Neurobiologiniai narkotikų atlygio ir narkomanijos procesai (2004)

KOMENTARAI: Tiesiog gerai atliktas dokumentas apie priklausomybės mechanizmus.

Visas tyrimas: Neurobiologiniai procesai gydant atlygį nuo narkotikų ir priklausomybę nuo narkotikų

Bryonas Adinoffas, MD

Harv Rev psichiatrija. 2004 m.; 12(6): 305–320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstraktus

Neurofiziologiniai procesai yra nekontroliuojamo, kompulsinio elgesio, apibrėžiančio priklausomybę, pagrindas. Šie „įtempti“ pokyčiai smegenyse laikomi itin svarbiais pereinant nuo atsitiktinio narkotikų vartojimo prie priklausomybės. Šioje ikiklinikinių ir klinikinių (visų pirma neurovizualinių) tyrimų apžvalgoje bus aprašyta, kaip pasikeitė malonumo, atlygio ir priklausomybės atskyrimas, kai mūsų supratimas apie šiuos procesus pagrindžiančius biologinius mechanizmus. Nors mezolimbinis dopaminerginis ištekėjimas, susijęs su atlygiu iš narkotikų, anksčiau buvo laikomas biologiniu malonumo atitikmeniu, dopaminerginis aktyvinimas įvyksta esant netikėtiems ir naujiems dirgikliams (maloniems ar baisiems) ir, atrodo, nulemia motyvacinę noro ar lūkesčių būseną. Nuolatinis dopamino išsiskyrimas lėtinio narkotikų vartojimo metu laipsniškai įtraukia limbinius smegenų regionus ir prefrontalinę žievę, įterpdamas vaistų signalus į migdolą (naudojant glutaminerginius mechanizmus) ir įtraukdamas migdolinį kūną, priekinę cingulate, orbitofrontalinę žievę ir dorsolaterinę prefrontalinę žievę, trokštančią obsesinės žievės. narkotikų. Abstinentiškos, priklausomos smegenys vėliau yra paruoštos grįžti prie narkotikų vartojimo, kai jas sukelia vienkartinis narkotikų vartojimas, kontekstiniai narkotikų užuominos, potraukis ar stresas, o kiekvieną procesą apibrėžia gana skirtingas smegenų sritis arba nervinis kelias. Kompulsinį potraukį vartoti narkotikus papildo impulsų kontrolės ir sprendimų priėmimo trūkumai, kuriuos taip pat skatina orbitofrontalinė žievė ir priekinė stuburo dalis. Atsižvelgiant į tai, siūlomi ateities farmakologinio gydymo tikslai.

Raktiniai žodžiai: migdolinis kūnas, kokainas, užuominos, dopaminas, impulsyvus elgesys, nucleus accumbens, su medžiagomis susiję sutrikimai, ventralinė tegmentinė sritis

Apdovanojimai yra malonūs. Priklausomybės skauda. Atlygis patiriamas reaguojant į atskirus dirgiklius, suteikiant malonumą ir susijaudinimą. Priklausomybės apima nuolatinį, kompulsyvų ir nekontroliuojamą elgesį, kuris yra ir netinkamas, ir destruktyvus. Nepaisant šių akivaizdžių skirtumų, anksčiau buvo manoma, kad atlygis ir priklausomybė turi bendrų neurobiologinių pagrindų. Šis vieningas modelis buvo dramatiškai peržiūrėtas, o atlygis ir priklausomybė dabar suvokiami kaip atskiri neurocheminiai procesai, apimantys skirtingas, nors ir persidengiančias, neuroanatomines grandines. Šioje apžvalgoje pradėsiu nuo istorinės mezolimbinio dopamino ir atlygio perspektyvos, o po to pateiksiu dvi priklausomybės teorijas (ty dopamino išeikvojimą ir sensibilizaciją), kurios keletą metų vadovavo vaistų kūrimui. Tada pateikiami naujesni dopamino vaidmens atlygyje ir priklausomybėje interpretacijos, atspindinčios mūsų dabartinį supratimą apie dopaminą kaip lūkesčių, noro ir naujumo tarpininką. Tada bus aptariami du bendrieji narkotikų atkryčio mechanizmai: kompulsinio potraukio būsenos, laikomos keturiomis smegenų sritimis / keliais, kurių kiekvienas tarpininkauja tam tikram atkryčio sukėlėjui (ty pirmavimas, narkotikų nurodymai, potraukis ir stresas); ir slopinamoji diskontrolė, galinti sustiprinti kompulsinį narkotikų vartojimą. Mezokortikolimbinių dopaminerginių ir glutaminerginių takų, tarpląstelinių mechanizmų ir atitinkamų smegenų regionų vaidmuo kompulsyviam narkotikų vartojimui ir slopinamajai diskontrolei bus skiriamas šių skyrių apie narkotikų atkrytį temai.

Keletas įspėjimų yra pagrįsti. Pirma, aš dažnai vartosiu terminą „priklausomybė“¹ (naudojant Amerikos skausmo medicinos akademijos, Amerikos skausmo draugijos ir Amerikos priklausomybės medicinos draugijos rekomenduojamą terminiją), o ne „priklausomybė“² nurodyti elgesio kompleksą, apimantį pasitraukimą, toleranciją, kontrolės praradimą, priverstinį naudojimą ir nuolatinį vartojimą, nepaisant neigiamų pasekmių. Antra, apie priklausomybę bus kalbama konkrečiai, nes ji susijusi su piktnaudžiavimo medžiagomis, pirmiausia kokainu. Tačiau neurobiologija, smegenų struktūros ir elgsenos bei pažinimo procesai, susiję su priklausomybe sukeliančių medžiagų vartojimu, greičiausiai yra susiję su priklausomybe nuo medžiagų, tokių kaip seksas ir azartiniai žaidimai. Trečia, bet kokia neurobiologinių procesų, susijusių su priklausomybe, apžvalga, būtinai turi būti atranki ir, deja, nepaisyti svarbių pažangų šioje srityje. Galiausiai, šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys bus skiriamas biologiniams procesams, susijusiems su grįžimu prie medžiagų vartojimo po abstinencijos laikotarpio – procesai, kurie, manau, kelia įdomiausius ir gluminančius klausimus siekiant suprasti priklausomybės prigimtį. Taigi, priklausomybės teorijos, apimančios „priešininką“ arba pasitraukimo procesus, nebus aptariamos.³^-⁵

APDOVANOJIMAS IR MESOLIMBINIS DOPAMINAS

Oldsas ir Milneris⁶ 1954 m. inicijavo mūsų šiuolaikinį smegenų atlygio mechanizmų supratimą. Šiame pagrindiniame darbe graužikams buvo suteikta galimybė įvairiems smegenų regionams skirti elektrinę stimuliaciją. Nustatyta, kad tam tikros smegenų sritys sukelia nuolatinį savęs stimuliavimą, dažnai neįtraukiant jokio kito elgesio. Patvirtindamas Oldso ir Milnerio, Heath, rezultatus⁷^,⁸ parodė, kad tiriamieji panašiai savarankiškai skirdavo elektrinius dirgiklius konkrečioms „malonumo“ smegenų sritims (etikos komentarus žr. Baumeister 2000 m. straipsnyje).⁹ Vėlesniais dešimtmečiais smegenų struktūros, neuronų keliai ir atitinkami neurotransmiteriai, susiję su atlygio ir sustiprinimo patirtimi, buvo toliau tobulinami (žr. Gardnerio apžvalgą).¹⁰ Visų pirma mezolimbinis kelias buvo nustatytas kaip pagrindinis atlygio vertinimo komponentas. Šis kelias kyla iš dopaminerginių ląstelių kūnų ventralinėje tegmentalinėje srityje (VTA), kuriame gausu dopamino, esantį vidurinių smegenų ventralinėje dalyje (arba tegmentum, reiškiančiame „dangtį“). Šie dopaminerginiai aksonai išsikiša ir pirmiausia baigiasi branduolyje accumbens (NAc) ventraliniame striatum, bet taip pat tęsiasi į migdolą, stria terminalis guolį (BNST), šoninę pertvaros sritį ir šoninį pagumburį. VTA yra arti juodosios medžiagos – kito branduolio, kuriame gausu dopamino. Kadangi juodoji medžiaga pirmiausia išsikiša į nugaros striatumą (per mezostriatinį kelią) ir tarpininkauja motoriniam aktyvumui, o mezolimbinis kelias yra atlygis.¹¹

Atlygio patirtį lydi mezolimbinio dopaminerginio kelio aktyvavimas. Natūralūs atlygiai, tokie kaip maistas ar seksas, taip pat dauguma medžiagų, kuriomis piktnaudžiauja žmonės, įskaitant alkoholį, amfetaminą, kofeiną, kokainą, marihuaną, nikotiną, opiatus ir fenciklidiną¹⁰^,¹²^-¹⁷- padidinti mezolimbinio dopamino (DA) tarpląstelinę koncentraciją. Stimuliatoriai kokainas ir amfetaminas tiesiogiai sustiprina mezolimbinį dopaminerginį signalą prie postsinapsinio DA receptorių per skirtingus sinapsinius mechanizmus. Kokainas padidina sinapsinę dopaminerginę koncentraciją blokuodamas presinapsinį dopamino transporterį (DAT).¹⁸ DAT yra atsakingas už sinapsinio DA reabsorbavimą atgal į presinapsinį neuroną, o DAT užimtumas kokainu neleidžia DA pakartotinai įsisavinti. Amfetaminai padidina sinaptinį DA pirmiausia padidindami DA išsiskyrimą iš sinapsinių pūslelių.¹⁹ Tiek kokainas, tiek amfetaminai padidina tiek absoliučią DA koncentraciją sinapsėje, tiek laiko intervalą, per kurį DA išlieka postsinapsinio receptoriaus vietoje. Dėl tiesioginio poveikio dopaminerginiam aktyvumui stimuliatoriai (ypač kokainas) laikomi atlygio prototipiniais vaistais, todėl jie tapo biologinių ir gydymo tyrimų akcentu (žr. tolesnius skyrius). Nors nestimuliuojantys vaistai netiesiogiai sąveikauja su mezolimbiniais keliais per įvairias receptorių sistemas, šie junginiai turi bendrą farmakologinę savybę stimuliuoti mezolimbinį DA – pirmiausia NAc.¹⁰ Šie nestimuliuojantys vaistai jungiasi su G baltymu arba ligandų valdomų jonų kanalų receptoriais. Vaistai, kurie jungiasi su G baltymu susietais receptoriais (ir atitinkama (-omis) jų jungimosi vieta (-omis)), yra tetrahidrokanabinolis (THC) (kanabinoidų receptorių agonistas); opiatai, tokie kaip heroinas arba morfinas (opioidinių receptorių agonistai, aktyvuojantys dopaminą per VTA GABAerginį slopinimą);²⁰ ir kofeinas (juostelio adenozino A2 receptorių antagonistas). Vaistai, kurie jungiasi su ligandų valdomų jonų kanalų receptoriais, yra alkoholis (alostatinis GABAerginių receptorių fasilitatorius ir N-metil-D-aspartato [NMDA] glutamato receptorių inhibitorius); fenciklidinas (PCP) (blokuoja NMDA glutamato receptorius); ir nikotino produktai, tokie kaip cigaretės (nikotino cholinerginių receptorių agonistai).

Anatominis skirtumas tarp atlygio nuo narkotikų ir vaisto vartojimo nutraukimo dar labiau patvirtino mezolimbinio kelio svarbą savarankiškai vartojant vaistus. Klasikiniame Bozartho ir Wise'o tyrime²¹ morfinas buvo švirkščiamas į žiurkių VTA arba periventrikulinį pilkąjį (PVG) regioną 72 valandas (PVG yra smegenų kamieno sritis, kurioje yra didelė opioidinių receptorių koncentracija). Sušvirkštus opioidų antagonisto naloksono, PVG morfino infuzuotoms žiurkėms pasireiškė abstinencijos požymiai, o VTA morfinu infuzuotoms žiurkėms – ne. Be to, žiurkės gali būti išmokytos savarankiškai leisti morfiną į VTA, bet ne į PVG. Šis tyrimas parodė aiškų biologinių procesų, susijusių su pasitraukimu, ir atlygio atskyrimą, dar labiau patvirtindamas VTA vaidmenį atlygyje už vaistus.

