Komentarai: Koobas yra vienas geriausių ekspertų pasaulyje. Jo tyrime daugiausia dėmesio skiriama „anti-atlygiui“, kaip varomajai jėgai, įgyjančiai priklausomybę ir pasikartojant. „Anti-atlygis“ reiškia mechanizmus, kurie priverčia narkomaną jaustis taip nemaloniai, kad nuolat vartodamas jis išvengia patirties.
George F. Koob, Ph.D.
Farmakopsija. 2009 gegužė; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Paskelbta internete 2009 May 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, priklausomybės ligų neurobiologijos komitetas, Scripps tyrimų institutas, La Jolla Kalifornija, JAV;
Korespondencija: George F. Koob, Ph.D., priklausomybės ligų neurobiologijos komitetas, Scripps tyrimų institutas, 10550 Šiaurės Torrey Pines kelias, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel: 858-784-7062, faksas : 858-784-7405, el. [apsaugotas el. paštu]
Abstraktus
Narkomanija yra konceptualizuota kaip lėtinis, recidyvinis kompulsinis narkotikų vartojimas, turintis didelį smegenų hedoninių sistemų reguliavimą. Kompulsinį narkotikų vartojimą lydi sumažėjusi smegenų substratų funkcija teigiamai sustiprinant vaistus ir įdarbinant smegenų substratus, skatinančius neigiamą motyvacinio pasitraukimo stiprinimą. Neuriniai substratai, skirti motyvaciniam pasitraukimui (priklausomybės „tamsiai pusė“), apima išplėstinių amygdalos elementų ir smegenų įtampos sistemų, įskaitant kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių ir norepinefriną, įdarbinimą. Šie pokyčiai, kartu su sumažėjusia atlygio funkcija, yra hipotezės, kad jie išliks alostatinės būsenos forma, kuri yra galingas atkryčio motyvacinis pagrindas. Recidyvas taip pat apima pagrindinį bazolaterinio amygdalos vaidmenį tarpininkaujant stimuliatorių, anksčiau susietų su narkotikų paieška ir narkotikų motyvaciniu pasitraukimu, motyvaciniu poveikiu. Bazolaterinis amygdalas atlieka pagrindinį vaidmenį tarpininkaujant emociniams prisiminimams. Šioje hipotezėje teigiama, kad smegenų įtampos sistemos, kurias sukelia vaistų vartojimo nutraukimo motyvacinės pasekmės, gali būti ne tik neigiamo stiprinimo, kuris skatina narkotikų paiešką, pagrindas, bet ir stiprina asociatyvius mechanizmus, kurie išlaiko emocinę būseną ir padeda vairuoti alostatinę priklausomybės būseną.
Koncepcija
Narkomanija, taip pat žinoma kaip priklausomybė nuo narkotikų, yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, pasižymintis (1) prievarta ieškoti ir vartoti vaisto (2) kontrolės praradimą ribojant suvartojimą, ir (3) neigiamos emocinės būsenos atsiradimą (pvz., disforija, nerimas, dirglumas), kai užkertamas kelias prieigai prie narkotikų (čia apibrėžiamas kaip priklausomybė). Nors neigiamos emocinės būsenos atsiradimas nėra nustatytas cheminės medžiagos priklausomybės kriterijus, kurį nustato. \ T Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas, 4th leidimas (DSM-IV, [4]), tai atspindi motyvacinį pasitraukimą. Tai yra vienas kriterijus DSM-IV ir plačiai paplitęs priklausomybės simptomas [78]. Klinikiniu požiūriu kartais, bet ribotai piktnaudžiaujančio vaisto vartojimas skiriasi nuo priverstinio narkotikų vartojimo ir lėtinio narkomanijos atsiradimo. Svarbus dabartinių neurobiologinių tyrimų tikslas yra suprasti neurofarmakologinius ir neuroadaptyvius mechanizmus konkrečiuose neurocircyse, kurie tarpininkauja perėjimui nuo atsitiktinio, kontroliuojamo narkotikų vartojimo ir elgesio kontrolės praradimo per narkotikų paiešką ir narkotikų vartojimą, kuris apibrėžia lėtinį priklausomybę. Narkomanija yra konceptualizuota kaip sutrikimas, kuris progresuoja nuo impulsyvumo iki kompulsyvumo žlugusio priklausomybės ciklo, kurį sudaro trys pakopos: rūpestis / laukimas, apsinuodijimas ir pašalinimas / neigiamas poveikis [41, 44, 45].
Šiuose trijuose etapuose gali būti išdėstytos skirtingos teorinės perspektyvos, pradedant eksperimentine ir socialine psichologija, iki neurobiologijos, kurios konceptualizuojamos kaip maitinimo vieni kitiems, intensyvėja ir judančios iš teigiamos į neigiamą sustiprinimą. Teigiamas sustiprinimas gali būti apibrėžiamas kaip situacija, kai stimulo pateikimas padidina atsako tikimybę, o neigiamas sustiprinimas gali būti apibrėžiamas kaip situacija, kai stimulo pašalinimas padidina atsako tikimybę. Narkotikų priklausomybės neurobiologijos srityje dominuoja nervų substratai, skirti teigiamai sustiprinti narkotikų vartojimo ir narkotikų vartojimo ypatybes. Tačiau naujausiame darbe daugiausia dėmesio skiriama neigiamam sustiprinimo mechanizmui, susijusiam su neigiamos emocinės būsenos šalinimu, susijusiu su abstinencija ir užsitęsusiu abstinencijos / neigiamo poveikio stadijos susilaikymu, ir priklausomybės ciklo rūpestingumo / numatymo etapu.34, 37]. Konceptualus pagrindas yra pagrįstas „motyvaciniais“ priklausomybės aspektais ir dėmesiu perėjimui nuo narkotikų vartojimo prie priklausomybės, kai atsiranda neigiama emocinė būsena (pvz., Disforija, nerimas, dirglumas, vadinama „tamsia puse“), kai pasiekiama yra užkirstas kelias narkotikams ir yra pagrindinis motyvacinis pagrindas priklausomybės nustatymui ir jo išlikimui.
