Komentarai: vieno geriausių tyrėjų apžvalga, kurioje aprašoma, kaip natūralūs atlygiai ir priklausomybės sutampa.
Visas tyrimas: Neuromokslas apie natūralų naudą priklausomybę sukeliantiems narkotikams
The Journal of Neuroscience, 1 m. gegužės 2002 d., 22(9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 ir Kent C. Berridge2
+ Autorių asociacijos
1 Psichiatrijos skyrius, Viskonsino universitetas – Madisono medicinos mokykla, Madisonas, Viskonsinas 53719 ir
2 Psichologijos katedra, Mičigano universitetas, Ann Arbor, Mičiganas 48109-1109
Įvadas
Narkotikai, sukeliantys priklausomybę, veikia smegenų atlygio sistemas, nors smegenys išsivystė taip, kad reaguotų ne į narkotikus, o į natūralius atlygius, tokius kaip maistas ir seksas. Tinkamas atsakas į natūralų atlygį buvo evoliuciškai svarbus išgyvenimui, dauginimuisi ir tinkamumui. Evoliucinio likimo keistenybėje žmonės atrado, kaip dirbtinai stimuliuoti šią sistemą vaistais. Daugelis nervų sistemų molekulinių savybių, suteikiančių atlygį, ir tų sistemų, kurias veikia priklausomybę sukeliantys vaistai, yra išsaugotos įvairiose rūšyse nuo Drosophilae iki žiurkių iki žmonių, įskaitant dopaminą (DA), G baltymus, baltymų kinazes, amino pernešėjus ir transkripcijos faktorius, pvz. cAMP atsako elementą surišantis baltymas (CREB). Todėl geresnis natūralių smegenų atlygio sistemų supratimas padės geriau suprasti neuroninę priklausomybės priežastį.
Sustiprintuvai, pavaros ir skatinimo sistemos
Pirmiausia naudinga apsvarstyti, kaip ši sritis konceptualiai pasikeitė per pastaruosius dešimtmečius. Nors emocijos yra nepastebimos, evoliucija atrinko daugybę objektyvių išraiškų ir elgesio, fiziologinių ir nervinių reakcijų į emocinius dirgiklius. Šių objektyvių reakcijų su gyvūnais ir žmonėmis tyrimai suteikia vertingų smegenų atlygio funkcijos langelių. Ankstyvosios potraukio teorijos teigė, kad alkio ir troškulio būsenos tiesiogiai motyvuoja elgesį kaip aversyvios būsenos, o stiprintuvai tiesiog sumažino šias būsenas, sustiprindami ankstesnius stimulo ir atsako (S-R) įpročius arba padidindami operantinio atsako emisijos tikimybę. Dabar pripažįstama, kad atlygis veikia bent taip pat svarbiai kaip hedoninės paskatos, sukeliančios nervines reprezentacijas, skatinančias motyvaciją ir tikslo siekimą, o ne kaip tik įpročio stiprinimo priemones. Vis dėlto fiziologinio polėkio būsenos vaidina svarbų vaidmenį skatinamojoje motyvacijoje, bet pirmiausia padidindamos atitinkamo atlygio suvokiamą hedoninę ir skatinamąją vertę; pvz., maistas skanesnis, kai alkanas, gerti ištroškus ir pan. Turbūt stebėtina, kad netgi atlygis už narkotikus ir pasitraukimas iš narkotikų skatina vartoti narkotikus, visų pirma taikant paskatų moduliavimo principus, o ne tiesiogiai per paprastus aversinius motyvus (Stewart ir Wise, 1992). Atitinkamai, emociniai neurologai turi suprasti atlygio skatinamųjų savybių nervinį pagrindą.
Mezokortikolimbinis dopaminas: malonumas, sustiprinimas, atlygio numatymas, skatinamasis poveikis ar kas?
Jau seniai buvo pripažinta, kad atlygio apdorojimas priklauso nuo mezokortikolimbinių DA sistemų, apimančių DA neuronus ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA) ir jų projekcijas į branduolį (NAc), migdolą, prefrontalinę žievę (PFC) ir kitus priekinės smegenų regionus. Didelėmis pastangomis buvo bandoma nurodyti, kokią funkciją ši sistema atlieka. Ar mezokortikolimbinis DA tarpininkauja atlygio stimulų malonumui? Iš pradžių tai buvo pasiūlyta, nes mezokortikolimbines sistemas suaktyvina daugybė natūralių ir vaistų atlygių, o jų blokada sumažina daugumos stiprintuvų elgsenos veiksmingumą (Wise, 1985). Ar mezokortikolimbinės projekcijos mokosi ir numato atlygio atsiradimą? Ši įtakinga asociatyvi hipotezė buvo pagrįsta įrodymais, kad DA neuronai skleidžia signalus, numatančius atlygį, bet ne į jau numatytus hedoninius atlygius (Schultz, 2000). Ar mezokortikolimbinės DA sistemos tarpininkauja skatinamiesiems atlygio ir užuominų atvaizdams, todėl jie suvokiami kaip „geidžiami“ tikslai? Ši paskatos „norėjimo“ hipotezė iš pradžių buvo pagrįsta įrodymais, kad mezolimbinis DA nėra būtinas siekiant tarpininkauti hedoniniam poveikiui ar „mėgimui“ gauti saldų atlygį ar naujai išmokti apie juos, nepaisant to, kad tai svarbu motyvuotam elgesiui, siekiant gauti tą patį atlygį (Berridge ir Robinsonas, 1998). Arba galiausiai, ar mezokortikolimbinis DA įsitraukimas į atlygio siekimą atspindi platesnes funkcijas, tokias kaip dėmesys, sudėtinga sensomotorinė integracija, pastangos ar perjungimas tarp elgesio programų? Šios funkcijos buvo pasiūlytos remiantis įvairiais pastebėjimais, kurie ne visai atitinka gryną atlygio sistemą (Salamone, 1994; Gray ir kt., 1999; Ikemoto ir Panksepp, 1999; Redgrave ir kt., 1999; Horvitz, 2000). Kiekviena hipotezė turi savo šalininkus, nors pripažįstama, kad jos turi svarbių bendrų bruožų, ir dabar gali formuotis sutarimas dėl motyvacinės paskatos funkcijos.
Norint suprasti priklausomybę, labai svarbu gauti teisingesnį atsakymą į klausimą „ką DA daro už atlygį“, nes plačiai sutariama, kad priklausomybę sukeliantys vaistai pirmiausia, nors ir ne išimtinai, veikia smegenų mezokortikolimbines sistemas. Pavyzdžiui, hedoninės priklausomybės teorijos daro prielaidą, kad mezokortikolimbinės DA sistemos daugiausia tarpininkauja intensyviam priklausomybę sukeliančių vaistų ir anhedonijos malonumui nutraukimo metu (Volkow ir kt., 1999; Koob ir Le Moal, 2001). Mokymu pagrįstos priklausomybės teorijos daro prielaidą, kad asociatyvaus SR mokymosi jautrūs arba pakitę ląstelių mechanizmai, o atlygio prognozės sukelia įsišaknijusius narkotikų vartojimo įpročius (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke ir Hyman, 2000; Everitt ir kt., 2001). Priklausomybės paskatų įjautrinimo teorija daro prielaidą, kad nervų jautrinimas sukelia pernelyg didelį paskatų priskyrimą su narkotikais susijusiems dirgikliams ir veiksmams, todėl narkomanai priverstinai „nori“ vėl vartoti narkotikus (Robinson ir Berridge, 1993,2000, 2001; Hyman ir Malenka, XNUMX). ).