Daugybė ikiklinikinių tyrimų tiesiogiai ištyrė NAc padidėjimo arba sumažėjimo DA poveikį savarankiškam vaistų vartojimui.²²^-²⁴ Naudojant in vivo „mikrodializės“ metodą, eksperimentinių manipuliacijų metu realiuoju laiku galima įvertinti nedidelius ekstraląstelinių neuromediatorių koncentracijų pokyčius. Su šia technika Pettit and Justice²⁵ nustatė ryšį tarp graužikų savarankiškai vartojamo kokaino kiekio ir tarpląstelinio DA, išsiskiriančio NAc. Ir atvirkščiai, stimuliatorių savarankiškas vartojimas susilpnėja po DA antagonistų (pvz., haloperidolio) skyrimo.²⁶^,²⁷ arba neurotoksinis dopaminerginių ląstelių pažeidimas NAc.²⁸ Funkciniai neurovizualiniai tyrimai dar labiau patvirtino mezolimbinio kelio ir DA išsiskyrimo svarbą kokaino sukeltam dideliam kiekiui. Naudojant funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją (fMRI), Breiter ir kolegos²⁹ davė kokaino nuo kokaino priklausomiems asmenims, kol buvo skenuojamos jų smegenys. Per kelias kitas minutes tiriamieji sugebėjo atskirti „skubėjimą“, apie kurį jie pranešė per pirmąją ar dvi minutes po kokaino vartojimo, nuo „potraukio“, kurį patyrė po skubėjimo. Kadangi fMRT metodai leidžia kas kelias sekundes įvertinti regioninės smegenų aktyvacijos matavimus, buvo gauti skirtingi smegenų veiklos vaizdai tiek „skubėjimo“, tiek „troškimo“ metu. Per skubėjimą, bet ne potraukį, VTA buvo pastebėtas padidėjęs smegenų aktyvavimas, atitinkantis mezolimbinio kelio aktyvavimą. Tyrime, naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET), Volkow ir kolegos³⁰ skiriant kokainą tiriamiesiems vaizdavimo metu, ir pranešė, kad DAT užimtumo lygis arba DAT blokada buvo reikšmingai susiję su paties pranešto didelio dydžiu. Papildomi Volkow ir kolegų tyrimai³¹ taip pat rodo, kad DA išsiskyrimas (vertintas pagal D2 receptorių užimtumą) buvo geresnis didelio intensyvumo prognozuotojas nei DAT blokada. Todėl bendra prielaida, kuria vadovaujamasi atliekant priklausomybės tyrimus per pastaruosius du dešimtmečius, buvo ta, kad priklausomybę sukeliantis pirminių piktnaudžiavimo medžiagų poveikis priklausė nuo dopaminerginio mezolimbinio kelio aktyvavimo.

PERĖJIMAS NUO APDOVANOJIMO PRIE PRIKLAUSOMYBĖS: DĖMESIO SUTEIKITE DOPAMINĄ

Priklausomybės dopamino išsekimo hipotezė

Didelis ar skubėjimas, susijęs su mezolimbiniu aktyvavimu, rodo, kad neurotransmiteris DA buvo pats atsakingas už malonius jausmus, susijusius su apdovanojimais. Noras toliau vartoti vaistus (ty priklausomybę sukeliantis elgesys) buvo laikomas nuolatinio poreikio didinti DA koncentraciją ir dėl to malonumą mezolimbiniame kelyje ir susijusiuose smegenų regionuose pasekmė. Ši hipotezė taip pat numatė, kad besaikis kokaino vartojimas sukels DA deficito būseną,³^,³²^,³³ dėl to kokaino katastrofa (ty anhedonija, depresija) ir biologinis poreikis (ty troškimas) gauti daugiau kokaino, kad būtų galima papildyti išeikvotas DA atsargas. Vaistų sukeltas DA išeikvojimas buvo įvairiai vadinamas „dopamino išeikvojimo hipoteze“.³² arba „bendrasis anhedonijos modelis“.³⁴ Padidėjusių striatalinių DAT receptorių įrodymai³⁵ (tai rodo padidėjusį reguliavimą, reaguojant į nuolatinį kokaino DAT užimtumą) ir sumažėję DA D2 receptoriai³⁶^,³⁷ (tai rodo, kad reguliavimas sumažėjo, reaguojant į nuolat padidėjusią DA koncentraciją postsinapsinėje vietoje) PET vaizdavimo tyrimais dar labiau patvirtino dopaminerginės sistemos reguliavimo sutrikimą. Buvo iškelta hipotezė, kad susilpnėjusios D2 striatinės koncentracijos sumažins sustiprinantį natūralų atlygį ir padidins medžiagų sukelto dopaminerginio ištekėjimo padidėjimo poreikį. Pavyzdžiui, padidėjus D2 receptoriams graužikams sumažėja alkoholio vartojimas,³⁸ kadangi primatai, turintys mažesnius D2 receptorius, dažniau vartoja kokainą.³⁹ Po metilfenidato infuzijos, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, nuo kokaino priklausomi tiriamieji taip pat parodė reikšmingai sumažėjusį dopaminerginių ląstelių aktyvumą (tai rodo sumažėję striatalinio [11C]rakloprido jungimosi pokyčiai), taip pat sumažėjo pranešimų apie „padidėjimo“ jausmą. Taip pat buvo pranešta, kad tarpląstelinės DA koncentracijos NAc yra atvirkščiai koreliuojamos su savarankišku kokaino vartojimu žiurkėms, todėl žemas DA lygis sukėlė vidutinį ar aukštą savarankiško vartojimo dažnį, o aukštas DA kiekis sukėlė vidutinį ar mažą savarankiško vartojimo dažnį.⁴⁰

Iki šiol bandymai gydyti priklausomybę nuo kokaino aktyvinant dopaminerginius receptorius ir taip didinant dopaminerginį tonusą nebuvo sėkmingi. Kai kurie dopaminerginiai agonistai (pvz., pergolidas,⁴¹ amantadinas,⁴²^,⁴³ bromokriptinas,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidatas,⁴⁶ ir mazindolis)⁴⁷ nesumažino nuo kokaino priklausomų asmenų atkryčių dažnio. Ypač gluminantis buvo ikiklinikinis tyrimas, tiriantis ventralinį striatalinį DA išsiskyrimą ir savarankišką kokaino vartojimą pelėms, kurioms trūksta DAT. Rocha ir kolegos⁴⁸ tyrė genetiškai pakeistas peles, kuriose nebuvo išreikštas DAT receptorius (DAT -/- išmuštos pelės). Kadangi šios pelės neturėjo DAT receptoriaus, kuris surištų kokainą, kokaino vartojimas nesukėlė ekstraląstelinio ventralinio striatalinio DA padidėjimo. Tačiau netikėtai DAT -/- pelės pačios vartojo panašų kokaino kiekį kaip ir laukinio tipo pelės (pelės, kurių DAT receptoriai nepažeisti). Ši išvada atskleidė, kad nei DAT, nei sinapsinės DA padidėjimas nebuvo būtini norint savarankiškai vartoti kokainą. Papildomi Rocha ir kolegų tyrimai⁴⁸ (pranešta tame pačiame straipsnyje) teigė, kad kokaino sustiprinimo savybes galėjo lemti kokaino užimtumas serotonerginio reabsorbcijos transporteryje. Kiti tyrimai, kuriuos peržiūrėjo Spanagel ir Weiss,⁴⁹ taip pat pasiūlė, kad, išskyrus stimuliatorius, mezolimbinė DA neurotransmisija nevaidina lemiamo vaidmens stiprinant piktnaudžiavimo narkotikais.

Jautrinimas ir priklausomybė

Jautrinimo hipotezė pateikė priešingą požiūrį į dopamino svarbą priklausomybės procesui. Ši hipotezė numatė, kad pakartotinis vaistų vartojimas „jautrins“ DA sistemą vaistui ir susijusiems narkotikų požymiams.⁵⁰^-⁵² Šis reiškinys buvo pagrįstas stebėjimais, kad pertraukiamas, pasikartojantis elektrinių dirgiklių taikymas limbinėms smegenų sritims sukelia laipsniškai sužadinamą neuronų lokusą. Įjautrintas lokusas turi nuolatinį, padidėjusį jautrumą vėlesniam pradinio dirgiklio ar su juo susijusių signalų pritaikymui.⁵³^,⁵⁴ Kokaino sukeltą jautrinimą pirmą kartą pastebėjo Grode 1912 m.⁵⁵ po to buvo atlikti ikiklinikiniai tyrimai, rodantys, kad po kasdienio kokaino vartojimo didėja generalizuotų priepuolių tikimybė⁵¹ ir padidėjęs dopaminerginių receptorių jautrumas psichomotoriniams stimuliatoriams.⁵⁶^-⁵⁸ Buvo manoma, kad kokaino sukeltas limbinis jautrinimas yra priežastinis ryšys tarp lėtinio kokaino vartojimo ir kokaino sukeltų traukulių,⁵⁹ panikos priepuoliai,⁶⁰^,⁶¹ psichozė,⁶² ir troškimas.⁵⁰ Priklausomybės jautrinimo hipotezė (ypač kokaino atžvilgiu) numatė, kad narkotikų vartojimo atkrytis sumažės reaguojant į vaistus, vartojamus neuronų padidėjusiam jaudrumui slopinti (pvz., karbamazepiną nuo smilkininės skilties epilepsijos), arba į dopaminerginius antagonistus, kurie antagonizuoja padidėjusio jautrumo dopaminerginį atsaką. . Dvigubai akli, placebu kontroliuojami karbamazepino tyrimai parodė ribotą veiksmingumą gydant priklausomybę nuo kokaino.⁶³^-⁶⁵ tačiau dopaminerginiai antagonistai (pvz., flupentiksolis, risperidonas ir ekopipamas) buvo neveiksmingi mažinant kokaino vartojimo atkrytį.⁶⁶

Farmakologinės intervencijos, pagrįstos DA išeikvojimo ar jautrinimo hipotezėmis, nesukūrė naudingų vaistų priklausomybei nuo kokaino gydyti. Šie klinikiniai tyrimai parodė, kad dopaminerginio perdavimo sutrikimai buvo subtilesni nei tiesiog padidėjęs arba sumažėjęs ekstraląstelinis išsiskyrimas arba dopaminerginis jautrumas. Todėl buvo būtina iš naujo įvertinti dopamino vaidmenį priklausomybės sutrikimams.

SKATINANTIS PASIYMIMAS, MOKYMASIS IR NAUJUMAS: MESOLIMBINIO DOPAMINO PERSPĖJIMAS

Be nuviliančio klinikinio atsako į dopaminerginius agonistus ir antagonistus, DA vaidmens priklausomybės procese paradigmos pokytis įvyko pripažinus, kad (1) DA pati savaime nesukelia „malonumo“ (2). mezolimbinis DA ištekėjimas didėja ne tik reaguojant į atlygį, bet ir laukiant galimo atlygio bei esant aversinėms būsenoms, įskaitant pėdų šoką, suvaržymo stresą ir anksiogeninių vaistų vartojimą,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) graužikams, savarankiškai vartojantiems kokainą, susilpnėja ekstraląstelinis susikaupusių DA padidėjimas, palyginti su „jungtu“ vados draugais (graužikai, kurie pasyviai gauna tokį patį kokaino kiekį, kokį patys vartoja kiti graužikai),⁶⁷ atskleidžiama, kad savarankiškas kokaino vartojimas sukelia mažesnį mezolimbinį DA ištekėjimą, palyginti su pasyviu kokaino vartojimu, ir (4) DA vaidina svarbų ir persidengiantį vaidmenį aiškinant dirgiklius ir įgyjant elgesį, kurį sustiprina natūralus atlygis ir narkotikų dirgikliai. .

