DeltaFosB reguliuoja ratų važiavimą (2002)

PASTABOS: „DeltaFosb“ yra molekulinis jungiklis, kaupiantis smegenyse, nuolat vartojant priklausomybę sukeliančius vaistus, didelį riebalų kiekį, didelį cukrų ir ratų veikimą. Jis keičia smegenis, kad sukeltų jautrumą bet kuriam per daug sunaudojančiam. Tai yra transkripcijos faktorius, kuris įjungia ir išjungia genus, kurie keičia struktūrą ir bendravimą smegenų atlygio grandinėje. Išvada: Duomenys atskleidžia ryškius panašumus tarp priklausomybę sukeliančių vaistų ir ratų važiavimo ir siūlo svarbų vaidmenį ΔFosB reguliuojant tiek natūralius, tiek narkotikų sukeliamus atlygius.

Neurologijos žurnalas, 15 Rugsėjo 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Autorių asociacijos

1. 1 Neurologijos ir. \ T

2. 2 fiziologija ir farmakologija, Karolinska institutas, Stokholmas, S-171 77 Švedija ir

3. 3 Psichiatrijos ir pagrindinių neurologijos centras, Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centras, Dalasas, Teksasas 75390-9070

Abstraktus

ΔFosB yra transkripcijos faktorius, kuris susikaupia konkrečiam regionui smegenyse po lėtinių perturbacijų. Pavyzdžiui, pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas padidina Δ kiekįFosB striatume. Šiame tyrime išanalizavome savaiminio rato veikimo, kaip natūralaus atlygio elgesio modelio, poveikį Δ lygiais.FosB striatų regionuose. Be to, pelės, kurios indukciškai viršija ΔFosBspecifiniuose striatų neuronų pogrupiuose buvo tiriamas galimas Δ vaidmuoFosB apie elgesį. Lewis žiurkės ad libitum „30 d“ patekimas į važiuojančius ratus atitiko ∼10 km / d ir atitiko padidėjusį ΔA lygį.FosB lyginant su žiurkėmis, veikiančiomis užrakintus važiavimo ratus. Pelės, kurios viršija ΔFosB selektyviai striatalo dinamorfinų turinčiuose neuronuose kasdienis važiavimas padidėjo, lyginant su kontroliniais kraikas, o pelės, kurios viršija ΔFosB daugiausia striatalų enkefalino turintiems neuronams buvo gerokai mažiau negu kontroliniai. Šio tyrimo duomenys rodo, kad, kaip ir piktnaudžiavimo vaistais, savanoriškas važiavimas padidina Δ lygįFosB smegenų atlyginimų keliuose. Be to, Δ viršijimasFosB skirtingose ​​striatų išvedimo neuronų populiacijose didėja važiavimo elgesys. Kadangi ankstesnis darbas parodė, kad ΔFosB pernelyg didelė ekspresija per tą patį neuroninį populiaciją padidina piktnaudžiavimo narkotikų naudingas savybes, šio tyrimo rezultatai rodo, kad ΔFosB gali vaidinti pagrindinį vaidmenį kontroliuojant tiek natūralų, tiek narkotikų sukeltą atlygį.

ankstesnis SkyriusSekantis Skyrius

Įvadas

ΔFosB priklauso transkripcijos faktorių Fos šeimai ir yra gautas iš fosbo geno per alternatyvų splicavimą. Skirtingai nuo visų kitų Fos tipo baltymų, kurių pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, 35 ir 37 kDa izotopai yra ΔFosB po daugelio lėtinių sutrikimų, galbūt dėl ​​to, kad šių izoformų stabilumas yra labai aukštas, susikaupia smegenų regione specifiniu būdu.Hope ir kt., 1994a; Chen ir kt., 1997; Nestler ir kt., 1999). Δ reguliavimasFosB Striatų regionuose po pakartotinio vartojimo piktnaudžiavimo buvo ypač gerai ištirtas (Hope ir kt., 1994b; Moratalla ir kt., 1996; Chen ir kt., 1997; Nestler ir kt., 1999). Mesolimbinis dopamino kelias turi svarbų vaidmenį narkotikų atlygio (Koob ir kt., 1998). Jis kilęs iš vidurinio smegenų ventralinio tegmentalio zonos ir baigiasi striatum ventralinėje dalyje, vadinamoje branduolio accumbens. Ūminis bet kurio iš kelių piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas laikinai sukelia keletą Fos šeimos baltymų branduolyje accumbens ir nugaros striatume. Šie baltymai sudaro heterodimerius su Jun šeimos proteinais, kad suformuotų aktyvatoriaus-1 (AP-1) transkripcijos faktoriaus kompleksus su trumpu pusinės eliminacijos periodu. Priešingai, po pakartotinio gydymo vaistais šių tiesioginių ankstyvųjų geno produktų indukcija mažėja, o vietoj to palaipsniui kaupiasi stabilus ΔFosB izoformų. ΔFosB heterodimerizuojasi daugiausia su JunD ir mažesniu mastu su JunB (Hiroi ir kt., 1998; Perez-Otano ir kt., 1998) sudaryti ilgalaikius AP-1 kompleksus specifiniuose smegenų regionuose. Buvo pasiūlyta, kad šie ilgai trunkantys AP-1 kompleksai tarpininkauja dėl ilgalaikio piktnaudžiavimo narkotikų poveikio smegenų atlyginimų keliams, kurie yra priklausomybės (Nestler ir kt., 2001).

