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Hermanas JP
    2. Miuleris NK

    . 2006 Ventrinio subikulumo vaidmuo integruojant įtampą. Behav. Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosenas JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Jaunasis SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Nedelsiant ankstyva genų ekspresija migdoliniame kūne po pėdos smūgio ir kontekstinės baimės sąlygojimo. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 m. Norepinefrino išsiskyrimas migdoliniame kūne, reaguojant į pėdų šoko stimuliaciją. Neurobiol. Mokytis. Mem. 66, 253 – 257. (doi:10.1006/nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenerginis bazolaterinio migdolinio kūno neuronų aktyvumo moduliavimas: priešinga alfa-2 ir beta receptorių aktyvavimo įtaka. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stresas sukelia priešingą poveikį smegenų neurotrofinio faktoriaus lygiui hipokampe ir migdoliniame kūne. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoefferis T

    . 2001 Dendritinių stuburų morfologiniai pokyčiai, susiję su ilgalaikiu sinapsiniu plastiškumu. Annu. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdžitsingh RA,
    2. Kofinkas D.
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Streso sukeltas pelių migdolinio sinapsinio plastiškumo padidėjimas priklauso nuo gliukokortikoidų ir ss-adrenerginio aktyvumo. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinskis J

    . 1976 Selektyvi mezokortikinės DA sistemos aktyvacija streso metu. Gamta 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williamsas B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 m. nugaros medialinės prefrontalinės žievės noradrenerginė inervacija moduliuoja pagumburio, hipofizės ir antinksčių reakcijas į ūminį emocinį stresą. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Marūnas M,
    2. Richteris-Levinas G

    . 2003 Ūmaus streso poveikis blokuoja ilgalaikį migdolinio kūno – prefrontalinės žievės kelio stiprėjimą in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipskis WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 Neuronų subpopuliacija medialinėje prefrontalinėje žievėje koduoja emocinį mokymąsi su sprogimo ir dažnio kodais per nuo dopamino D4 receptorių priklausomą bazolaterinę migdolinio kūno įvestį. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV
    2. Le Moal M

    . 1998 Streso vaidmuo savarankiškai vartojant vaistus. "Trends Pharmacol". Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galenas H

    . 1992 Naujagimių ventralinės tegmentinės srities pažeidimai paveikia monoaminerginius atsakus į stresą medialinėje prefrontalinėje žievėje ir kitose dopamino projekcijos srityse suaugus. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Fazinis ir toninis dopamino išsiskyrimas ir dopamino sistemos reagavimo moduliavimas: šizofrenijos etiologijos hipotezė. Neurologijos 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Eiti į Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007 Dopaminerginių neuronų uždegimo reguliavimas ir į tikslą nukreipto elgesio kontrolė. Tendencijos neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 m. nigralių dopamino neuronų šaudymo modelio kontrolė: šaudymas vienu smaigaliu. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Vakarų AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Aferentinis dopamino neuronų šaudymo moduliavimas skirtingai reguliuoja toninį ir fazinį dopamino perdavimą. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 m. tarpląstelinė ir tarpląstelinė nigralių dopaminerginių neuronų elektrofiziologija. 1. Identifikavimas ir apibūdinimas. Neurologijos 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 m. nigralių dopamino neuronų šaudymo modelio kontrolė: sprogdinimas. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Namelis DJ
    2. Grace AA

    . 2006 Lateralinis tegmentum yra būtinas ventralinės tegmentinės srities dopamino neuronų sprogimui. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Nuspėjamas dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidtas R.
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Dopamino ląstelės reaguoja į numatytus įvykius klasikinio kondicionavimo metu: tinkamumo pėdsakų įrodymas atlygio mokymosi tinkle. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Eim J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 m. kačių dopaminerginių neuronų atsakas į klausos dirgiklius, atsirandančius per miego ir pabudimo ciklą. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynoldsas JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Milleris R

    . 2002 m. laisvai judančios žiurkės vidurinių smegenų dopamino ląstelių šaudymo režimai. Neurologijos 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kellandas, MD
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Anestezijos įtaka baziniam nigrostrialinių dopamino neuronų aktyvumui ir farmakologiniam atsakui. Synapse 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommetas E.
    2. „Coizet V“
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre'as V,
    6. Waltonas N.
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgreivas P

    . 2005 m., Kaip regos dirgikliai aktyvuoja dopaminerginius neuronus esant trumpam latentiniam laikotarpiui. Mokslas 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overtonas P,
    2. Klarkas D

