Impulsų kontrolės sutrikimų neurobiologija ir genetika: ryšiai su priklausomybe nuo narkotikų (2008)

Eiti į:

Abstraktus

Įvadas

ICD ir priklausomybė

Manoma, kad ICD yra paliktas impulsyviu kompulsiniu spektru [4], rodantys obsesinį-kompulsinį (OC) spektro sutrikimą [5, 6]. Nors asmenys, turintys ICD, dalyvauja pasikartojančiame elgesyje, dažnai su stipriais raginimais, elgesys dažnai yra susijęs su malonumu ar egoyntoniniu, o kartotiniai elgesys ar ritualai OC sutrikime paprastai yra egodistiniai [7, 8]. Asmenys, turintys ICD, paprastai pasižymi aukštu impulsyvumo ir susijusių konstrukcijų, pavyzdžiui, pojūčių ieškojimo, rezultatais, tuo tarpu asmenys, turintys OCD, paprastai pasiekia aukštą žalos vengimo priemonių lygį [8-12]. ICD, pvz., PG, diagnozavimo kriterijai sutampa su medžiagomis, priklausančiomis nuo cheminės medžiagos, su konkrečiais kriterijais, susijusiais su tolerancija, pasitraukimu, pakartotiniais nesėkmingais bandymais sumažinti arba nutraukti, ir trukdžius pagrindinėse gyvenimo srityse [1]. Kaip nurodyta toliau, yra daug neurobiologinių ir genetinių panašumų tarp ICD ir priklausomybių nuo medžiagų. Taigi ICD gali būti laikomi „elgesio priklausomybėmis„[13-16].

Priklausomybė: apžvalga

Atlikti išsamūs tyrimai, susiję su priklausomybių kūrimo ir palaikymo neurobiologiniais pagrindais (apžvelgta [17-19]). Atsirandantys narkomanijos vaizdai yra susiję su vaistu ar elgesiu, įgyjantį drėkinimą per stiprinimą, o vėlesni perėjimai atliekami taikant atlygio pagrindu vykdomus mokymosi procesus į įprastinius / privalomus įsitraukimo lygius [19].

Pretenzinis kondicionavimas yra svarbus aspektas ankstyvosiose priklausomybės proceso stadijose. Apetitinis kondicionavimas, apibrėžiamas kaip „procesas, per kurį išmokami nauji apdovanojimai ir įgyja jų motyvacinį pagarbą“, apima sąlyginius aplinkos stimulus, kurie yra glaudžiai susiję su priklausomybės procesais [20]. Keletas šiai kondicionavimo procese svarbių neuroanatominių struktūrų apima amygdalą, kuri yra svarbi emocinės reikšmės priskyrimui ir motyvaciniu požiūriu svarbių ir kitaip neutralių stimulų tarpusavio ryšiams [17, 21], orbitofrontalinė žievė (OFC), kuri, atlikus tyrimus su gyvūnais, pasižymi tikimybėmis ir per stiprias anatomines sąsajas su bazolaterine amygdala (BLA), gali palengvinti asociatyvų mokymąsi amygdaloje, o priekinė cingulinė žievė (ACC), kuri buvo įtrauktas į diskriminacinį mokymąsi ir pažinimo kontrolę [22]. Papildomos struktūros, kurios yra svarbios šiame procese, yra hipokampas, kuris suteikia kontekstinę atmintį, susijusią su motyvaciniais dirgikliais, ir hipotalaminiais bei septiniais branduoliais, kurie teikia informaciją, susijusią su primityviais motyvaciniais elgesiais, tokiais kaip seksualiniai diskai ir maistinių medžiagų nurijimas [23, 24]. Kartu šios ir susijusios struktūros apima neurocirkuliaciją, kuria grindžiamas įsitraukimas į motyvuotą elgesį. Kadangi motyvuotas elgesys priklausomai nuo priklausomybės proceso progresavimo tampa vis labiau priklausomas nuo priklausomybės, tikėtina, kad šių regionų struktūros ir funkcijos pokyčiai prisideda prie pernelyg didelio elgesio, kuris yra esminis ICD, dalyvavimas.

