Subst Abuse Rehabil. 2019; 10: 33 – 46.
Paskelbta internete 2019 Jul 12. doi: 10.2147/SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 ir Raihanas Mohammedas1
Abstraktus
Plačiai sutariama, kad priklausomybės nuo narkotikų vystymasis suaugus yra glaudžiai susijęs su narkotikų vartojimo pradžia paauglystėje. Tačiau ryšys tarp narkotikų vartojimo paauglystėje ir vėlesnio pažeidžiamumo priklausomybei dar nėra visiškai suprantamas. Šioje apžvalgoje pirmiausia bus naudojami suaugusiųjų tyrimų apie atlygį ir priklausomybę įrodymai, siekiant pateikti naujausią atskaitos tašką apie normalią atlygio grandinę ir netinkamus prisitaikymo pokyčius, kurie vėliau atsiranda priklausomybės srityje. Tada tai bus lyginama su dabartiniais įrodymais, gautais iš paauglių atlygio grandinės tyrimų. Atlygio procesų, reguliuojančių būdingus elgesio bruožus paauglystėje, ir atlygio profilio suaugusiųjų priklausomybės atveju panašumai galėtų padėti paaiškinti, kodėl padidėja priklausomybės išsivystymo rizika, kai pradedama vartoti medžiagas paauglystėje. Mes teigiame, kad atsiradimo amžius yra pagrindinis rizikos veiksnys narkotikų vartojimo sutrikimui dėl paauglystėje vykstančių paskatų ir hedoninių procesų ribų neryškumo. Gilesnis procesų, kurie tarpininkauja šiam susiliejimui, supratimas galėtų atverti naujas galimybes suaugusiųjų narkomanijos prevencijai ir gydymui.
Įvadas
Pranešama, kad JAV 75 % vidurinių mokyklų mokinių vartojo nelegalius narkotikus, gėrė alkoholį ar rūkė tabaką.1 Atsižvelgiant į tai, kad paauglystės metu smegenų struktūros yra labai plastiškos,2 šis skaičius yra nerimą keliantis didelis. Paauglystė yra vystymosi laikotarpis, kuris (dažniausiai) sutinkama prasidėti brendimu sulaukus 10 metų ir baigtis, kai seksualinis ir fizinis brendimas baigiasi maždaug 20 metų amžiaus.3,4 Paauglystė pasižymi sparčiais socialinio funkcionavimo pokyčiais, atsirandančiais dėl padidėjusio impulsyvumo, jautrumo atlygiui ir pojūčių siekimo.5,6 Narkotikų poveikis šiuo jautriu vystymosi laikotarpiu gali sukelti netinkamus smegenų struktūrų pokyčius, kurie išlieka suaugus ir padidina psichikos sveikatos sutrikimų, tokių kaip priklausomybė, riziką.
Priklausomybė apibrėžiama kaip netinkamas narkotikų vartojimo modelis, kuris išlieka nepaisant neigiamų pasekmių.7 Jai būdingas didelis noras vartoti narkotikus, sunku kontroliuoti narkotikų vartojimą ir fiziologinė ar psichologinė priklausomybė.8 Atsižvelgiant į tai, kad vidutiniškai tik vienam iš šešių kokaino vartotojų išsivysto priklausomybė,9 Akivaizdu, kad kai kurie asmenys yra labiau pažeidžiami dėl priklausomybės nuo narkotikų nei kiti. Nustatyta, kad šis individualus pažeidžiamumas yra susijęs su elgesio bruožų, tokių kaip pojūčių siekimas, buvimu arba nebuvimu, kuris numato kokaino vartojimo pradžią,10 impulsyvumas, kuris numato kompulsinį kokaino ieškojimą10 ir nerimas, kuris prognozuoja kokaino vartojimo eskalavimą.11
Medžiagų vartojimo sutrikimas paauglystėje taip pat yra pagrindinis rizikos veiksnys, lemiantis priklausomybės suaugusiųjų išsivystymą.1 Gilesnis supratimas apie pagrindinę nervų sistemą, kuri lemia motyvaciją vartoti narkotikus paauglystėje, galėtų išsiaiškinti, kas vieniems kelia pavojų, o kitiems – atsparumą. Šis supratimas taip pat gali pabrėžti apsauginius mechanizmus, kuriuos būtų galima ekstrapoliuoti ir panaudoti siekiant užkirsti kelią priklausomybei ir veiksmingai ją gydyti suaugus.
Šios apžvalgos tikslas – išanalizuoti pagrindinę atlygio neuroschemą paauglystėje, kad būtų galima geriau suprasti suaugusiųjų priklausomybės etiologiją, kai narkotines medžiagas pradedama vartoti šiame amžiuje. Smegenų atlygio mechanizmai gali būti suskirstyti į parengiamojo arba užbaigiamojo pobūdžio; Manoma, kad šie atlygio aspektai priklauso atitinkamai nuo atskirų paskatų ir hedoninių procesų.12 Mes sprendžiame klausimą „ar ryšys tarp priklausomybės nuo narkotikų suaugusiems ir narkotikų vartojimo paauglystėje gali atsirasti dėl to, kad sutrinka ribos tarp paskatų ir hedoninių procesų? Pagrindinių peržiūros išvadų santrauką galite rasti Lentelė 1.
Lentelė 1
|
|
|
|
|
|
Kadangi mes remiamės tyrimais su gyvūnais ir žmonėmis (žr papildomos medžiagos), turime pripažinti, kad yra veiksnių, kurie riboja abiejų duomenų naudingumą ir patikimumą. Šie veiksniai apima: teisinius skirtumus, susijusius su pilnametystės sulaukimo tašku,13 todėl skirtingos leistinos socialinės veiklos yra susietos su šiuo vystymosi laikotarpiu;1 tarpasmeninis kintamumas, kada pasiekiamas brendimas2 (to paties amžiaus asmenys negali būti toje pačioje raidos stadijoje); ir tarp individų kintamumas, kai yra požymių, kurie, kaip žinoma, padidina narkotikų vartojimo sutrikimo tikimybę10 (aprašyta aukščiau). Šie veiksniai dažnai nėra kontroliuojami atliekant tyrimus su žmonėmis, paaiškinant, kodėl daugelis duoda prieštaringų rezultatų. Nors gyvūnų modeliai gali nevisiškai paaiškinti paauglystės sudėtingumą ir priklausomybės nuo narkotikų vystymąsi suaugus, jie leidžia geriau pritaikyti kintamuosius ir tam tikru mastu juos kontroliuoti, o tai leidžia geriau įvertinti priežastinį ryšį.14
Svarbu tai, kad platesnėje tyrimų srityje nepavykus pasiekti sutarimo dėl pagrindinių terminų, susijusių su atlygiu, apibrėžimo, tai reiškia, kad to paties konstrukto tyrimai dažnai tiria skirtingus dalykus, o „skirtingų“ konstrukcijų tyrimai – tą patį. Todėl šios peržiūros tikslais pagrindiniai terminai yra apibrėžti Lentelė 2.