Kalbant apie natūralų atlygio indėlį į priklausomybės neuromokslą, pažymėtina, kad visos pagrindinės mezokortikolimbinės DA funkcijos tyrimų hipotezės iš pradžių buvo pasiūlytos remiantis natūralaus atlygio tyrimais. Todėl geresnis supratimas apie tai, ką DA daro už natūralų atlygį, išaiškins priklausomybės nuo narkotikų smegenų mechanizmus.
Mezokortikolimbinis dopaminas: apetitinė, palyginti su aversyvi motyvacija
Be atlygio vaidmens, mezokortikolimbinės sistemos taip pat dalyvauja neigiamoje emocinėje būsenoje ir aversyvioje motyvacijoje.
Kokį ryšį gali turėti neigiama motyvacija (išskyrus pasitraukimą) su priklausomybe? Narkomanų, tokių kaip amfetaminas ar kokainas, narkomanai ir gyvūnų modeliai kartais sukelia aversinius psichozės, paranojos ar nerimo simptomus (Ettenberg ir Geist, 1993), tačiau kaip smegenų „atlygio sistema“ taip pat gali tarpininkauti neigiamai motyvacijai ir emocijoms? Kai kurios hipotezės rodo, kad mezokortikolimbinės sistemos tarpininkauja bendroms funkcijoms, tokioms kaip dėmesys arba sensomotorinė integracija, o ne konkrečiai atlygį ar nepasitenkinimą (Salamone, 1994; Gray ir kt., 1999; Horvitz, 2000). Kita hipotezė yra ta, kad DA atsakas į aversyvią motyvaciją atspindi paslėptus skatinimo mechanizmus, susijusius su saugumo siekimu (Rada ir kt., 1998; Ikemoto ir Panksepp, 1999), remiantis psichologinėmis vengimo mokymosi teorijomis. Kitaip tariant, aktyvus maisto ieškojimas alkanam arba saugaus siekis, kai gresia pavojus, gali apimti panašius mezokortikolimbinius skatinimo procesus. Tačiau dauguma tyrinėtojų tikriausiai palaiko trečiąją hipotezę, kad tam tikros mezokortikolimbinės sistemos vaidina aktyvų vaidmenį pačioje aversyvioje motyvacijoje, kitaip nei DA tarpininkavimas atlygiui. (Salamone, 1994; Berridge ir Robinson, 1998; Gray ir kt., 1999).
Keletas įrodymų rodo tiesioginį mezokortikolimbinį aversyvios motyvacijos tarpininkavimą. Mezokortikolimbines smegenų sistemas gyvūnams ir žmonėms suaktyvina aversiniai dirgikliai, tokie kaip stresas, elektros šokas ir kt. (Piazza ir kt., 1996; Becerra ir kt., 2001). Amfetamino vartojimas sustiprina aversyvų asociatyvų elgesio reakcijų kondicionavimą (Gray ir kt., 1999), o NAc šerdies pažeidimai sutrikdo aversyvių reakcijų į Pavlovo užuominas kondicionavimą (Parkinson ir kt., 1999). Neigiamą motyvaciją ir atlygį gali lemti skirtingi mezokortikolimbiniai informacijos apdorojimo kanalai. Neuroanatominę ir neurocheminę valentingumo segregaciją rodo stebėjimai, kad GABAerginės mikroinjekcijos NAc apvalkale gali sukelti intensyvią teigiamą arba neigiamą motyvaciją, priklausomai nuo apvalkalo subregiono. GABA agonisto mikroinjekcijos į priekinį medialinį apvalkalą sukelia apetitinį valgymą, tačiau tos pačios mikroinjekcijos į užpakalinį medialinį apvalkalą sukelia baimingą gynybinį žingsniavimą (Stratford ir Kelley, 1999; Reynolds ir Berridge, 2001), o tai paprastai laukinėje gamtoje gyvena graužikai. kenksmingi dirgikliai, tokie kaip grėsmingos barškuolės (Treit ir kt., 1981; Coss ir Owings, 1989; Owings ir Morton, 1998). Didesnis prioritetas turėtų būti tolesnis paaiškinimas, kaip mezokortikolimbinės posistemės koduoja teigiamas ir neigiamas motyvacines būsenas, siekiant išsiaiškinti, kodėl piktnaudžiavimas narkotikais kartais sukelia mišrų motyvacinį poveikį, įskaitant nerimą ir polinkį į psichozę.
Natūralus atlygis, kaip atlygis, „patinka“ ir „nori“
Nors narkomanai nori vartoti narkotikus labiau nei kiti žmonės, jiems proporcingai tie vaistai gali nepatikti, ypač jei neurofarmakologinė tolerancija išauga iki malonaus poveikio; Tačiau skirtumai tarp „norio“ atlygio ir „patinka“ atlygio neuroninių sistemų aiškiausiai išryškėjo tyrinėjant natūralų atlygį, ypač saldaus skonio atlygį, kur galima afektyviomis veido išraiškomis išmatuoti tiesioginį „patinka“ ar hedoninį poveikį. Žmonių kūdikiams (1 pav.) sacharozės skonis sukelia veido „patinka“ išraiškų rinkinį (liežuvio išsikišimus, šypseną ir kt.), o chinino skonis sukelia veido „nepatikimo“ išraiškas (žvairumą ir kt.) (Steiner ir kt., 2001). Žmogaus kūdikių išraiškų palyginimas su mažiausiai 11 didžiųjų beždžionių ir beždžionių rūšių išraiškomis rodo, kad primatų „patinka“ ir „nepatinka“ išraiškos modeliams būdingas stiprus taksonominis tęstinumas tarp rūšių ir mikrostruktūros ypatybių, pvz., komponento alometrinės kontrolės, homologija. greitis (Steiner ir kt., 2001). Netgi žiurkėms būdingos tokios reakcijos į skonį, atspindinčią pagrindinius emocinius procesus ir hedoninius nervinius mechanizmus, homologiškus žmonėms (Grill ir Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Pav. 1.
Natūralistinio elgesio tyrimai, skirti atlygio pomėgiui ir neigiamai baimingai gynybai. Patinkančias veido išraiškas sukelia naujagimių, orangutanų ir žiurkių sacharozės skonis [viršuje kairėje, veido nuotraukos iš Steiner ir kt. (2001) ir Berridge (2000)]. Nepatinkančius posakius sukelia chinino skonis. NAc vainikinis opioidų pomėgio ir atlygio už maistą vietų žemėlapis rodo maisto trūkumo intensyvumą, atsirandantį morfijaus mikroinjekcijomis į apvalkalą [apačioje kairėje, Peciña ir Berridge (2000)]. Pridedamas grafikas rodo sacharozės pomėgio reakcijų padidėjimą, kurį sukelia morfino mikroinjekcijų į accumbens apvalkalą. Ir atvirkščiai, priklausomybę sukeliančių vaistų anksiogeninis ir psichozinis poveikis gali būti susijęs su natūraliomis baimingomis aktyviomis gynybos reakcijomis (dešinėje). Baisų gynybinį žingsniavimą graužikai natūraliai sukelia barškuoklių plėšrūnai, o GABA agonistų mikroinjekcijomis į uodegos apvalkalą [Kalifornijos žemės voverės nuotrauka, kurią pateikė John Cooke iš Coss and Owings (1989); žiurkės nuotrauka iš Reynolds ir Berridge (2001)]. Juostinė diagrama rodo, kad po GABA agonisto mikroinjekcijų atsiranda baisus gynybinis žingsniavimas palei rostrokaudalinį gradientą NAc apvalkale (Reynolds ir Berridge, 2001). Atskiri mezokortikolimbiniai kanalai apetito ir aversyvios motyvacinėms funkcijoms yra siūlomi pagal sagitalinį NAc apvalkalo rostrokaudalinį GABA sukelto teigiamo maitinimosi atskyrimo žemėlapį (priekinės kaklo simboliai), palyginti su baimingu gynybiniu elgesiu (užpakaliniai kvadratai).