Dvi neurobiologinės grandinės yra siūlomos kaip raktas į hedoniškus motyvacijos ieškoti narkotikų aspektus: neurobiologinė grandinė, susijusi su piktnaudžiavimo narkotikų teigiamo stiprinimo savybių reguliavimu (ventralinės striatos-palidinio-thalamico kilpos) ir neurobiologine grandine, susijusia su įdarbinimu piktnaudžiavimo narkotikais savybių stiprinimas (išplėstinė amygdala) (1 pav). Šioje apžvalgoje bus nagrinėjami neurobiologiniai priklausomybės mechanizmai, susiję su įvairiais priklausomybės ciklo etapais, daugiausia dėmesio skiriant neurocirkuliacijai, susijusiam su perėjimu nuo narkotikų vartojimo prie narkomanijos, motyvacinio pasitraukimo poveikio ir užsitęsusio abstinencijos, ir paralelės su emocine atmintimi, kurios padeda išlaikyti priklausomybės procesą.
Teigiamo sustiprinimo neurocirkuliacija, kuri yra reguliuojama su piktnaudžiavimo narkotikais
Smegenų atlygio sistema jau seniai yra hipotezė, nes buvo aptiktas elektros smegenų stimuliacijos atlygis arba intrakranijinis savęs stimuliavimas [64] ir atradimas, kad gyvūnai savarankiškai administruos vaistus be priklausomybės istorijos [81]. Smegenų stimuliacijos atlygis apima plačiai paplitusią neurocirkuliaciją smegenyse, tačiau jautriausios vietovės, apibrėžtos mažiausiais atlyginimų slenksčiais, apima medialinio smegenų pluošto trajektoriją, jungiančią ventralinę tegmentalinę sritį su bazine priekine smegenimi [64]. Nors pradžioje daug dėmesio buvo skiriama didėjančių monoamino sistemų vaidmeniui medialiniame priekinės smegenų pluošto, kitose nondopaminerginėse sistemose medialinėje priekinės smegenų pakuotėje aiškiai yra pagrindinis vaidmuo [27]. Piktnaudžiavimo narkotikų sąveiką su hipotezine atlygio sistema pabrėžė stebėjimas, kad visi piktnaudžiavimo vaistai, vartojant akutę, sumažina smegenų stimuliacijos atlygio ribas [47].
Ūminį piktnaudžiavimo narkotikų poveikį sustiprina dopamino, serotonino, opioidinių peptidų ir γ-aminobutirūgšties (GABA) sistemų aktyvavimas, veikiant tiesioginiu poveikiu bazinėje priekinėje smegenų dalyje (būtent branduolys accumbens ir centrinis amygdalos branduolys). ) arba netiesioginiais veiksmais ventralinio tegmentalio srityje [32, 35, 42, 61]. Daugelis įrodymų patvirtina hipotezę, kad mesolimbinė dopamino sistema yra aktyviai aktyvuota psichostimuliuojančiais vaistais ribotos prieigos savikontrolės metu. Nors visų piktnaudžiavimo narkotikais injekcijos padidina ekstraląstelinius dopamino kiekius branduolyje accumbens in vivo mikrodializė [14], labai sumažėjęs etanolio, nikotino ir opioidų branduolio accumbens padidėjimas savarankiško vartojimo metu [15, 97]. Be to, opioidų ir etanolio savarankiškas vartojimas neturi įtakos selektyviam mezolimbinės dopamino sistemos naikinimui [16, 60, 66, 69]. Serotonino sistemos, ypač serotonino 5-HT1B receptorių aktyvacija branduolyje accumbens, taip pat buvo susiję su ūminiu stiprinančiu psichostimuliantų vaistų poveikiu. Manoma, kad opioidinių peptidų receptoriai ventralinėje stiatumoje, ventraliniame tegmentalyje ir amygdaloje tarpininkauja dėl opioidų ir etanolio savarankiško vartojimo stiprinimo, daugiausia dėl opioidų antagonistų poveikio. Opioidų antagonistai, švirkščiantys į branduolį ir centrinę branduolį, yra ypač efektyvūs blokuojant opioidą ir etanolį.28, 92]. GABAerginės sistemos yra aktyvuotos prieš ir po aminozės etanolio metu svaiginančiomis dozėmis, o GABA antagonistai, švirkščiami į amygdala blokuoti etanolio savarankišką administravimą (apžvalgos, žr.35, 61]).