Lentelė 2
Sensacijų ieškojimas: naujų patirčių ieškojimas.2 |
Impulsyvumas: polinkis veikti pagal elgesio impulsus, neatsižvelgiant į pasekmes.5 |
Atlygio jautrumas: jautrumas naudingoms dirgiklių savybėms, „patinka“.18 |
Skatinimo procesai: psichologiniai ir nerviniai noro/artėjimosi elgesio mechanizmai.12 Šie procesai yra susieti ne tik su paskatų mažinimu, bet su troškimais ir paskata motyvacija. |
Hedoniniai procesai: psichologiniai ir nerviniai malonumo mechanizmai.12 |
Apdovanoti: stimulo ar vaisto naudingas poveikis apibūdina subjektyvų malonumą, priskiriamą tam dirgikliui ar vaistui. Subjektyvus malonumas yra jutimo apdorojimo pokyčių (teigiamų jausmų) ir (arba) bet kokių aplinkos ryškumo pokyčių derinys.79 |
Stiprinimas: stiprinamas ryšys tarp sąlyginio ir besąlyginio stimulo, stimulo ir atsako arba veiksmo ir rezultato.15 Teigiami stiprintuvai padidina kontingentinės reakcijos tikimybę, o neigiami stiprintuvai, kai jų nėra, padidina kontingentinės reakcijos tikimybę.79 |
Priklausomybė nuo narkotikų: netinkamas narkotikų vartojimo modelis, kuris išlieka nepaisant neigiamų pasekmių.80 |
Atlygio schema: nervinės struktūros, atsakingos už norą / požiūrį į elgesį, asociatyvų mokymąsi ir malonumą.12,81 |
Kognityvinė kontrolė: minčių ir veiksmų valdymas, siekiant tikslo.82 |
Dopaminerginis perdavimas: procesas, apimantis dopamino išsiskyrimą iš presinapsinių galų, šio dopamino aktyvumą kituose neuronuose ir šio dopamino pakartotinį įsisavinimą kitose ląstelėse.83 |
Suaugusiųjų atlygio schema
Siekiant suprasti, kodėl narkotikų vartojimas paauglystėje padidina riziką susirgti medžiagų vartojimo sutrikimu suaugusiam,1 pirmiausia svarbu atskirti būdus, kuriais paauglių atlygio apdorojimas skiriasi nuo suaugusiųjų atlygio apdorojimo. Trumpa suaugusiųjų atlygio apdorojimo apžvalga suteiks „pagrindinį tašką“, kuris šiame dokumente bus naudojamas kaip atskaitos taškas palyginimui su tyrimais, tiriančiais atlygio apdorojimo pobūdį paaugliams. Reikšmingi skirtumai bus vėliau pabrėžti ir naudojami sprendžiant ryšį tarp paauglystės pradžios narkotikų vartojimo ir vėliau besivystančio narkotikų vartojimo sutrikimo.
Trumpa suaugusiųjų atlygio apdorojimo istorija: atlygio dopamino hipotezė
1978 m. Roy'us Wise'as pasiūlė atlygio dopamino hipotezę, kuri teigė, kad dopamino perdavimas tarpininkauja visoms atlygio formoms.15 Tuo metu hipotezę patvirtino įrodymai, susiję su mezolimbiniu dopamino keliu motyvuotame elgesyje. Mezolimbinis kelias jungia ventralinę tegmentinę sritį (VTA) su nucleus accumbens (NaC).16 Šio kelio aktyvinimas padidina dopamino išsiskyrimą į NaC. Šis padidėjęs dopamino išsiskyrimas padidina atlygio ir su atlygiu susijusių dirgiklių svarbą, kad būtų lengviau sustiprinti, nukreipti į tikslą ir įprastą elgesį.17 Nigrostrialinis kelias jungia juodąją medžiagą su nugariniu striatum. Šis kelias kontroliuoja judėjimo, kuris taip pat yra susijęs su įprastu elgesiu, gamybą.18 Mezokortikinis kelias jungia VTA su prefrontaline žieve (PFC). Šis kelias yra susijęs su pažinimo kontrole ir todėl yra glaudžiai susijęs su mezolimbiniu keliu.19 Be to, bazolaterinėje amygdaloje (BLA) esantis dopaminas skatina troškimą ir skatina mokymąsi.20
Olds & Milner išsiaiškino, kad suaugusios žiurkės, kurių smegenyse į įvairias vietas buvo implantuoti elektrodai, spausdavo svirtį, kad galėtų save stimuliuoti – reiškinį, vadinamą intrakranijine savistimuliacija (ICSS).21 Vėlesni tyrimai atskleidė, kad elektrodai, implantuoti palei mezolimbinį dopamino kelią, palengvino didžiausią ICSS padidėjimą. Nustatyta, kad stimuliuojantys elektrodai padidina tarpląstelinį dopamino kiekį šiame kelyje,22 kuris, atrodo, sustiprino žiurkių svirties spaudimą. Taigi, ICSS duomenys susiejo dopaminą su sustiprinančiomis atlygio savybėmis.
Wise'o teoriją patvirtino ir smegenų mikrodializės tyrimai. Suaugusiems žiurkių patinams Di Chiara ir Imperato23 nustatė, kad dopamino kiekis padidėjo prieš seksualinį elgesį ir jo metu NaC. Be to, Pfaus ir kt. nustatė, kad vaistai, dažniausiai susiję su medžiagų vartojimo sutrikimais, pavyzdžiui, opiatais, alkoholiu ir amfetaminu, taip pat padidino tarpląstelinį dopamino kiekį suaugusių žiurkių NaC.24 Šie įrodymai parodė, kad sukauptas dopaminas buvo susijęs su atlygiu.
Savarankiško administravimo studijos taip pat palaikė Wise'o teoriją. Pavyzdžiui, kai Hoebel ir kt. implantavo kaniules į suaugusių žiurkių NaC ir išmatavo amfetamino ir fiziologinio tirpalo savaiminio vartojimo dažnį, žiurkės išlaikė didesnį svirties paspaudimo greitį, kad galėtų savarankiškai vartoti amfetaminą.25 Be to, Yokel & Wise nustatė, kad neuroleptikai (D2R antagonistai) sumažina suaugusių žiurkių savarankiško amfetamino vartojimo dažnį.26 Vartodamos mažas neuroleptikų dozes, žiurkės labiau spaudė svirtį, kad įveiktų antagonizmą (dozės ir atsako kreivės poslinkis į dešinę). Tačiau vartojant dideles neuroleptikų dozes, žiurkės labai sumažino atsako greitį. Todėl atrodė, kad neuroleptikai sumažino naudingas amfetamino savybes ir taip sumažino jo savarankišką vartojimą. Apibendrinant, šie įrodymai rodo, kad dopaminas tarpininkavo stiprinant amfetamino poveikį.
Tačiau Wise'o dopamino hipotezė apie atlygį turėjo keletą apribojimų. Pirma, nebuvo nustatyta, kad dopaminas yra būtinas norint savarankiškai vartoti visus vaistus. Dopamino receptorių antagonizmas nesukėlė nuo dozės priklausomo kompensacinio heroino vartojimo padidėjimo, o MOR (mu-opioidų receptorių) antagonizmas naltreksonui sukėlė.27 Tai rodo, kad pagrindinis heroino stiprinantis poveikis nebuvo susijęs su dopamino signalais, o su opiatų signalais.
Antra, ICSS ir savarankiško administravimo eksperimentų metu nebuvo įmanoma atskirti noro ir patikimo mechanizmų, todėl negalima daryti išvados, kad dopaminas tarpininkavo visais atlygio aspektais. Vėlesniais tyrimais pavyko atskirti žiurkių troškimo maistui mechanizmus.28 Naujagimiams žmonėms ir graužikams būdingos afektinės reakcijos į saldų ir kartaų skonį: teigiama reakcija į saldų dirgiklį yra letenų laižymas ir liežuvio išsikišimas, o neigiamos reakcijos į kartaus skonį yra prasižiojimas ir galvos purtymas.21 Šios burnos ir veido priemonės buvo plačiai naudojamos tiriant neuroschemą, kuri lemia pomėgį gauti maisto atlygį. Pecina ir kt. davė žiurkėms pimozidą, dopamino receptorių antagonistą, ir nustatė, kad žiurkėms nepakito burnos veido reakcija į skanų maistą.29 Tai rodo, kad dopaminas nekontroliuoja hedoninio atlygio už maistą vertinimo. Vietoj to, atrodo, kad opiatų signalizacija vaidina svarbų vaidmenį, kaip rodo faktas, kad MOR agonizmas sustiprina žiurkių burnos ir veido reakcijas į skanų maistą.30 Tačiau svarbu pažymėti, kad burnos ir veido reakcijos pasireiškia naujagimiams, neturintiems žievės, ir gyvūnams, kuriems yra decerebracijos.12 Todėl vien iš šių duomenų negalima daryti išvadų apie subjektyvų žmonių malonumą, nes toks elgesys nepriklauso nuo aukštesnių pažinimo funkcijų.