Elgesio tyrimai rodo, kad graužikams važiuojantis ratas yra naudingas. Ši prielaida grindžiama eksperimentais, rodančiais, kad žiurkės sveria spaudimą, kad galėtų patekti į važiuojančius ratus, ir taip pat sukuria sąlyginę vietą pagal aplinką, susijusią su rato veikimo poveikiu (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett ir kt., 2000). Be to, žiurkėms, kurios kasdien vykdo ilgus atstumus, atsiranda pašalinimo požymių, pvz., Padidėjusi agresija, kai neleidžiama patekti į važiuojančius ratus.Hoffmann ir kt., 1987). Tyrimai, susiję su labai atsidavusiais žmonių bėgikais, rodo, kad daugelis asmenų veikia priklausomybę (Rudy ir Estok, 1989; Chapman ir De Castro, 1990; Furst ir Germone, 1993). Iš tiesų, rodant daugelį kriterijų, įtrauktų į Diagnostikos statistikos vadovą (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994) priklausomybės diagnozei.

Šio tyrimo tikslas buvo ištirti, ar ΔFosB yra pakeistas natūraliu apdovanojimu, pvz., važiavimu ir ar indukuotu Δ ekspresijaFosBstriatų regionuose gali reguliuoti važiavimo elgesį. Čia parodome, kad, kaip ir piktnaudžiavimo vaistais, lėtinis važiavimas sukelia ΔFosB į branduolį accumbens; be to, Δ viršijimasFosB dviejuose skirtinguose striatrijos projekcijos neuronuose yra priešingas poveikis rato veikimui. Duomenys atskleidžia ryškius panašumus tarp priklausomybę sukeliančių vaistų ir ratų veikimo ir siūlo svarbų vaidmenį ΔFosB reguliuojant tiek natūralius, tiek narkotikų sukeliamus atlygius.

Ankstesnis skyriusKitas skyrius

MEDŽIAGOS IR METODAI

Gyvūnai. Eksperimento pradžioje buvo naudojamos 250 gm sveriančios patelės Lewis (Møllegaard veisimo centras, Skansved, Danija). Žiurkės turėjo prieigą ad libitum vanduo, maistas ir važiuojantys ratai. Jie buvo „12 hr“ šviesos / tamsos ciklo metu, o „10 AM“ šviesos įsižiebė ir „10 PM“ lemputės buvo išjungtos. Cages (43 × 22 × 20 cm) turėjo važiuoklę, kurios skersmuo buvo 34 cm; taigi, viena revoliucija atitinka 1.07 m. Po 4 savaičių savanoriško rato veikimo žiurkės buvo nužudytos dekapitacijos būdu, o audiniai buvo imami Western blotavimui arba perfuzuoti fiksatoriumi ir apdoroti imunohistochemijai ir vietojehibridizacija.

Dvi bitransgeninių pelių linijos, kurios gali indukuoti pernelyg dideles ΔFosB taip pat buvo naudojami selektyviai striatriuose regionuose, kontroliuojant tetraciklino geno reguliavimo sistemą.Chen ir kt., 1998). Vienoje eilutėje, vadinamoje 11A, ΔFosB indukciškai pernelyg išreiškiama tik striatrijos projekcijos neuronuose, kurie išreiškia neuropeptido dinamorfiną po doksiciklino pašalinimo (Kelz ir kt., 1999). Kitoje eilutėje, vadinamoje 11B, ΔFosB yra indukciškai per daug ekspresuojama daugiausia striatyvinių projekcinių neuronų, kurie ekspresuoja neuropeptidą enkefaliną po to, kai pašalinama doksiciklinas, nors ir tam tikra ekspresija yra matoma ir dinamorfinų neuronuose. Valdikliai ir ΔFosB-ekserguojančios pelės yra littermates kiekvienoje eilutėje (11A ir 11B) ir turi tą patį bitransgeninį konstruktą, kuris gali būti aktyvuotas pašalinant doksicikliną. Visos pelės buvo sukurtos ir padidintos ant tetraciklino darinio doksiciklino, vartojant 100 μg / ml dozę geriamajame vandenyje. Kaip suaugusieji, pusė gautų vadų buvo laikomi doksiciklinu (kontroliniais preparatais); kita pusė buvo pašalinta iš doksiciklino (ΔFosB perteklius) per visą eksperimento dalį. Praėjus šešioms savaitėms po doksiciklino pašalinimo, ΔFosB išraiška yra maksimali (Chen ir kt., 1998; Kelz ir kt., 1999), važiuojantys ratai buvo užblokuoti tetraciklinui (kontrolei) ir pelėms vandentiekio vandenyje (ΔFosB ), ir savanoriškas važiavimas prasidėjo. Norint atmesti galimybę, kad pats doksiciklinas paveikė ratų važiavimą, mes analizavome ratą C57BL / 6 pelėse (Charles River, Uppsala, Švedija), gydytus 100 μg / ml doksiciklinu 6 savaitėms, prieš leidžiant patekti į važiavimus. Tada pelės buvo dedamos į narvus su ad libitum patekimas į važiuojančius ratukus ir liko tetraciklinu per visą eksperimentą. Kontrolinė grupė per visą eksperimentą gavo normalų geriamąjį vandenį. Pelės narveliuose (22 × 16 × 14 cm) buvo važiuoklė su 12.4 cm skersmens; taigi, viena revoliucija atitinka 0.39 m. Duomenys iš žiurkių ir pelių buvo imami kas 30 min.