Taigi pradinės prielaidos dėl elektrinės smegenų stimuliacijos vaidmens apibrėžiant „atlygio“ būdus buvo akivaizdžiai pernelyg supaprastintos. Berridge⁶⁸ įžvalgiai pažymėjo, kad ankstyvieji Heath darbai⁷^,⁸ (žr. aukščiau) pranešė, kad pacientai priverstinai vartojo elektrinius dirgiklius. Užuot patvirtinę „malonumą“ iš patirties, šie pacientai apibūdino norą daugiau stimuliuoti ir kitus hedoninius užsiėmimus. Paaiškėjo, kad „malonumo“ kelias, pirmiausia nustatytas atlikus tyrimus su gyvūnais (kurie žinomi nelinkę dalytis savo tikrosiomis nuotaikos būsenomis), galėjo būti klaidingai pažymėtas. Vietoj to, Berridge ir kolegos²³ ir kiti⁶⁹ pasiūlė, kad mezolimbinis kelias lemia skatinamasis išskirtinumas, or nori, apie būsimą atlygį – o ne malonią paties atlygio patirtį. Todėl šio kelio stimuliavimas sukeltų motyvacinę būseną „noriu“ (an lūkestis malonumo), bet netarpininkauja atlygio hedoninei, emocinei būsenai ar „mėgimui“.⁷⁰ Skirtumas tarp „patinka“ ir „noriu“ buvo labai svarbus, nes atskyrė medžiagos kuporogeninę galią nuo jos priklausomybės potencialo. Tiesą sakant, ankstesni tyrimai atskleidė, kad priklausomas asmuo gali savarankiškai vartoti narkotikus, jei nėra subjektyvaus malonumo, ty narkotikų pomėgis nebuvo būtina narkotikų paieškos ir narkotikų vartojimo sąlyga.⁷¹ Di Chiara¹⁵ Teoriškai iškėlė šiek tiek panašų, nors savitą, NAc vaidmenį, teigdamas, kad mezolimbinė dopaminerginė aktyvacija turi įtakos motyvacinis mokymasis, ne išskirtinumas (žr. kitą skyrių). Schulzas ir kolegos⁷² parodė, kad DA neuronai užsidega tik reaguodami į naujus atlygius, neatsižvelgiant į dirgiklio hedoninę vertę; signalo suaktyvinimas priklausė nuo atlygio nuspėjamumo. Taigi netikėtas, naujas, ryškus ir jaudinantis dirgiklis sukelia stiprų dopaminerginį signalą, neatsižvelgiant į stimulo motyvacinį valentingumą.⁷³ Kiekvieną kartą pasikartojant dirgikliui, DA iškrova mažėja, kol dirgiklis nebesukelia neuronų atsako. Šis DA vaidmuo atitinka PET tyrimus, įrodančius, kad DA išsiskyrimas, reaguojant į metilfenidatą, yra susilpnėjęs nuo kokaino priklausomiems asmenims, palyginti su nepriklausančiomis kontrolėmis.⁷⁴ Manoma, kad kokaino stimulas yra naujesnis stimulas nepriklausantiems asmenims, palyginti su nuo kokaino priklausomais savanoriais. Bandydami sujungti šiuos įvairius mezolimbinio DA atsako vaidmenis, Salamone ir kolegos³⁴ pasiūlė, kad NAc DA yra "sensomotorinis integratorius", kuris "dalyvauja aukštesnės eilės motoriniuose ir sensorimotoriniuose procesuose, kurie yra svarbūs motyvacijos aktyvinimo aspektams, atsako paskirstymui ir reagavimui į sąlyginius dirgiklius", o tai, kaip pripažįsta autoriai, "negali būti". nusileiskite nuo liežuvio taip sklandžiai, kaip žodis „atlygis“.

Todėl mezolimbinio kelio, ypač NAc, vaidmuo yra sudėtingesnis (ir ginčytinesnis), nei manyta anksčiau. Nepaisant to, bendra pirmiau minėtų konstrukcijų savybė gali būti laikoma teiginiu, kad mezolimbinė dopamino sistema tarpininkauja interpretuojant ar išmokant būsimus teigiamus ir neigiamus stiprintuvus, ir atrodo, kad DA signalizacija skatina į tikslą nukreiptą elgesį, neatsižvelgiant į stiprintuvo tipą. Tiksliau, mezolimbinė sistema įvertina galimo sustiprintojo svarbą arba vertę. Norint atlikti šį įvertinimą, kiti žievės ir limbiniai smegenų regionai turi veikti kartu su smegenų atlygio grandine. Todėl norint suprasti priklausomybės proceso vaidmenį, taip pat reikia įtraukti smegenų regionus, neuroniškai prijungtus prie VTA ir NAc. Kaip minėta anksčiau, VTA suteikia dopaminerginę inervaciją ne tik NAc, bet ir migdolinei daliai bei BNST. Be to, VTA projektuoja DA iš trečiojo dopaminerginio trakto – mezokortikinio kelio, kuris inervuoja prefrontalinius žievės regionus, apimančius orbitofrontalinę žievę (OFC) ir priekinę cingulate.¹¹ Kartu su glutaminerginiais ir kitais abipusiais neurotransmiterių ryšiais, NAc yra integruotas su OFC, priekine cingula, izoliuota žieve ir hipokampu. Dėl šių regionų svarbos suprantant toliau aptartus priklausomybės procesus, trumpas šių smegenų sričių aprašymas ir diagrama pateikiamas teksto laukelyje ir 1 pav.

Smegenų sritys, susijusios su priklausomybėmis (žr. teksto laukelį regionų aprašymui). Dešinysis skydelis vaizduoja sagitalinių smegenų MRT (iš SPM96), esant Talairacho koordinatėms x = 4–16; kairiajame skydelyje, ties x = 34–46. Kiekviena Talaraich koordinatė ...

Taigi, kaip šis naujas mezolimbinio dopamino kelio supratimas ir kitų limbinių bei prefrontalinių žievės sričių įtraukimas padeda mums suprasti priklausomybės procesą? Progresavimas nuo pradinio narkotikų vartojimo iki priklausomybės gali išsivystyti, nes pakartotinis mezolimbinio kelio suaktyvėjimas, susijęs su nuolatiniu narkotikų vartojimu, padidina skatinamąją vaisto vertę arba jo išskirtinumą. Kai kontekstiniai ženklai susiejami ir sustiprėja su pasikartojančiu vaistų vartojimu, procesas, iš pradžių priklausantis mezolimbinei DA sistemai, palaipsniui įtraukia neurologinę sistemą, susijusią su emocine atmintimi, įkyriomis mintimis, atsaku į stresą, sprendimų priėmimu ir elgesio slopinimu. Šios neuroadaptyviosios reakcijos išlieka aktyvios net ir nesant nuolatinio narkotikų vartojimo ir manoma, kad tai yra pagrindinis narkotikų atkryčio veiksnys. Tolesniuose dviejuose skyriuose bus aptariami smegenų mechanizmai, susiję su grįžimu prie narkotikų vartojimo, įskaitant kompulsinį narkotikų varymą ir slopinančią diskontrolę, pastebėtą nuo narkotikų priklausomiems asmenims, taip pat narkotikų varymo ir slopinančios diskontrolės ryšį su dopaminergine disreguliacija.

Smegenų sritys, susijusios su priklausomybe

Amygdala:Migdolinis aktyvumas yra susijęs su atminties konsolidavimu emociškai jaudinantiems įvykiams. Migdolinis kūnas yra susijęs su atlygio vertės priskyrimu dirgikliams ir baimės sąlygojimu naujiems dirgikliams. Pavyzdžiui, graužikai, teikiantys pirmenybę tam tikram narveliui, kuris identifikuojamas su vaistų vartojimu, praras šį sąlyginį stimulą, jei bus pašalinta migdolinė dalis.

Priekinė cingula: Susijęs su žmogaus emocijų ir dėmesio sutrikimais, priekinis cingulatas yra susijęs su emocine savikontrole, sutelktu problemų sprendimu, klaidų aptikimu, veiklos stebėjimu ir prisitaikymu prie besikeičiančių sąlygų.⁷⁵ Jis vaidina svarbų vaidmenį nustatant apdorojimo konfliktus, ypač kai vykdomi žemo dažnio atsakai,⁷⁶ bet turi įtakos ir motyvacija, ir emocinė būsena.

Stria terminalis (BNST) lovos branduolys: Dalyvaujantis autonominėse ir elgesio reakcijose į baimingus dirgiklius, įskaitant atsaką į stresą, BNST yra laikoma išplėstos migdolinio kūno dalimi ir kartu su branduoliu yra jautri dopamino stimuliacijai. Žiurkėms BNST dalyvauja atkuriant kokaino ieškojimą po pėdų šoko.⁷⁷

Dorsolaterinė prefrontalinė žievė (DLPFC): Dėl sunkumų, susijusių su kelių informacijos vienetų laikymu ir palaikymu „online“ arba trumpalaikiu saugojimu (ty „darbine atmintimi“), DLPFC yra labai svarbus kognityvinės veiklos kontrolei ir reguliavimui, įskaitant įvykių seką, planavimą, ir tikslų parinkimas.

Hippocampus: Hipokampas yra labai svarbus naujos faktinės informacijos gavimui ir naujų prisiminimų apie asmeniškai patirtus įvykius formavimui (ty epizodinė atmintis), todėl, sergant Alzheimerio liga, prarandama atmintis. Hipokampo pažeidimas sukelia anterogradinę amneziją ir, mažesniu mastu, retrogradinę amneziją.

Salos žievė: Svarbi skausmui apdoroti, insulinė žievė gauna visceralinius, uoslės, skonio ir kitus somatosensorinius įvestis. Tikriausiai jis vaidina svarbų vaidmenį susiejant interoceptinius signalus su informacija iš kitų būdų ir dažnai rodo aktyvavimą atliekant neurovaizdinius tyrimus, sukeliančius ūmų nerimą.

Orbitofrontalinė žievė (OFC): Be to, kad OFC yra susijęs su impulsyvumo ir sprendimų priėmimo sutrikimais, jis dalyvauja situacijose, kurios yra nenuspėjamos ar neaiškios, ir moduliuoja stimulų sustiprinimo vertę pastarosios patirties kontekste. Jis įvertina ir iššifruoja galimų veiksmų pasirinkimų tikėtiną vertę arba elgsenos svarbą, todėl suaktyvinamas, kai nepakanka informacijos, kad būtų galima nustatyti tinkamą veiksmų eigą. Naujausi įrodymai rodo, kad medialinė OFC (ventromedalinė žievė), turinti jungtis su hipokampu ir cingulate, dalyvauja vertinant situacijos žinomumą arba „teisingumą“ ir integruojant tikėtinus rezultatus. Šoninis OFC, turintis jungčių su migdoliniu kūnu ir izoliacija, yra susijęs su anksčiau apdovanotų reakcijų slopinimu ir reikalingas norint pakeisti elgesį (ty teikti „stop“ signalus).⁷⁸

KOMPULSINIS VARIMAS ATSIKRITINTI

Kompulsinis narkotikų vartojimas gali būti suprantamas (pritaikytas iš Koob & Moal)³ kaip kyla iš keturių persidengiančių smegenų regionų ar kelių, kurių kiekvienas nusako savitą trauką narkotikų vartojimui. Keturi regionai / tinklai sutampa su įprastomis atkryčio paskatomis: (1) primaitinimas (ty vienas gėrimas, sukeliantis apsvaigimą),⁷⁹ (2) narkotikų užuominos, (3) potraukis ir (4) stresas. Skyriuose apie pradėjimą ir narkotikų užuominas taip pat aprašomi tarpląsteliniai mechanizmai, susiję su priklausomybės procesais.