Žmonių noras ir pomėgiai gali būti atskirti naudojant subjektyvius pranešimus. Pavyzdžiui, L-Dopa yra vaistas, kuris padidina dopamino kiekį smegenyse, tačiau pacientai, kuriems buvo skiriama L-Dopa Parkinsono ligai gydyti, patys nepraneša apie padidėjusį malonumą.31 Tai rodo, kad dopaminas ne visada koreliuoja su atlygiu, o tai iššaukia dopamino ir atlygio santykio stiprumą, kurį Wise bandė nustatyti.
Dabartinis suaugusiųjų atlygio schemos vaizdas
Tolesnės pacientų išvados padėjo suformuoti dabartinį požiūrį į suaugusiųjų atlygio sistemą. Svarbu tai, kad pacientai, kenčiantys nuo narkotikų vartojimo sutrikimų, dažnai apibūdina intensyvų narkotikų troškimą be subjektyvaus malonumo jausmo.32 rodantis aiškų paskatų ir hedoninių procesų atsiribojimą.
Skatinimo procesai suaugusiems
Atrodo, kad dopaminas nėra susijęs su maloniais atlygio aspektais, tačiau jis iš tikrųjų gali užkoduoti išskirtinumą ir skatinamąją motyvacinę vertę, kuri priskiriama atlygiui ir atlygio nuspėjamiems signalams.32 Nemažai įrodymų patvirtina dopamino vaidmenį skatinimo procesuose.
Pirma, dabar manoma, kad ICSS yra sustiprinimo priemonė. Atrodo, kad ICSS sukeltas tarpląstelinio dopamino padidėjimas NaC padidina svirties ryškumą, o tai sustiprina svirties spaudimą.12 Todėl suaugusios žiurkės padidina atsako dažnį, nes didėja noras paspausti svirtį, o ne didesnis malonumas tai daryti.
Taip pat yra įtikinamų įrodymų, kad dopaminas tarpininkauja suaugusių žmonių skatinimo procesams. Gilus smegenų stimuliavimas pacientams, sergantiems depresija tokiose vietose kaip NaC, padidina jų norą imtis konkrečios veiklos.33 Be to, kai Parkinsono liga sergantys pacientai gydomi dopamino agonistais, daugelis rodo, kad jie patiria šalutinį intensyvių troškimų poveikį, įskaitant troškimą narkotikų, azartinių lošimų ir sekso.34
Antra, skatinimo procesus taip pat gali paskatinti dopaminerginio perdavimo įdarbinimas nigrostrialiniame kelyje. Difeliceantonio & Berridge mokė žiurkes reaguoti į sacharozę pagal antros eilės sustiprinimo grafiką, pagal kurį su atlygiu susiję sąlyginiai stiprintuvai išlaikė sacharozės paieškas per vėlavimo laikotarpį, kol gavo prieigą prie sacharozės.35 Kai kurios žiurkės elgėsi siekdamos sąlyginio stimulo (CS) svirties, o kitos – siekdamos tikslo. Šios žiurkės buvo atitinkamai vadinamos ženklų sekančiomis ir tikslo sekančiomis žiurkėmis. Amfetamino injekcijos į žiurkių dorsolaterinį striatumą (DLS) padidino ženklų sekimą ženklų sekimo įrenginiuose ir tikslo sekimą tikslo stebėjimo priemonėse. Jie taip pat išsiaiškino, kad ženklų sekimo įrenginiai sieks gauti prieigą prie CS svirties pristatymų ir kad eksperimento metu jie sektų svirtį į naujas vietas. Tai rodo, kad dopaminas DLS padidina atlygį nuspėjančių užuominų svarbą, kad padidintų sąlyginį požiūrį. Tačiau autoriai nedrąsiai padarė išvadą, kad pastebėtas traukos patobulinimas atsirado dėl stipresnio tikslo nukreipto elgesio, o ne dėl stipresnių įpročių. Šie įrodymai to nerodo; o tai mums sako, kad pati svirtis tapo kondicionuotu stiprintuvu. Norint patikrinti, ar dopaminas DLS sukelia įprastą elgesį, reikalingi devalvacijos eksperimentai, kurių metu nuvertinamas tikslo rezultatas. Jei elgesys iš tikrųjų būtų įprastas, jis būtų atsparus tikslo nuvertėjimui, nes įpročius valdo stimulo ir atsako asociacijos.
Apskritai, eksperimentai parodė, kad skatinimo procesai, valdantys motyvuoto elgesio apetito etapą, pirmiausia yra tarpininkaujami per dopamino perdavimą mezolimbiniame kelyje. Kadangi dopaminerginis atlygio troškimas gali atsirasti nepasikeitus hedoniniam vertinimui, kaip kartais galima pastebėti sergant Parkinsono liga ir suaugusiųjų priklausomybe nuo narkotikų, atrodo, kad paskatų ir hedoniniai procesai skiriasi. Bet kas valdo šiuos hedoninius procesus?
Hedoniniai procesai suaugusiems
Atrodo, kad endogeniniai opiatai vaidina svarbų vaidmenį hedoniniuose procesuose. MOR ir DOR (delta-opioidų receptorių) agonistų injekcijos į NaC medialinio apvalkalo rostrodorsalinį kvadrantą sustiprina žiurkių burnos ir veido reakcijas į saldų skonį, o KOR (kappa-opioidų receptorių) agonizmas tame pačiame regione sukelia pasibjaurėjimą.17 Be to, MOR agonizmas žiurkių užpakalinėje ventralinėje pasalinėje dalyje (VP), pagrindinėje NaC išėjimo struktūroje, blokuoja normalų sacharozės pomėgio padidėjimą alkanoje būsenoje.36 Visi šie duomenys rodo, kad NaC medialinio apvalkalo rostrodorsalinis kvadrantas ir užpakalinis VP yra hedoniniai taškai ir kad opioidų neurotransmisija šiuose taškuose koduoja pomėgį maistui.
Smegenyse yra du hedoniniai taškai. Vidurinis NaC apvalkalo taškas, kurio tūris yra maždaug vienas milimetras žiurkėms, yra kriauklės rostrodorsaliniame kvadrante. Antrasis taškas yra užpakalinėje ventralinėje blyškioje dalyje. MOR ir DOR bei signalizacija šiuose taškuose didina pomėgį, o KOR stimuliacija sukelia pasibjaurėjimą.17 Ir atvirkščiai, egzistuoja hedoninės šalčio dėmės; MOR ir DOR signalizacija šiose šaltose vietose slopina simpatiją. Peršalimo dėmės yra uodeginiame NaC apvalkale ir priekiniame ventraliniame blyškiame sluoksnyje.37 VP ir NaC viešosios interneto prieigos taškai yra sujungti; Jei opiatų signalizacija blokuojama vienoje srityje, tada pomėgiai negali padidėti.17 Opiatų neurotransmisija per NaC ir VP arba sustiprina, arba slopina pomėgį, priklausomai nuo to, kur tiksliai vyksta stimuliacija; tokiu būdu šiose svetainėse sukuriama emocinė klaviatūra.28 Be to, glutamaterginę grandinę nuo šoninio pagumburio (LH) iki VTA moduliuoja oreksinas.38 Oreksinas iš LH veikia čia, kad padidintų subjektyvų pomėgį alkio laikotarpiais.
Išvados, siejančios opiatus su hedoniniais procesais, taip pat buvo pakartotos žmonėms. Ziauddeenas ir kiti 18–60 metų besaikiams valgytojams suteikė MOR antagonistą GSK1521498.39 Palyginti su kontroline grupe, besaikiai valgantys narkotikus žymiai sumažino savo pačių praneštus hedoninius reakcijų į saldintus maisto produktus.