Western blotting. Smegenys buvo greitai pašalintos iš dekapituotų žiurkių ir atšaldytos lediniu šaltu fiziologiniu buferiu. 2 mm skersmens štampai buvo naudojami mėginiams imti iš branduolių accumbens audinių ir medialinio bei šoninio caudato putamen 1-mm storio koroninių smegenų griežinėlių bregma 0.7 – 1.7 mm lygiu (Paxinos ir Watson, 1997). Smegenų mėginiai buvo homogenizuoti 1% SDS, ir baltymų nustatymai atlikti naudojant Lowry metodą. Homogenatai, turintys tarp 5 ir 50 μg baltymų, buvo įkelti į SDS-poliakrilamido gelį ir atlikti elektroforezę, kaip aprašyta. Triušio anti-Fos antikūnas (1: 4000; MJ Iadarola, Nacionaliniai sveikatos institutai, Bethesda, MD) arba anti-FosB (N-galinis) antikūnas (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) buvo naudojamas Δ nustatymasFosB. Baltymai buvo nustatyti naudojant krienų peroksidazės konjuguotus IgG antikūnus (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), po to - chemiluminescenciją (DuPont NEN, Bostonas, MA). Imunoreaktyvumo lygiai (IR) buvo kiekybiškai įvertinti Macintosh vaizdų analizės sistemoje, o baltymų kiekis eksperimentiniuose mėginiuose buvo lyginamas su kontrolinių mėginių lygiais. Blotai buvo nudažyti amido juoda, kad būtų patvirtintas lygus gelio įkrovimas ir perkėlimas. Blotai taip pat buvo imunizuoti 68 kDa neurofilamento baltymams, kurie neparodė skirtumų tarp eksperimentinių ir kontrolinių grupių (duomenys nerodomi).

Imunohistochemija. Lewis žiurkės, kurios buvo gydomos 4 savaitės, ir kontroliniai blokai su užrakintais ratais buvo giliai anestezuoti pentobarbitaliu ir perfuzuoti į odą su 50 ml Ca2+- be Tirodo tirpalo (kambario temperatūros), įskaitant 0.1 ml heparino. Po to sekė 250 ml fiksatoriaus (4% paraformaldehido ir 0.4% pikrino rūgšties 0.16 m PBS, pH 7.4, kambario temperatūroje). Smegenys buvo padalintos ir 1 valandą laikytos fiksatoriuje, o po to keletą kartų per 0.1 valandas 10 ° C temperatūroje 0.1 ° C temperatūroje krioprotekai buvo skalaujamos 24 m PBS 4% sacharozės ir 14% natrio azido. Smegenys buvo užšaldytos, o 0.70 μm vainikiniai pjūviai buvo surinkti nuo 1.70 iki 10 mm bregmos. Prieš nakties inkubaciją (4 ° C drėgmės kameroje) su pirminiu polikloniniu anti-FosB (N-galiniu) antikūnu (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) 0.3% Triton-PBS (150 μl skyriuje). Po to 10 minučių tris kartus skalauta PBS prieš inkubuojant 1 valandą kambario temperatūroje su antriniais biotiniluotais anti-triušio IgG antikūnais (1: 200; Vector Laboratories) 0.3% Triton-PBS (150 μl skyriuje). Dar trys skalavimai PBS 10 min. Buvo atlikti prieš pridedant avidino – biotino kompleksą (1: 100 ir 1: 100, atitinkamai, 0.1 m PBS; 150 μl vienoje atkarpoje). Po trijų 10 minučių plovimų, kompleksas buvo vizualizuotas po 7 minučių inkubacijos su substratu pagal gamintojo protokolą (Vector Laboratories). Vėliau pjūviai buvo skalaujami tris kartus 5 min.

In situ hibridizacija. Kombinuotai imunohistochemijai irvietoje hibridizacijos eksperimentai, smegenų sekcijos, kurios buvo apdorotos imunohistochemijai, buvo nedelsiant atliktosvietoje hibridizacija, kuri buvo atlikta iš esmės, kaip aprašyta anksčiau (Seroogy ir kt., 1989; Dagerlind ir kt., 1992). Keturiasdešimt aštuoni geno DNR oligonukleotidiniai zondai, būdingi dinorfinui (296 – 345) (Douglass ir kt., 1989) ir enkefalinas (235 – 282) (Zurawski ir kt., 1986) mRNR buvo radioaktyviai paženklintos [α-35S] dATP (DuPont NEN) jų 3 'galuose, naudojant galinę deoksinukleotidilo transferazę (Invitrogen, San Diego, CA) į specifinį ∼1 × 10 aktyvumą9 cpm / mg. Hibridizacijos kokteilyje buvo 50% formamido, 4 × SSC (1 × SSC yra 0.15 m NaCl ir 0.015 natrio citrato, pH 7.0), 1 × Denhardt tirpalas, 1% sarkozilo, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dekstrano sulfatas, 0.06 m ditiotreitolis ir 0.1 mg / ml susmulkintos lašišos spermos DNR. 18 hr hibridizacija vykdoma drėgnoje kameroje, esant 42 ° C temperatūrai. Po hibridizacijos, 20 × SSC, 1 ° C temperatūroje, kiekvieną kartą 60 min. Po to sekcijos buvo nuplaunamos autoklaviniu vandeniu 10 sek., Dehidratuotos alkoholyje ir džiovinamos oru. Galiausiai, NTB2 branduolinės vėžės emulsija (praskiesta 1: 1 su vandeniu; Kodak, Rochester, NY) buvo padengta panardinant. Po 2 – 4 savaitės ekspozicijos, skaidrės buvo sukurtos naudojant D19 (Kodak) ir fiksuotos Unifix (Kodak).

Teigiamų ląstelių skaičius FosB-IR ir ląstelės, kolokalizuojančios FosB-IR ir dinamorfino mRNR arba enkefalino mRNR žiurkėms po 4 savaitės (n = 8) ir valdiklyje (n = 8) buvo atliktas viename stikle vienam gyvūnui nepriklausomo stebėtojo, kuris apakino eksperimentinį projektą. Analizė atlikta bregma 1.2 mm (Paxinos ir Watson, 1997).