Neuraliniai substratai ir neurofarmakologiniai mechanizmai, skirti neigiamam vaistų vartojimo nutraukimo poveikiui, gali apimti tų pačių neurocheminių sistemų ir neurocircutų, susijusių su piktnaudžiavimo narkotikų teigiamu stiprinimu, sutrikimus, vadinamą neuroadaptacija. Visi piktnaudžiavimo vaistai sukelia smegenų atlyginimų ribų padidėjimą ūminio nutraukimo metu [43] ir perėjimo prie priklausomybės gyvūnų modeliuose smegenų atlyginimų ribų (ty sumažėjusio atlygio) padidėjimas laikinai prieš ir labai koreliuoja su narkotikų vartojimo padidėjimu su išplėstine prieiga [1, 31] (2 pav).
Tokio ūminio nutraukimo metu atsiranda sumažėjęs mezokortikolimbinio dopamino sistemos aktyvumas, taip pat sumažėja funkcinis aktyvumas opioidinių peptidų, GABA ir glutamato sistemose branduolyje accumbens ir amygdala. Pakartotinis psichostimuliatorių vartojimas duoda pradinį dopamino ir glutamato neurotransmisijos palengvinimą branduoliuose.91, 96]. Tačiau ūminio nutraukimo metu lėtinis vartojimas sukelia dopaminerginių ir glutamaterginių neurotransmisijos sumažėjimą branduoliuose.29, 97] opioidų receptorių transdukcijos mechanizmų priešingieji atsakymai opioidų pasitraukimo metu [84], GABAerginio neurotransmisijos pokyčiai alkoholio vartojimo nutraukimo metu [25, 71ir nikotino acetilcholino receptorių funkcijos skirtumai regione nikotino pašalinimo metu.
Žmonių vaizdavimo tyrimai, susiję su narkomanais pertraukos metu arba užsitęsusio abstinencijos metu, davė rezultatų, atitinkančių tyrimus su gyvūnais. Dopamino D2 sumažėja (hipotezė, kad atspindėtų hipodopaminerginį funkcionavimą), ir atsiranda orbitofrontalinio-infralimbinio žievės sistemos hipoaktyvumas [95]. Prognozuojama, kad atlyginimų neurotransmiterio funkcijos sumažėjimas reikšmingai prisideda prie neigiamos motyvacijos būsenos, susijusios su ūminiu narkotikų susilaikymu, ir gali sukelti ilgalaikius biocheminius pokyčius, kurie prisideda prie klinikinio sindromo užsitęsusio abstinencijos ir pažeidžiamumo recidyvui.
Neigocirkuliacija, susijusi su neigiamu sustiprinimu, susijusiu su chronišku piktnaudžiavimu narkotikais
Tamsia priklausomybės pusė [43] Hipotezė, kad nervų grandinių, tarpininkaujančių motyvacines sistemas, veikloje yra ilgalaikis, nuolatinis plastiškumas, atsirandantis dėl priešiškų sistemų įdarbinimo, skatinančių aversines būsenas. Pirmiau apibrėžtas pašalinimo / neigiamo poveikio etapas susideda iš pagrindinių motyvacinių elementų, tokių kaip lėtinis dirglumas, emocinis skausmas, negalavimas, disforija, alexitimija ir motyvacijos praradimas natūraliems apdovanojimams, o gyvūnams būdingas atlygio ribų padidėjimas pasitraukiant iš visų pagrindiniai piktnaudžiavimo narkotikai. Antireward yra koncepcija, pagrįsta hipoteze, kad yra sukurtos smegenų sistemos, skirtos apriboti atlygį [41, 45].
Neuroanatominis subjektas, vadinamas išplėstiniu amygdalu, gali būti neuroanatominis substratas, skirtas neigiamam poveikiui atlyginimų funkcijai, apibrėžtai kaip priešpriešinis. Išplėstinė amygdala susideda iš stria terminalio lovos branduolio, centrinio amygdalos branduolio ir perėjimo zonos branduolio accumbens (branduolio accumbens korpuso) medialiniame subregione. Kiekvienas iš šių regionų turi tam tikrus cytoarchitektūros ir grandinės panašumus. Išsiplėtusio amygdalos centrinis padalinys gauna daugybę afferentų iš limbinių struktūrų, tokių kaip bazolaterinė amygdala ir hipokampas, ir siunčia efferentus į vidurinę skilvelio palidumo dalį ir šoninę hipotalamą, taip dar labiau apibrėždamas specifines smegenų sritis, kurios jungia klasikinę limbiką ( emocinių) struktūrų su ekstrapiramidine motorine sistema [2].
Išsiplėtusios amygdalos neurocheminės sistemos, kurios suteikia neurocheminį pagrindą priešvėžiui, gali būti didelės ir atspindi kompleksinę buferinę sistemą, siekiant išlaikyti hedoninę homeostazę [41]. Tačiau neurocheminis kontaktinis taškas antiretrovirusinių neurotransmiterių sistemoms yra kortikotropino atpalaidavimo faktorius (CRF), norepinefrinas ir dinamorfinas. CRF, norepinefrinas ir dinorfinas įdarbinami lėtinio vaisto poveikio metu, išstūmimo metu sukuriant aversyvias ar stresą panašias būsenas.36, 45].
Įvairios neurocheminės sistemos, susijusios su įtampos moduliavimu, taip pat gali būti įtrauktos į smegenų streso sistemų neurocirkuliaciją, siekiant įveikti lėtinį sutrikimo sutrikimą ir atkurti normalią funkciją, nepaisant vaisto buvimo, vadinamą tarpinstitucine neuroadaptacija. Hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis ir smegenų įtampos sistema, kurią abu skatina CRF, yra reguliuojami dėl nuolatinio piktnaudžiavimo narkotikų vartojimo, kartu su padidėjusiu adrenokortikotropinio hormono ir kortikosterono poveikiu ir išplėstu amygdala CRF, kai išnyksta visi svarbiausi vaistai. piktnaudžiavimas [43, 48]. Ūminis piktnaudžiavimo iš narkotikų vartojimas taip pat gali padidinti norepinefrino išsiskyrimą stria terminalo lovos branduolyje ir sumažinti funkcinį neuropeptido Y (NPY) lygį amygdaloje [65, 77].