Taip pat svarbu, kad kondicionavimas ir priklausomybė būtų branduolys accumbens (NAcc), kurį sudaro korpusas ir šerdis. Apvalkalas, per abipusį inervaciją su ventraliu tegmentaliniu plotu, yra svarbus moduliuojant motyvacinį akcentą, o branduolys yra labiau susijęs su išmokto elgesio išraiška reaguojant į stimulus, kurie prognozuoja motyvaciškai svarbius įvykius / sąlyginį sustiprinimą [17, 19]. Ventralinė tegmentalinė zona (VTA), su jos dopaminerginėmis projekcijomis į amygdalą, NAcc ir prefrontalinę žievę (PFC, kuri apima OFC ir ACC), palengvina mokymosi ryšius su motyvaciniu požiūriu svarbiais įvykiais per fazinį dopamino (DA) išsiskyrimą [25, 26]. Dopaminerginiai neuronai slopinami, greičiausiai per nugaros medalinį talamus (habenula), kai nenumatoma nauda [27, 28]. Pastarosiose priklausomybės stadijose buvo pasiūlyta, kad vyraujanti įtaka elgesio vairavimo perėjimams iš kortikoskopinės grandinės, apimančios ventralinę striatumą, į grandines, kuriose dalyvauja nugaros striatumas, kuris jau seniai susijęs su įpročiu (žr. Toliau).29, 30].

Naudojant striatum kaip fokusą, gali būti sukurtas modelis, kuriame apetitinis kondicionavimas prasideda NAcc apvalkale, naudojant įvestį iš hipokampo, VTA (kuris taip pat gauna įvestį iš centrinio amygdalos branduolio) ir PFC, „perėjimai“ į kondicionuojamą įtvirtinimas NAcc šerdyje per BLA ir PFC įėjimus ir galiausiai išsivysto į įpročio formavimąsi nugaros striatume, gaunamas iš sensorių jutiklių korpusų ir kitų regionų, tokių kaip pertvarinis hipotalamas [19, 23]. Šie perėjimai apima atitinkamai limbinius, asociatyvius ir jutiklinius striatumo regionus (žr 1A paveikslas). Dorsalinė striatum ir globus pallidus (per NAcc branduolio indėlį) veikia talamus, kuris tada maitina žievės struktūras. Šioje anatominėje sistemoje apžvelgiama ICD genetika ir neurobiologija. Be to, nors neurocirkuliacija ir neurotransmiterio dalyvavimas įvairiuose priklausomybės etapuose yra labai daug, šios sistemos pateikiamos tam, kad būtų maždaug lygiagrečiai minėtam pereinamajam priklausomybės formavimui.

  

1 pav

a: Smegenų grandinės, susijusios su priklausomybe. PFC = prefrontalinė žievė, VTA = ventralinė tegmentalinė sritis, SN = materialinė nigra, NAcc = branduolys accumbens, OFC = orbitofrontalinė žievė