Statistinės procedūros. Analizuoti skirtumą ΔFosB lygiai tarp kontrolinių mėginių ir bėgikų, esančių Western blotting ir imunohistochemijos eksperimentuose, \ t t buvo atlikti bandymai. Δ per didelės ekspresijos poveikisFosB transgeninių pelių veikimo elgesys buvo analizuojamas naudojant dvipusį ANOVA su pakartotiniais matavimais, analizuojant grupės viduje ir tarp grupių poveikį (Statistica versija 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Ankstesnis skyriusKitas skyrius

REZULTATAI

Δ reguliavimasFosB į branduolį accumbens rato važiavimo

Lewis žiurkės, dedamos į narvelius su važiavimo ratais, padidino kasdienio važiavimo liniją iki 13 dienos, kai jos stabilizavosi 10.210 ± 590 m / d (vidurkis ± SEM). Šis lygis buvo grubiai išlaikytas 32 dieną, kai gyvūnai buvo naudojami biocheminei analizei. Paskutinio 4 d metu žiurkės buvo 8.910 ± 900 m / d. Šis „Lewis“ žiurkių veikimo elgesys yra panašus į tai, kas pastebėta anksčiau (Werme ir kt., 1999). Vėliau Δ lygiaiFosB buvo analizuojami Western blotting branduolyje accumbens ir medialiniame bei šoniniame caudate putamen, veikiant (n = 7) ir kontrolė (n = 7) žiurkėms. Kaip parodyta Fig 1rato važiavimas padidėjo ΔFosB 37 ir 35 kDa izoformų koncentracijos kraujyje (p <0.05). Priešingai, Δ skirtumas nebuvoFosB lygiai tarp bėgikų ir kontrolinių medialinių arba šoninių caudatinių putamenų (duomenys nerodomi).

Pav. 1.

Peržiūrėti didesnę versiją:

Pav. 1.

Δ reguliavimasFosB važiuojant ratais. Δ 35 – 37 kDa izoformų lygiaiFosB buvo išmatuoti branduolyje accumbens naudojant Western blotting kontrolines žiurkes (C) ir žiurkėms, kurioms buvo atliktos 4 savaičių savanoriškos \ tR). viršus, Atstovas juostos iš blotų. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM (abi grupės, n = 7). *p <0.05.

Imunohistochemija atskleidė ΔFosB- teigiamos ląstelės kontroliniame branduolyje (n = 8) ir veikia (n = 8) žiurkėms. Δ skaičiaiFosB- teigiamos ląstelės šerdyje ir apvalkale parodė, kad padidėjo Δ ekspresuojančių ląstelių skaičiusFosB-RR šerdyje (p <0.05), bet po bėgimo nėra branduolio kriauklėje (pav.2). Kombinuota imunohistochemija ΔFosB-IR ir vietoje Enkefalino arba dinorfino mRNR hibridizacija branduolyje accumbens vėliau buvo naudojama norint nustatyti ląstelių tipą šiame smegenų regione, kuriame ΔFosB sukelia bėgimą (pav.3). Nors ląstelių, išreiškiančių tiek dinamorino mRNR, tiek FosB-IR, skaičius buvo didesnis bėgikų (n = 8) nei kontroliniuosen = 8) (lentelė. \ T1), vidutinis ląstelių, išreiškiančių tiek enkefalino mRNR, tiek FosB-IR ląstelėse skaičius buvo mažesnis nei kontroliniuose mėginiuose (lentelė 1). Šie poveikiai buvo akivaizdūs šio smegenų srities pagrindiniame padalinyje (lentelė Nr. \ T 1). Šie rezultatai rodo, kad Δ indukcijaFosB bėgimas vyksta daugiausia dinorfinų turinčiame branduolių accumbens neuronų pogrupyje.

Pav. 2.

Peržiūrėti didesnę versiją:

Pav. 2.

Ratų valdymas veikia Δ skaičiųFosB- teigiamos ląstelės branduolyje accumbens.viršus, Žiurkių smegenų sekcijų reprezentatyvūs fotomikrografai, rodantys Δ skaičiaus padidėjimąFosB- pozityvios ląstelės branduolyje accumbens šerdyje, kai bėgikai (paleisti) buvo lyginamos su kontrolėmis (Ctr). aca, Priekinės komisijos priekinė dalis.apačia, Δ teigiamų ląstelių skaičiaus diagramaFosB-RI žiurkių ir žiurkių, kurie patyrė 4 savaičių savanorišką ratą, medialiniuose aspektuose. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM (abi grupės, n = 8). *p <0.05.

Pav. 3.

Peržiūrėti didesnę versiją:

Pav. 3.

Δ ląstelių specifiškumasFosBindukcija ratais. Reprezentatyvūs žiurkių smegenų sekcijų fotomikrografai iš aštuonių asmenų, įrodančių Δ kolokalizacijąFosB-IR (rudos spalvos branduoliai) ir dinamorfino mRNR (juodi grūdai) (a) arba ΔFosB-IR ir enkefalino mRNR branduolio accumbens šerdyje (b).

Peržiūrėkite šią lentelę:

1 lentelė.

ΔFosB dinorfino ir enkefalino ląstelėse

Δ poveikisFosB važiuojant ratu

Ištirti galimą Δ vaidmenįFosB reguliuojant ratą, naudojome dvi bitransgeninių pelių eilutes, kurios indukuojasi per daug ekspresuojančios ΔFosB suaugusių gyvūnų striatų regionuose (Chen ir kt., 1998; Kelz ir kt., 1999). Bitransgeninė 11A linija gali indukciškai viršyti A ekspresijąFosB tik dinorfinų turintiems neuronams striatume (Kelz ir kt., 1999), tuo tarpu bitransgeninė 11B linija gali indukciškai viršyti ΔFosB daugiausia šiame regione esančiuose enkefalino turinčiuose neuronuose, taip pat ir kai kurie reiškiniai matomi dinorfinų neuronuose. 4). Abi pelių linijos buvo sukurtos ir auginamos doksiciklinu, kad išlaikytų ΔFosBišjungta išraiška (pav. 4) (Kelz ir kt., 1999), o pusė kraikas iš doksiciklino buvo pašalinta kaip suaugusieji, kad įjungtų ΔFosB išraiška.

Pav. 4.

Peržiūrėti didesnę versiją:

Pav. 4.