Pavyzdžiui, su alkoholiu CRF gali atlikti pagrindinį vaidmenį tarpininkaujant neuroendokrininiam, autonominiam ir elgsenos atsakui į stresą ir nerimą, kurie pernelyg geria priklausomybės metu [40]. Išsiplėtusio amygdalos regionai (įskaitant centrinę amygdalos branduolį) turi daug CRF terminalų, ląstelių kūnų ir receptorių ir sudaro „extrahypothalamic“ CRF streso sistemos dalį [57]. Daugybė tyrimų parodė išplėsto amygdalos CRF sistemos dalyvavimą tarpininkaujant elgsenos atsakams, susijusiems su baime ir nerimu [40]. Etanolio ištraukimo metu ekstrahipalalinės CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėja ekstraląstelinė CRF centrinėje branduolio priklausomųjų žiurkių stria terminalo amygdalos ir lovos branduolyje [19, 58, 65, 99] ir šis galvos smegenų CRF sistemų reguliavimas yra hipotezė, kad sustiprins nerimą panašų elgesį ir sustiprina etanolio savęs vartojimą, susijusį su etanolio išėmimu. Palaikydama šią hipotezę, subtipų neselektyvus CRF receptorių antagonistas α-spiralinis CRF9-41 ir d- CRF12-41 (intracerebroventrikulinis vartojimas) sumažina tiek etanolio pašalinimo sukeltą nerimą sukeliantį elgesį, tiek savarankiškai vartojant etanolį priklausomiems gyvūnams [5, 93]. CRF receptorių antagonistai taip pat susilpnina nerimą panašų elgesį [68] ir etanolio savarankiškai vartojant nuo etanolio priklausančias žiurkes [19]. Sisteminis CRF vartojimas1 antagonistai turi panašius veiksmus su nerimu panašiais atsakais, susijusiais su ūminiu ir užsitęsusiu susilaikymu ir etanolio savarankišku vartojimu ūminio nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu [36]. Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centriniame amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe. Panašūs rezultatai buvo pastebėti vartojant didesnį intraveninį savęs vartojimą, susijusį su išplėstine prieiga prie heroino [24], kokainas [85] ir nikotinas [21].
Šie rezultatai rodo ne tik neurotransmiterių funkcijos pasikeitimus, susijusius su ūmiu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu priklausomybės vystymosi metu, pavyzdžiui, dopamino, opioidinių peptidų, serotonino ir GABA funkcijos sumažėjimą, bet ir CRF sistemos įdarbinimą. (3 pav). Papildomos tarpinstitucinės neuroadaptacijos, susijusios su motyvaciniu pasitraukimu, apima dinamorino / κ opioidų sistemos aktyvavimą, norepinefrino smegenų streso sistemos aktyvavimą ir NPY smegenų antistresinės sistemos reguliavimą [43]. Be to, galvos smegenų įtampos sistemų aktyvinimas gali prisidėti ne tik prie neigiamos motyvacijos būsenos, susijusios su ūminiu susilaikymu, bet ir su pažeidžiamumu stresams, pastebėtiems užsitęsusio abstinencijos metu. Iš viso šie neurocheminiai tyrimai (nuo priklausomybės neurobiologijos) ir neuroanatominiai tyrimai (nuo elgsenos neurologijos) rodo, kad emociniai stimulai, susiję su „tamsia priklausomybės puse“, integruojami į turtingą substratą. neigiamas priklausomybės stiprinimas.
Priklausomybė ir priešprieša: baimė ir skausmas
Kitas įtikinamas argumentas dėl išplėsto amygdalo ir emocinių būsenų integracijos atsirado iš išsamių duomenų iš Le Doux ir kolegų, kurie parodė, kad reaguojančios baimės pasireiškimo konvergencija yra centrinėje amygdalos branduolyje [50]. Baimės kondicionavimo neurocirkuliacijos tyrimai rodo, kad klausos stimuliatoriai iš klausos žievės ir somatosensorinės žievės skausmas susilieja į šoninę amygdalą, kuri tada projektuoja į centrinę amygdalos branduolį, kad sukeltų įvairius autonominius ir elgsenos atsakus į sąlyginę baimę [50]. Galbūt dar intriguojanti yra hipotezė, kad centrinis amygdalos branduolys yra pagrindinė neurocirkuliacija, susijusi su emocinio skausmo apdorojimu [67]. Manoma, kad spino (trigemino) -pon-amigdaloidinis kelias, kuris nuo nugaros rago iki mezencepalinio parabachijos ploto yra nukreiptas į centrinę amygdalos branduolį, yra susijęs su emociniu skausmo apdorojimu [7]. Pagal šią sistemą skausmas reiškia pertrauką su homeostatiniais smegenų reguliavimo mechanizmais, kurie yra tarp nocicepcijos.