Priklausomybės populiacijos genetika ir ICD

Iš esmės genai suteikia pirmąjį įnašą į priklausomybės procesą, nes jie lemia pamatinius pažeidžiamumus normaliems elgesio procesams, kad jie pasikartotų. Genetiniai ICD tyrimų rezultatai rodo panašumus į kitus priklausomumus [31]. Šeimos ir dvigubų epidemiologinių tyrimų duomenimis, genetinės įmokos sudaro iki 60% nuo priklausomybės nuo narkotikų rizikos [32, 33]. PG taip pat buvo nustatyta rimtų genetinių duomenų. Remiantis Vietnamo „Era Twin“ (VET) registro duomenimis, apskaičiuota, kad genetiniai veiksniai sudaro 35% ir 54% nuo atsakomybės už DSM-III-R simptomus PG [34]. Paveldimumo laipsnis yra panašus į kitų psichikos sutrikimų, įskaitant medžiagų vartojimo sutrikimus, laipsnį: tame pačiame pavyzdyje 34% priklausomybės nuo narkotikų rizikos skirtumų buvo priskiriami genetiniams faktoriams [35]. Kitas profesinio rengimo registro tyrimas įvertino PG ir alkoholio priklausomybės gyvavimo istoriją struktūrizuotu interviu ir kiekybiškai įvertino, kaip PG aplinkos ir genetinė rizika buvo dalijama priklausomybės nuo alkoholio. Autoriai nustatė, kad didelę subklininio PG (12-20% genetinės ir 3-8% aplinkos rizikos) riziką sąlygojo priklausomybės nuo alkoholio rizika [36]. Vėlesniame to paties populiacijos tyrime Slutske ir kolegos taip pat nustatė reikšmingą ryšį tarp PG ir antisocialinio elgesio, o ši asociacija daugiausia buvo paaiškinta genetiniais veiksniais [37]. Šie tyrimai rodo, kad tokie ligoniai, kaip PG, yra susiję su priklausomybe nuo alkoholio ir antisocialiniu elgesiu ir gali būti susiję su bendrais pagrindais, pvz., Impulsyvumu (žr. Toliau). Nors preliminarūs, šie duomenys rodo, kad, kaip ir priklausomybės nuo narkotikų atveju, genetiniai veiksniai labai prisideda prie ICD patofiziologijos. Toliau aprašomi specifiniai genetiniai įnašai, susiję su neurotransmiteriais, susijusiais su ICD.

Impulsyvumas

Impulsyvumas yra aktualus daugeliui psichikos sutrikimų, įskaitant ICD ir priklausomybę nuo narkotikų [38]. Priklausomybės procese impulsyvumas prisideda prie ankstyvųjų stadijų, pvz., Narkotikų eksperimentavimo. Piktogramos impulsyvumas turi keletą komponentų; pvz., viename tyrime buvo nustatyti keturi komponentai (skubumas, pranašumo stoka, atkaklumo stoka ir pojūtis, ieškantys [39]) kadangi kitos struktūrizuotos impulsyvumo koeficiento priemonės į tris elementus („Barratt“ impulsyvumo skalė suskirsto į pažinimo, variklio ir planavimo komponentus ir „Eysenck“ impulsyvumo skalę į Venturesomeness, impulsyvumo ir empatijos sritis)40, 41]). Moeller ir kolegos impulsyvumą apibūdino kaip „polinkį į greitą, neplanuotą reakciją į vidinius ar išorinius dirgiklius, atsižvelgiant į neigiamą šių reakcijų pasekmes impulsyviam asmeniui ar kitiems [42]. “Kartu šie rezultatai rodo, kad impulsyvumas yra sudėtingas, daugialypis konstruktas. Žmonių ir gyvūnų tyrimų duomenys rodo, kad daugelis smegenų ir neurotransmiterių sistemų prisideda prie impulsyvaus elgesio visame priklausomybės procese [32, 43].

Dopaminas, impulsyvumas ir ICD

Kaip minėta pirmiau, dopaminas yra svarbus ankstyvuoju priklausomybės proceso etapu ir vėlesniais aspektais. Dopaminerginės sistemos yra susijusios su impulsyvumu ir ICD. Psichostimuliantai, tokie kaip amfetaminas, veikia dopaminą ir kitas biogenines sistemas ir yra veiksmingos dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD), kuris yra centrinis bruožas, impulsyvumas. NAŠC DA sistemos reguliavimas buvo susijęs su ADHD [44]. Dopaminerginės sistemos taip pat prisideda prie priklausomybės procesų. Keletą mėnesių po detoksikacijos pranešimų apie kokaino piktnaudžiavimo atvejus taip pat pranešta apie nuolatinį mažą D2 receptorių prieinamumą, ir šis prieinamumas susijęs su sumažėjusiu metabolizmu OFC tarp kitų smegenų regionų, tokių kaip cingulate gyrus [18, 45]. Mažos stacionariosios DA D2 receptorių prieigos prie priklausomybės neturinčių asmenų prognozės rodo metilo fenidato vartojimo patrauklumą, patvirtindamos hipotezę, kad mažas D2 receptorių prieinamumas tarpininkauja pažeidžiamumui priklausomybei [46]. Patvirtinus, sumažėjusios D2 receptorių prieinamumas (greičiausiai dėl sumažėjusio receptorių skaičiaus, o ne padidėjusio DA išsiskyrimo) buvo pastebėtas labai impulsyvių žiurkių ventralinėje striatumoje, ir šis prieinamumas numatė didelį intraveninio kokaino savarankiško vartojimo lygį [47]. Mažas D2 receptorių prieinamumas striatume taip pat prognozavo, kad po to beždžionės padidins kokaino savarankiškumą.48]. Kiek tai susiję su impulsyvumu ir ICD, reikia atlikti tiesioginį tyrimą.