Δ ekspresijaFosB 11B pelėse. Smegenų sekcijos buvo analizuojamos ΔFosB-IR (rudos spalvos branduoliai) po to vietoje dinorfino mRNR hibridizacija (A) arba enkefalino mRNR (B) (juodi grūdai). Atkreipkite dėmesį į pirmenybę ΔFosB-IR enkefalino teigiamose, bet ne dinamorfinų teigiamose ląstelėse. 214 ΔFosBteigiamos ląstelės, skaičiuojamos trijose 11B pelėse, 73 ± 11% taip pat buvo teigiamos ir enkefalino, o 22 ± 6% taip pat buvo teigiamas dinamorfinas. Dvigubas ženklinimas tarp Δ nebuvo pastebėtasFosB ir interneurono žymenys.

11A pelės, kurios viršija ΔFosB (nėra doksiciklino) (n = 7), padidėjo jų kasdienis važiavimo atstumas per pirmąsias 3 savaites, lyginant su kraujotakos kontroliniais preparatais (doksiciklinu).n = 8), kuris parodė, kad jų eigos greitis po 2 savaičių buvo lygus (pav.5 A). Įspūdingame kontraste, 11B pelės, kurios išreiškė ΔFosB (n = 7) parodė žymiai mažesnę važiavimo veiklą per savaitę 2 ir 3 nei jų kraikas.n = 6) (pav. 5 B). Norėdami ištirti, ar pati doksiciklinas gali pakeisti veikimo elgseną, C57BL / 6 pelių ratų veikimą palyginome su doksiciklinu ir be jo geriamame vandenyje. Nerasta skirtumų tarp grupių (duomenys nerodomi).

Pav. 5.

Peržiūrėti didesnę versiją:

Pav. 5.

Δ poveikisFosB pernelyg didelio ratų važiavimo elgesio bitransgeninių pelių atžvilgiu. A, Bitransgeniniai pelės, geriantys vandentiekio vandenį, turi indukuojamą Δ ekspresijąFosB strialių dinamorfinų neuronuose (vanduo) ir parodė padidėjusį važiavimą (atstumas per dieną) pirmosioms 3 savaitėms, kai pateko į važiuojančius ratus. Priešingai, genetiškai identiški littermate kontrolė su doksiciklinu jų geriamajame vandenyje, kurie pernelyg neišreiškia ΔFosB (DOX) parodė, kad pirmaisiais 2 savaitėmis veikia daugiau. B, Kita bitų transgeninio pelių kamieno linija, vadinama 11B, su indukuotu Δx \ tFosB daugiausia striatalų enkefalino neuronuose (vanduo) parodė, kad jų savaitės 2 ir 3 rodikliai buvo žymiai mažesni, lyginant su genetiškai identiškais lytiniais draugais, kurie neišreiškia ΔFosB (DOX). # nurodo, kad grupėje padidėja veikimas (atstumas per savaitę). * rodo skirtumą tarp ΔFosBviršįtampiai (vanduo) ir kontrolė (DOX). Vertikalios linijos nurodykite sienas tarp savaičių 1 ir 2, taip pat 2 ir 3 savaites. Horizontalios linijos su # simboliu apibūdinami statistiniai skirtumai tarp savaitės veikiančių grupėje. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis (11A dox,n = 8; 11A vanduo, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B vanduo, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Ankstesnis skyriusKitas skyrius

DISKUSIJA

Šiame tyrime parodome, kad, kaip ir pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis, lėtinis ratų važiavimas, natūralus atlygio elgesys sukelia ΔFosB branduolyje accumbens, svarbi smegenų atlygio takų dalis. Mes taip pat parodėme, kad Δ pernelyg didėjaFosB suaugusiųjų gyvūnų striatrijos dinamorinų neuronuose padidėja važiavimo elgesys, o ΔFosB ekspresija pirmiausia striatų enkefalino neuronuose turi priešingą poveikį. Šie duomenys patvirtina, kad ΔFosB kritiškai dalyvauja gamtinių ir narkotikų sukeltų atlygių ilgalaikėje veikloje ir pabrėžia svarbų Δ vaidmenįFosB reguliuojant striatrijos funkciją.

Panašūs molekuliniai atsakai į piktnaudžiavimo ir veikimo vaistus

Įvairūs piktnaudžiavimo vaistai, pvz., Psichostimuliantai, opiatai, alkoholis, nikotinas ir fenciklidinas padidina Δ koncentraciją.FosB į branduolį accumbens (Hope ir kt., 1994b; Nye ir kt., 1995; Nye ir Nestler, 1996; Nestler ir kt., 1999), ir čia parodome, kad lėtinis elgesys sukelia panašų atsakymą. Lėtinis kokainas ir važiavimas sukelia papildomų bendrų adaptacijų, pavyzdžiui, dinamorfino mRNR indukcija tam tikruose striatumo regionuose (Werme ir kt., 2000). Kaip jau minėta, dėl kokaino (Hiroi ir kt., 1997), Δ indukcijaFosB bėgimas yra stipresnis šerdyje nei branduolio accumbens apvalkalo padalijime. Tačiau ΔFosBindukcija veikiant yra apribota branduoliu accumbens, o piktnaudžiavimo vaistai taip pat skatina baltymą caudate putamen. Ankstesni tyrimai parodė, kad ΔFosB yra išreikštas tik striatumo projekciniuose neuronuose, o lėtinis kokainas didėja ΔFosB pirmenybę teikiant projekcinių neuronų, kurie išreiškia dinamorfiną (p.Moratalla ir kt., 1996). Šiame tyrime, naudojant kombinuotą imunohistochemiją irvietoje hibridizacija tose pačiose audinių dalyse, parodėme, kad ratai taip pat sukelia ΔFosB pirmenybė teikiama dinorfinų neuronams.