Sąlygos, kuriomis opioidai blokuoja skausmą ir atkuria homeostazę, būtų skausmo situacijos, kai opioidas mažina skausmą ir grąžina subjektui homeostatinę hedoninę būseną; taigi, priešininkų procesai neturi būti įtraukti. Tačiau, jei vartojama per daug dozių arba dėl farmakokinetinių kintamųjų, pernelyg daug opioidų, organizmas reaguos į šį sutrikimą, prisiimdamas priešingus procesus. Pacientams, kuriems opioidas pats sukelia pertrauką su homeostaze, gali pasireikšti hiperalgezija opioidams. Hiperalgija yra daug mažiau tikėtina, kai opioidas iš tikrųjų atkuria homeostazę. Pakartotinis priešininkų procesų įsitraukimas be laiko, kad sistema atkurtų homeostazę, apims ne tik hiperalgeziją, bet ir toliau aprašytą allostatinį procesą. Tokius procesus galima taikyti gydant per didelę opioidų dozę, gydant opioidą, kai dozė viršija skausmo poreikį dėl farmakokinetinių problemų ir (arba) gydydama subjektą, kuriam iš tikrųjų nėra skausmo (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nepaskelbti rezultatai).
Nutraukimas, užsitęsęs susilaikymas ir alostazė
Aversyvios emocinės būsenos, skatinančios neigiamą priklausomybės stiprinimą, raida buvo apibrėžiama kaip „tamsioji priklausomybės pusė“ [43, 45] ir yra hipotezė, kad tai yra hedoninės dinamikos, vadinamos priešininku, motyvacinio pašalinimo komponentas, kai pradinis vaisto poveikis yra euforija. Neigiamą emocinę būseną, apimančią pirmiau apibrėžtą nutraukimo / neigiamo poveikio stadiją, sudaro pagrindiniai motyvaciniai elementai, tokie kaip lėtinis dirglumas, emocinis skausmas, negalavimas, disforija, alexitimija ir motyvacijos praradimas dėl natūralių atlygių žmonėms, ir atsispindi gyvūnų modeliuose. padidėjęs nerimo, elgesio su disforais ir atsako slenksčių pasitraukimas iš visų pagrindinių narkotikų vartojimo. Kaip minėta pirmiau, hipotezė, kad du procesai sudaro neurobiologinį pagrindą motyvaciniam pasitraukimui: funkcijų praradimas atlyginimų sistemose (sistemos neuroadaptacija) ir smegenų streso ar priešpriešinių apsaugos sistemų įdarbinimas (tarp sistemos neuroadaptacijos) [38, 41]. Kadangi atsiranda priklausomybė ir pasitraukimas, įdarbinamos smegenų įtampos sistemos, pvz., CRF, norepinefrinas ir dinamorfinas, gaminantys aversyvias ar stresą panašias būsenas [45]. Tuo pačiu metu ventralinės stiatumo išplėstos amygdalos motyvacinėse grandinėse sumažėja atlygio funkcija. Atlygio neurotransmiterio funkcijos sumažėjimo ir priešpriešinių apsaugos sistemų samdymo derinys suteikia galingą neigiamo sustiprinimo šaltinį, kuris prisideda prie kompulsinių vaistų paieškos ir priklausomybės.
Bendra koncepcinė tema teigė, kad narkomanija reiškia pertrauką su homeostatiniais smegenų reguliavimo mechanizmais, reguliuojančiais emocinę gyvūnų būklę. Tačiau nuomonė, kad priklausomybė nuo narkotikų reiškia paprastą pertrauką su homeostaze, yra nepakankama, norint paaiškinti keletą pagrindinių priklausomybės elementų. Narkomanijos priklausomybė, panaši į kitus lėtinius fiziologinius sutrikimus, tokius kaip aukštas kraujospūdis, laikui bėgant pablogėja, daro didelį poveikį aplinkai ir palieka likutinį neuroadaptyvų pėdsaką, leidžiantį greitai atsikratyti, net ir praėjus mėnesiams ir metams po detoksikacijos ir susilaikymo. Recidyvas arba grįžimas prie piktnaudžiavimo narkotikais po abstinencijos periodų yra viena iš pagrindinių priklausomybės nuo alkoholio savybių. Manoma, kad priklausomybės raida vaidina svarbų vaidmenį palaikant kompulsinį vartojimą ir atkrytį po abstinencijos periodų.
Žmogaus alkoholikai daugelis simptomų, kuriuos galima apibūdinti kaip neigiamą emocinę būseną, išlieka ilgai po ūminio fizinio pasitraukimo iš etanolio. Šie požymiai, po ūminio pasitraukimo, yra linkę būti emocinio pobūdžio ir subakutiniai ir dažnai prieš atsinaujinimą. Negatyvios emocinės būsenos, įskaitant neigiamas emocijas, tokias kaip pykčio, nusivylimo, liūdesio, nerimo ir kaltės elementai, yra pagrindiniai atkryčio kritikai [53]. Ši būklė buvo vadinama „užsitęsusia abstinencija“ ir yra nustatyta žmonėms, turintiems „Hamiltono depresijos laipsnį ≥8“, turinčius šiuos tris dalykus, kuriuos nuosekliai pastebėjo subjektai: depresija, nerimas ir kaltė [53]. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad nuovargis ir įtampa išlieka iki 5 savaitės po nutraukimo [3]. Buvo įrodyta, kad nerimas išlieka iki 9 mėnesių [73], ir nerimas ir depresija išliko iki 20-25% alkoholikų iki 2 metų po pašalinimo.