DA gali tarpininkauti už atlygį ar sustiprinančius lošimų aspektus, o DA dalyvavo PG [49]. Patologinių žaidėjų CSF aptikta mažėjanti DA ir jo metabolitų 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties (DOPAC) ir homovanilio rūgšties (HVA) koncentracija.50], nors šios išvados nebebuvo laikomos taisant CSF srautą [51]. Amfetaminas, vaistas, kuris padidina ekstraceliulinę katecholamino ir 5-HT koncentraciją per vezikulinį išsekimą, atpirkimo slopinimą, DA sintezės stiprinimą ir monoamino oksidazės (MAO) slopinimą [52], kryžminiai prizai, susiję su azartinių lošimų elgesiu probleminiuose žaidimuose, bet ne alkoholio vartojimui probleminiuose gėrimuose53]. Šie duomenys rodo, kad DA (ir (arba) kitų aminerginių takų) vaidmuo PG patofiziologijoje yra toks pat, kaip vaistai, turintys panašių veikimo mechanizmų, kad būtų galima atkurti kitus šios klasės vaistus (ty amfetaminą kokainui) [54, 55].

Keletas pranešimų yra susiję su DA agonisto vartojimu Parkinsono liga (PD) su PG ir kitais ICD elgesiu, pavyzdžiui, lyties ir valgymo srityse [56-60]. Neseniai atliktas 272 PD pacientų tyrimas, kuris buvo patikrintas ir įvertintas dėl ICD, buvo panašus į stiprias asociacijas tarp DA agonistų su PG ir kitais ICDs [61]. ICD istorija prieš PD atsiradimą buvo siejama su dabartine ICD. Dienos levo-dopos ekvivalentiškumo dozės buvo didesnės pacientams, sergantiems ICD, nei tiems, kuriems nebuvo. Prognozuojamas 297 sergančių pacientų, sergančių PD, kuriems buvo atliktas PG paplitimas, tyrimas taip pat nustatė ryšį tarp DA agonisto vartojimo ir PG [62]. Nors agonistinio potipio sąsaja nepastebėta, buvo pastebėtas ryšys su tuo pačiu metu vartojamu levodopu, kuris rodo bendrą levodopos dozės poveikį arba pradinį poveikį [62]. Esami duomenys rodo, kad DA agonistai, ypač pacientai, kuriems gresia pavojus, yra susiję su PG ir kitais ICD, toliau jungiant DA sistemą su ICD.

Genetiniai tyrimai susiejo kelis genus su impulsyvumu ir priklausomybe, įskaitant genus, koduojančius DA D4 receptorių (DRD4) ir DA vežėjas (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD yra labai paveldima, genetinė įmoka sudaro beveik 80% rizikos, susijusios su sutrikimu, ir tarp labiausiai susijusių genetinių variantų, susijusių su ADHD, yra DRD4 ir SLC6A3 variantai [65]. Kiti DA genai, tokie kaip DRD5, taip pat susiję su ADHD [65]. Dviejuose tyrimuose nustatyta, kad DRD4 su PG [66, 67]. Be to, D2A1 D2 receptoriaus alelis buvo susijęs su piktnaudžiavimu narkotikais, priverstiniu valgymu ir rūkymu [63, 68] ir nustatyta, kad pacientams, sergantiems PG, buvo nustatyta dvigubai didesnė dažnis nei kontroliniuose tyrimuose [69]. Pirmiau pateikti duomenys rodo, kad tiek genetinės polinkio, tiek funkcinės galios, dopaminerginių įnašų į impulsyvius ICD komponentus ir kitas priklausomybes. Tačiau reikia atlikti papildomus tyrimus, kad būtų galima atkartoti ir išplėsti šiuos rezultatus, ypač todėl, kad tyrimai, tiriantys DA įnašus į impulsyvumo ar teoriškai susijusių konstrukcijų asmenybės matavimus, pvz., Naujumo ieškojimas, parodė, kad jų santykis su DA genų variantais yra skirtingas [70].