Nustatymas, kad narkotikų atlygis ir natūralus atlygis skatina tą patį molekulinį adaptavimą (Δ indukcija)FosB) toje pačioje neuronų ląstelių tipe rodo, kad abu gali veikti per tam tikrą bendrą mechanizmą. Vienas patikimas bendras mechanizmas yra padidėjęs dopaminerginis perdavimas į branduolį. Priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimas ir ūminis vartojimas padidina ekstraląstelinį dopamino kiekį šioje smegenų srityje (Freed ir Yamamoto, 1985; Di Chiara ir Imperato, 1988; Wilson ir Marsden, 1995). Pakartotinis gydymas D1 dopamino receptorių agonistas (+/−) - 6-chlor-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino hidrobromidas vienas arba kartu su D2 receptorių agonistas kvinpirolis padidins A koncentracijąFosB į branduolį accumbens ir dorsal striatum (Nye ir kt., 1995). Psichostimuliuojančios priklausomybės vaistai, tokie kaip kokainas ir amfetaminas, kurie yra netiesioginiai dopamino agonistai, taip pat padidina ΔFosB lygiai striatų regionuose (Jaber et al., 1995; Nye ir kt., 1995). Be to, lėtinis specifinio dopamino transporterio antagonisto 1- [2- (bis [4-fluorfenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinil-dekanoato vartojimas, bet ne serotonino arba norepinefrino \ t selektyvūs transporterio inhibitoriai sukelia ΔFosB šiuose smegenų regionuose (Nye ir kt., 1995). Šie rezultatai rodo, kad Δ indukcijaFosB striatume po įvairių gydymo būdų priklauso nuo dopamino.

Priešingai Δ poveikiuiFosB viršutinė ekspresija striatrijos dinamorfe, palyginti su enkefalino neuronais dėl važiavimo ratu

Bitransgeninės pelės su ΔFosB per didelė ekspresija, kurią sukelia doksiciklino pašalinimas iš suaugusių gyvūnų, neturi akivaizdžių vystymosi sutrikimų. Pelėse, kuriose ΔFosBpernelyg didelė ekspresija yra selektyvi striatalo dinamorfinų neuronams, važiavimo elgesys padidėjo per pirmąsias 3 savaites, o ne pirmąsias 2 savaites, kaip matyti kontrolinių kraikas. Pažymėtas kontrastas, pelės viršija ΔFosB pirmiausia striatalų enkefalino neuronuose per savaitę 2 ir 3 veikia mažiau nei jų kontroliniai kraikas. Įdomu tai, kad dvi čia tiriamos bitransgeninių pelių eilės taip pat rodo skirtingus elgesio atsakus į piktnaudžiavimo narkotikus. Kadangi Δ viršijimasFosB dinorfinų neuronuose padidėja kokaino ir morfino poveikis (Kelz ir kt., 1999; Nestler ir kt., 2001), Δ viršijimasFosB daugiausia enkefalino neuronuose nepakeičia šių vaistų nauda.

Priešingu poveikiu veikimo elgsenai, matomai dviejose pelių eilutėse, galima paaiškinti šių dviejų skirtingų strialių neuronų pogrupių diferencialine grandine. Daugiau nei 90% striatrių neuronų yra vidutinio dydžio smegenų projekcijos neuronai, kurie naudoja GABA kaip neurotransmiterį. Maždaug pusė šių neuronų taip pat išreiškia didelį dinorfino ir medžiagos P kiekį (ir tam tikru mastu D \ t1 dopamino receptorių) (\ tGerfen ir kt., 1990; Le Moine ir kt., 1991) ir projektuokite tiesiai į vidurio smegenis. Kita pusė išreiškia aukštą enkefalino kiekį (ir D2dopamino receptorių) (\ tGerfen ir kt., 1990; Le Moine ir kt., 1990) ir netiesiogiai projektuokite į vidurio smegenis per globus pallidus ir subthalamic branduolį. Tiesioginio kelio aktyvinimas didina judėjimą, o netiesioginio kelio aktyvinimas mažina judėjimą. Taigi, abipusiai veikimo elgesio pokyčiai, kuriuos rodo dvi Δ linijosFosBšiuose eksperimentuose naudojamos pelės ekspresuojančios pelės gali atspindėti ΔFosB- tiesioginio ir netiesioginio kelio sužadinimo pokyčiai. Kartu su šiomis linijomis įdomu spėlioti, kad ratų eigos sumažėjimas, matomas pernelyg didėjant ΔFosB daugiausia enkefalino neuronuose gali būti suderinta su tuo, kad pirmosios kartos antipsichoziniai vaistai, kurie mažina lokomotorinį aktyvumą, sukelia ΔFosB per šį neuroninį pogrupį (Hiroi ir Graybiel, 1996; Atkins ir kt., 1999).

Tiksliniai genai, reguliuojami ΔFosB

Δ poveikisFosB dėl neuronų funkcijos, greičiausiai, yra tarp kitų genų reguliavimo. Atsižvelgiant į tai, kad daugelyje genų yra jų sutelkimo vietos, skirtos AP-1 kompleksams jų promotoriaus regionuose, tikėtina, kad ΔFosB neuronuose yra sudėtingų poveikių daugeliui genų. Iki šiol buvo nustatyta tik keletas. AMPA glutamato receptorių subvienetas 2 (GluR2) yra reguliuojamas ΔFosB į branduolį accumbens, poveikis, kuris nebuvo pastebėtas nugaros striatume (\ tKelz ir kt., 1999). Ciklinui priklausanti kinazė 5 (Cdk5) yra reguliuojama tiek branduolių accumbens, tiek dorsalinės stiatumo (Bibb ir kt., 2001). Šie efektai gali būti tarpininkaujami per AP-1 vietas, esančias šių genų promotoriaus regionuose (Brene ir kt., 2000; Chen ir kt., 2000). Tikimasi, kad GluR2 reguliavimas pakeis striatalų neuronų elektrinį sužadinimą, keisdamas jų AMPA receptorių jautrumą. Cdk5 reguliavimas taip pat gali pakeisti šių neuronų susijaudinimą per kelią, apimantį dopamino ir cAMP reguliuojamą fosfoproteiną-32, kuris yra labai praturtintas striatrių vidutinių spyglių neuronais (Brene ir kt., 1994; Bibb ir kt., 1999). Tačiau reikia atlikti tolesnį darbą siekiant nustatyti tikslius molekulinius kelius, kuriais ΔFosBpasikeitus kitų genų ekspresijai, keičiasi striatrijos dinamorfinų ir enkefalino neuronų funkcinė būsena.