Apskritai, yra įrodymų, kad skatinamasis ir hedoninis procesas skiriasi, kai dopaminas kontroliuoja pirmąjį, o opiatai – antrąjį.1 pav). Tačiau tai nepaaiškina, kodėl kokaino vartotojai dažnai patys praneša apie pakilimo jausmą ir euforiją, kai pagrindinis kokaino veiksmas yra padidinti tarpląstelinį dopamino kiekį.40 Vadinasi, reikia atidžiau pažvelgti į šią disociaciją.
Disociacija tiriama toliau
Atidžiau panagrinėjus, disociacija tarp opiatų vaidmens ir dopamino vaidmens skatinamuosiuose ir hedoniniuose procesuose atrodo pernelyg supaprastinta. Egzistuoja subtilūs ir nelabai subtilūs niuansai.
Subtilūs niuansai
Pirma, įrodymai rodo, kad hedoniniuose procesuose, reguliuojančiuose psichostimuliatorių poveikį, yra subtilių niuansų. Atrodo, kad psichostimuliatorių sustiprinantis poveikis bent iš dalies yra perduodamas per dopamino, o ne opiatų signalus. Tai yra ypatingas scenarijus, kai atrodo, kad dopaminas vaidina vaidmenį hedoniniuose procesuose. Giuliano ir kiti mokė žiurkes savarankiškai leisti kokainą ar heroiną.41 Buvo duoti MOR antagonistai GSK1521498 arba naltreksonas (NTX). GSK1521498 turi išsamesnį antagonisto profilį, o pranešta, kad NTX turi dalinį agonistinį aktyvumą MOR.42 Taikant nuolatinį stiprinimo grafiką, nė vienas vaistas neturėjo įtakos savarankiškam kokaino vartojimui; tačiau abiejų vaistų dozės padidino heroino vartojimą savarankiškai (žiurkės padidino atsaką, kad įveiktų antagonizmą). Tai, kad MOR antagonistai neturėjo įtakos savarankiškam kokaino vartojimui, rodo, kad MOR stimuliacija netarpininkauja pagrindiniam kokaino poveikiui. Stimuliuojantys vaistai, tokie kaip kokainas, padidina tarpląstelinio dopamino kiekį NaC. Vaizdo tyrimai parodė, kad šie padidėjimai yra susiję su pačių pranešta euforija.43 Šie įrodymai kartu su Giuliano ir kt. įrodymais suteikia svarbos teorijai, kad dopaminas tarpininkauja mėgstant stimuliuojančius vaistus.
Tačiau dopamino receptorių antagonizmas žmonėms nuolat nesumažina su stimuliuojančiais vaistais susijusių aukštumų. Pavyzdžiui, pimozidas, dopamino receptorių antagonistas, neslopina amfetamino sukeltos euforijos žmonėms.44 Alternatyvus tai paaiškinantis paaiškinimas yra tas, kad stimuliuojantys vaistai antriškai įdarbina endogeninę opioidų sistemą NaC, o tai sukelia malonumą kaip antrinį poveikį.45 Tačiau šis įdarbinimas dažnai yra sumažintas nuolat vartojant narkotikus, todėl negali paaiškinti, kodėl narkomanai patys praneša apie euforiją vartodami psichostimuliuojančius vaistus. Vietoj to, labiau tikėtina, kad intensyvus troškimas, kurį sukelia padidėjus dopamino kiekiui, yra subjektyviai pervertinamas kaip malonumas žmonėms.12 Todėl atskirti pomėgį nuo noro yra sunkus procesas. Tai reiškia, kad, kalbant apie psichostimuliuojančius vaistus, skatinamieji ir hedoniniai procesai subjektyviai sutampa. Tai turi svarbių pasekmių svarstant suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų farmakologinį gydymą, nes galbūt reikalingi vaistai, veikiantys abiejose sistemose.
Ne itin subtilūs niuansai
Dopamino signalizacija šiuo metu dominuoja teorinėse skatinimo procesų sistemose. Tačiau vis daugiau darbų rodo, kad opiatų signalizacija taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Pagal antros eilės stiprinimo grafiką žiurkėms, kurioms buvo suteiktas MOR antagonistas GSK1521498, prieš pateikiant maistą labai sumažėjo maisto ieškantis elgesys.46 Antrosios eilės pastiprinimo grafikai yra užuominų kontroliuojamo ieškojimo priemonės. Manoma, kad užuominų kontroliuojamą ieškojimo elgesį kontroliuoja dopamino neurotransmisija, tačiau šiame eksperimente GSK1521498 pavyko sumažinti šį elgesį. Tai rodo, kad opiatai vaidina numatymo mechanizmų vaidmenį. Siekimo elgsenos sumažėjimą gali sukelti GSK1521498 veiksmai, susiję su MOR GABAerginiais interneuronais VTA arba sąlyginių stimulų įtakos instrumentiniam atsakui pasikeitimai.
Opioidų aktyvumas MOR dėl GABAerginių interneuronų VTA netiesiogiai padidina dopamino išsiskyrimą NaC, o tai baigiasi paskatinimo motyvacijos padidėjimu. Opiatai slopina GABAerginius interneuronus, kurie slopina VTA dopamino neuronus.47 Opiatai taip pat tiesiogiai veikia MOR NaC neuronuose ir daugelyje kitų regionų. Opiatų receptoriai ir dopamino receptoriai NaC neuronuose signalizuoja per Gi; taigi signalizacija yra sustiprinta.47
Todėl GSK1521498 slopina netiesioginį ir tiesioginį opiatų poveikį MOR šiame kelyje. Tačiau yra alternatyvus GSK1521498 sumažėjusio ieškinio elgesio paaiškinimas. MOR BLA reikalingos skatinamajam mokymuisi.22,36 Skatinamasis mokymasis yra procesas, kurio metu teigiamas atlygio poveikis yra užkoduotas kaip skatinamoji vertė, kad būtų galima vadovautis ateityje siekiant atlygio. Taigi BLA antagonizmas gali susilpninti instrumentinių asociacijų kodavimą, dėl kurio sumažėja ieškantis elgesys. Tyrimas, kuriame lyginamas lokalizuoto ir sisteminio MOR antagonisto poveikio poveikis, padėtų geriau išanalizuoti opiatų poveikį ieškančiam elgesiui.
Yra ir kitų vietų, kur opioidų neurotransmisija gali tarpininkauti skatinamiesiems procesams. Pirma, įrodymai patvirtina opiatų vaidmenį skatinamuosiuose procesuose DLS. Atliekant automatinio formavimo eksperimentą, kai MOR agonistas DAMGO buvo švirkščiamas į žiurkių DLS, buvo nustatyta, kad kiekvienos žiurkės elgesys yra specifinis. Kai kurios žiurkės nukrypo į tikslo lėkštę, tikėdamosi atlygio, o kitos – prie CS svirties. DAMGO injekcijos sustiprino abiejų tipų žiurkėms kontroliuojamą metodą. Tai rodo, kad MOR agonizmas DLS vaidina svarbų vaidmenį apetito procesuose.35 Be to, buvo nustatyta, kad MOR agonizmas centriniame migdolinio kūno branduolyje (CeN) padidina skatinamąjį atlygio užuominų svarbą ir padidina žiurkių ieškojimą.22
Žmonėms buvo atliekamos tik sisteminės manipuliacijos. Kembridžas ir kt. davė GSK1521498 pacientams, kurių valgymas buvo vidutinio sunkumo.48 Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, vaistą vartoję pacientai mažiau stengėsi išlaikyti skanaus maisto vaizdus savo ekranuose naudodami sukibimo jėgos keitiklį. Tai rodo, kad narkotikas sumažino norą dirbti dėl naudingų stimulų ir rodo, kad narkotikas, taigi ir opiatai, vaidina skatinamuosius mechanizmus. Tačiau atrodo, kad opiatų vaidmuo yra sudėtingas, nes Ziauddeen ir kt. pranešė, kad GSK1521498 nesiskyrė nuo placebo savo poveikiu svoriui, riebalų masei ir besaikio valgymo rodikliams.39 Taigi, MOR antagonistai turi nevienodą veiksmingumą motyvuotam elgesiui praktikoje.