Gyvūnų darbas su priklausomybe nuo alkoholio parodė, kad ankstesnė priklausomybė gali sumažinti „priklausomybės slenkstį“, kad anksčiau priklausomi gyvūnai, priklausantys nuo priklausomybės, vėl rodytų sunkesnį fizinį pasitraukimą ir nerimo simptomus nei grupės, pirmą kartą gavusios alkoholį [6, 8]. Tai patvirtina hipotezę, kad alkoholio vartojimo patirtis ir ypač priklausomybės raida gali sąlygoti nuolatinį reagavimą į alkoholį. Tačiau atkrytis dažnai pasireiškia net ir po ūminių nutraukimo požymių, o tai rodo, kad neurofarmakologiniai pokyčiai, atsirandantys atsiradus priklausomybei, gali išlikti ir po galutinių akivaizdžių nutraukimo požymių („užsitęsusio motyvacinio nutraukimo sindromo“). Toks užsitęsęs pasitraukimas turi motyvacinę reikšmę. Priklausomybė nuo žiurkių ir pelių gali sukelti ilgą etanolio savęs vartojimo padidėjimą kasdien 30 min.70, 72]. Be to, padidėjus savęs vartojimui, padidėja elgesio atsakas į stresorius ir padidėja jautrumas CRF receptorių antagonistams [46]. Šie nuolatiniai etanolio savireguliacijos pokyčiai ir liekamasis jautrumas stresoriams gali būti savavališkai apibrėžti kaip „užsitęsusio susilaikymo“ būklė. Ilgalaikis abstinencijos periodas žiurkių pertraukose praėjo po to, kai išnyko ūminis fizinis pasitraukimas, kai etanolio suvartojimo padidėjimas per pradinį lygį ir padidėjęs elgesys reaguoja į stresą (2-8 savaitės po pašalinimo iš lėtinio etanolio). Nuolatinis narkotikų savarankiško vartojimo padidėjimas užsitęsusio abstinencijos metu yra hipotetinis, kad jis apima panašų į alostatinį reguliavimą, kad vaisto atlygio nustatymo taškas yra didesnis (hedoninė tolerancija) [42]. Šios priklausomybės nuo narkotikų ypatybės reiškia daugiau nei paprasčiausias homeopatinis hedoninės funkcijos ir vykdomosios funkcijos reguliavimas, o dinamiškas pertraukos su šių sistemų homeostaze, vadinamo allostaze.
Allostazė, kuri iš pradžių buvo konceptualizuota, kad paaiškintų nuolatinį susijaudinimą dėl susijaudinimo ir autonominės funkcijos, apibrėžiama kaip „stabilumas per pokyčius“ [86]. Allostazėje yra numatytas mechanizmas, o ne homeostazės neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmas, nuolatinis poreikio persvarstymas ir nuolatinis visų parametrų derinimas į naujus nustatytus taškus. Taigi, labai fiziologinis mechanizmas, leidžiantis greitai reaguoti į aplinkosaugos iššūkius, tampa patologijos varikliu, jei nėra pakankamai laiko ar išteklių, kad būtų galima išjungti reakciją (pvz., CRF, norepinefrino ir dinorfino sąveika bazinėje priešakinėje dalyje, kuri gali sukelti patologinis nerimas ir disforija) [33]. Manoma, kad alostatiniai mechanizmai dalyvauja palaikant veikiančią smegenų emocinę sistemą, kuri yra svarbi priklausomybės patologijai [42]. Du komponentai, kurie, kaip manoma, atspindi neigiamą emocinę būseną, susijusią su priklausomybe, yra sumažėjusi smegenų atlygio siųstuvų ir grandinių funkcija bei smegenų priešpriešinių ar stresinių sistemų įdarbinimas (3 pav). Pakartotiniai iššūkiai, tokie kaip piktnaudžiavimo narkotikais atvejai, sukelia smegenų bandymus per molekulinius, ląstelinius ir neurocirkuliarinius pokyčius, kad išlaikytų stabilumą, bet kainuos. Išlaidos yra neigiamos emocinės būklės pablogėjimas ūminio ir užsitęsusio pasitraukimo metu ir atitinka aliostatinės apkrovos apibrėžimą [54]. Čia parengtoje narkomanijos sistemoje likutinė neigiama emocinė būsena yra laikoma allostatinė būsena [42]. Įdomi hipotezė, kurią reikia išsiaiškinti toliau, yra ta, kad tos pačios emocinės sistemos, susijusios su „kovos ar skrydžio“ reakcija, taip pat gali prisidėti prie priklausomybės prisiminimų konsolidavimo.
Priklausomybė, priešprieša ir emocinė atmintis
Daugelis įrodymų rodo, kad vaistai, o ypač psichostimuliantai, gali sustiprinti pažintinę veiklą. Toks poveikis gali apimti veiksmus, susijusius su suvokimu, dėmesiu, susijaudinimu ir motyvacija, taip pat mokymu ir atmintimi. Tačiau, galbūt svarbesnis priklausomybės neurobiologijai, piktnaudžiavimo narkotikais gali pakenkti teigiamo ir neigiamo narkotikų poveikio stiprinimo poveikiui. Dar intriguojanti yra tai, ar vaistų veiksmų atmintyje yra unikalus neuroninis substratas, kuris suteikia ypatingą papildomą įspūdį tokiems prisiminimams. Čia nagrinėjamos hipotezės yra tai, kad neurologiniai substratai priklausomybės tamsoje pusėje žymiai sutampa su „emocinės“ atminties neuronų substratais.