Išvados

Išvados, kad panašios molekulinės adaptacijos atsiranda branduolio akumbensuose natūralių ir vaistų sukeltose atlygio situacijose, rodo, kad bendri neurobiologiniai mechanizmai gali kontroliuoti abiejų tipų atlyginimų elgesį. Vienas pagrindinių šių elgesio panašumų yra jų priklausomybės pobūdis. ΔFosB indukuoja tiek elgesys, tiek stiprina abu elgesį, kai jie nepriklausomai pernelyg išreiškiami strialių dinamorfinių neuronų. Galbūt ΔFosB, išreikštas šiuose neuronuose, jautrina neuroninę grandinę, susijusią su kompulsiniu elgesiu. Nors spekuliacinės, didėjančios žinios apie ΔFosB siūlo, kad jis, arba įvairūs molekuliniai keliai, kuriuos jis reguliuoja, galėtų būti tinkamas tikslas įvairiems sutrikimams gydyti. Jų pavyzdžiai gali būti priverstinis elgesys, įskaitant ne tik priklausomybę nuo narkotikų, bet ir mitybos sutrikimus, patologinius lošimus, pernelyg didelį pratimą ir galbūt net obsesinį-kompulsinį sutrikimą.

Ankstesnis skyriusKitas skyrius

Išnašos

  • Gavo sausio 29, 2002.
  • Peržiūrėta versija buvo birželio 11, 2002.
  • Priimta birželio 12, 2002.
  • Šį darbą palaikė Švedijos mokslinių tyrimų taryba (03185, 11642 ir 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas ir Nacionalinis apie Senėjimas institutas. Dėkojame Karinui Pernoldui ir Karinui Lundströmeriui už puikią techninę pagalbą.
  • Korespondencija turėtų būti adresuojama Stefan Brené, Neurologijos katedra, Karolinska Institutet, Stokholmas, S-171 77 Švedija. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu].
  • Copyright © 2002 Neurologijos draugija

Ankstesnis skyrius

 

NUORODOS

  1. ↵
    1. Amerikos psichiatrų asociacija

(1994) psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.
    6. Nestler EJ

(1999) Regiono specifinė ΔFosB indukcija pakartotinai vartojant tipiškus ir netipinius antipsichozinius vaistus. „Synapse 33“: „118 – 128“.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Veikimas ir atsakymas, sustiprintas galimybe paleisti: trukmės trukmė. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) DARPP-32 fosforilinimas Cdk5 moduliuoja dopamino signalizaciją neuronuose. Gamta 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Gamta 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. H salė,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) ARPP-16 / 19, ARPP-21 ir DARPP-32 koduojančių mRNR ekspresija žmogaus smegenų audinyje. J Neurosci 14: 985 – 998.

Abstraktus

  1. ↵
    1. Brene S
    2. Messer C,
    3. Okado H
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) GluR2 promotoriaus aktyvumo reguliavimas neurotrofiniais veiksniais per neuroną ribojančius slopintuvo elementus. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Veikia priklausomybė: matavimas ir susijusios psichologinės charakteristikos. J Sportas „Med Phys Fitness“ 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. „Hope BT“,
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) Lėtiniai su FOS susiję antigenai: stabilūs ΔFosB variantai, kuriuos sukelia lėtinis gydymas smegenyse. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgeniniai gyvūnai su indukuotu tiksliniu genų ekspresija smegenyse. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Ciklino priklausomos kinazės 5 indukcija hipokampe lėtiniais elektrokonvulsiniais priepuoliais: ΔFosB vaidmuo. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Pupelės AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Jautrus mRNR aptikimas naudojant nesuformuotus audinius: kombinuota radioaktyvi ir ne radioaktyvi in ​​situ hibridizacijos histochemija. Histochemija 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Žmonės, kurie piktnaudžiauja žmonėmis, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci JAV 85: 5274 – 5278.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Žiurkių prodinorfino geno apibūdinimas. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regioninis smegenų dopamino metabolizmas: judančių gyvūnų greičio, krypties ir laikysenos žymuo. Mokslas 229: 62 – 65.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Neigiamas priklausomumas vyrams ir moterims. „Percept Mot“ įgūdžiai 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 ir D2 dopamino receptorių reguliuojama striatonigralinių ir striatopallidinių neuronų geno ekspresija. Mokslas 250: 1429 – 1432.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Netipiniai ir tipiški neuroleptiniai gydymai sukelia skirtingas transkripcijos faktoriaus ekspresijos programas striatume. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Jūs H,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutantinės pelės: lėtinio su kokosu susijusių baltymų indukcijos kokainu praradimas ir padidėjęs jautrumas kokaino psichomotorui ir naudingas poveikis. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marekas GJ,
    3. Brown JR,
    4. Jūs H,
    5. Saudou F
    6. Vaidya VA
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME
    9. Nestler EJ

(1998) Esminis fosB geno vaidmuo lėtinių elektrokonvulsinių priepuolių molekuliniuose, ląsteliniuose ir elgesio veiksmuose. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Savanoriško fizinio krūvio poveikis atviro lauko elgesiui ir agresijai spontaniškai hipertenziniame žiurkėje (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. „Hope BT“,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Lėtinis elektrokonvulsinis priepuolis (ECS) lemia ilgalaikio AP-1 komplekso ekspresiją smegenyse su pakeista sudėtimi ir savybėmis. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Abstraktus