Apibendrinant galima teigti, kad įrodymai rodo, kad tiek opiatai, tiek dopaminas tam tikrose situacijose skatina norą ir pomėgį. Įrodymai taip pat rodo, kad simpatija yra mūsų pažintinis tiek paskatų, tiek hedoninių procesų įvertinimas. Taigi skatinamieji ir hedoniniai procesai sutampa. Šis suaugusiųjų atlygio grandinės sutapimas gali turėti svarbių pasekmių analizuojant teorijas apie paauglių atlygio grandinę.
Atlygio apdorojimas paauglystėje: dviejų sistemų teorija
Paauglystėje pojūčių siekimo ir impulsyvumo bruožai eina skirtingomis raidos trajektorijomis.5 Paauglystės vidurio metu jausmų siekimas ir impulsyvumas yra dideli. Sensacijų ieškojimas paauglystėje turi kreivinį ryšį su amžiumi. Manoma, kad tai atspindi atlygio grandinės hiperaktyvumą, kurį sukelia greitas striatumo brendimas, palyginti su PFC. Impulsyvumas turi neigiamą tiesinį ryšį su amžiumi paauglystėje. Manoma, kad tai atspindi padidėjusią pažinimo kontrolę, kai vystosi PFC. Tai sudaro dvigubų sistemų teorijos pagrindą, teigiantį, kad pojūčių siekimas ir impulsyvumas iš pradžių didėja paauglystėje dėl disbalanso tarp jau subrendusios atlygio sistemos ir nesubrendusios kognityvinės kontrolės sistemos PFC.5 Tolesniuose skyriuose atidžiau apžvelgiami atlygio mechanizmai paauglystėje ir trumpi kognityvinių pokyčių, kurie taip pat vyksta paauglystėje, aprašymai, atsižvelgiant į paauglių tyrimus.
Neurologinės grandinės, reguliuojančios pojūčių siekimą paauglystėje, raida
Padidėjęs paskatų grandinės aktyvavimas paauglystėje
Atrodo, kad pojūčių siekimas paauglystėje didėja dėl grandinės, kuri tarpininkauja skatinimo procesams, hiperaktyvumo. Burton ir kt. palygino sąlyginio atsako įgijimą paauglėms ir suaugusioms žiurkėms.49 Pirma, paauglės ir suaugusios žiurkės išmoko susieti sacharozės tiekimą su šviesaus tono CS. Tada buvo matuojamas atsakas ant svirties, kuri tiekė CS, siekiant patikrinti, ar CS netapo kondicionuotu stiprintuvu. Po neilgo treniruočių grafiko (420 porų per 14 dienų) paauglės žiurkės įgydavo reagavimą ant svirties, o suaugusios – ne, o tai rodo, kad palyginti minimaliai treniruodamosi žiurkės paauglės gali reaguoti į kondicionuotą stiprintuvą. Tai rodo, kad paauglių skatinimo procesai gali būti sustiprinti, palyginti su suaugusiaisiais. Autoriai taip pat davė paauglėms žiurkėms dopamino ir opioidinių receptorių antagonistų ir išmatavo poveikį sąlyginiam atsakui – abi manipuliacijos sumažino atsaką į CS numatymo svertą. Tai rodo, kad paaugliams opiatai ir dopaminas vaidina tarpininkaujant skatinimo procesams. Dopaminas sustiprina skatinimo procesus per signalizaciją mezolimbiniame kelyje, o opiatai sustiprina skatinimo procesus veikdami MOR GABAerginius interneuronus VTA arba veikdami MORs BLA.
Įrodymai iš žmonių taip pat rodo, kad paauglystėje sustiprėja skatinimo procesai. Suaugusiesiems ir paaugliams atliktų fMRI tyrimų metaanalizė parodė, kad paauglių NaC aktyvumas yra didesnis nei suaugusiesiems apdorojant atlygį.50 Be to, Urošević ir kt. nustatė, kad paauglystėje, apie save pranešus, padidėjusį jautrumą aplinkos požymiams atspindėjo NaC tūrio padidėjimas.6 Apibendrinant, šių tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis duomenys rodo, kad dėl padidėjusio NaC aktyvumo paaugliai patiria didesnį atlyginimą teikiančių stimulų poveikį. Tai padeda paaiškinti, kodėl paauglystėje padaugėja pojūčių.
Padidėjusio NaC aktyvumo paaiškinamąją galią paauglių elgesyje dar labiau sustiprina įrodymai, paaiškinantys lyčių skirtumus, pastebėtus ieškant pojūčių. Paaugliai berniukai paprastai labiau siekia pojūčių nei mergaitės.51 Alarcón ir kt. palygino paauglių berniukų ir mergaičių smegenų veiklą atliekant Fortūnos rato užduotį.52 Berniukų NaC aktyvumas buvo didesnis nei mergaičių, o tai taip pat buvo susiję su padidėjusiais rizikingais sprendimais atliekant užduotį ir padidėjusiu užduočių sustiprintojų motyvaciniu reikšmingumu. Svarbu pažymėti, kad lyčių skirtumai nebuvo susiję su lytinių hormonų lygio skirtumais. Todėl tai rodo, kad didesnis NaC aktyvumas vaidina lemiamą vaidmenį ieškant pojūčių paauglystėje, nes didina apdovanojančių dirgiklių svarbą. Remiantis tyrimų su žiurkėmis įrodymais,49 Atrodo, kad šį didesnį NaC aktyvumą lemia sutapimas tarp stimuliuojančių ir hedoninių procesų neurobiologinių substratų aktyvumo; čia svarbus tiek dopaminerginis, tiek opiatų perdavimas.
Alternatyvus paaiškinimas išvados, kad paauglių NaC aktyvumas yra didesnis, palyginti su suaugusiaisiais apdorojant atlygį50 yra tai, kad jų smegenyse yra pakitęs fazinis dopamino mokymosi signalas, o ne padidėjęs apdovanojančių dirgiklių ryškumas. Cohen ir kt. nustatė, kad atliekant fMRT, dopaminerginės prognozės klaidos signalai striatumoje buvo didesni paaugliams, palyginti su suaugusiais dalyviais.53 Tai rodo, kad mokymosi signalas, susijęs su atsilyginimo stimulais, paauglystėje pasikeičia. Padidėjęs dopaminerginės prognozės klaidos signalas gali paaiškinti didesnį NaC aktyvavimą ir taip pat gali prisidėti prie padidėjusio pojūčių siekimo elgesio, pastebėto paauglystėje.
Šią teoriją dar labiau sustiprina fMRT tyrimų įrodymai, kurie rodo, kad paauglių striatalinis aktyvumas atlygio laukimo fazėje yra mažesnis, palyginti su suaugusiaisiais;54 tačiau jie rodo padidėjusį striatalinį aktyvumą pranešimo / atlygio rezultato fazės metu.55 Šios išvados būdingos ir suaugusiųjų priklausomybei. Luijten ir kt. nustatė, kad suaugusiesiems, sergantiems medžiagų vartojimo sutrikimu, sumažėjo fMRT aktyvacija laukiant atlygio, tačiau padidėjo ventralinio striatumo aktyvumas atlygio baigties fazės metu.56 Tiek paauglystės, tiek suaugusiųjų narkotikų vartojimo sutrikimo išvadų paaiškinimas yra atlygio mokymosi trūkumas.56 Įprastų atlygio mokymosi procesų metu padidėja aktyvumas striataliniuose regionuose, reaguojant į netikėtus atlygius (rezultato fazė).57 Šie signalai reiškia numatymo klaidų signalus.57 Mokymosi proceso metu šie signalai susiejami su užuominomis, kurios numato atlygį (laukimo fazė).57 Sumažėjęs striatalinis aktyvumas, pastebėtas paauglystėje ir suaugusiųjų narkotikų vartojimo sutrikime, gali reikšti mokymosi trūkumą, dėl kurio yra klaida numatant atlygį.58 Tai sukeltų nuolatines prognozavimo klaidas, nes būsimi atlygiai būtų netikėti.58 Tai paaiškina didelį juostelių aktyvumą pranešimo / rezultato etape, nes jie atspindi tikslumo klaidas ir „netikėtus“ apdovanojimus. Iš aukščiau pateiktų įrodymų atrodo, kad tiek paauglystėje, tiek suaugusiųjų narkotikų vartojimo sutrikimas yra prastesnis mokymosi procesas. Paaugliams, kuriems pasireiškia padidėjęs NaC aktyvumas atlygio rezultatų fazėje / sutrikusio atlygio mokymasis, gali kilti didesnė priklausomybės rizika vėliau, jei jie pradeda vartoti narkotikus paauglystėje, nes jų smegenys jau elgiasi panašiai kaip suaugusiųjų, vartojančių medžiagas. sutrikimas.