Opioidų peptidų neurotransmisija NAc moduliuoja atlygio už maistą hedoninį poveikį (Glass ir kt., 1999; Peciña ir Berridge, 2000; Kelley ir kt., 2002), suteikdama dar daugiau paramos, kad piktnaudžiavimo vaistai veikia sistemas, sukurtas tarpininkauti tokiai natūraliai. malonumai kaip saldumo „mėgimas“. Pavyzdžiui, morfino mikroinjekcija į NAc apvalkalą tiesiogiai padidina žiurkėms „mėgstančias“ burnos veido išraiškas, kurias sukelia sacharozė (Peciña ir Berridge, 2000), ir pakeičia suvartojimą, atsižvelgiant į padidėjusį maisto skonį (Zhang ir Kelley, 2000). Tokie atradimai rodo kitų neurocheminių sistemų, išskyrus dopaminą, svarbą hedoniškam atlygio poveikiui.
Iš pradžių nustebino išvados, kad mezokortikolimbinės DA manipuliacijos nepakeičia „mėgimo“ sacharozės skonio. (Peciña ir kt., 1997; Wyvell ir Berridge, 2000), nepaisant jų vaidmens skatinant „norėti“ gauti šiuos ir kitus atlygius. Neurocheminis „mėgimo“ ir „norėjimo“ atsiskyrimas yra akivaizdžiai susijęs su priklausomybe. Paskatinimo ir jautrinimo teorija rodo, kad priklausomybei gali būti būdingas padidėjęs narkotikų „noras“, kurį sukelia įjautrintos su DA susijusios sistemos, net ir nesant narkotikų „mėgimo“. (Robinson ir Berridge, 2000; Hyman ir Malenka, 2001).
Nuo mazgų iki dinaminių tinklų
Su atlygiu susijęs elgesys atsiranda dėl dinamiškos ištisų neuroninių tinklų veiklos, o ne iš vienos smegenų struktūros. NAc, migdolinio kūno ir kt. funkcijas, susijusias su natūraliu atlygiu ar priklausomybe, galima suprasti tik atsižvelgiant į išplėstinę nervų sistemą, kurioje jie gyvena (2 pav.). Nors dabar turime darbinių žinių apie pagrindines atlygio smegenų struktūras, gilesniam supratimui reikės ištirti tinklo sąveiką tarp migdolinio kūno, PFC, NAc ir kitų atlygio ir motyvacijos struktūrų (Kalivas ir Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt). ir kt., 2000; Schultz, 2000; Jackson ir Moghaddam, 2001). Pavyzdžiui, migdolinis kūnas ir orbitinė prefrontalinė žievė gali atlikti papildomus vaidmenis mokantis atlygio, susijusio su užuominos skatinamosios vertės įgijimu, palyginti su atsako pasirinkimu (Schoenbaum ir kt., 1999; Baxter ir kt., 2000).
Pav. 2.
Scheminis žiurkės smegenų sagitalinės dalies vaizdas, kuriame vaizduojami būdai, susiję su natūralių atlygių apdorojimu ir nervų plastiškumu, kuriuo grindžiamas su atlygiu susijęs mokymasis. Mėlyna spalva pavaizduota grandinė rodo ilgus glutamaterginius kelius tarp prefrontalinės žievės (PFC), migdolinio kūno (Amyg), hipokampo (Hipp), ventralinio striatum (branduolio accumbens) ir ventralinės tegmentinės srities (VTA). Raudona grandinė žymi pagrindines kylančias mezokortikolimbines dopamino sistemas. Žalia mažėjimo keliai pirmiausia rodo GABAergines mažėjančias sistemas. Atitinkamų spalvų trikampiai rodo panašų DA, glutamato ir GABAerginį kodavimą nugaros juostoje. Violetinės spalvos dėžutės žymi svarbius mazgus šiame paskirstytame tinkle, kur NMDA/D1 receptorių sukeltas plastiškumas yra labai svarbus. elgsenos adaptacijos ir mokymosi substratas. Paprastumo sumetimais pavaizduotos ne visos atitinkamos grandinės; pavyzdžiui, tarp pagumburio ir migdolinio kūno yra svarbūs ryšiai, o glutamaterginiai talaminiai įėjimai nerodomi. Pjūvio brėžinys paremtas Paxinos ir Watson atlasu (1998). Didelės rodyklės rodo efektoriaus takų srautą, susiliejantį į viscero-endokrinines ir autonomines sistemas (iškylančias iš pagumburio ir migdolinio kūno) ir somatines savanoriškas motorines sistemas (atsirandančias iš bazinių ganglijų ir ventralinių vidurinių smegenų). - priklausomas plastiškumas nurodytuose (violetinės spalvos) mazguose. Manoma, kad toks plastiškumas, dėl kurio gali pasikeisti tinklo veikla, tarpininkauja normaliam mokymuisi ir atminčiai, susijusiems su natūraliais atlygiais, bet taip pat yra pagrindinis priklausomybės komponentas. AcbC, Accumbens šerdis;Acb apvalkalas, accumbens apvalkalas; CPU, caudate–putamen; VP, ventralinis blyškis; Hipo, pagumburis; SN, juodoji medžiaga. Kitų sutrumpinimų galima rasti Paxinos ir Watson (1998).
Kitas tinklo bruožas yra susijęs su eferentinėmis NAc projekcijomis į tikslines struktūras, tokias kaip šoninis pagumburis ir ventralinis blyškumas. Šis nutekėjimas yra labai svarbus NAc tarpininkaujant natūraliam apetitiniam elgesiui (Kalivas ir Nakamura, 1999; Stratford ir Kelley, 1999; Zahm, 2000). Valgymo elgesio sužadinimas slopinant spygliuotus neuronus NAc apvalkale priklauso nuo signalų į šoninį pagumburį, kuris aktyvina šoninius pagumburio neuronus per slopinimą (Rada ir kt., 1997; Stratford ir Kelley, 1999). Taigi, NAc apvalkalas gali nukreipti kortikolimbinę informaciją į šoninį pagumburį ir vykdyti vykdomąją smegenų grandinių kontrolę, kontroliuojančią maitinimosi elgesį ir susijusią motyvaciją (Kelley, 1999; Petrovich ir kt., 2001). Šis kortikostriato-pagumburio-smegenų kamieno tinklas nusipelno tolesnio tyrimo dėmesio tiek natūralaus atlygio, tiek priklausomybės kontekste (Swanson, 2000).
Neuroniniai ansambliai ir elgesio atranka
Dinaminis skatinamosios vertės moduliavimas atsiranda iš aferentinių tinklo signalų, kurie sukelia atskirų vidutinio dydžio NAc neuronų būsenų kitimą. Pavyzdžiui, šie neuronai pasižymi „bistabiliomis“ membranos potencialo būsenomis, kurios priklauso nuo fazinio sužadinimo glutamaterginio įvesties iš aferentinių struktūrų, tokių kaip hipokampas (O'Donnell ir Grace, 1995). NAc neuronai yra depoliarizuojami dėl PFC įvesties, kai jie yra hipokampo „aukštyn“ būsenoje, todėl tarp NAc ir hipokampo atsiranda tinklo sinchronija (Goto ir O'Donnell, 2001). Panašus NAc neuronų blokavimas gali atsirasti tarp migdolinio kūno ir hipokampo įėjimų (Mulder ir kt., 1998; Floresco ir kt., 2001b). DA įvestis taip pat vaidina svarbų vaidmenį keičiant NAc, o tai savo ruožtu įtakoja hipokampo glutamaterginė įvestis į VTA (Legault ir Wise, 2001). Taigi, dinaminis moduliavimas gaunamais tinklo signalais gali kontroliuoti, kurie NAc motyvaciniai ansambliai vyrauja, kad elgseną nukreiptų į natūralų ar narkotikų atlygį.