Gruntas: Nucleus Accumbens ir dopaminas

Ikiklinikiniai paruošimo tyrimai patvirtina klinikinius stebėjimus – kad vienas vaisto vartojimas yra stipriausias stimulas atnaujinti narkotikų vartojimą. Atrodo, kad dopaminas vaidina lemiamą vaidmenį pirmaujant, nes opiatų ir stimuliatorių ieškojimo elgesys atkuriamas vartojant tiesiogiai veikiančius dopaminerginius agonistus, o heroino, amfetamino ir kokaino pradinį poveikį blokuoja DA antagonistai.⁵⁸ (Atkūrimas reiškia vaistų paieškos su gyvūnais modeliuose atnaujinimą pasibaigus ankstesniam vaisto skyrimui. Žr. Shaham ir kolegų apžvalgą).⁸⁰ Tačiau ekstraląstelinio DA išsiskyrimo į NAc poveikį narkotikų vartojimo elgsenai apsunkina nevienalytės DA receptorių potipių reakcijos. Dopaminerginiai receptoriai susideda iš dviejų plačių šeimų (D1 ir D2) ir penkių potipių (panašių į D1: D1, D5; į D2 tipo: D2, D3, D4).⁸¹ Nors ir D1, ir D2 agonistai turi sustiprinančių savybių, abu receptoriai turi skirtingą poveikį atkuriant vaistą. D2 receptorių stimuliavimas NAc sukelia vaistų sukeltą atkrytį, o vaistai, kurie stimuliuoja D1 receptorius, blokuoja vaistų sukeltą atkrytį (žr. Self & Nestler⁵⁸ peržiūrai). Skirtumai tarp D1 ir D2 panašių receptorių gali būti geriausiai suprantami įvertinus postreceptorių sutrikimus, kuriuos sukelia vaistų sukeltas neurotransmiterio išsiskyrimas antruoju pasiuntinio keliu. D2 receptoriai slopina tarpląstelinę adenililciklazę, susijungdami su slopinančiais G baltymais, kurie mažina cAMP gamybą, o D1 receptoriai stimuliuoja cAMP susidarymą aktyvuodami membraninius G baltymus, stimuliuojančius adenililciklazę. Lėtinis kokaino, heroino, morfino ir etanolio poveikis sukelia NAc cAMP antrojo pasiuntinio kelio reguliavimą, todėl padidėja adenililciklazės ir, savo ruožtu, baltymų kinazės kiekis. Taigi, atrodo, kad santykinai nuolatinis D2 sukeltas intracelulinio cAMP sumažėjimas po lėtinio vaisto vartojimo gali padidinti savarankišką vaistų vartojimą, tuo tarpu šiems poveikiams gali prieštarauti D1 receptorių stimuliavimas.

D2 receptorių ligandai nepasirodė naudingi gydant priklausomybę nuo stimuliatorių; D2 receptorių agonistai stiprina gyvūnų modelius, o D2 receptorių antagonistai nėra veiksmingi atliekant tyrimus su žmonėmis. Tačiau, kadangi atrodo, kad D2 agonistai yra ypač stiprūs indukuojant pradinį aktyvumą, buvo ištirti vaistai, nukreipti į D2 tipo D3 ir D4 receptorius. Be to, nors D1 ir D2 receptoriai yra labiau koncentruoti visose smegenyse, D3 receptoriai pirmiausia ekspresuojami mezolimbinėje sistemoje, ypač NAc, o D4 receptoriai turi didžiausią tankį prefrontalinėje žievėje (PFC) ir suprachiazminiame pagumburio branduolyje. .¹¹ Ikiklinikiniai tyrimai atskleidė, kad D3 receptorių antagonistai blokuoja ir kokaino stiprinamąjį poveikį, ir kokaino sukeltą kokaino ieškančio elgesio atkūrimą;⁸²^,⁸³ iš dalies selektyvus D3 receptorių ligandas dabar vertinamas bandymams su žmonėmis.⁸⁴ Įspūdingame tyrime su žmonėmis, kuriame buvo vertinama genetinių veiksnių ir narkotikų vartojimo sąveika, sveikiems asmenims, turintiems skirtingą D4 kintamo tandemo kartojimo skaičiaus (VNTR) polimorfizmą, buvo skirta pradinė alkoholio dozė, o po to buvo įvertintas potraukis. Grupės, turinčios skirtingus D4 VNTR polimorfizmus, parodė skirtingą atsaką į D4 antagonistą,⁸⁵ nurodant besivystančią farmakogenetikos svarbą siekiant informuoti apie tikslinį vaistų vartojimą, pagrįstą asmens genotipu.

Narkotikų ženklai: susikaupęs branduolys ir migdolinis kūnas

Su narkotikais susijusių užuominų galia paskatinti sugrįžti prie narkotikų vartojimo nuolat stebima klinikinėje aplinkoje, todėl priklausomi pacientai raginami vengti „žmonių, vietų ir daiktų“, kurie buvo susiję su jų narkotikų vartojimu. (Nors tokie ženklai gali sukelti potraukį, šis reiškinys aptariamas kitame skyriuje). Di Chiara¹⁵ teigia, kad pakartotinis narkotikų vartojimas sustiprina stimulo ir atsako bei stimulo ir atlygio asociacijas, taip padidindamas mezolimbinį kelią ir vidinį susiedamas ryšį tarp medžiagos ir su ja susijusių narkotikų ženklų. Medžiagų vartojimo patirties įtraukimas kartu su sąlygotais aplinkos dirgikliais sukuria „priklausomybės atmintį“.⁸⁶ arba „nervinis vaiduoklis“ (Glennas Horwitzas, asmeninis bendravimas). Šis nervinis vaiduoklis lieka įterptas į mezolimbinę grandinę, ypač migdolinį kūną⁸⁷– dažnai už sąmoningo suvokimo ribų. Stimuliavus mezolimbinį kelią, sąlyginiais narkotikų ženklais⁸⁸ arba pridedant vaistus, grandinė suaktyvinama, sukeliant norą arba norą gauti papildomo vaisto.

Migdolinis kūnas yra susijęs su emocinių prisiminimų įgijimu, saugojimu ir išraiška. Kokaino PET ir fMRI neurovizualiniai tyrimai⁸⁹^-⁹² ir nuo nikotino priklausomiems asmenims⁹³ rodo, kad su vaistais susijusių dirgiklių poveikis sukelia migdolinio regiono aktyvavimą. Kai gyvūnai mokomi susieti konkrečią „vietą“ su vaisto vartojimu (ty pirmenybę teikiant sąlyginei vietai), jie linkę grįžti į aplinką, susijusią su vaisto gavimu. Po migdolinio kūno abliacijos gyvūnai „pamiršta“ šią asociaciją.⁹⁴^-⁹⁵ Vis dėlto stiprinamasis vaisto poveikis išlieka, nes po migdolinės abliacijos vaistas vartojamas savarankiškai. Ryšių tarp ryškių dirgiklių ir vidinio pasitenkinimo (arba aversyvių) įvykių susidarymą palengvina dopaminerginių neuronų stimuliavimas.⁴⁹ Tačiau atrodo, kad glutamatas taip pat yra pagrindinis užuominų sukelto elgesio plastiškumo tarpininkas per glutamatergines jungtis, besitęsiančias nuo migdolinio kūno iki NAc.⁹⁶ Glutamato išsiskyrimo padidėjimas po pakartotinio kokaino vartojimo taip pat bent iš dalies tarpininkauja kokaino sukeltam jautrinimui.⁹⁷^,⁹⁸

Palyginti nauja tyrimo sritis tiria tarpląstelinius mechanizmus, susijusius su pakartotiniu narkotikų vartojimu, teigdama, kad mnenominius ryšius, kurie yra užuominų sukelto atkryčio pagrindas, sąlygoja santykinai ilgalaikės ląstelių ir molekulinės adaptacijos. Tarpląstelinis neuromediatorių išsiskyrimas gali sukelti šiuos intracelulinių procesų pokyčius padidindamas arba sumažindamas baltymų sintezę, įskaitant pasiuntinių, transkripciją ir pastolių (arba struktūrinius) baltymus. Messenger (pvz., G) baltymai buvo aptarti ankstesniame skyriuje. Transkripcijos faktoriai reguliuoja mRNR genų transkripciją, prisijungdami prie specifinių genų reguliavimo sričių. Du transkripcijos veiksniai, labiausiai susiję su lėtiniu vaistų vartojimu, yra ΔFosB ir CREB (cAMP atsako elementą surišantis baltymas) (žr.⁹⁹ ir Chao & Nestler¹⁰⁰ atsiliepimams). ΔFosB yra tiesioginių ankstyvųjų genų transkripcijos faktorių Fos šeimos narys. Dauguma ir galbūt visi šios šeimos nariai greitai atsiranda po ūmaus amfetamino kokaino, etanolio, nikotino, opiatų ir PCP poveikio. ΔFosB yra unikalus tarp šių baltymų, nes yra labai stabilus ir išlieka tarpląstelėje kelias savaites ar mėnesius.¹⁰¹ Todėl pakartotinis vaistų vartojimas sukelia ΔFosB kaupimąsi, pirmiausia striataliniuose GABAerginiuose spygliuočių neuronuose, kuriuose yra dinorfino ir medžiagos P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB sumažina dinorfino ekspresiją šiuose striatalinės projekcijos neuronuose. Vaistų sukeltas ΔFoxB kaupimasis padidina jautrumą naudingam kokaino ir morfino poveikiui,¹⁰³^,¹⁰⁴ galbūt dėl striatalinio dinorfino grįžtamojo poveikio kappa-opioidų receptoriams VTA dopaminerginiuose neuronuose. Kadangi unikaliai stabilus ΔFosB taip pat kaupiasi migdoliniame kūne ir PFC, buvo pasiūlyta, kad ΔFosB gali būti „molekulinis jungiklis“, išlaikantis ryšį tarp atlygio už narkotikus patirties ir su narkotikais susijusių užuominų dar ilgai po narkotikų vartojimo nutraukimo. ¹⁰⁵

Obsesinis narkotikų varymas: Striato-Thalamo-Orbitofrontal grandinė

Kompulsinio medžiagų varymo būdas yra striato-talamo-orbitofrontalinė grandinė. Ši grandinė yra glaudžiai sujungta su kitais prefrontaliniais ir limbiniais regionais, įskaitant priekinę cinguliją, izoliaciją, dorsolaterinę prefrontalinę žievę (DLPFC) ir migdolinį kūną. Inervacija apima ir mezokortikinį dopaminerginį kelią, kuris išsikiša į PFC regionus, apimančius OFC ir priekinę cinguliją,¹¹ ir glutamato neuronai, kurie projektuojasi tarp PFC ir migdolinio kūno, taip pat iš PFC į NAc ir VTA.⁹⁶ Ši striato-talamo-orbitofrontalinė grandinė buvo susijusi su obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu (OKS), sindromu, turinčiu bendrų bruožų su priklausomybės sutrikimais; tai yra, narkotikų ir alkoholio potraukis apima įkyrių minčių ir kompulsyvaus elgesio, nukreipto į medžiagų gavimą ir vartojimą, kontrolės stoką.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Obsesinis-kompulsinis narkotikų vartojimo pobūdis gali būti empiriškai įvertintas naudojant obsesinio kompulsinio gėrimo skalę,¹⁰⁶ nuspėjamas gydymo rezultato matas.¹⁰⁸ Vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT) ir PET vaizdavimo tyrimai rodo padidėjusį OFC, priekinio cingulate ir striatumo aktyvavimą sergant OKS, o ši smegenų veikla normalizuojasi po sėkmingo farmakologinio ar psichosocialinio gydymo.¹⁰⁹^-¹¹¹ Padidėjęs OFC aktyvavimas taip pat stebimas nuo kokaino priklausomiems asmenims, kai trokšta kokaino.¹¹² ir tiek prokaino¹¹³ ir metilfenidatas¹¹⁴ Tai rodo, kad OFC yra labai jautrus įvairiems psichologiniams ir farmakologiniams iššūkiams. Be to, kiti PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ ir fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ kokaino, metilfenidato ir alkoholio troškimo metu atlikti tyrimai parodė, kad suaktyvėja priekinė cingulate, DLPFC, izoliacija ir migdolinis kūnas. Garavanas ir kolegos,¹¹⁷ tačiau, žiūrint filmus, kuriuose vaizduojami kreką rūkantys arba seksualinę veiklą vykdantys asmenys, regioninį smegenų aktyvavimą palygino su fMRT nuo kokaino priklausomų ir nepriklausančių asmenų. Kokaino užuominos suaktyvino panašius neuroanatominius substratus kaip ir natūralūs (seksualiniai) dirgikliai nuo kokaino priklausomiems asmenims, o tai rodo, kad šių žievės ir limbinių sričių aktyvavimas gali būti nesusijęs su tam tikra schema, būdinga narkotikų signalams. Tačiau ypač įdomu buvo pastebėjimas, kad nors nuo kokaino priklausomi asmenys į kokaino užuominas reagavo stipriau nei kontroliniai (kaip ir tikėtasi), nuo kokaino priklausomų asmenų smegenų signalas buvo susilpnėjęs, reaguodamas į seksualinius dirgiklius, palyginti su nepriklausomų žmonių grupė. Remiantis klinikiniais stebėjimais, šis tyrimas reiškia, kad nuolatinis narkotikų vartojimas sukelia „norėjimą“ tik reaguodamas į su narkotikais susijusius signalus, o ne į natūralius signalus. Todėl atrodo, kad nuolatinis vaistų vartojimas apima aukštesnio laipsnio neuronų grandines, todėl vykdomoji veikla pirmiausia reaguoja į su narkotikais susijusius dirgiklius ir kad planavimas, sprendimų priėmimas ir dėmesio procesai priklauso nuo narkotikų įsigijimo ir nurijimo.