Sumažėjusi pažinimo kontrolė
Sumažėjusi kognityvinė kontrolė paauglystėje taip pat prisideda prie pojūčių siekimo eskalavimo, pastebėto šiuo laikotarpiu. Paprastai PFC vystymasis yra užsitęsęs ir baigiasi vėlyvąja paauglyste.59 Kai PFC bręsta, tobulėja vykdomosios funkcijos, tokios kaip slopinimas ir planavimas.60 Tai padeda paaiškinti, kodėl sensacijų siekimas mažėja artėjant pilnametystėje.
Neuroschemos, valdančios impulsyvumą paauglystėje, raida
Antrasis elgesio tipas, kurį galima sustiprinti paauglystėje, yra impulsyvumas. Impulsyvumas – tai polinkis veikti pagal norus, negalvojant apie ilgalaikes pasekmes61 ir iš pradžių yra didelis paauglystėje. Manoma, kad taip yra dėl sumažėjusios kognityvinės kontrolės, kurią sukelia PFC nebrandumas. Vėliau impulsyvumas mažėja nuo vidutinio paauglystės iki pilnametystės, kai bręsta PFC.5
Reguliavimo mechanizmai NaC viduje
PFC vaidmuo kontroliuojant impulsyvumą iš viršaus į apačią yra plačiai pripažįstamas. Tačiau yra požymių, kad NaC taip pat gali prisidėti „iš apačios į viršų“.62 Pirma, NaC šerdis yra svarbi impulsyvumo reguliavimui. Vertinant pasirinkimo impulsyvumą, žiurkėms, kurioms buvo ribojamas maistas, buvo suteikta galimybė pasirinkti tarp svirties, kuri po uždelsimo tiekė 4 maisto granules, ir svirties, kuri iškart tiekia vieną mažą maisto granulę. Eksitotoksiniai NaC šerdies pažeidimai pablogino žiurkių gebėjimą pasirinkti uždelstą didesnį atlygį.63 Šie duomenys rodo, kad NaC šerdis vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant impulsyvumą.
Tolesni tyrimai parodė, kad šiuose reguliavimo mechanizmuose dalyvauja dopaminerginis perdavimas. Besson ir kiti naudojo in situ hibridizaciją dopamino D ekspresijai matuoti2-receptorių lygis didelio impulsyvumo ir mažo impulso žiurkių smegenyse.64 Didelio impulsyvumo žiurkėms buvo mažesnis dopamino D kiekis2- receptorių mRNR mezolimbiniame kelyje nei mažo impulsyvumo žiurkėms. Autoriai tai atidžiau ištyrė, kai žiurkėms davė didelio impulso infuziją D2/D3- receptorių antagonistas į NaC šerdį arba apvalkalą ir išmatuotas impulsyvumas atliekant 5 pasirinkimų serijinę reakcijos laiko užduotį.65 NaC šerdies infuzijos žymiai sumažino impulsyvumą, o NaC apvalkalo infuzijos padidino impulsyvumą. Kartu šie atradimai įtakoja susikaupusį dopaminą impulsyvumo reguliavimui.
Be dopaminerginio perdavimo, opioiderginis perdavimas NaC taip pat gali turėti įtakos reguliuojant impulsyvumą. Olmstead ir kiti mokė suaugusias MOR ir DOR išmuštas peles atlikti nosies kišimo užduotį, kuri matuoja motorinį impulsyvumą.66 MOR išmuštos pelės parodė sumažėjusį motorinį impulsyvumą, o DOR išmuštos pelės buvo impulsyvesnės nei kontrolinės. Šie duomenys rodo, kad MOR signalizacija padidina impulsyvumą, o DOR signalizacija padeda jį sumažinti. Kadangi NaC šerdyje yra daug MOR, tikėtina, kad opioiderginis perdavimas čia sukelia šio tyrimo poveikį. Tyrimai, kuriuose MOR antagonistai buvo skiriami NaC šerdyje arba apvalkale ir matuojant žiurkių impulsyvumą, padėtų patvirtinti opiatų poveikį čia. Tačiau esami įrodymai vis dar rodo, kad substratų, tarpininkaujančių paskatų ir hedoniniams procesams, funkcijos sutampa.
Todėl substratų, tarpininkaujančių skatinamiesiems ir hedoniniams substratams, funkcijų sutapimas prisideda prie padidėjusio pojūčių siekimo ir padidėjusio impulsyvumo paauglystėje. Be to, NaC mechanizmų hiperaktyvumą išbalansuoja nesubrendusi PFC pažinimo kontrolės sistema. Todėl atrodo, kad dviejų sistemų teorija nuosekliai atspindi pojūčių siekimą ir impulsyvumą paauglystėje. Tačiau svarbu pažymėti, kad paauglystėje šių savybių lygiai skiriasi. Kai kurie jaunuoliai patiria greitus pojūčių siekimo ir impulsyvumo pokyčius, kai jie praeina paauglystėje, o kiti su amžiumi išlaiko pastovų šių savybių lygį.5 Tai svarbu, nes šie bruožai yra nuspėjami suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų endofenotipai. Ryšys tarp suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų atlygio profilio ir šių bruožų buvimo paauglystėje galėtų paaiškinti, kodėl amžiaus atsiradimo amžius yra pagrindinis priklausomybės išsivystymo rizikos veiksnys.
Mechanizmai, skatinantys priklausomybę nuo ankstyvos pradžios (paauglystės)
Nors dauguma paauglių išgyvena paauglystę be jokių ilgalaikių problemų, nemaža dalis vėliau rizikuoja susirgti priklausomybe nuo narkotikų. Paaugliai, kurie pradeda vartoti narkotikus iki 14 metų, turi didžiausią priklausomybės nuo narkotikų riziką.67 Taigi paauglystė yra vystymosi požiūriu jautrus laikotarpis, kai pradėjus vartoti narkotikus gali kilti didesnė rizika vėliau susirgti priklausomybe nuo narkotikų.