Tinklo plastiškumas, kurį sąlygoja DA-glutamato sąveika
Narkotikai, sukeliantys priklausomybę, sukelia ilgalaikes neuroadaptacijas struktūriniu, ląsteliniu, molekuliniu ir genomo lygmenimis (Hyman ir Malenka, 2001), bet kaip toks plastiškumas susijęs su natūraliu atlygiu ir motyvacija? Įspūdinga sintezė atsiranda tiriant glutamato-DA sukeltą plastiškumą ir jo transkripcijos pasekmes. Sutampantis DA D1 receptorių ir glutamato NMDA receptorių aktyvinimas vaidina lemiamą vaidmenį formuojant sinapsines konfigūracijas ir nervinius ansamblius, susijusius su motyvacija ir mokymusi.
Tiek striatum, tiek PFC atveju D1 aktyvinimas sustiprina NMDA atsaką (Seamans ir kt., 2001; Wang ir O'Donnell, 2001), o ilgalaikis hipokampo ir prefrontalinės žievės sinapsės stiprinimas priklauso nuo NMDA ir D1 receptorių koaktyvacijos ir tarpląstelinės kaskados, apimančios baltymų kinazę A (Gurden ir kt., 2000). Jautrinimą dėl piktnaudžiavimo vaistais palengvina susijusi glutamato ir dopamino sąveika, atsirandanti, kai vaistai skiriami naujoje skirtingoje aplinkoje (Uslaner ir kt., 2001). Accumbens neuronuose bendras D1 ir NMDA receptorių veikimas tarpininkauja hipokampo sukeltam spygliuočių aktyvumui (Floresco ir kt., 2001b), o panašus sinergizmas stebimas ir amygdalo-accumbens keliu (Floresco ir kt., 2001a). Molekuliniai tyrimai papildo šias išvadas, parodydami, kad CREB D1 tarpininkaujamas fosforilinimas priklauso nuo NMDA receptorių (Konradi ir kt., 1996; Das ir kt., 1997), transkripcijos faktoriaus, kuris, kaip manoma, yra evoliuciškai išsaugotas atminties procesų moduliatorius. NMDA ir D1 koaktyvacijos transkripcijos pasekmės NAc šerdyje ir PFC yra būtinos norint apetitiškai mokytis apie užuominas, atlygį ir elgesio veiksmus, ypač ankstyvosiose įsigijimo stadijose (Baldwin ir kt., 2000, 2002a, b; Smith-Roe ir Kelley, 2000). Apibendrinant galima pasakyti, kad koordinuotas DA D1 ir NMDA sistemų aktyvinimas kortikolimbinėse-striatinėse grandinėse yra svarbus adaptyvaus atlygio mokymosi bruožas.
Ši istorija rodo, kad piktnaudžiavimo vaistais, nukreiptais į DA ir glutamato sinapses, turėtų būti nuolat keičiamos pagrindinės ląstelių ir molekulinės funkcijos. Toks ilgalaikis narkotikų sukeltas atlygio neuronų plastiškumas gali prisidėti prie nenormalaus informacijos apdorojimo ir elgesio, dėl kurio gali atsirasti prastų sprendimų, prarasti kontrolę ir priklausomybei būdingas kompulsyvumas. Tai, kad piktnaudžiavimo vaistais sukelia D1 ir NMDA tarpininkaujamas neuronų kaskadas, kurios dalijasi normaliu atlygio mokymusi, yra svarbi įžvalga apie priklausomybę, kuri atsirado per pastarąjį dešimtmetį.
Atlygis už tradicinio limbinio tinklo ribų?
Nors mažai ištirtas, atlygis taip pat gali būti reikšmingai apdorotas smegenų struktūrose, kurios tradiciškai nėra laikomos mezokortikolimbinėmis, motyvacinėmis ar susijusiomis su priklausomybe. Pavyzdžiui, „motoriniuose“ uodegos ir putameno regionuose yra neuronų, kurie reaguoja į maisto ir gėrimų atlygio dirgiklius panašiai kaip DAerginiai arba ventraliniai striataliniai neuronai (Aosaki ir kt., 1994; Schultz, 2000). Žiurkės gali valgyti tiesiogiai mikroinjekcijomis opioidų agonistus į tuos pačius motorinius nugaros striatumo regionus (Zhang ir Kelley, 2000). Valgymą sutrikdo DA receptorių blokada arba pažeidimai tose pačiose nugaros juostelės srityse (Cousins ir Salamone, 1996). Jutimo judesio judrieji regionai patiria dinamiškus pokyčius mokantis „įpročio“ (Jog ir kt., 1999), o jų žala trukdo mokytis (Packard ir White, 1990). Tokie įrodymai rodo, kad „sensomotorinės“ struktūros gali stebėtinai dalyvauti natūraliose atlygio funkcijose (White, 1989). Jei taip, toks išplėstinis nervinio atlygio apdorojimas turi įtakos ir priklausomybei.
Išvada
Narkotikai gali paveikti natūralias smegenų atlygio sistemas ir sukelti priklausomybę tik trimis būdais. (1) Atlygis nuo narkotikų gali suaktyvinti tas pačias smegenų sistemas, kaip ir intensyvus natūralus atlygis. Priklausomybės teorijos, pagrįstos malonia narkotikų hedonija ar teigiamu pastiprinimu, mano, kad narkotikai veikia kaip natūralus atlygis. (2) Atlygis dėl priklausomybės nuo narkotikų taip pat gali pakeisti kai kurių atlygio komponentų kiekybinį mastelį, suskaidyti ir iškraipyti įprastus atlygio procesus ir sukelti kompulsinį elgesį. Priklausomybės teorijos, pagrįstos skatinamųjų svarbos jautrumu, teigia, kad vaistai jautrina mezokortikolimbinius skatinamojo poveikio substratus, suskaidydami natūralų atlygį, neproporcingai sustiprindami „norėjimą“, kad sukeltų kompulsinį narkotikų vartojimo elgesį (Robinson ir Berridge, 2000; Hyman ir Malenka, 2001). Priklausomybės teorijos, pagrįstos asociatyviu ilgalaikiu stiprėjimu arba mokymosi sistemų pokyčiais, siūlo neįprastai stiprius narkotikų vartojimo įpročius (O'Brien ir kt., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins ir Everitt, 1999; Berke ir Hyman, 2000; Everitt). ir kt., 2001). (3) Narkotikai, sukeliantys priklausomybę, gali sukelti naujus smegenų procesus, pvz., aversines abstinencijos būsenas, kurios gali atlikti didesnį oponento proceso vaidmenį priklausomybei nei už įprastą atlygį (Solomon ir Corbit, 1974; Koob ir Le Moal, 2001).
Šios trys galimybės yra išsamios, bet viena kitos nepaneigiančios. Buvo atrasta daug intriguojančių faktų, kurie nušviečia jų sąveiką. Būsimi tyrimai dar labiau paaiškins, kaip vaistai sąveikauja su smegenų atlygio sistemomis, kad sukurtų kompulsinę motyvaciją ir atkrytį, būdingą priklausomybei.