Daugelis žmonių ir gyvūnų tyrimų rodo, kad prielaidos, jog piktnaudžiavimo vaistai gali sąlygoti teigiamas stiprinančias savybes ir sąlygojamas neigiamas stiprinančias savybes. Narkotikų troškimo ir atkryčio gyvūnų modeliai toliau vystomi ir tobulinami, tačiau iki šiol jie iš esmės atspindėjo antrinius armatūros šaltinius, pvz.52, 87]. Gydomasis stiprintuvas gali būti apibrėžiamas kaip bet koks neutralus stimulas, kuris įgyja sustiprinančias savybes per asociacijas su pirminiu stiprintuvu. Kondicionuojamoje sustiprinimo paradigmoje, kurioje dalyvauja vaistų savarankiškas vartojimas, subjektai mokomi operantinėje dėžutėje su dviem svirtimis, kuriose atsakymai į vieną svirtį sukelia trumpą stimulą, po kurio atsiranda vaisto injekcija (aktyvi svirtis) ir atsakymai į kitą svirtį neturi jokių pasekmių per visą eksperimentą (neaktyvi svirtis;12, 82]). Vėliau anksčiau neutralaus, su narkotikais susieto stimulo gebėjimas palaikyti atsaką, kai nėra vaisto injekcijų, yra stiprinančio stimulo vertės matas. Antrosios eilės sutvirtinimo grafikai taip pat gali būti naudojami kaip sąlyginių stiprinančių vaistų savybių matas [22]. Darbas primatuose ir žiurkėse rodo, kad patikimas atsakas į kokainą gali būti nustatytas taikant antrosios eilės grafiką [79]. Nepageidaujamas vaistų vartojimas arba anksčiau neutralūs stimuliatoriai, susieti su vaisto tiekimu, taip pat gali sukelti narkotikų ieškojimą po išnykimo (atkūrimo). Narkotikai ar užuominos, kurios buvo susietos su vaisto savarankišku vartojimu arba numatančios vaisto savarankišką vartojimą, gali būti diskriminuojančios paskatos, kai jos išnyksta nepageidaujamai, ir sukels vaisto paieškos elgseną [13, 82, 88]. Kondicionuotos vietos pirmenybės paradigma taip pat suteikia sąlyginio sustiprinimo matą, kuri konceptualiai panaši į operantinių paradigmų teikiamas priemones. Vietos pasirinkimo paradigmoje buvo parašyta keletas išsamių atsiliepimų [10, 89, 90, 94].
Tokiems sąlyginai teigiamai sustiprintiems piktnaudžiavimo narkotikų teigiamai sustiprintiems neuroniniams substratams, ypač atsinaujinančių nervų substratams, reikia aktyvuoti glutamaterginius kelius nuo priekinės žievės iki branduolio accumbens ir nuo bazolaterinio amygdalo iki centrinio amygdalos ir branduolio branduolio ( peržiūrėti, žr.17, 30, 83].
Klinikiniu būdu buvo stebimas gydymas opiatais. Buvusieji opioidų narkomanai dažnai praneša apie opioidų susilaikymo simptomus, kai jie grįžta į aplinką, susijusią su narkotikų patirtimi [62]. Eksperimentiniame buvusių metadono priklausomųjų nuo heroino priklausomybės tyrime opioidų antagonistų injekcijos buvo pakartotinai susietos su tonas ir pipirmėčių kvapu [63]. Vėliau pateikiamas tik tonas ir kvapas sukėlė tiek subjektyvų diskomforto poveikį, tiek objektyvius fizinius pasitraukimo požymius. Panašus poveikis pastebėtas ir primatų, ir graužikų modeliuose. Primatai ir graužikai, kuriems buvo leista savarankiškai vartoti opioidus, 23-24 h per dieną buvo sušvirkšti opioidų antagonistu ir anksčiau neutraliu stimuliu. Opioidų antagonistas sukėlė kompensacinį panašumą reaguojant į opioidą. Po pakartotinių suporavimų vien tik sąlygojamo stimulo pateikimas sąlygojo opioidų atsako sąlyginį padidėjimą, panašų į tą, kuris buvo stebėtas tik su opioidų antagonistu [23, 31]. Neigiamas piktnaudžiavimo narkotikais stiprinamasis poveikis buvo ištirtas tik opioidinių vaistų kontekste gyvūnų modeliuose, bet yra susijęs su bazolateriniu amygdalu [80] ir galbūt asociatyvūs mechanizmai, panašūs į sąlygines teigiamas stiprinančias piktnaudžiavimo narkotikų savybes. Tačiau emocinis komponentas, susijęs su sąlyginio išvedimo nutraukimu, taip pat gali įdarbinti smegenų įtampos grandinę, susijusią su neigiamomis stiprinančiomis vaistų vartojimo nutraukimo savybėmis ir užsitęsusiu susilaikymu. Iš tiesų ši „emocinė atmintis“ gali prisidėti prie hipotezės, kad alostatinė būsena išnyks užsitęsusio pasitraukimo.