Streso sukeltas atkrytis: limbinė-pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis

Stresas yra dažnas atkryčio priežastis priklausomiems pacientams,¹¹⁸ o pertraukiamas stresas yra galingas veiksnys, skatinantis atkurti medžiagų vartojimą gyvūnų modeliuose.⁵⁸^,¹¹⁹ Ikiklinikiniai tyrimai, tiriantys šį reiškinį, atskleidė, kad stresoriai (įskaitant pralaimėjimo stresą, periodinį šoką, motinos išsiskyrimą, prenatalinį stresą, socialinę izoliaciją, uodegos suspaudimą, nestabilią socialinę aplinką ir maisto nepriteklius ar apribojimus) yra svarbūs narkotikų ieškojimo elgesio moduliatoriai, nors poveikis bet kuriam konkrečiam stresoriui priklauso nuo stresoriaus, procedūros ir vaisto. Tačiau protarpinis pėdų šokas dažniausiai yra nuosekliausias streso veiksnys, sukeliantis vaistų vartojimo atnaujinimą (žr. Lu et al.¹¹⁹ peržiūrai). Streso grandinė apima pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ir ekstrahipotalaminio kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) streso sistemas, įskaitant migdolinį kūną ir BNST.³ Išoriniai stresoriai skatina grįžti prie narkotikų vartojimo per BNST⁷⁷ ir migdolinis kūnas,⁵⁸ regionai, kurie yra ypač jautrūs neuropeptido CRF anksiogeniniam poveikiui. Atkūrimas prie narkotikų vartojimo po pėdų šoko blokuojamas skiriant CRF antagonistus,¹²⁰ atskleidžiant, kad CRF yra šio atkryčio proceso tarpininkas. Norepinefrinas (išsikiša iš locus coeruleus)¹²¹^,¹²² ir glutamatas (išsikiša iš migdolinio kūno)¹²³ taip pat dalyvauja streso sukeltame narkotikų vartojimo atstatyme. Kaip aprašyta su narkotikais susijusiuose nurodymuose ir potraukyje, pėdos šoko sukeltas atstatymas taip pat apima glutaminergines projekcijas iš PFC ir migdolinio kūno iki NAc.¹²³

Stresas sąveikauja su mezolimbiniu DA per periferinį gliukokortikoidų išsiskyrimą. Po streso sukeltos HPA ašies aktyvacijos gliukokortikoidai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą į centrinę nervų sistemą ir jungiasi su VTA (ir kitais) gliukokortikoidų receptoriais.¹²⁴^,¹²⁵ Gliukokortikoidai turi leistiną poveikį mezolimbiniam DA,¹²⁶^,¹²⁷ ir stresas, ir piktnaudžiavimo medžiagomis (pvz., amfetaminu, kokainu, etanoliu, morfinu ir nikotinu) sukelia panašų vidurinių smegenų dopaminerginių ląstelių sužadinimą.¹²⁸ Taigi, streso sukeltas ekstrahipotalaminio CRF ir gliukokortikoidų išsiskyrimas stimuliuoja neuronų kelius, susijusius su kompulsiniu potraukiu vartoti medžiagas. Ir atvirkščiai, abstinentas priklausomas nuo alkoholio. tiriamieji demonstruoja. susilpnėjęs HPA ašies jautrumas reaguojant į farmakologinius ir psichosocialinius stresorius.¹²⁹^-¹³¹ Šis „atvirkštinis U“ modelis, kai gliukokortikoidų trūkumas ir perteklius gali būti žalingas, stebimas atliekant daugybę fiziologinių funkcijų.¹³² Kadangi preliminarūs tyrimai rodo, kad HPA ašies veikimo susilpnėjimas prognozuoja atkrytį po gydymo,¹³³^,¹³⁴ vaistai, didinantys HPA tonusą, gali būti naudingi gydant nuo alkoholio priklausomus asmenis. Pavyzdžiui, opioidų antagonistai naltreksonas ir nalmefenas blokuoja endogeninių endorfinų slopinamąjį poveikį paraventrikuliniam kortikotropiną atpalaiduojančiam hormonui (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ dėl to padidėja kortikotropino ir kortizolio kiekis. Vėliau opioidų antagonistai gali sumažinti atkrytį, palengvindami su alkoholiu susijusį HPA ašies slopinimą, todėl normalizuojamas HPA ašies atsakas į stresą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad keturi persidengiantys dopaminerginių ir glutaminerginių projekcijų tinklai integruoja smegenų sritis, tarpininkaujančias emocinei atminčiai, narkotikų troškimui ir atsakui į stresą, su pagrindine vaistų svarbos saugykla, ty VTA ir NAc. Ekstraląsteliniai sinapsiniai įvykiai sukelia viduląstelinius pokyčius, kurie gali būti su narkotikais susijusių ženklų išlikimo pagrindas dar ilgai po to, kai narkotikų vartojimas buvo nutrauktas. Skirtingi vaistų atkryčio sukėlėjai ir su jais susiję ekstraląsteliniai ir tarpląsteliniai trikdžiai rodo, kad farmakologinės intervencijos vaistų atkryčiui turi įsikišti į kelias neuronų grandines, galbūt nukreiptos į konkrečius atskirų vairavimo būsenų kelius.

SVEIKIANTIS VAIRAVIMO BŪSENOS Slopinamoji diskontrolė

Kompulsinis narkotikų vartojimas negali visiškai paaiškinti pasikartojančio atkryčio. Nepaisant nuolatinio alkoholio ar narkotikų troškimo, nemaža dalis priklausomų pacientų visą gyvenimą laikosi abstinencijos. Paslydimo sukeltas atkrytis, užuominų sukeltas potraukis, įkyrios mintys ir grįžimas prie narkotikų vartojimo po trauminių įvykių gali būti sutrukdyti stipriai slopinanti kompulsinio potraukio būseną. Tačiau slopinamojo suvaržymo trūkumas (ty impulsyvumas) gali būti langas, per kurį gali pasireikšti narkotikų troškimas. Net ir nesant kompulsinio narkotikų vartojimo, santykinis slopinančios kontrolės nebuvimas gali sukelti spontanišką narkotikų vartojimą (žr. 2 pav). Santykinis slopinančio suvaržymo nebuvimas priklausomiems asmenims stebimas standartizuotomis ir eksperimentinėmis neurokognityvinėmis impulsyvumo ir sprendimų priėmimo priemonėmis,¹³⁷^-¹⁴² atskleidžiant priklausomų asmenų gebėjimo slopinti potencialias (arba stipriai pripratusias) reakcijas.¹³⁷ ir pasirinkti didesnį uždelstą atlygį, o ne mažesnį tiesioginį.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Kompulsinis potraukis vartoti narkotikus apibūdina atkrytį, reaguojant į pradinę narkotikų dozę, narkotikų užuominas, potraukį ar stresą. Šiuos grįžimo prie narkotikų vartojimo veiksnius lemia persidengiantys smegenų regionai / grandinės: mezolimbinis (pradinis), mezolimbinis ir ...

OFC kritiškai dalyvauja vertinant galimų atlygių ir bausmių svarbą (ty aukštą ir mažą piniginį atlygį, greitą ir uždelstą pelną, panašius ar nepanašius objektus) ir dalyvauja tiek impulsyvumo, tiek sprendimų priėmimo procese. Pavyzdžiui, pacientai, turintys OFC pažeidimų, priima neatsakingus ir impulsyvius sprendimus, tačiau jų intelektiniai gebėjimai, tokie kaip atmintis, mokymasis, kalba ir dėmesys, dažnai išsaugomi. Apskritai atrodo, kad elgesys yra atkaklus, ir toliau reaguojama į dirgiklius, kurie nebeteikia pasitenkinimo; sustiprinimo nenumatytų atvejų atšaukimas nepakeičia elgesio reakcijų.¹⁴³ Pavyzdžiui, subjektai, turintys OFC pažeidimų, prastai atlieka lošimo užduotį,¹⁴⁴ kuri imituoja realaus gyvenimo patirtį, susijusią su netikrumu, atlygiu ir bausme. Keletas tyrėjų įrodė, kad nuo narkotikų ir alkoholio priklausomi asmenys prastai atlieka šią užduotį.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Kitas svarbus regionas, susijęs su slopinančiu suvaržymu, yra priekinė cingulate, kuri stebi veiklą, aptinka konfliktus ir vertina emocinę savikontrolę. Azartinių lošimų užduoties našumas labai koreliuoja su ramybės būsenos priekinės kaklo dalies rCBF.¹⁴⁷

Naudodami PET vaizdavimo metodus, Volkow ir jo kolegos įrodė stiprią koreliaciją tarp striatalinio D2 receptorių skaičiaus ir OFC bei priekinio cingulate energijos panaudojimo kokaine.³⁶ ir priklausomas nuo metamfetamino¹⁴⁸ pacientai. Kuo mažesnis D2 receptorių skaičius, tuo mažesnis OFC ir priekinės cingulate aktyvumas. Bazinės OFC regioninės smegenų kraujotakos (rCBF) sumažėjimas nuo kokaino priklausomų asmenų, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, buvo patvirtintas mūsų laboratorijoje, naudojant SPECT vaizdo gavimo metodus (žr. 3 pav).¹¹³ Koreliacija tarp D2 receptorių skaičiaus ir OFC bei priekinio cingulinio aktyvumo, apie kurį pranešė Volkow ir kolegos³⁶^,¹⁴⁸ gali pasiūlyti neurobiologinį ryšį tarp kompulsinio potraukio būsenos ir slopinimo deficito, susijusio su priklausomybe nuo narkotikų. Taigi panašus mezokortikinio kelio pokytis tuo pačiu metu gali sutrikdyti slopinamąją kontrolę (dėl sumažėjusio mezokortikinio patekimo į PFC) dėl padidėjusio vaistų sukeltos stimuliacijos troškimo (dėl susilpnėjusio atsako į natūralius stiprintuvus, susijusius su striatalinio audinio sumažėjimu D2 receptoriai).

Sumažėjusi kraujotaka medialinėje ir šoninėje orbitofrontalinėje žievėje gali prisidėti prie slopinamosios kontrolės trūkumo, pastebėto priklausomiems asmenims. Paveikslėlyje parodytas sumažėjęs rCBF (p < 0.01, mėlyna) orbitofrontalinėje žievėje 37 ...