Išnašos
• Šį darbą parėmė Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto (AEK) dotacijos DA09311, DA04788 ir DA13780 ir Nacionalinio mokslo fondo (KCB) IBN 0091611. Dėkojame Terry Robinson, Sheila Reynolds, Matthew Andrzejewski ir Susana Peciña už naudingus pasiūlymus dėl šio rankraščio.
• Susirašinėti reikia AE Kelley, Viskonsino universiteto – Madisono medicinos mokyklos psichiatrijos skyriui, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. El. paštas:[apsaugotas el. paštu].
• Autoriaus teisės © 2002 Society for Neuroscience
NUORODOS
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Nigrostrialinės dopamino sistemos poveikis įgytiems nerviniams atsakams besielgiančių beždžionių striatumoje. Mokslas 265:412–415.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghianas K,
4. Kelley AE
(2000) N-metilo-d-aspartato receptorių priklausomas plastiškumas paskirstytame kortikostriatiniame tinkle tarpininkauja apetitiniam instrumentiniam mokymuisi. Behav Neurosci 114:1–15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghianas K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Pretenzinį instrumentinį mokymąsi sutrikdo cAMP priklausomas baltymų kinazės slopinimas branduolio accumbens viduje. Neurobiol Learn Mem 77: 44 – 62.
„CrossRefMedline“
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghianas K,
3. Kelley AE
(2002b) Apetitinis instrumentinis mokymasis reikalauja sutapusio NMDA ir DA D1 receptorių aktyvavimo medialinėje prefrontalinėje žievėje. J Neurosci 22:1073–1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parkeris A,
3. Lindner CC,
4. Izquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) Atsako atrankos kontrolė pagal stiprintuvo vertę reikalauja migdolinio kūno ir orbitinės prefrontalinės žievės sąveikos. J Neurosci 20:4311-4319.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Išmintingas R,
4. Gonzalez RG,
5. Borsook D
(2001) Apdovanokite nervų grandinės aktyvavimą kenksminga nervų stimuliacija. Neuron 32:927–946.
„CrossRefMedline“
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) priklausomybė, dopaminas ir molekuliniai atminties mechanizmai. Neuronas 25: 515 – 532.
„CrossRefMedline“
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Hedoninio poveikio matavimas gyvūnams ir kūdikiams: afektinio skonio reaktyvumo modelių mikrostruktūra. Neurosci Biobehav Rev 24:173–198.
„CrossRefMedline“
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinzonas TE
(1998) Koks yra dopamino vaidmuo atlygyje: hedoninis poveikis, atlygio mokymasis ar paskata? Brain Res Rev 28:309–369.
„CrossRefMedline“
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattler kovotojai. Nat Hist 30–35.
11. ↵
1. Cousins MS,
2. Salamone JD
(1996) Ventrolateralinio striatalinio dopamino įtraukimas į judėjimo inicijavimą ir vykdymą: mikrodializė ir elgesio tyrimas. Neuroscience 70:849-859.
„CrossRefMedline“
12. ↵
1. Das S,
2. Grunertas M,
3. Williams L,
4. Vincentas SR
(1997) NMDA ir D1 receptoriai reguliuoja CREB fosforilinimą ir c-fos indukciją striataliniuose neuronuose pirminėje kultūroje. Sinapsė 25:227–233.
„CrossRefMedline“
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) Motyvacinė mokymosi hipotezė apie mezolimbinio dopamino vaidmenį kompulsiniame narkotikų vartojimui. J Psychopharmacol 12:54–67.
14. ↵
1. Etenbergas A,
2. Geist TD
(1993) Kokybiniai ir kiekybiniai skirtumai tarp žiurkių, dirbančių su kokaino ir heroino stiprinimu, elgsenos kilimo ir tūpimo taku. Pharmacol Biochem Behav 44:191–198.
„CrossRefMedline“
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardinolas RN,
3. J salė,
4. Parkinsono liga, JA
5. Robbins TR
(2000) Skirtingas amygdala posistemių įsitraukimas į apetito kondicionavimą ir priklausomybę nuo narkotikų. migdoliniame kūne: funkcinė analizė, ed Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), p. 353–390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) Neuropsichologinis priklausomybę sukeliančio elgesio pagrindas. Brain Res Rev 36:129–138.
„CrossRefMedline“
17. ↵
1. Floresco SB
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Dopamino D1 ir NMDA receptoriai sustiprina bazolaterinį migdolinio kūno sukeltą NAc neuronų uždegimą. J Neurosci 21: 6370–6376.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
18. ↵
1. Floresco SB
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) Hipokampo ir migdolinio smegenų sukelto branduolio accumbens neuronų aktyvumo moduliavimas dopamino pagalba: įvesties atrankos ląstelių mechanizmai. J Neurosci 21:2851–2860.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
19. ↵
1. Stiklas MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioidai ir maisto vartojimas: paskirstyti funkciniai nervų keliai? Neuropeptidai 33:360-368.
„CrossRefMedline“
20. ↵
1. Eikite į Y,
2. O'Donnell P
(2001) Tinklo sinchronija accumbens branduolyje in vivo. J Neurosci 21:4498–4504.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
21. ↵
1. Pilka JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence'as N.
4. Jaunasis AMJ
(1999) Nucleus accumbens dopamino inervacijos funkcijos. Psichobiologija 27:225–235.
22. ↵
1. Grilis HJ,
2. Norgrenas R
(1978) Skonio reaktyvumo testas. I. Mimetinis atsakas į skonio dirgiklius neurologiškai normalioms žiurkėms. Brain Res 143:263–279.
„CrossRefMedline“
23. ↵
1. „Gurden H“,
2. Takita M,
3. Jay TM
Esminis D1, bet ne D2 receptorių vaidmuo nuo NMDA receptorių priklausomame ilgalaikiame hipokampo-prefrontalinės žievės sinapsėse in vivo.J Neurosci202000RC106(1–5).
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbocortical ir nigrostriatal dopamino atsakai į svarbiausius ne atlygio įvykius. Neuroscience 96: 651-656.
„CrossRefMedline“
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Priklausomybė ir smegenys: prievartos ir jos išlikimo neurobiologija. Nat Rev Neurosci 2:695–703.
„CrossRefMedline“
26. ↵
1. Ikemo S,
2. Panksepas J
(1999) Nucleus accumbens dopamino vaidmuo motyvuotame elgesyje: vienijantis aiškinimas, ypač atkreipiant dėmesį į atlygio siekimą. Brain Res Rev 31:6–41.
„CrossRefMedline“
27. ↵
1. Džeksonas ME,
2. Moghaddamas B
(2001) Migdolinio kūno reguliavimą nucleus accumbens dopamino išeiga reguliuoja prefrontalinė žievė. J Neurosci 21:676–681.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
28. ↵
1. Jog MS,
2. Kubota Y,
3. Connolly CI,
4. Hillegaartas V,
5. Graybiel AM
(1999) Nervinių įpročių reprezentacijų kūrimas. Mokslas 286:1745–1749.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Neuroninės sistemos, skirtos elgesio aktyvinimui ir atlygiui. Curr Opin Neurobiol 9:223–227.
„CrossRefMedline“
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Nucleus accumbens subregionų neuroninė integracinė veikla, susijusi su motyvacija ir mokymusi. Psichobiologija 27:198–213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) Opioidinis skonio hedonikos moduliavimas ventraliniame striatum. Physiol Behav, spaudoje.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamino ir dopamino sukelta greita ankstyva genų ekspresija striataliniuose neuronuose priklauso nuo postsinapsinių NMDA receptorių ir kalcio. J Neurosci 16:4231–4239.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Narkomanija, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija 24:97–129.