Suaugusiųjų priklausomybė nuo narkotikų apibrėžiama kaip priverstinis narkotikų vartojimas, kuris išlieka nepaisant neigiamų pasekmių.68 Kontrolės praradimas yra pagrindinis sutrikimo požymis, nes elgesys iš pradžių yra nukreiptas į tikslą, bet vėliau tampa įprasto ir kompulsinio pobūdžio. Suaugusiųjų priklausomybę nuo narkotikų galima apibūdinti trimis pagrindiniais požymiais; skatinamasis jautrinimas, padidėjęs įpročių formavimas ir sumažėjusi pažinimo kontrolė. Pirma, pakartotinis priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis skatina stimuliuojančius procesus. NaC padidina savo reakciją į vaistus ir su narkotikais susijusius signalus, sukeldamas nenormalią motyvaciją vartoti narkotikus. Laikui bėgant atsiranda ir hedoninė alostazė. Dėl šios priežasties narkotikų vartotojai ir toliau vartoja narkotikus, kad palengvintų kylančias neigiamas emocines būsenas. Taip pat laikui bėgant nuo tikslo nukreipto elgesio pereinama prie įprasto elgesio, o impulsyvus elgesys šiuo laikotarpiu taip pat didėja. Galiausiai, nenormalūs skatinimo procesai ir didesnė įprastinė elgesio kontrolė sukuria skatinimo įpročius. Šie skatinamieji įpročiai tarpininkauja priverstiniam narkotikų ieškojimui, kuris pastebimas sergant suaugusiųjų priklausomybe nuo narkotikų.68
Tolesniame skyriuje siekiama aptarti sąsajas tarp trijų pagrindinių aukščiau pabrėžtų suaugusiųjų priklausomybės požymių ir būdingų elgesio bruožų, pastebimų paauglystėje. Tai darydami, tikimės išsiaiškinti galimą mechanizmą, kaip padidinti vėliau besivystančios priklausomybės, susijusios su narkotikų vartojimu paauglystėje, pažeidžiamumą.
Padidėjęs stimulų jautrinimas
Jautrinimas apibūdina procesą, kai pakartotinis stimulo vartojimas sustiprina atsaką į tą dirgiklį. Įrodymai rodo, kad narkotikai jautrina mezolimbinę dopamino sistemą suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų atveju. Pavyzdžiui, žiurkėms su pertrūkiais eksperimentuotojo tiekiamos amfetamino dozės padidina mezolimbinių struktūrų neuronų šaudymo modelius.32 Šie atradimai taip pat buvo pakartoti žmonėms, kai kartotinės protarpinės amfetamino dozės padidina dopamino išsiskyrimą NaC. Po vienerių metų narkotikų poveikis amfetaminu vis dar padidino dopamino išsiskyrimą.69 Tai rodo, kad jautrinimo poveikis yra ilgalaikis. NaC, kuris yra mezolimbinės dopamino sistemos dalis, reikalingas Pavlovo dirgikliams kontroliuoti instrumentinį atsaką. Manoma, kad pagal antrosios eilės stiprinimo grafikus dopamino išsiskyrimo jautrinimas tarpininkauja ieškant užuominų kontroliuojamų narkotikų. Žiurkėms dopamino receptorių antagonistai susilpnina užuominų kontroliuojamą kokaino ieškojimą.70 Taigi, atrodo, kad padidėjęs dopaminerginių neuronų jautrumas NaC yra atsakingas už nenormalų priskyrimą vaistams ir su vaistais susietiems požymiams, dėl kurių atsiranda patologinis narkotikų poreikis. Tai yra suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų skatinamojo jautrinimo teorija.32
Didelis narkotikų troškimas suaugusiųjų priklausomybėje nuo narkotikų panašus į kai kurių paauglių stiprų troškimą gauti naudos. Įjautrinimas vaistams paauglystėje dar neįvyks, tačiau, kaip buvo apžvelgta anksčiau, ta pati sistema yra hiperaktyvi. Paauglystėje šios sistemos hiperaktyvumas skatina pojūčių siekimą, kuris yra narkotikų vartojimo pradžios pranašas.11 Todėl paaugliams, kuriems būdingas didelis šio požymio lygis, yra didesnė rizika pradėti vartoti narkotikus. Gali būti, kad didelių pojūčių siekiantys paaugliai labiau linkę pradėti vartoti narkotikus, nes hiperaktyvios išryškinimo grandinės sustiprina skatinimo procesus ir daro teigiamą atlygį itin patrauklų.49
Svarbu pažymėti, kad nors sensacijų ieškojimas numato narkotikų vartojimo pradžią, jis nesukelia rizikos vėliau išsivystyti priklausomybei nuo narkotikų. Įrodymai rodo, kad tam tikromis sąlygomis pojūčių ieškojimas gali būti net apsauginis veiksnys.9 Bet kas tai tarpininkauja? Pojūčių ieškojimas žmonėms matuojamas naudojant pojūčių siekimo skalę (SSS-V). Patirties ieškojimo ir jautrumo nuoboduliui poskalės – tai žiurkių pirmenybės naujovėms požymis, kuris numato kompulsinio narkotikų vartojimo išsivystymą žiurkėms, kurioms leidžiama savarankiškai vartoti kokainą.71 Jaudulio siekimo ir pojūčių slopinimo subskalės yra susijusios tik su bendru pojūčių siekimo bruožu – visa apimančiu bruožu, nuspėjančiu narkotikų vartojimo pradžią.71 Taigi, jausmų ieškančioje konstrukcijoje galima pastebėti disociaciją, kai kompulsinio narkotikų vartojimo išsivystymo rizika priklauso nuo to, kuriose subskalėse paaugliai gauna aukštus balus.
Padidėjęs įpročio formavimas
Kitas būdingas suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų bruožas – padidėjęs įpročio formavimasis.68 Suaugusiųjų narkotikų vartojimo sutrikimo atveju narkotikų ieškantis elgesys pamažu pereina iš tikslo į įprastą elgesį. Tai liudija faktas, kad kokaino ir alkoholio ieškantis elgesys iš pradžių yra jautrus žiurkių rezultatų devalvacijai; tačiau viršvalandžius elgesys tampa stimuliuojamas ir atsparus devalvacijai.72,73 Dopamino perdavimas DLS yra atsakingas už šį stimulą, susietą su įprastu atsaku į vaistus. Everitt ir kt. pranešė, kad po ilgo kokaino poveikio dopamino išsiskyrimas padidėjo tik nugaros juostoje ieškant užuominų kontroliuojamo kokaino.74
DLS įgyja narkotikų ieškojimo elgesio kontrolę per funkcines striato-nigro-striatines kilpas, esančias tarp ventralinio striatum, vidurinių smegenų ir nugaros striatumo, patvirtina Belin & Everitt 2008 m.75 Žiurkėms buvo padaryti vienpusiai NaC šerdies pažeidimai ir dopamino antagonisto infuzijos į priešingą DLS, kad būtų nutraukti dvišaliai striato-nigro-striatiniai ryšiai. Manipuliacija sumažino žiurkių kontroliuojamą narkotikų ieškojimo elgesį. Tai rodo, kad striato-nigro-striatinės kilpos palaiko užuominų valdomą elgesį ir kad tokį elgesį lemia dopaminerginis perdavimas DLS.
Suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų atveju įprastas narkotikų ieškojimo elgesys ilgainiui tampa kompulsyvus.68 Impulsyvumas yra nuspėjamasis endofenotipas, skatinantis priverstinio kokaino ieškojimo ir priklausomybės išsivystymą.10 Dėl to paaugliams, kuriems būdingas šis bruožas, padidėja kompulsinio narkotikų paieškos elgesio rizika.
Įdomu tai, kad padidėjusį kompulsinio narkotikų vartojimo riziką, susijusį su potyrių ieškojimo ir jautrumo nuoboduliui poskalėmis, gali sukelti šių poskalių susiejimas su impulsyvumu. Molander ir kiti išbandė didelio impulsyvumo žiurkes, atsižvelgdami į naujovišką reaktyvumą ir pirmenybę.76 Didelio impulsyvumo žiurkės pirmenybę teikė naujoms aplinkoms ir buvo greičiau pradėtos tyrinėti naujose aplinkose, o mažo impulsyvumo žiurkės buvo linkusios praleisti daugiau laiko pažįstamoje aparato dalyje. Tai rodo, kad didelio impulsyvumo žiurkės taip pat labai mėgsta patirties ir yra jautrios nuoboduliui. Todėl aukšti pojūčių ieškojimo poskalių rodikliai, kurie koreliuoja su impulsyvumu, gali paaiškinti, kodėl pojūčių siekimas ne visada yra apsauginis veiksnys.