    . 1992 Jonoforetiškai vartojami vaistai, veikiantys N-metil-D-aspartato receptorius, moduliuoja žiurkių A9 dopamino neuronų sprogimą. Synapse 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kestas K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA receptorių antagonizmas ventralinėje tegmentinėje srityje trukdo įgyti su atlygiu susijusio mokymosi. Behav. Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Namelis DJ
    2. Grace AA

    . 2006 Hipokampas moduliuoja dopamino neuronų reakciją, reguliuodamas fazinio neuronų aktyvavimo intensyvumą. Neuropsychopharmacology 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todas CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Glutamaterginiai aferentai iš hipokampo į nucleus accumbens reguliuoja ventralinės tegmentinės srities dopamino neuronų veiklą. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 Mg nuo įtampos priklausomas blokas2+ NMDA atsakų stuburo smegenų neuronuose. Gamta 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontekstinė baimė, geštalto prisiminimai ir hipokampas. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoksalus nigrainių dopaminerginių ląstelių GABA sužadinimas: netiesioginis tarpininkavimas per reticulata slopinančius neuronus. Euras. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W
    2. Romo R

    . 1987 Nigrostrialinių dopamino neuronų atsakas į didelio intensyvumo somatosensorinę stimuliaciją anestezuotoje beždžionėje. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Nenaudingas MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Vienodas dopamino neuronų slopinimas ventralinėje tegmentinėje srityje aversiniais dirgikliais. Mokslas 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Ungless MA

    . 2009 Fazinis dopamino neuronų sužadinimas ventralinėje VTA kenksmingais dirgikliais. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valentinas O,
    2. Namelis DJ
    3. Grace AA

    . 2011 Aversyvūs dirgikliai keičia ventralinės tegmentinės srities dopamino neuronų veiklą, bendrai veikdami ventraliniame hipokampe. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaja N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Sąlyginis dopamino išsiskyrimas: priklausomybė nuo N-metil-D-aspartato receptorių. Neurologijos 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F
    2. Piazza PV
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simonas H

    . 1993 m. Didesnis ir ilgesnis streso sukeltas dopamino koncentracijos padidėjimas gyvūnų, linkusių savarankiškai vartoti amfetaminą, branduolyje: mikrodializės tyrimas. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Namelis DJ
    2. Grace AA

    . 2008 Mezolimbinių dopamino neuronų hipokampo aktyvinimas amfetaminu: elgesio jautrinimo mechanizmas. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Atšaukti LM

    . 2007 Glutamato ir dopamino sąveika dėl nuolatinio sustiprinto atsako į amfetaminą nucleus accumbens šerdyje, bet ne apvalkale po vieno suvaržymo streso. Neuropsychopharmacology 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 Motyvacijos priešininko proceso teorija. I. Laikinoji afekto dinamika. Psychol. Rev. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 m. Amygdala beta-noradrenerginiai receptoriai moduliuoja uždelstą dopamino aktyvumo sumažėjimą po suvaržymo. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Lėtinis šalčio stresas sumažina spontanišką ventralinių tegmentinių dopamino neuronų aktyvumą. Neuropsychopharmacology 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Migdolinio kūno indėlis į normalias ir nenormalias emocines būsenas. Tendencijos neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stresas, atmintis ir migdolinis kūnas. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Ūminis ir lėtinis gydymas haloperidoliu: poveikio nigrinių dopaminerginių ląstelių aktyvumui palyginimas. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Priešinga bazolaterinio migdolinio kūno ir pėdų šoko stimuliacijos įtaka centrinės migdolinės dalies neuronams. Biol. Psichiatrija 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anksiogeninis spontaniško ir sukelto neuronų aktyvumo moduliavimas bazolaterinėje migdolinėje dalyje. Neurologijos 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Deimantas D,
    4. Richteris-Levinas G

    . 2004 Neišvengiamo streso poveikis LTP migdolinėje dalyje, palyginti su laisvai besielgiančių žiurkių dantytaisiais žiedais. Euras. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogeninis migdolinio kūno ir hipokampo įėjimų apdorojimas nucleus accumbens rostraliniame ir kaudaliniame subregionuose. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (Doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Streso trukmė moduliuoja stuburo formavimosi erdvėlaikius modelius bazolaterinėje migdolinėje dalyje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Marūnas M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergmanas KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Baimės išnykimo trūkumas po ūminio streso yra susijęs su padidėjusiu stuburo tankiu ir dendrito atitraukimu bazolateriniuose migdolinio kūno neuronuose. Euras. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi:10.1111/ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Rašyti RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotriginas sumažina spontanišką ir sukeltą GABAA receptorių sukeltą sinapsinį perdavimą bazolaterinėje migdolinėje dalyje: jo poveikis priepuoliams ir afektiniams sutrikimams. Neurofarmakologija 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Aleksinskis T