Smegenų sritys, dalyvaujančios slopinimo procesuose, ypač OFC ir priekinis singuliukas, buvo kelių neurovaizdinių tyrimų, kuriuose dalyvavo tiriamieji, turintys medžiagų vartojimo sutrikimų, dėmesio. Kaip minėta pirmiau, tiek PET, tiek SPECT tyrimai parodė, kad abstinentinis kokaino,³⁶^,¹¹³ alkoholis -,¹⁴⁹ ir priklausomas nuo metamfetamino¹⁵⁰ tiriamųjų parodė sumažėjusį bazinį OFC aktyvumą. Atliekant Stroop trukdžių užduotį, kuri įvertina gebėjimą slopinti stiprų atsaką (ty atsako slopinimą), nuo kokaino ir alkoholio priklausomiems asmenims sutrinka užduoties atlikimo ir OFC aktyvavimo ryšys.¹⁶¹ OFC aktyvinimas, įvertintas fMRI, taip pat yra nutildytas priimant sprendimus nuo metamfetamino priklausomiems subjektams.¹⁵² Priekinė cingulate rodo sumažėjusį priklausomų asmenų aktyvavimą atliekant atsako slopinimo užduotį,¹⁵³ prokaino vartojimas,¹¹³^,¹⁵⁴ ir scenarijaus valdoma streso indukcija.¹⁵⁵ Sutrikęs OFC veikimas¹⁵⁶^,¹⁵⁷ o priekinė stuburo dalis, ypač reaguojant į pažinimo užduotis, susijusias su slopinamaisiais procesais arba sprendimų priėmimu, rodo, kad šios smegenų sritys gali būti susijusios su narkomano nesugebėjimu tinkamai suvaržyti potraukio į atkrytį.

OFC ir priekinis cingulate taip pat vaidina svarbų vaidmenį anksčiau aprašytose obsesinėse mintyse ir potraukyje. Tačiau, nors šie smegenų regionai rodo padidėjusį regioninį smegenų aktyvavimą (palyginti su kontrole) potraukio sužadinimo metu, jie paprastai rodo sumažėjusį aktyvavimą (palyginti su kontrole) atliekant kitas aktyvinimo užduotis (žr. aukščiau). Šie atradimai rodo, kad mezokortikolimbinis kelias tinkamai neįtraukia su narkotikais nesusijusių pažinimo ar emocinių dirgiklių, bet yra pernelyg jautrus su narkotikais susijusiems signalams.

ATEITIES KRYPTYS: VAISTŲ PLĖTRA

Šioje apžvalgoje aprašytas laipsniškas neurobiologinių mechanizmų, kuriais grindžiamas nekontroliuojamas narkotikų vartojimas, išaiškinimas, daugiausia dėmesio skiriant išskirtiniam dopamino vaidmeniui atlygio ir priklausomybės srityje. Galutinis šių pastangų tikslas yra vadovauti kuriant vaistus nuo priklausomybės sutrikimų. Buvo paminėti keli galimi taikiniai, sutelkiant dėmesį į dopaminerginius receptorius. Apžvalgoje pabrėžiama mezolimbinio kelio svarba vystant priklausomybę, todėl tai gali būti optimali vieta intervencijai ankstyvame priklausomybės proceso etape. Didelės rizikos asmenims (ty tiems, kurie turi stiprių genetinių ar aplinkos rizikos veiksnių, galinčių sukelti medžiagų vartojimo sutrikimą), vaistai, sąveikaujantys su mezolimbiniu keliu, kad sumažintų skatinamąjį narkotikų poveikį, gali būti naudingi kaip prevencinė priemonė. Priešingai, pasikartojančio narkotikų vartojimo atveju, kuris apima prefrontalinius regionus, mezokortikinis kelias gali būti tinkamesnis gydymo tikslas. Apžvalgoje pažymima santykinė įvairių tipų trigerių svarba, o kadangi yra sukurti mechanizmai, skirti atskirti konkretų atkryčio stilių atskiram pacientui, tikslinės intervencijos (tiek psichosocialinės, tiek farmakologinės) gali būti nukreiptos į trigeriui svarbią neurotransmiterių sistemą ir neuronų grandinę. Pavyzdžiui, priklausomi pacientai, kurie praneša apie intensyvų atsaką į konkrečius signalus, gali geriausiai reaguoti į migdolinio ir mezolimbinio ryšio sutrikimus, o pacientai, kuriems nustatytas impulsyvus recidyvas.¹⁵⁸ gali prireikti pagerinti orbitofrontalinio ar priekinio singuliuko funkcionavimo efektyvumą – galbūt sustiprėjus dopaminerginiam įvedimui. Genotipų išskyrimas turėtų lemti farmakogenetinį vaistų kūrimo metodą, siūlant specifinį vaistų gydymą, atitinkantį nustatytą genetinį polimorfizmą. Galiausiai, vaistų sukelti postsinapsiniai struktūriniai,¹⁵⁹ Messenger ir transkripcijos baltymai suteikia įdomų dėmesį būsimiems vaistų tikslams. Be anksčiau aptartų galimų vaistų, šiuo metu vertinami dopaminerginiai vaistai yra vanokserinas,¹⁶⁰^,¹⁶¹ ilgai veikiantis, nekonkurencinis presinapsinio DAT inhibitorius ir disulfiramas, kuris slopina dopamino-B-hidroksilazę.¹⁶²

Kitos receptorių sistemos tiesiogiai sinapsuoja dopaminerginius neuronus ir siūlo puikias farmakologinės intervencijos galimybes. Kaip buvo pažymėta apžvalgos pradžioje, dauguma piktnaudžiavimo vaistų turi didelį afinitetą jungiasi su G baltymų arba jonų kanalų receptoriais, kurie aktyvina dopaminerginį išsiskyrimą. Farmakologinės manipuliacijos šiomis receptorių sistemomis pasirodė esąs naudingos gydant vaistus, todėl kuriami keli nauji metodai. Pavyzdžiui, naltreksonas mažina potraukį alkoholiui¹⁶³^,¹⁶⁴ blokuodamas mu-opioidinius receptorius, kurie slopina GABAerginius neuronus. Šie neuronai, savo ruožtu, toniškai slopina VTA dopaminerginius neuronus.¹⁶⁵ Taigi mu-opioidinių receptorių antagonizmas sukelia GABAerginių neuronų slopinimą, dėl kurio sumažėja VTA DA išsiskyrimas. Tačiau atrodo, kad opioidų antagonistai mažai veikia kitų medžiagų, įskaitant heroiną, potraukį. Baklofenas, GABA_B receptorių agonistas, kuris slopina dopamino išsiskyrimą, mažina stimuliatorių savarankišką vartojimą ikiklinikinių tyrimų metu¹⁶⁶ ir parodė ankstyvą pažadą sumažinti kokaino vartojimą atliekant tyrimus su žmonėmis.¹⁶⁷ Taip pat buvo pranešta apie ankstyvus klinikinio veiksmingumo požymius nuo kokaino priklausomiems asmenims vartojant vigabatriną, selektyvų, negrįžtamą GABA transaminazės inhibitorių.¹⁶⁸ Enadolinas, kuris jungiasi prie kappa-opioidų receptorių ir slopina DA išsiskyrimą, ikiklinikinių tyrimų metu susilpnina kokaino neurocheminį ir elgsenos poveikį ir yra vertinamas atliekant tyrimus su žmonėmis.¹⁶⁹ Topiramatas palengvina GABA veikimą per ne benzodiazepino vietą GABA_A receptorių ir antagonizuoja glutamato aktyvumą alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propiono rūgšties (AMPA) ir kianato receptoriuose. Šis junginys įrodė veiksmingumą tiek alkoholyje,.¹⁷⁰ ir priklausomas nuo kokaino¹⁷¹ dalykų. Gliukokortikoidų antagonistai arba agonistai gali būti naudingi keičiant leistiną mezolimbinio DA išsiskyrimo poveikį, ypač streso laikotarpiu. Metiraponas, kuris blokuoja kortizolio sintezę, šiuo metu vertinamas dėl priklausomybės nuo kokaino I fazės klinikiniuose tyrimuose, nors ketokonazolo sukeliamas HPA ašies aktyvumo slopinimas nebuvo veiksmingas kokaino vartojimo mažinimui.¹⁷² Tačiau, kaip aptarta anksčiau, vaistai, kurie aktyvina, o ne slopina HPA ašies veikimą, gali pasirodyti naudingesni. 5HT3 receptorių gausu centrinėse DA galinėse srityse, tokiose kaip NAc ir striatum, ir atrodo, kad jie tarpininkauja sužadinančiam junginių, veikiančių prieš DA neuronus, poveikį.¹⁷³ 5HT3 perdavimo pakeitimas 5HT3 antagonistu ondansetronu slopina kokaino sukeltą jautrinimą,¹⁷⁴ sumažina alkoholio vartojimą tiems, kurie anksti pradėjo nuo alkoholio priklausomus asmenis,¹⁷⁵ ir yra vertinamas II fazės klinikiniuose tyrimuose dėl priklausomybės nuo kokaino.¹⁷⁶ Kanabinoidai aktyvina mezolimbinį DA per CB1 receptorių, o CB1 receptorių antagonistas rimonabantas sumažina kokaino atstatymą.¹⁷⁷ DA padidina apetito sukeliantį elgesį, o cholinerginiai agonistai slopina apetitinį elgesį ir padidina vengimo elgesį.¹⁷⁸ Todėl elgesio stiprinimas buvo įsivaizduojamas kaip pusiausvyra tarp NAc DA ir cholinerginės sistemos¹⁷⁹- bent iš dalies tarpininkauja cholinerginiai interneuronai NAc. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad cholinerginiai agonistai slopina kokaino vartojimą.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogainas, natūraliai atsirandantis indolo alkaloidas, jungiasi prie kappa-opioido, NMDA glutamato ir nikotino receptorių ir blokuoja NAc DA ekspresiją kokainui jautriems gyvūnams.¹⁸² Įrodyta, kad ibogainas sumažina kokaino, etanolio, morfino ir nikotino savarankišką vartojimą gyvūnų modeliuose,¹⁸³ ir gausūs anekdotiniai įrodymai rodo, kad šis vaistas yra veiksmingas gydant priklausomybę nuo kokaino ir heroino.¹⁸⁴ Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto klinikinių tyrimų veiksmingumo patikros tyrimas yra skirtas keletui šių naujų metodų.¹⁷⁶

Patirtis su kitais lėtiniais medicininiais ir psichikos sutrikimais, tokiais kaip depresija, epilepsija, hipertenzija ir šizofrenija, rodo, kad norint sėkmingai gydyti daugelį priklausomų asmenų, reikės farmakologinių intervencijų kokteilio. Vaistiniai preparatai, skirti kelioms receptorių sistemoms ir sukurti atsižvelgiant į konkrečias individo atkryčio charakteristikas, genotipą ir priklausomybės sunkumą, gali būti optimali intervencija vystant vaistus.

Išnašos

Šio rankraščio parengimą parėmė Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas dotacijos Nr. DA11434 ir Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto dotacija Nr. AA1570.

Nuorodos

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Piktnaudžiavimo narkotikais terminų paaiškinimas ir standartizavimas. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas. 4. Vašingtonas, DC: APA; 1994 m.

3. Koob GF, Moal M. Narkomanija, atlygio reguliavimo sutrikimas ir alostazė. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Alkoholio pašalinimas ir limbinis užsidegimas. Aš J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motyvacija vartoti narkotikus: psichobiologinė potraukių analizė. In: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktoriai. Nebraskos motyvacijos simpoziumas, 1986: alkoholis ir priklausomybę sukeliantis elgesys. Linkolnas: Nebraskos universiteto leidykla; 1986 m.