„CrossRefMedline“
34. ↵
1. Legault M,
2. Išmintingas RA
(2001) Naujovės sukeltos nucleus accumbens dopamino padidėjimas: priklausomybė nuo impulsų srauto iš ventralinio subikulumo ir glutamaterginės neurotransmisijos ventralinėje tegmentalinėje srityje. Eur J Neurosci 13:819–828.
„CrossRefMedline“
35. ↵
1. „Mulder AB“,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Hipokampo ir amygdaloidinių projekcijų į žiurkės branduolį elektrofiziologija: konvergencija, segregacija ir įvesties sąveika. J Neurosci 18:5095–5102.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
36. ↵
1. O'Brien CP,
2. Vaikiška suknelė AR,
3. McLellan T,
4. Ehrmanas R
(1992) Priklausomybės mokymosi modelis. Addictive states, red. O'Brien CP, Jaffe J (Raven, Niujorkas), p. 157–177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) Sinaptinė sąveika tarp sužadinimo aferentų į NAc neuronus: hipokampo vartų prefrontalinės žievės įvestis. J Neurosci 15:3622–3639.
Abstraktus
38. ↵
1. skolos DH,
2. Morton ES
(1998) Gyvūnų vokalinė komunikacija: naujas požiūris. (Kembridžas UP, Niujorkas).
39. ↵
1. „Packard MG“,
2. Balta NM
(1990) Uodeginio branduolio pažeidimai selektyviai pablogina „referencinės atminties“ įgijimą radialiniame labirinte. Behav Neural Biol 53:39–50.
„CrossRefMedline“
40. ↵
1. Parkinsono liga, JA
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(1999) Selektyvūs eksitotoksiniai nucleus accumbens šerdies ir apvalkalo pažeidimai skirtingai veikia aversyvų Pavlovo sąlygotumą iki atskirų ir kontekstinių užuominų. Psichobiologija 27:256–266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Stereotaksinis žiurkės smegenų atlasas. (Akademinis, Niujorkas).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Opioidų valgymo vieta nucleus accumbens apvalkale tarpininkauja valgymui ir hedoniniam „mėgimui“: žemėlapis, pagrįstas Fos plunksnų mikroinjekcija. Brain Res 863:71–86.
„CrossRefMedline“
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parkeris LA
(1997) Pimozidas nekeičia skonio: anhedonijos atskyrimas nuo sensomotorinio slopinimo pagal skonio reaktyvumą. Pharmacol Biochem Behav 58:801-811.
„CrossRefMedline“
44. ↵
1. Petrovičius GD,
2. Canteras NS,
3. Swanson L
(2001) Kombinatoriniai migdoliniai įėjimai į hipokampo sritis ir pagumburio elgesio sistemas. Brain Res Brain Res Rev 38:247–289.
„CrossRefMedline“
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Simonas H,
6. Le Moal M
(1996) Gliukokortikoidai turi nuo būsenos priklausomą stimuliuojantį poveikį mezencefaliniam dopaminerginiam perdavimui. Proc Natl Acad Sci USA 93:8716–8720.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandezas L
(1997) Šėrimo metu tarpląstelinio glutamato padaugėja šoniniame pagumburyje ir sumažėja šerdies branduolyje. Brain Res 768:338–340.
„CrossRefMedline“
47. ↵
1. Rada PV,
2. Pažymėti GP,
3. Hoebel BG
(1998) Dopamino išsiskyrimas branduolyje pagumburio stimuliacijos-pabėgimo elgesiu. Brain Res 782:228–234.
Medline
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Ar trumpo delsimo dopamino atsakas per trumpas, kad signalizuotų atlygio klaidą? Trends Neurosci 22:146–151.
„CrossRefMedline“
49. ↵
1. Reinoldsas SM,
2. Berridge KC
(2001) Baimė ir maitinimasis branduolio accumbens apvalkalu: GABA sukelto gynybinio elgesio atskyrimas nuo valgymo elgsenos rostrocaudal. J Neurosci 21:3261-3270.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkomanija: pridedami blogi įpročiai. Gamta 398: 567 – 570.
„CrossRefMedline“
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Neuroninis narkotikų troškimo pagrindas: paskatų ir jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Rev 18:247–291.
„CrossRefMedline“
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) Priklausomybės psichologija ir neurobiologija: paskatų jautrinimo požiūris. Priklausomybė 95:91–117.
CrossRef
53. ↵
1. Ritiniai ET
(1999) Smegenys ir emocijos. (Oxford UP, Oksfordas).
54. ↵
1. Salamone JD
(1994) Nucleus accumbens dopamino dalyvavimas apetito ir aversyvios motyvacijos procese. Behav Brain Res 61:117–133.
„CrossRefMedline“
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagheris M
(1999) Neuronų kodavimas orbitofrontalinėje žievėje ir bazolaterinėje migdolinėje dalyje mokantis uoslės diskriminacijos. J Neurosci 19:1876–1884.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
56. ↵
1. Schultzas W
(2000) Keli apdovanojimo signalai smegenyse. Nat Rev Neurosci 1:199–207.
Medline
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D
3. Christie BR,
4. Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) DA D1/D5 receptorių moduliavimas sužadinamųjų sinaptinių įėjimų į V sluoksnio prefrontalinės žievės neuronus. Proc Natl Acad Sci USA 98:301–306.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Apetitiniam instrumentiniam mokymuisi reikalingas sutapęs NMDA ir dopamino D1 receptorių aktyvavimas nucleus accumbens šerdyje. J Neurosci 20:7737–7742.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
59. ↵
1. Solomon RL,
2. Corbit JD
(1974) Oponento proceso motyvacijos teorija: I. Laikinoji afekto dinamika. Psychol Rev 81:119–145.
„CrossRefMedline“
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) Lyginamoji hedoninio poveikio išraiška: žmogaus kūdikių ir kitų primatų emocinės reakcijos į skonį. Neurosci Biobehav Rev 25:53–74.
„CrossRefMedline“
61. ↵
1. Stewartas J.
2. Išmintingas RA
(1992) Heroino savarankiško vartojimo įpročių atkūrimas: morfijaus raginimas ir naltreksonas atgraso nuo atsinaujinimo po išnykimo. Psichofarmakologija 108:79–84.
„CrossRefMedline“
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) Įrodymai apie funkcinį ryšį tarp NAc apvalkalo ir šoninio pagumburio, kontroliuojančio maitinimosi elgesį. J Neurosci 19:11040–11048.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Smegenų pusrutulio motyvuoto elgesio reguliavimas. Brain Res 886:113–164.
„CrossRefMedline“
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Sąlyginis gynybinis laidojimas: nauja anksiolitinių medžiagų tyrimo paradigma. Pharmacol Biochem Behav 15:619–626.
„CrossRefMedline“
65. ↵
1. Uslaneris J.
2. Badiani A,
3. „Norton CS“,
4. HE diena,
5. „Watson SJ“,
6. Akil H
7. Robinzonas TE
(2001) Amfetaminas ir kokainas sukelia skirtingus c-fos mRNR ekspresijos modelius striatum ir subtalaminiame branduolyje, priklausomai nuo aplinkos konteksto. Eur J Neurosci 13:106–113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowleris J. S.
4. Loganas J.
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) Stiprėjantis psichostimuliatorių poveikis žmonėms yra susijęs su smegenų dopamino padidėjimu ir D-2 receptorių užimtumu. J Pharmacol Exp Ther 291:409–415.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) dopamino receptoriai stiprina NMDA sukeltą V sluoksnio prefrontalinių žievės piramidinių neuronų sužadinimo padidėjimą. Cereb Cortex 11:452–462.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
68. ↵
1. Balta NM
(1989) Funkcinė hipotezė dėl striatalinės matricos ir pleistrų: SR atminties ir atlygio tarpininkavimas. Life Sci 45:1943–1957.