    . 1991 Noradrenerginių locus coeruleus neuronų išsiskyrimas iš besielgiančių žiurkių ir beždžionių rodo budrumo vaidmenį. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilakas DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandezas A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Smegenų norepinefrino vaidmuo reaguojant į stresą. Prog. Neuro-psichofarmakolas. Biol. Psichiatrija 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogensonas GJ

    . 1983 m. ventralinių blyškių neuronų atsakas į migdolinio kūno stimuliavimą ir jos moduliavimą dopamino projekcijomis į nucleus accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Mezopontininis rostromedialinis tegmentinis branduolys: integruojantis atlygio sistemos moduliatorius. Basal Ganglia 1, 191 – 200. (doi:10.1016/j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 m. Amygdala – ventral pallidum kelias sumažina dopamino aktyvumą po lėtinio lengvo streso žiurkėms. Biol. Psichiatrija 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Infralimbinė žievė dviem kryptimis moduliuoja mezolimbinio dopamino neuronų aktyvumą skirtingais nerviniais keliais. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Išminčius RA

    . 2008 Dopaminas ir atlygis: anhedonijos hipotezė po 30 metų. Neurotoksas. Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 m. parkinsonizmo ir anhedonijos įnašų į savistimuliacijos sutrikimus, sukeltus dopamino disfunkcijos, tyrimas. Behav. Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidolis susilpnina malonų sacharino tirpalo vartojimo slopinimą: anhedonijos hipotezės dėl dopamino blokavimo pakartotinis įvertinimas. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 m. Ar mezokortikinė dopaminerginė sistema yra susijusi su Parkinsono liga? Neurologija 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Parkinsono ligos depresijos neurobiologiniai substratai: hipotezė. Gal. J. Neurol. Sci. 11 (1 priedas), 105–107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weberis SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopaminas ir pastangų reguliavimas ieškant maisto: pasekmės natūralios motyvacijos, psichiatrijos ir piktnaudžiavimo narkotikais tyrimams. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Anhedonijos ir kitų su atlygiu susijusių trūkumų neurobiologija. Tendencijos neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willneris P,
    2. rankšluostis A,
    3. Sampsonas D,
    4. Sophokleous S,
    5. Maskatas R

    . 1987 Sacharozės pasirinkimo sumažinimas dėl lėtinio nenuspėjamo lengvo streso ir jo atkūrimas tricikliniu antidepresantu. Psichofarmakologija 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Lėtinio lengvo streso neurobiologija: paralelės su didžiąja depresija. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Lėtinio lengvo streso depresijos modelio pagrįstumas, patikimumas ir naudingumas: 10 metų apžvalga ir įvertinimas. Psichofarmakologija 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013 m. Dopamino neuronai moduliuoja nervų kodavimą ir su depresija susijusio elgesio išraišką. Gamta 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katzas RJ

    . 1982 Gyvūnų depresijos modelis: hedoninio deficito farmakologinis jautrumas. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 m. Dopaminerginių neuronų aktyvinimas moduliuoja ventralinius blyškius atsakus, kuriuos sukelia migdolinio kūno stimuliacija. Neurologijos 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Abipusė limbinė-žievės funkcija ir neigiama nuotaika: susiliejantys PET radiniai sergant depresija ir normaliu liūdesiu. Esu. J. Psichiatrija 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voonas V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminovičius D.
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Gili smegenų stimuliacija gydant atsparią depresijai. Neuronas 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 m. Infralimbinis prefrontalinės žievės moduliavimas dopaminerginės sistemos funkcijai lėtinio lengvo streso depresijos modelyje. Vašingtonas, DC: Neurologijos draugija.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Auksinis SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Depresijos neurobiologija. Neuronas 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA
    2. Duman RS