Apibendrinant, pojūčių ieškojimo poskalės; jautrumas nuoboduliui ir patirties siekimas yra susiję su vėlesniu kompulsinio narkotikų vartojimo vystymusi.71 Impulsyvumas taip pat yra nepriklausomai koreliuojamas su vėlesniu kompulsinio narkotikų vartojimo vystymusi.10 Tačiau įdomu, kad anksčiau minėtos pojūčių ieškojimo ir impulsyvumo subskalės taip pat yra tarpusavyje susijusios.76 Tai reiškia, kad šie elgesio bruožai nėra tokie diskretiški. Neurobiologiškai matomas neryškumas tarp paskatų ir hedoninių procesų 49,66 paauglystėje taip pat pastebimas elgesys, nes yra neryškios ribos tarp elgesio bruožo pojūčių siekimo ir impulsyvumo.71 Galima daryti prielaidą, kad paaugliams, kurie surinko aukštus balus pagal šį neryškių bruožų rinkinį, gali kilti didesnė priklausomybės išsivystymo rizika vėliau.2 pav).
Sumažėjusi pažinimo kontrolė
Galutinis suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų bruožas yra sumažėjusi pažinimo kontrolė.68 PFC palaiko vykdomąją valdžią. PFC funkcijos sutrikimai turi įtakos kompulsinio narkotikų vartojimo vystymuisi. Goldstein ir kt. pranešė, kad sumažėjęs PFC pilkosios medžiagos tankis ir storis narkomanams buvo susijęs su padidėjusiu alkoholio vartojimo sutrikimo sunkumu ir ilgesniu laikotarpiu bei blogesnėmis vykdomosiomis funkcijomis.77 Poveikis buvo pastebėtas iki šešerių metų po abstinencijos. Šie duomenys rodo, kad žala, kurią narkotikai daro PFC, prisideda prie priklausomybės palengvinimo ir išlaikymo vėliau gyvenime. Tačiau ilgalaikis poveikio pobūdis taip pat rodo, kad struktūriniai PFC pilkosios medžiagos tankio anomalijos gali būti pažeidžiamumas, atsirandantis prieš vartojant vaistus.
Paauglystėje PFC veikimas taip pat nėra optimalus. PFC vystymasis užsitęsia iki ankstyvos pilnametystės; taigi kognityvinė kontrolė paauglystėje sumažėja. Ši sumažėjusi kognityvinė kontrolė gali palengvinti impulsyvumo ir pojūčių siekimo padidėjimą paauglystės viduryje. Paaugliams, turintiems aukštą abiejų požymių lygį, gali kilti didžiausia rizika vėliau susirgti priklausomybe nuo narkotikų.
Galbūt rizikos grupės paauglių pažinimo kontrolės skatinimas artėjant prie pilnametystės galėtų sumažinti riziką susirgti priklausomybe suaugus? Daug žadančių įrodymų gaunama iš HOPE programos, skirtos lygtinai nuteistiems nusikaltėliams, kurių daugelis yra suaugusieji, turintys medžiagų vartojimo sutrikimų. Programoje dalyvaujantys asmenys turi kasdien skambinti į centrą, kad sužinotų, ar jie privalo atvykti atsitiktiniam narkotikų testui. Tai skatina vykdomosios valdžios funkcionavimą ir pažinimo kontrolę, nes asmenys turi stebėti savo elgesį ir kasdien aktyviai skambinti į centrą. HOPE programa buvo vykdoma metus, kai buvo paskirta atsitiktine tvarka. 13% HOPE narių neišlaikė narkotikų testų, palyginti su 46% kontrolinių grupių. Šie duomenys yra daug žadantys, nes parodo, kokią galią gali turėti didesnė pažinimo kontrolė.48
Kiti tai patvirtinantys įrodymai gauti iš atsitiktinių imčių kontrolinio tyrimo, kuriame dalyvavo 732 vidurinės mokyklos vaikai Londone.78 Dalyviai, surinkę aukštus impulsyvumo, pojūčių ieškojimo ir kitų asmenybės rizikos veiksnių, susijusių su piktnaudžiavimu medžiagomis, buvo priskirti kontrolinei grupei arba įveikos įgūdžių intervencijos grupei. Įveikos įgūdžių intervencija buvo skirta išmokyti išsikelti tikslus, suvokti elgesį ir supaprastinti CBT. Per dvejų metų stebėjimo laikotarpį kontrolinėje grupėje buvo didesnis narkotikų vartojimo rodiklis ir daugiau narkotikų nei intervencinėje grupėje, palyginti su intervencine grupe. Tai dar labiau patvirtina mintį, kad rizikos grupės paauglių kognityvinės kontrolės gerinimas gali užkirsti kelią narkotikų vartojimo sutrikimui vėliau. Taip pat reikėtų atlikti ilgesnius tyrimus, siekiant įvertinti ilgalaikio narkotikų vartojimo rodiklius paaugliams, dalyvaujantiems tokio tipo programoje.
Išvados ir būsimi tyrimai
Išsamus atlygį paauglystėje reguliuojančių mechanizmų tyrimas leido pamatyti neurobiologinių substratų, tarpininkaujančių paskatų ir hedoniniams procesams, funkcijų sutapimą. Padidėjęs paskatų grandinės aktyvavimas, kuris, kaip nustatyta, priklauso nuo dopaminerginių ir opioiderginių procesų, prisideda prie padidėjusio pojūčių siekimo ir impulsyvumo paauglystėje. Šie bruožai taip pat yra nuspėjami endofenotipai dėl priklausomybės nuo narkotikų išsivystymo vėlesniame gyvenime; todėl paaugliams, kuriems būdingi abu šie bruožai, kyla didžiausia rizika vėliau išsivystyti priklausomybei nuo narkotikų. Analizuojant sąsajas tarp šių nuspėjamųjų bruožų ir suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų profilio, išryškėjo kai kurios pagrindinės sritys, į kurias reikėtų sutelkti dėmesį būsimuose tyrimuose.
Pirma, kadangi pojūčių ieškojimas ir impulsyvumas priklauso nuo išskirtinumo grandinės aktyvavimo, todėl gydymas gali būti skirtas ir suaugusiems, ir paaugliams. Opiatų ir dopamino vaidmens sutapimas reiškia, kad galbūt vaistų terapija turėtų būti sutelkta į dvigubą gydymą, kuris veikia abiem būdais.
Antra, paauglystėje nustačius elgesio ypatybes, kurios numato priklausomybės nuo narkotikų išsivystymą vėliau, atveria galimybę vykdyti tikslines prevencines programas, skirtas didelės rizikos jaunuoliams. Kaip rodo HOPE ir įveikos įgūdžių programa, intervencijos, kurios stiprina kognityvinę kontrolę, gali būti naudojamos kaip gydymo priemonė paauglystėje, siekiant sumažinti pojūčių siekimo ir impulsyvumo lygį tiems, kuriems gresia pavojus. Dabartiniai narkomanų gydymo rezultatai yra prasti. Reabilitacijos centruose atliekamas išorinis stebėjimas neapsaugo nuo narkotikų vartojimo pasikartojimo, kai asmuo grįžta į bendruomenę. Be to, tokie vaistai kaip GSK1521498, mažinantys ieškančią elgseną, praktiškai nepadeda sumažinti persivalgymo ar alkoholio vartojimo. Neabejotinai labai svarbu sugrąžinti kontrolę ir valią narkomanams. Suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų valdymo būdai turi būti aktyvūs; jie turi leisti asmenims sąveikauti su narkotikais, bet kontroliuoti.
Būsimi šių sričių tyrimai gali nesuteikti vaisingų suaugusiųjų priklausomybės nuo narkotikų gydymo galimybių, tačiau šis tyrimas vis tiek praplės žinių bazę ir priartins mus prie praktinių sprendimų.
Autoriaus įmokos
FK, OO ir RM dalyvavo kuriant, projektuojant, rengiant, rašant ir galutinai tvirtinant straipsnį. Visi autoriai sutinka būti atsakingi už visus darbo tikslumo ir vientisumo aspektus.