„CrossRefMedline“
69. ↵
1. Išmintingas RA
(1985) Anhedonijos hipotezė: Markas III. Behav Brain Sci 8:178–186.
70. ↵
1. Wyvel CL,
2. Berridge KC
(2000) Intra-nucleus accumbens amfetaminas padidina sąlyginį skatinamąjį atlygį už sacharozę: padidina atlygį „noriu“ be sustiprinto „mėgimo“ ar atsako sustiprinimo. J Neurosci 20:8122-8130.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Integruojanti neuroanatominė perspektyva kai kuriems subkortikiniams adaptyvaus atsako substratams, pabrėžiant branduolį. Neurosci Biobehav Rev 24:85–105.
„CrossRefMedline“
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Padidėjęs riebaus maisto vartojimas po striatalinės mu-opioidų stimuliacijos: mikroinjekcijos kartografavimas ir fos ekspresija. Neuroscience 99: 267-277.
„CrossRefMedline“
Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis
• Maisto stiprinimas, energijos suvartojimas ir makroelementų pasirinkimas The American Journal of Clinical Nutrition, 1 m. liepos 2011 d., 94(1):12–18
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Atlygis už maistą, hiperfagija ir nutukimas American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. birželio 2011 d., 300(6):R1266-R1277
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Dopaminerginis žmogaus atlygio sistemos moduliavimas: placebu kontroliuojamas dopamino išeikvojimas fMRT tyrimas Journal of Psychopharmacology, 1 m. balandžio 2011 d., 25(4):538-549
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Sacharozės savarankiškas vartojimas ir CNS aktyvinimas žiurkėms American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. balandžio 2011 d., 300(4):R876-R884
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Rizikos teikimas paaugliams vartojant alkoholį yra susijęs su sugadintu mezolimbinio dopamino PNAS kodavimu, bet ne naudos, 29 m. kovo 2011 d., 108(13):5466-5471.
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Rhodiola rosea L. ekstrakto poveikis pelių morfino tolerancijos ir priklausomybės įgijimui ir išraiškai Journal of Psychopharmacology, 1 m. kovo 2011 d., 25(3):411-420
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Įveikos stiliai ir elgesio lankstumas: pagrindinių mechanizmų link. Karališkosios draugijos filosofiniai sandoriai B: Biologijos mokslai, 27 m. gruodžio 2010 d., 365(1560):4021-4028
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Nucleus Accumbens veiklos reguliavimas pagal pagumburio neuropeptidą melaniną koncentruojantį hormoną Journal of Neuroscience, 16 m. birželio 2010 d., 30(24):8263-8273
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Ekstraląstelinio signalo reguliuojama kinazė-2 ventralinėje tegmentinėje srityje reguliuoja atsaką į streso žurnalą Neuroscience, 2 m. birželio 2010 d., 30(22):7652-7663
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Geismas bjaurėjantis: lygiagretus psichologinio mokslo norų ir pomėgių priešinimasis, 1 m. sausio 2010 d., 21(1):118-125
o Visas tekstas (PDF)
• Ghrelin genų produktai ir maisto suvartojimo bei žarnyno judrumo farmakologinės apžvalgos reguliavimas, 1 m. gruodžio 2009 d., 61(4):430-481
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Kombinuoto bupropiono ir naltreksono terapijos nuo nutukimo palyginimas su monoterapija ir placebu Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 1 m. gruodžio 2009 d., 94(12):4898-4906
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Natūralaus ir narkotikų atlygio, mezolimbinės tirozino hidroksilazės ir laikrodžio geno ekspresijos svyravimai kasdieniame žurnale „Male Rat Journal of Biological Rhythms“, 1 m. gruodžio 2009 d., 24(6):465–476
o Abstraktus
o Visas tekstas (PDF)
• Opioidų sistemos atlygio apdorojimas smegenų fiziologinėse apžvalgose, 1 m. spalio 2009 d., 89(4):1379-1412
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Skrandžio greliną išskiriančios ląstelės kaip maisto pernešami cirkadiniai laikrodžiai PNAS, 11 m. rugpjūčio 2009 d., 106(32):13582-13587
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Smegenų regionai, susiję su įrankių naudojimu ir veiksmų žiniomis, atspindi priklausomybę nuo nikotino. Neurologijos žurnalas, 15 m. balandžio 2009 d., 29(15):4922-4929
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Kokaino poveikis bičių šokio elgsenai. Journal of Experimental Biology, 15 m. sausio 2009 d., 212(2):163-168
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Atlygis už insuliną, leptiną ir maistą: 2008 m. atnaujintas American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. sausio 2009 d., 296(1):R9-R19
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Priekinės ir užpakalinės dalies pakoreguotas atsakas į Otx2 kontroliuoja dopaminerginių pirmtakų proliferaciją ir diferenciaciją ventralinio vidurio smegenų smegenyse, 15 m. spalio 2008 d., 135(20):3459-3470
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Kokaino skatinamas dopamino perdavimas branduolio apvalkale yra priskiriamas tiesioginiam fazinio dopamino išsiskyrimo įvykių padidėjimui. Neurologijos žurnalas, 27 m. rugpjūčio 2008 d., 28(35):8821-8831
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Atlygio už narkotikus paradokso atskleidimas žmogaus evoliucijoje Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, 7 m. birželio 2008 d., 275(1640):1231-1241
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Bendras reguliavimas, disreguliavimas, savireguliacija: integruota analizė ir empirinė suaugusiųjų prisirišimo, atsiskyrimo, praradimo ir atsigavimo darbotvarkė, asmenybės ir socialinės psichologijos apžvalga, 1 m. gegužės 2008 d., 12(2):141-167
o Abstraktus
o Visas tekstas (PDF)
• Cdk5 moduliuoja kokaino atlygį, motyvaciją ir striatalinio neurono jaudrumą Neurologijos žurnalas, 21 m. lapkričio 2007 d., 27(47):12967-12976
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Peptidas YY3-36 sumažina riebaus maisto ieškojimą laikantis dietos žiurkėms atkryčio modelio Neuroscience žurnalas, 24 m. spalio 2007 d., 27(43):11522-11532
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Oreksino signalas ventralinėje tegmentalinėje srityje reikalingas esant didelio riebumo apetitui, kurį sukelia opioidų stimuliavimas branduolyje Accumbens Journal of Neuroscience, 10 m. spalio 2007 d., 27(41):11075-11082
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Centriniu būdu vartojamas vazopresinas kryžmiškai padidina žiurkių jautrumą amfetaminui ir geriančiam hipertoninį NaCl American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. rugsėjo 2007 d., 293(3):R1452-R1458
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Sumažėjusios pūslelinės somatodendritinio dopamino atsargos leptino stokojančiose pelėse Neuroscience žurnalas, 27 m. birželio 2007 d., 27(26):7021-7027
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Nuo numatymo klaidos iki psichozės: ketaminas kaip farmakologinis kliedesių modelis, Psychopharmacology žurnalas, 1 m. gegužės 2007 d., 21(3):238-252
o Abstraktus
o Visas tekstas (PDF)
• Kasdien ribota prieiga prie saldaus gėrimo sumažina pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašies streso atsaką Endokrinologija, 1 m. balandžio 2007 d., 148(4):1823-1834
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Tarprūšinis bendravimas per cheminius signalus pelių patelėse: Nelakių patinų seksualinių feromonų savybių stiprinimas Chemical Senses, 1 m. vasario 2007 d., 32(2):139-148