    . 2001 m. Depresija: naujos neurobiologijos įžvalgos. Br. Med. Bull. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093/bmb/57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Disfunkcinių limbinių-žievės grandinių moduliavimas sergant depresija: smegenimis pagrįstų diagnozavimo ir optimizuoto gydymo algoritmų kūrimas. Br. Med. Bull. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093/bmb/65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Nuspėjamas ir nenuspėjamas šokas: elgsenos nepasitenkinimo ir fiziologinės streso priemonės. Psychol. Bull. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anismanas H,
    2. Mathesonas K

    . 2005 Stresas, depresija ir anhedonija: įspėjimai dėl gyvūnų modelių. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willneris P,
    2. Mitchellas PJ

    . 2002 Polinkio į depresiją gyvūnų modelių pagrįstumas. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Nuspėjamas prieš. nenuspėjamas šokas: pirmenybės elgesys ir skrandžio išopėjimas. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Serotonerginis išmokto bejėgiškumo moduliavimas. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Atkurti nuotaikos pusiausvyrą sergant depresija: ketaminas panaikina nuo dopamino priklausomo sinapsinio plastiškumo trūkumą. Biol. Psichiatrija 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valentinas O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 m. Įvairūs stresoriai sužadina arba slopina mezolimbinio dopamino neuronų aktyvumą: atsako pasikeitimas dėl streso prieš ekspoziciją. Euras. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Dopamino vaidmuo depresijos patofiziologijoje. Arch. Psichiatrija 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Kritinis prefrontalinės žievės vaidmuo reguliuojant hipokampo ir accumbens informacijos srautą. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Hipokampo ir migdolinio branduolio sukelto branduolio accumbens neuronų aktyvumo moduliavimas dopaminu: ląstelių atrankos mechanizmai. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singhas JB,
    3. Carlsonas PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R.
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS
    8. Manji HK

    . 2006 m. Atsitiktinių imčių N-metil-D-aspartato antagonisto, sergančio gydymui atsparia didžiule depresija, tyrimas. Arch. Psichiatrija 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Lėtinis ketamino vartojimas sukelia į antidepresantus panašų poveikį žiurkėms, nedarant įtakos hipokampo smegenų neurotrofinio faktoriaus baltymų kiekiui. Pagrindinis Clin. Pharmacol. Toksikolis. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyeris JM.
    4. Banasras M,
    5. Lee B,
    6. Sūnus H
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamato N-metil-d-aspartato receptorių antagonistai greitai panaikina elgesio ir sinapsinius trūkumus, kuriuos sukelia lėtinis streso poveikis. Biol. Psichiatrija 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Kaip stresas padidina piktnaudžiavimo narkotikais ir atkryčio riziką? Psichofarmakologija 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Monoaminas tarpininkauja kokaino sukeltam pagumburio, hipofizės ir antinksčių aktyvavimui. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamino ir narkotikų priklausomybė: branduolio accumbens apvalkalo ryšys. Neurofarmakologija 47 (1 priedas), 227–241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Teisingumas JB Jr.

    . 1991 Bazinis tarpląstelinis dopamino kiekis sumažėja žiurkės nucleus accumbens susilaikant nuo lėtinio kokaino. Synapse 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL
    9. Pappas N

    . 1997 Sumažėjęs striatalinis dopaminerginis atsakas detoksikuotiems nuo kokaino priklausomiems asmenims. Gamta 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R
    7. Luscheris C

    . 2009 Kokaino sukeltas sinapsinis plastiškumas: išlikimas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. „Hope BT“,
    3. Widnell KL

    . 1993 m. Narkomanija: nervų plastiškumo molekulinio pagrindo modelis. Neuronas 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 m. Intraveninio kokaino poveikis plazmos kortizoliui ir prolaktinui kokainu piktnaudžiaujantiems žmonėms. Biol. Psichiatrija 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Altermanas AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampmanas K

    . 1999 Kokaino abstinencijos simptomatika ir gydymo nusidėvėjimas. J. Subst. Piktnaudžiavimas. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stresas, atlygio nuo narkotikų būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Esu. J. Psichiatrija 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Saliamonas RL

    . 1980 Įgytos motyvacijos priešininko proceso teorija: malonumo išlaidos ir skausmo nauda. Esu. Psychol. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 metų apžvalga. Neurobiologiniai mechanizmai oponento motyvacijos procesams priklausomybėje. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 m. Dopamino neuronų aktyvumo sumažėjimą po ūmaus amfetamino abstinencijos sukelia BLA ir panaikina ketaminas. Vašingtonas, DC: Neurologijos draugija.