Emocinės atminties neuroniniai substratai buvo plačiai ištirti ir sutampa su kai kuriais neuroniniais substratais, kurie sąlygoja teigiamą ir neigiamą sustiprinimą, susijusį su piktnaudžiavimo narkotikais. Emocinės atminties nerviniai substratai taip pat sudaro intriguojančią neurofarmakologinę paralelę su neuroniniais substratais, susijusiais su neigiamomis emocinėmis būsenomis, susijusiomis su abstinencija narkotikų priklausomybėje. Emocinės patirties dažnai sieja su ilgalaikiais ir ryškiais prisiminimais, kurie taip pat apibūdinami kaip „flashbulb atmintis“ [11]. Pagrindinis smegenų regionas, kuris tarpininkauja tokių emocinių prisiminimų įtvirtinimui, yra bazolaterinis amygdala ir streso hormonų bei kitų neuromoduliacinių noradrenerginių sistemų sistemų konvergencija [55, 56]. Sertifikuotų McGaugh'o, Roosendalo ir kolegų tyrimų serijoje buvo įrodyta, kad bazolaterinis amygdalas tarpininkauja antinksčių streso hormonų atminties moduliuojančiam poveikiui, o pagrindinis vaidmuo tenka noradrenerginiam aktyvavimui. Bazolaterinė sistema moduliuoja daugelio įvairių rūšių informacijos konsolidavimą. Žmonių tyrimuose amgyalos aktyvacijos laipsnis emociniu susijaudinimu labai siejasi su vėlesniu prisiminimu [9]. Be to, kaip minėta pirmiau, bazolaterinė amygdala atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant sąlyginį teigiamą ir sąlyginį neigiamą sustiprinimą, susijusį su piktnaudžiavimo vaistais.
Noradrenerginių mechanizmų vaidmuo didinant atminties konsolidavimą buvo nustatytas tyrimuose, kuriuose buvo tiriamos noradrenerginės agonistai ir antagonistai į bazolaterinę amygdalą. Norepinefrinas arba noradrenerginiai agonistai, švirkšti tiesiai į bazolaterinę amygdalą, iškart po treniruotės palengvino emociškai sukeltų mokymo užduočių, tokių kaip slopinantis vengimas, atmintį [18], kontekstinės baimės kondicionavimas [49], vandens labirinto erdvinė užduotis [26] ir objekto atpažinimo užduotis [74]. Β-noradrenerginių antagonistų injekcijos po treniruotės turėjo priešingą poveikį, sumažindamos emociškai sukelia uždavinių atminties konsolidaciją [20, 26, 59]. Antinksčių hormonai taip pat palengvino emociškai įkvepiančių užduočių įtvirtinimą sąveika su noradrenerginiais mechanizmais bazolateriniame amygdaloje [75]. Ypač svarbu, kad CRF aktyvuotųsi bazolateriniame amygdaloje, slopindamas CRF surišantį baltymą, atsirado noradrenerginės priklausomybės nuo atminties stiprinimo [76]. Šie rezultatai rodo, kad CRF gali atlikti selektyvų vaidmenį įtvirtinant ilgai trunkančias emociškai sužadinančias patirtis [76].
Smegenų įtampos sistemų integravimas dviejuose amygdalos lygiuose gali būti įtikinamas pagrindas, kuriuo vadovaujamasi norint ieškoti narkotikų priklausomiems asmenims. Bazolaterinė amygdala turi didelę projekciją į centrinį amygalos branduolį. Klasikiniu būdu, baimės kondicionavimo metu, asociatyvūs procesai buvo lokalizuoti į bazolaterinę amygdalą, o baimės išraiška buvo lokalizuota amygdalos - centrinės amygdalos branduolio. Taigi, CRF ir norepinefrino sistemų aktyvavimas tiek centrinėje amygdalos, tiek bazolaterinės amygdalos branduolyje gali paveikti dvi atskiras sritis, kurios gali derinti, kad sustiprintų kiekvieną domeną: neigiamas emocinis atšaukimo būsenas ir užsitęsęs susilaikymas ir prisiminimų apie emocinį sukėlimą įtvirtinimas patirtys (4 pav). Pavyzdžiui, centrinis amygdalos branduolys yra gerai dokumentuotas, kad išvestų į smegenų sritis, susijusias su emocine raiška, pavyzdžiui, hipotalamą ir smegenų kamieną. Priešingai, hipotezė, kad bazolaterinė amygdala tarpininkauja prisiminimų apie emociškai įkvepiančius patyrimus per branduolį accumbens, caudate branduolį, hipokampą ir entorhinalinę žievę [56]. Baimės kondicionavimo metu hipotezė, kad mokymosi metu bus įsitraukę du konkurencingi informacijos apdorojimo modeliai amygdaloje. Serijiniame modelyje informacija apie sąlyginį stimulą ir besąlyginį stimulą patenka į BLA ir yra susijusi su juo, ir ši informacija perduodama centriniam amygdalos branduoliui baimės išraiška. Be to, lygiagrečiu modeliu siūloma, kad abiejų pusių amygdala ir centrinis branduolys atliktų asociatyvias funkcijas [98]. Tokiu būdu, hormoninės, noradrenerginės ir CRF sistemos gali būti hipotezės, kad jas aktyvuos vaistų pasitraukimo pasekmės, kurios sudarys pagrindą neigiamam stiprinimui, kuris skatina narkotikų paiešką ir stiprina asociatyvius mechanizmus, kurie išlaiko emocinę būseną, padedančią vairuoti alostatinę priklausomybę. .
Padėka
Autorius norėtų padėkoti Michaelui Arendui už pagalbą rengiant šį rankraštį. Mokslinius tyrimus palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai, iš Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto, DA06420, DA08459 ir DA10072 iš Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto ir DK04043 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto. Tyrimus taip pat palaikė „Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research“. Tai leidinio numeris 04398 iš Scripps tyrimų instituto.
;