6. Olds J, Milner P. Teigiamas armavimas, gaunamas elektriniu stimuliuojant tarpinę sritį ir kitus žiurkių smegenų regionus. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. Žmogaus smegenų elektrinis stimuliavimas. Am J psichiatrija. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Žmogaus malonumas ir smegenų veikla. Giliosios ir paviršinės elektroencefalogramos orgazmo metu. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeisteris AA. „Tulane“ elektrinio smegenų stimuliavimo programa – istorinis medicinos etikos atvejo tyrimas. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Smegenų atlygio mechanizmai. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktoriai. Piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis: išsamus vadovėlis. Baltimorė, MD: Williams & Wilkins; 1997 m.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Mezotelencefalinių dopamino skaidulų heterogeniškumas: fiziologija ir farmakologija. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Apdovanojantis fenciklidino ir susijusių vaistų poveikis nucleus accumbens apvalkale ir priekinėje žievėje. J Neuroscience. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Adenozino ir dopamino sąveika: koncepcijos kūrimas ir keletas komentarų apie gydymo galimybes. Neurologija. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Išmintingas RA. Priklausomybės neurobiologija. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Motyvacinio mokymosi hipotezė, susijusi su mezolimbinės dopamino vaidmeniu narkotikų vartojimui. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkoholis ir dopaminas. Alkoholio sveikatos Res pasaulis. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsyvumas, atsirandantis dėl piktybinio piktybinio sutrikimo, susijusio su piktnaudžiavimu narkotikais. Psichofarmakologija (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokaino receptoriai dopamino transporteriuose yra susiję su kokaino savarankišku vartojimu. Mokslas. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. d-amfetamino sukelta centrinių dopamino neuronų depresija: tiek autoreceptorių, tiek striato-nigralio grįžtamojo ryšio tarpininkavimo įrodymai. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, Šiaurės RA. Opioidai sužadina dopamino neuronus vietinių interneuronų hiperpolarizacija. J Neuroscience. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomiškai atskiri opiatų receptorių laukai tarpininkauja už atlygį ir fizinę priklausomybę. Mokslas. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Ką sužinojome apie priklausomybę iš gyvūnų savarankiško narkotikų vartojimo modelių. Aš J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlyginant: hedoninis poveikis, mokymas už atlygį ar skatinamasis dėmesys? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Gamtinių pranašumų neurologija: aktualumas priklausomybę sukeliantiems vaistams. J Neuroscience. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Dozės įtaka kokaino savarankiško vartojimo elgesiui ir dopamino kiekiui nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergmanas J., Kamienas JB., Spealmanas RD. Antagonizmas savarankiškam kokaino skyrimui, naudojant selektyvius dopamino D(l) ir D(2) antagonistus. Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Haloperidolio poveikis (+)-amfetamino savarankiškam vartojimui. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine'as SB, Koob GF. Mezolimbinio dopamino išeikvojimo poveikis atsakui, kurį palaiko kokainas ir maistas. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM ir kt. Ūmus kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijoms. Neuronas. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW ir kt. Kokaino ir dopamino transporterio užimtumo subjektyvaus poveikio ryšys. Gamta. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Endogeninės dopamino konkurencijos su [11C]raklopridu vaizdavimas žmogaus smegenyse. Sinapsija. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Naujos kokaino priklausomybės koncepcijos: dopamino išeikvojimo hipotezė. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopamino, priekinės žievės ir atminties grandinių vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų: vaizdo tyrimų įžvalga. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Nucleus accumbens dopamino elgesio funkcijos: empirinės ir konceptualios anhedonijos hipotezės problemos. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH ir kt. Padidėjęs striatalinis dopamino pernešėjas ūminio kokaino abstinencijos metu, matuojant [123I] beta-CIT SPECT. Am J psichiatrija. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ ir kt. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekiniu kokainu piktnaudžiaujančių asmenų metabolizmu. Sinapsija. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ ir kt. Žemas smegenų dopamino d (2) receptorių lygis piktnaudžiaujant metamfetaminu: ryšys su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Am J psichiatrija. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P ir kt. Per didelė dopamino D2 receptorių ekspresija sumažina savarankišką alkoholio vartojimą. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD ir kt. Socialinis dominavimas beždžionėms: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savarankiškas vartojimas. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neurocheminis polinkis savarankiškai vartoti kokainą žiurkėms: individualūs dopamino ir jo metabolitų skirtumai. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas ambulatorinis pergolido priklausomybės nuo kokaino tyrimas. Priklauso nuo alkoholio. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Amantadino kaip medikamento nuo priklausomybės nuo kokaino atrankos tyrimas. Priklauso nuo alkoholio. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamino agonistai nuo kokaino priklausomybės. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Dvigubai aklas bromokriptino ir placebo palyginimas vartojant kokainą. Aš J piktnaudžiavimas narkotikais. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M ir kt. Bromokriptinas nuo kokaino priklausomybės. Kontroliuojamas klinikinis tyrimas. Aš J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Pakaitinis vaistas nuo kokaino priklausomybės: metilfenidatas. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Mazindol gydymas priklausomybei nuo kokaino. Priklauso nuo alkoholio. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR ir kt. Savarankiškas kokaino vartojimas dopamino pernešėjų išmuštoms pelėms. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Dopamino hipotezė dėl atlygio: praeities ir dabartinės būklės. Tendencijos neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Galimas neurofiziologinis kokaino troškimo pagrindas. Ann Clin psihiatrija. 1990;2: 79-83.