  1. ↵
    1. „Hope BT“,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Savarankiškas DW
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Technologijos, kuriomis nustatomi ratai, kurių ratas veikia kaip armatūra žiurkėms. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normandas E
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Ūminis ir lėtinis amfetamino gydymas skirtingai reguliuoja neuropeptido pasiuntinių RNR lygį ir Fos imunoreaktyvumą žiurkių strialių neuronuose. Neurologija 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L
    10. Savarankiškas DW
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

(1999) Transkripcijos faktoriaus ΔFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurologija priklausomybei. Neuronas 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normandas E
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R
    6. Bloch B

(1990) Dopamino receptorių genų ekspresija enkefalino neuronais žiurkių priekinėje dalyje. Proc Natl Acad Sci JAV 87: 230 – 234.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normandas E
    3. Bloch B

(1991) Fenotipinis žiurkių strialių neuronų, ekspresuojančių D1 dopamino receptorių geną, apibūdinimas. Proc Natl Acad Sci JAV 88: 4205 – 4209.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Skirtingos kameros sujungimas su ratų veikimo rezultatais sukuria sąlyginę vietą. Apetitas 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Tinklo lygio pokyčiai indukuojamų Fos-Jun baltymų ekspresijoje striatume chroniško gydymo ir nutraukimo metu. Neuronas 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekulinis mediatorius, turintis ilgalaikį nervų ir elgesio plastiškumą. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Savarankiškas DW

(2001) ΔFosB: ilgalaikis molekulinis jungiklis priklausomybei. Proc Natl Acad Sci JAV 98: 11042 – 11046.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Lėtinių Fos susijusių antigenų indukcija žiurkių smegenyse lėtiniu morfino vartojimu. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstraktus

  1. ↵
    1. Nye HE
    2. „Hope BT“,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologiniai tyrimai, susiję su lėtinio FOS sukeliamo kokaino antigenų indukcijos striatume ir branduolyje. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse, Ed 3. (Academic, Sidnėjus).

Ieškoti „Google Scholar“

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonizmą lydi nuolatinis ΔFosB panašaus baltymo ekspresija dopaminerginiuose keliuose. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Neigiamos priklausomybės matavimas ir reikšmė bėgikams. Vakarų J Nurs Res 11: 548 – 558.

NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Seroogija K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecistokinino ir tirozino hidroksilazės RNR žiurkių mesencephalon neuronuose: peptidų / monoamino sambūvio tyrimai, naudojant in situ hibridizaciją kartu su imunocitochemija. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Priklausomybę patirianti Lewis, bet ne Fischer žiurkėms išsivysto kompulsinis važiavimas, kuris sutampa su nervų augimo faktoriaus indukuojamo-B ir neuronų kilmės retųjų receptorių 1 sumažėjimu. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Važiavimas ir kokainas abu didina dinorfino mRNR medialiniame caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Ekstraceliulinis dopaminas žiurkių branduolyje, kai veikia važiavimo takas. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Pelių T-pagalbininkų ląstelių aktyvinimas sukelia gausų preproenkefalino mRNR sintezę. Mokslas 232: 772 – 775.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis

  • Elgsenos ir struktūrinis atsakas į lėtinį kokainą reikalauja, kad „Delta“ FosB ir kalcio / kalmodulino priklausoma baltymų kinazė „Nucleus Accumbens Shell“ būtų įtraukta į priekį. „Neuroscience“ žurnalas, 6 kovas 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Gamtos ir narkotikų apdovanojimų įstatymas dėl bendrų neuroninių plastiškumo mechanizmų su {Delta} FosB kaip pagrindiniu tarpininku „Neuroscience“ žurnalas, 20 vasario 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Abstraktus
  • Visas tekstas
  • Visas tekstas (PDF)
  • Galimas nepilnamečių graužikų neveiklumo modelių klinikinis vertimas, siekiant ištirti nutukimo vaikystėje pradžią American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 m. Rugpjūčio 2012 d., 303 (3): R247-R258
  • Patobulinta darbo atmintis po naujų fizinės ir pažinimo veiklos derinių Neurorehabilitacija ir neuronų remontas, 1 birželis 2012, 26 (5): 523-532
  • Savanoriškas pratimas pagerina didelio riebumo dietos sukeltą leptino atsparumą nepriklausomai nuo riebalų Endokrinologija, 1 liepos 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Aplinkosaugos praturtinimas suteikia streso atsparumą socialiniam pralaimėjimui per „Infralimbic Cortex“ priklausomą neuroanatominį kelią „Neuroscience“ žurnalas, 20 balandžio 2011, 31 (16): 6159-6173
  • Ieškoti mamytės genų: tiesos ir pasekmės elgsenos genetikoje Mokslas, technologijos ir žmogaus vertybės, 1 m. Kovo 2010 d., 35 (2): 200-243
  • Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: {Delta} FosB vaidmuo Karališkosios draugijos filosofiniai sandoriai B: Biologiniai mokslai, 12 spalio 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • {Delta} FosB įtaka „Nucleus Accumbens“ dėl natūralaus apdovanojimo elgesio „Neuroscience“ žurnalas, 8, spalio 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Lėtinis psichoemocinis stresas sumažina kanabinoidų ir receptorių tarpininkaujančią GABA transliacijos kontrolę striatume Neuroscience žurnalas, 16 liepos 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} „FosB“ „Nucleus Accumbens“ reglamentuoja sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją „Neuroscience“ žurnalas, 6, rugsėjo 2006, 26 (36): 9196-9204
  • {Delta} FosB stabilumo reguliavimas fosforilinimo būdu. „Neuroscience“ žurnalas, 10 gegužės 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Aukšto savanoriško rato važiavimo veiklai pasirinktų pelių neurobiologija Integruota ir lyginamoji biologija, 1 birželis 2005, 45 (3): 438-455