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Laipsniškas dopaminerginių neuronų nykimas suaugusių pelių heterozigotų ventralinėse vidurinėse smegenyse Engrailed1 Journal of Neuroscience, 31 m. sausio 2007 d., 27(5):1063-1071
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga, 1 m. sausio 2007 d., 5(2):220-228
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Pagumburio nervinės grandinės, reguliuojančios motinos reakciją į kūdikius. Elgesio ir pažinimo neurologijos apžvalgos, 1 m. gruodžio 2006 d., 5(4):163-190
o Abstraktus
o Visas tekstas (PDF)
• Malonumo neuromokslas. Dėmesys „Ventral Pallidum Firing Codes Hedonic Reward: Kai blogas skonis tampa geras“ Neurofiziologijos žurnalas, 1 m. lapkričio 2006 d., 96(5): 2175-2176
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Aplysia maitinimosi elgsena: modelio sistema, skirta palyginti ląstelinius klasikinio ir operantinio kondicionavimo mechanizmus. Mokymasis ir atmintis, 1 m. lapkričio 2006 d., 13(6):669-680
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Prenatalinis ir ankstyvas postnatalinis dietinis natrio apribojimas padidina suaugusių žiurkių jautrumą amfetaminams. American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. spalio 2006 d., 291(4):R1192-R1199
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Dvikryptis dopaminerginis sužadinimo sinapsinio perdavimo moduliavimas Orexin Neurons Journal of Neuroscience, 27 m. rugsėjo 2006 d., 26(39):10043-10050
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Vidurinių smegenų dopaminerginių neuronų vystymosi transkripcijos kontrolė, 15 m. rugsėjo 2006 d., 133(18):3499-3506
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• {Delta}FosB in the Nucleus Accumbens reguliuoja maistu sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją Neurologijos žurnalas, 6 m. rugsėjo 2006 d., 26(36):9196-9204
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Individualūs atlygio skatinimo skirtumai numato nervines reakcijas į maisto vaizdus. Journal of Neuroscience, 10 m. gegužės 2006 d., 26(19):5160-5166
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Galaninas ir į galaniną panašus peptidas skirtingai moduliuoja neuronų aktyvumą žiurkės lankinio branduolio neuronuose, neurofiziologijos žurnalas, 1 m. gegužės 2006 d., 95(5):3228-3234
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Ventral Pallidum ir Hedonic Reward: Neurocheminiai sacharozės „mėgimo“ ir maisto suvartojimo žemėlapiai Neuroscience žurnalas, 21 m. rugsėjo 2005 d., 25(38):8637-8649
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Subtalaminio branduolio pažeidimai sustiprina kokaino psichomotorinį aktyvumą, skatinamąjį motyvacinį ir neurobiologinį poveikį. Neurologijos žurnalas, 14 m. rugsėjo 2005 d., 25(37):8407-8415
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• SAVANORIŠKAS etanolio suvartojimas DIDINA EKSTRALŪSTELIŲ ACETYLHOLINO KIEKĮ žiurkių ventralinėje segmento zonoje Alkoholizmas ir alkoholizmas, 1 m. rugsėjo 2005 d., 40(5):349-358
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Dopamino receptorių stimuliavimas moduliuoja AMPA receptorių sinaptinį įterpimą prefrontalinėje žievės neuronuose Neuroscience žurnalas, 10 m. rugpjūčio 2005 d., 25(32):7342-7351
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga American Journal of Psychiatry, 1 m. rugpjūčio 2005 d., 162(8):1414-1422
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• NALTREKSONO POVEIKIS ETANOLIŲ SUKELČIAMS POKYČIAMS žiurkės CENTRINĖJE DOPAMINERGINĖJE SISTEMoje Alkoholis ir alkoholizmas, 1 m. liepos 2005 d., 40(4):297-301
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Pelių, atrinktų didelio savanoriško važiavimo ratu veiklai, integracinė ir lyginamoji biologija, neurobiologija, 1 m. birželio 2005 d., 45(3):438-455
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Metabotropinis glutamato receptorius mGlu5 yra žiurkių ir pelių apetito ir energijos balanso tarpininkas. Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalas, 1 m. balandžio 2005 d., 313(1):395-402
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Pagumburio neuropeptidas, melaniną koncentruojantis hormonas, veikia branduolio kaupimąsi, moduliuodamas maitinimosi elgesį ir priverstinio plaukimo efektyvumą, Neuroscience žurnalas, 16 m. kovo 2005 d., 25(11):2933-2940
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Super-Mezolimbinio dopamino jautrumas melaniną koncentruojančiose hormono-1 receptorių trūkumas pelėse. Neurologijos žurnalas, 26 m. sausio 2005 d., 25(4):914-922
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Parkinsono liga sergančių pacientų skonio atsakas. Neurologijos, neurosurgijos ir psichiatrijos žurnalas, 1 m. sausio 2005 d., 76(1):40-46
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13 m. rugpjūčio 2004 d., 305(5686):951-953
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Alkoholis suaktyvina į sacharozę reaguojantį kvapųjį nervinį kelią Neurofiziologijos žurnalas, 1 m. liepos 2004 d., 92(1):536-544
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Nuolatinis tarpląstelinio signalo reguliuojamas kinazės 1/2 fosforilinimas naujagimių 6-hidroksidopamino pažeistoms žiurkėms po pakartotinio D1-dopamino receptorių agonisto vartojimo: NMDA receptorių įtraukimo pasekmės Neuroscience žurnalas, 30 m. birželio 2004 d., 24 m. birželio 26 d.
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Dopamino transporterio funkcijos nikotino receptorių moduliavimas žiurkės striatum ir medialinėje prefrontalinėje žievėje Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalas, 1 m. sausio 2004 d., 308(1):367-377
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Opioidų antagonisto naltreksono poveikis DAMGO sukeltam šėrimui žiurkių ventralinėje tegmentinėje srityje ir nucleus accumbens apvalkalo regione American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. lapkričio 2003 d., 285(5):R999- 1004 RUB
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Hiperdopaminerginės mutantinės pelės labiau „nori“, bet „nemėgsta“ Sweet Rewards Neuroscience žurnalas, 15 m. spalio 2003 d., 23(28):9395-9402
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Fosfolipazė C{gamma} atskiruose ventralinės tegmentinės srities regionuose skirtingai moduliuoja su nuotaika susijusį elgesį. Journal of Neuroscience, 20 m. rugpjūčio 2003 d., 23(20):7569-7576
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Padidėjusi ventralinė striatalinė monoaminerginė inervacija sergant Tourette sindromu Neurology, 12 m. rugpjūčio 2003 d., 61(3):310-315
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Nucleus Accumbens dopamino kritinis vaidmuo formuojant partnerių pirmenybę žurnale Male Prairie Voles Journal of Neuroscience, 15 m. balandžio 2003 d., 23(8):3483-3490
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Nutukimo signalai ir atlygis už maistą: insulino ir leptino vaidmens CNS išplėtimas. American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. balandžio 2003 d., 284(4):R882-R892
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Pasitraukimas nuo pakartotinio kokaino vartojimo keičia dopamino transporterio baltymų apyvartą žurnale „Rat Striatum Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics“, 1 m. sausio 2003 d., 304(1):15–21
o Abstraktus
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
• Elgesio ir (arba) sistemų požiūris į narkomanijos neuromokslą Neurologijos žurnalas, 1 m. gegužės 2002 d., 22(9):3303-3305
o Visas tekstas
o Visas tekstas (PDF)
;