51. Paštas RM, Weiss SR. Psichomotorinis stimuliatorius ir vietinis anestezinis kokaino poveikis: elgesio jautrinimo ir uždegimo vaidmuo. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Nuolatinis smegenų funkcijos pokytis, atsirandantis dėl kasdienės elektrinės stimuliacijos. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasikinis užsidegusių priepuolių kondicionavimas. Epilepsija. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP ir kt. Jautrinimas kokainui nigrostrialinėje dopamino sistemoje. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Įjautrinimo vaidmuo potraukyje ir priklausomybės nuo kokaino atkryčiui. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Narkotikų paieškos atkrytis: nerviniai ir molekuliniai mechanizmai. Priklauso nuo alkoholio. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Ilgalaikės lėtinio, įprastinio piktnaudžiavimo kokainu neurologinės komplikacijos. Neurotoksikologija. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Vašingtonas AM, Gold MS. Lėtinis piktnaudžiavimas kokainu: neigiamo poveikio sveikatai ir funkcionavimui įrodymai. Psichiatrė Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Kokaino sukelto panikos sutrikimo gydymas. Am J psichiatrija. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokaino sukelta paranoja ir polinkis į psichozę. Am J psichiatrija. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Atsitiktinių imčių dvigubai aklas karbamazepino tyrimas gydant piktnaudžiavimą kokainu. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ ir kt. Karbamazepinas gydant priklausomybę nuo kokaino: potipių suskirstymas pagal afektinį sutrikimą. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Karbamazepinas nuo priklausomybės nuo kokaino. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Farmakologinis priklausomybės nuo heroino ir kokaino gydymas. Aš J Addict. 2003;12(2 priedas): S5–18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Ekstraceliulinės dopamino koncentracijos skirtumai branduolio accumbens metu priklausomai nuo atsako ir nepriklausomo kokaino vartojimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Smegenų malonumai. Smegenys Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Narkotikų troškimas ir priklausomybė: integruoti psichologinius ir neuropsichofarmakologinius metodus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Analizavimo atlygis. Tendencijos neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW ir kt. Stiprinantis ir subjektyvus morfino poveikis po narkomanų: dozės ir atsako tyrimas. J Pharmacol Exp Ten. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Apdovanojimas apdovanojimu primityviame orbitofrontiniame žieve ir baziniame ganglijoje. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitzas JC. Mezolimbožievės ir nigrostrialinio dopamino atsakas į svarbius neatlygio įvykius. Neurologija. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Sumažėjęs striato dopaminerginis atsakas detoksikuotiems nuo kokaino priklausomiems asmenims. Gamta. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Priekinė cingulinė žievė. Emocijų ir pažinimo sąsajos evoliucija. Ann NY akad mokslas. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Priekinės cingulinės žievės ir atsako konfliktas: dažnio, slopinimo ir klaidų poveikis. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Stria terminalis lovos branduolio, bet ne migdolinio kūno, vaidmuo kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus įtakoje streso sukeltam kokaino ieškojimo atkūrimui. J Neuroscience. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Atskiriamos funkcijos medialinėje ir šoninėje orbitofrontalinėje žievėje: žmogaus neurovaizdinių tyrimų įrodymai. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Pirmasis gėrimas: psichobiologiniai potraukio aspektai. Arka Gen Psichiatrija. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Keistas PG. Dopamino receptorių molekulinė biologija. In: Stone TW, redaktorius. CNS neurotransmiteriai ir neuromoduliatoriai: dopaminas. Boka Ružas, FL: CRC; 1996. 65–87 p.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC ir kt. Mezolimbinių dopamino D(3) receptorių blokada slopina streso sukeltą kokaino ieškojimo žiurkėms atkūrimą. Psichofarmakologija (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M ir kt. Dopamino D3 receptorių antagonizmas slopina kokaino ieškojimą ir kokaino padidintą smegenų atlygį žiurkėms. J Neuroscience. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektyvus dopamino D3 receptorių ligandas, turintis terapinį potencialą priklausomybei nuo kokaino gydyti. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM ir kt. Olanzapinas sumažina potraukį alkoholiui: DRD4 VNTR polimorfizmas dėl farmakoterapijos sąveikos. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boeningas JA. Priklausomybės atminties neurobiologija. J Neuralinis transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Žr. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkomanija, atkrytis ir migdolinė kūno dalis. Ann NY akad mokslas. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Piktnaudžiavimo narkotikais sąlygojamieji veiksniai: ar jie gali paaiškinti prievartą? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. „Breiter HC“, „Aharon I“, „Kahneman D“, „Dale A“, „Shizgal P.“. Funkcinė neuronų atsako į laukimą ir pinigų prieaugio ir nuostolių patirtis. Neuronas. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinis aktyvavimas per kokaino sukeltą troškimą. Am J psichiatrija. 1999;156: 11-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK ir kt. Neuroninė veikla, susijusi su narkotikų troškimu sergant priklausomybe nuo kokaino. Arka Gen Psichiatrija. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB ir kt. Atminties grandinių suaktyvinimas potraukio kokaino metu metu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Dėl DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktyvavimas mezolimbinėse ir visuospatinėse nervų grandinėse, kurias sukelia rūkymo ženklai: funkcinio magnetinio rezonanso vaizdavimo įrodymai. Am J psichiatrija. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, White NM. Šoninis migdolinio kūno branduolys tarpininkauja amfetamino pagamintos sąlyginės vietos pirmenybės ekspresijai. J Neuroscience. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, Žr. RE. Bazolaterinės migdolinės dalies pažeidimai panaikina su narkotikais susijusių signalų gebėjimą atkurti atsaką nutraukus savarankiškai vartojamą kokainą. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Glutamato sistemos, priklausančios nuo kokaino. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Pakartotinis kokaino vartojimas keičia ekstraląstelinį glutamatą ventralinėje tegmentinėje srityje. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Padidėjęs GluR1 kiekis vidurinėse smegenyse: jautrumo piktnaudžiavimo narkotikams priežastis? Tendencijos neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Įprasti priklausomybės ir atminties molekuliniai ir ląsteliniai substratai. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Narkomanijos molekulinė neurobiologija. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Lėtiniai su FOS susiję antigenai: stabilūs deltaFosB variantai, kuriuos smegenys sukelia lėtiniu gydymu. J Neuroscience. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Tinklo lygio pokyčiai indukuojamų Fos-Jun baltymų ekspresijoje striatumoje lėtinio kokaino gydymo ir nutraukimo metu. Neuronas. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: molekulinis jungiklis, kuriuo grindžiamas ilgalaikis nervų plastiškumas. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr ir kt. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsesinio kompulsinio gėrimo skalė: savęs įvertinimo priemonė, skirta kiekybiškai įvertinti mintis apie alkoholį ir geriamojo elgesį. Alkoholio Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Trijų būdų psichobiologinis potraukio alkoholiui modelis. Alkoholio alkoholis. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Obsesinio kompulsinio gėrimo skalės faktoriaus struktūra ir nuspėjamasis pagrįstumas. Alkoholio Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Švarcas JM. Neuroanatominiai kognityvinės-elgesio terapijos atsako į obsesinį-kompulsinį sutrikimą aspektai. Besivystantis požiūris į smegenis ir elgesį. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S ir kt. [18F] FDG PET tyrimas dėl obsesinio-kompulsinio sutrikimo. Klinikinis/metabolinės koreliacijos tyrimas po gydymo. Br J psichiatrija. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regioninė 133xenon smegenų kraujotaka ir smegenų 99mTc-HMPAO įsisavinimas pacientams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu prieš gydymą ir jo metu. Biol Psichiatrija. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS ir kt. Regioninis smegenų metabolinis aktyvavimas potraukio metu, kurį sukelia prisiminus ankstesnę narkotikų vartojimo patirtį. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbinis atsakas į prokainą nuo kokaino priklausomų asmenų. Am J psichiatrija. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Metilfenidato sukelto potraukio ryšys su dešiniojo striato-orbitofrontalinio metabolizmo pokyčiais kokainu piktnaudžiaujantiems asmenims: pasekmės priklausomybei. Am J psichiatrija. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ ir kt. Funkcinis magnetinio rezonanso tomografija, rodanti žmogaus smegenų aktyvaciją potraukio kokaino metu metu. Am J psichiatrija. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M ir kt. Subkortikiniai potraukio koreliacijos neseniai abstinentiniams alkoholikams. Am J psichiatrija. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A ir kt. Užuominos sukeltas kokaino troškimas: neuroanatominis specifiškumas narkotikų vartotojams ir narkotikų dirgikliai. Am J psichiatrija. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Kaip stresas padidina piktnaudžiavimo ir recidyvo riziką? Psichofarmakologija (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Aplinkos stresorių poveikis opiatų ir psichostimuliatorių stiprinimui, atkūrimui ir žiurkių diskriminacijai: apžvalga. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektyvus, ne peptidinis kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus 1 receptorių antagonistas, susilpnina streso sukeltą narkotikų paieškos atkrytį kokaino ir heroino treniruotoms žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alfa-2 adrenerginių receptorių agonistai blokuoja streso sukeltą kokaino paieškos atkūrimą. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Klonidinas blokuoja streso sukeltą heroino paieškos atkūrimą žiurkėms: poveikis nepriklauso nuo locus coeruleus noradrenerginių neuronų. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbinės ir motorinės grandinės, dėl kurių pėdų šokas sukelia kokaino ieškančio elgesio atkūrimą. J Neuroscience. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptorių autoradiografiniai įrodymai dėl didelio 125I-neuropeptido Y surišimo vietų tankio normalių žiurkių patinų nucleus tractus solitarius. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizacija dopamino neuronuose. In: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktoriai. Psichofarmakologija: ketvirtoji pažangos karta. Niujorkas: Varnas; 1995 m.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN ir kt. Nucleus accumbens apvalkalo dopaminerginis hiperreaktyvumas priklauso nuo hormonų. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Nuo dopamino priklausomas atsakas į morfiną priklauso nuo gliukokortikoidų receptorių. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1998;95: 7742-7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrąjį sinopinį adaptaciją dopamino neuronuose. Neuronas. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Streso reakcijos sutrikimai: HPA ašies vaidmuo alkoholio vartojimo nutraukimo ir abstinencijos metu. Alkoholio sveikatos Res pasaulis. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Sumažėjęs kortizolio atsakas į stresą abstinentiniams alkoholikams ir piktnaudžiaujantiems įvairiomis medžiagomis. Alkoholio Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Cigarečių rūkymo poveikis AKTH / kortizolio sekrecijai alkoholikams po trumpalaikio ir vidutinės trukmės abstinencijos. Alkoholio Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. McEweno sukeltas endokrininės istorijos moduliavimas: dalinė apžvalga. Stresas. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Alkoholio savarankiškas vartojimas, potraukis ir HPA ašies veikla: intriguojantys santykiai. Psichofarmakologija (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U ir kt. Sutrikusi serumo kortizolio streso reakcija yra ankstyvo atkryčio prognozė. Alkoholio alkoholis. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltreksonas mažina potraukį ir savarankišką alkoholio vartojimą priklausomiems nuo alkoholio subjektams bei aktyvina pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašį. Psichofarmakologija (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M ir kt. Nalmefenas sukelia didesnį pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies aktyvavimą nei naloksonas sveikiems savanoriams: pasekmės alkoholizmo gydymui. Alkoholio Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Sutrikusi lėtinių kokaino vartotojų elgesio slopinimo kontrolė. Priklauso nuo alkoholio. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Sutrumpėjo laiko horizontai ir nejautrumas būsimoms heroino priklausomybės pasekmėms. Priklausomybė. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Sprendimų šališkumas ir nuolatinis neteisėtų narkotikų vartojimas: eksperimentinis paskirstyto pasirinkimo ir priklausomybės tyrimas. Priklauso nuo alkoholio. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES ir kt. Padidėjęs kokaino priklausomų asmenų impulsyvumas, nepriklausomas nuo antisocialaus asmenybės sutrikimo ir agresijos. Priklauso nuo alkoholio. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A ir kt. Lėtinių amfetaminų, piktnaudžiaujančių opiatais, pacientų, kuriems yra židinio prefrontalinės žievės pažeidimas, ir sveikų savanorių, kuriems trūksta triptofano, sprendimų priėmimo pažinimo trūkumai: monoaminerginių mechanizmų įrodymai. Neuropsija-chofarmakologija. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, Londonas ED. Nusikaltėliai narkotikais rodo, kad laboratorinių tyrimų metu priimami sprendimai yra blogesni. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Orbitinių frontalinių ir priekinių cingulinių pažeidimų poveikis objekto ir erdvinei atminčiai rezus beždžionėse. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Darbinės atminties atsiribojimas nuo sprendimų priėmimo žmogaus prefrontalinėje žievėje. J Neurologijos. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Sprendimų priėmimo trūkumai, susiję su disfunkcine ventromedialine prefrontaline žieve, atskleidė piktnaudžiaujantiems alkoholiu ir stimuliatoriais. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Sprendimų priėmimas paaugliams, turintiems elgesio sutrikimų, ir suaugusiems, kurie piktnaudžiauja narkotinėmis medžiagomis. Am J psichiatrija. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB ir kt. Regioninė smegenų kraujotaka ramybės būsenoje ir lošimo užduočių atlikimas nuo kokaino priklausomiems asmenims ir sveikiems palyginamiesiems asmenims. Am J psichiatrija. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Metilfenidato poveikis regioniniam smegenų gliukozės metabolizmui žmonėms: ryšys su dopamino D2 receptoriais. Am J psichiatrija. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ ir kt. Sumažėjęs smegenų metabolizmas neurologiškai nepažeistiems sveikiems alkoholikams. Am J psichiatrija. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ir kt. Metilfenidato poveikis regioniniam smegenų gliukozės metabolizmui žmonėms: ryšys su dopamino D2 receptoriais. Am J psichiatrija. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Priklausomybė keičia orbitofrontalinę giros funkciją: įtraukimas į atsako slopinimą. NeuroReport. 2001;12: 2595-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE ir kt. Elgesio ir funkciniai neurovaizdiniai įrodymai apie prefrontalinę disfunkciją nuo metamfetamino priklausomiems asmenims. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate kokaino vartotojų hipoaktyvumas atliekant GO-NOGO užduotį, kaip atskleidė su įvykiais susijęs funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. J Neuroscience. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE ir kt. Regioninė smegenų kraujotaka nuo kokaino priklausomų moterų po limbinės aktyvacijos. Priklauso nuo alkoholio. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Atlygio nuo streso schemos tyrimas, siekiant suprasti kokaino troškimą ir atkrytį. Pranešimas, pristatytas 2003 m. kasmetiniame Amerikos neuropsichofarmakologijos koledžo susirinkime; San Chuanas, Puerto Rikas. 2003 m. gruodžio mėn.; [Santrauka Nr. THAM13]

156. Londonas ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontalinė žievė ir žmogaus narkotikų vartojimas: funkcinis vaizdavimas. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Impulsive Relapse Questionnaire: plėtra ir patvirtinimas. Priklauso nuo alkoholio. 2002;66(tiekimas):S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaino savęs administravimas keičia dendritų ir dendritinių stuburo morfologiją branduolyje accumbens ir neocortex. Sinapsija. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Dopaminerginių medžiagų poveikio žmonėms, gyvūnams ir narkotikų ieškojimo elgesiui apžvalga ir jo reikšmė vaistų kūrimui. Sutelkite dėmesį į GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Vanoxerine Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA ir kt. Disulfiramo ir kognityvinio elgesio terapijos veiksmingumas nuo kokaino priklausomiems ambulatoriniams pacientams: atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas. Arka Gen Psichiatrija. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltreksonas gydant priklausomybę nuo alkoholio. Arka Gen Psichiatrija. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltreksonas ir priklausomybės nuo alkoholio įveikos įgūdžių terapija. Arka Gen Psichiatrija. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjaminas D, Grantas ER, Pohorecky LA. Naltreksonas sustabdo etanolio sukeltą dopamino išsiskyrimą pabudusių, laisvai judančių žiurkių branduolyje. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Galimas GABA(B) agonistų vaidmuo gydant psichostimuliatorių priklausomybę. Alkoholio alkoholis. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ ir kt. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas baklofeno priklausomybės nuo kokaino tyrimas: preliminarus poveikis asmenims, sergantiems lėtiniu kokaino vartojimo modeliu. J Clin psichiatrija. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Priklausomybės nuo kokaino gydymas: nuo ikiklinikinių iki klinikinių tyrimų su gama-vinilo GABA patirtimi. Sinapsija. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, padermė EC, Bigelow GE. Enado-line ir butorfanolis: kappa-agonistų įvertinimas dėl kokaino farmakodinamikos ir kokaino savarankiško vartojimo žmonėms. J Pharmacol Exp Ten. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL ir kt. Geriamasis topiramatas priklausomybei nuo alkoholio gydyti: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG ir kt. Bandomasis topiramato tyrimas, skirtas gydyti priklausomybę nuo kokaino. Priklauso nuo alkoholio. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazolas padidina kokaino ir opioidų vartojimą metadonu gydomiems pacientams. Priklauso nuo alkoholio. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. 5-HT3 receptorių antagonisto ondansetrono poveikis smegenų stimuliacijos atlygiui ir jo sąveika su tiesioginiais ir netiesioginiais centrinio dopaminerginio perdavimo stimuliatoriais. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Ilgalaikis kokaino jautrinimo ekspresijos blokavimas ondansetronu, 5-HT(3) receptorių antagonistu. Eur J Farmakologija. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA ir kt. Ondansetronas, skirtas sumažinti alkoholio vartojimą biologiškai linkusiems pacientams. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Kuriami agentai, skirti kovoti su piktnaudžiavimu kokainu. Narkotikai. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR ir kt. Kanabinoidų mechanizmas atkryčio ieškant kokaino. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Aversyvi pagumburio stimuliacija išskiria acetilcholiną branduolyje, o stimuliacija-pabėgimas jį mažina. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Norepinefrino mikroinjekcijos į pagumburio paraventrikulinį branduolį padidina tarpląstelinį dopamino kiekį ir sumažina acetilcholino kiekį nucleus accumbens: svarbu maitinti. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smithas JE, Co C, Yin X ir kt. Cholinerginių neuronų sistemų įtraukimas į intraveninį kokaino savarankišką vartojimą. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB ir kt. Muskarino receptorių agonistai sumažina kokaino savarankiško vartojimo dažnį pelėms, kurios nevartojo vaistų. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Iboga sąveika su psichomotoriniais stimuliatoriais: paradokso panacėja? Toksiškumas. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Ibogaino anti-priklausomybės veikimo mechanizmai. Ann N Yacad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Vaistų kūrimas ibogaine kaip farmakoterapija nuo priklausomybės nuo narkotikų. Ann NY akad mokslas. 1998;844: 274-92. [PubMed]