Dopaminerginis reguliavimas ir ICD: γ-aminovo rūgšties (GABA) ir glutamato vaidmenys

γ-aminovo rūgštis (GABA) yra pagrindinis smegenų neurotransmiteris. Jį sintezuoja glutamato nervų galuose fermentas glutamato dekarboksilazė. Yra įrodymų, kad tarp GABA ir dopaminerginių sistemų yra anatominė ir funkcinė sąsaja, taip pat didėja parama GABAerginių sistemų moduliavimo poveikiui medžiagų vartojimo sutrikimams [71]. Pavyzdžiui, Tiagabinas, GABA reabsorbcijos inhibitorius, naudojamas visų pirma priepuolių gydymui, parodė, kad priklausomybė nuo kokaino yra veiksminga [72] ir pranešime apie atvejį parodė, kad padeda kontroliuoti impulsyvią agresiją [73]. Glutamatas, išskirtinis neurotransmiteris ir GABA pirmtakas, taip pat buvo susijęs su priklausomybėmis, taip pat su ICD.

Ikiklinikinių tyrimų metu glutamato kiekis NAcc tarpininkaujant už atlygį ieškantį elgesį [74]. Nustatyta, kad Ncc pagrindiniame ekstraląstelinio glutamato šaltinyje yra neinkularinis glutamato išsiskyrimas nuo cisteino / glutamato. ji moduliuoja vezikulinio glutamato ir dopamino išsiskyrimą stimuliuojant glutamato grupės 2 / 3 metabotropinių glutamato receptorius [75, 76]. N-acetilciszteinas (NAC), pro-vaistinis cisteinas, padidina ekstraląstelinį glutamato kiekį, galbūt stimuliuojant inhibitorius metabotropinius glutamato receptorius, tokiu būdu sumažindamas sinaptinį glutamato išsiskyrimą. Tai parodė, kad tiek kokaino priklausomybė yra veiksminga [77] ir PG [78]. Apskritai šie duomenys rodo galimus glutamaterginių ir GABAerginių sistemų vaidmenis iš esmės ir elgesio priklausomybėse.

Serotoninas, impulsyvumas ir ICD

Kaip ir DA, GABA ir glutamatas, serotonino (5-HT) vaidmuo yra palaikomas impulsyvumo, ICD ir priklausomybės nuo narkotikų srityje. Serotonerginiai neuronų projektai sudaro galvos smegenų branduolį visuose smegenų regionuose, įskaitant hipokampą, priekinę žievę ir amygdalą. Gyvūnų modeliuose pasirodė, kad 5-HT išeikvojimas iš pradžių sukelia impulsinį pasirinkimą, o netiesioginis 5-HT agonistas fenfluraminas mažina tokį elgesį [79, 80]. Be to, žiurkių rapheo pažeidimas sukelia trumpalaikį pirmenybę tiesioginiams atlygiams [81]. Nustatyta, kad santykinai neselektyvūs 5-HT antagonistai skatina savarankiškai valdomą pasirinkimą [82]. Konkrečių serotonino sistemos komponentų vaidmenį palaiko didesnio variklio impulsyvumo 5-HT rezultatai_1B pelių išjungimas [83]. Tryptofano išeikvojimas, mažinantis 5-HT koncentraciją (kartu mažinant 5-HT metabolitus smegenų skystyje (CSF)), padidina variklio impulsyvumą (nepertraukiamo veikimo bandymų identiškos poros), bet ne impulsyvų pasirinkimą (delsimas) žmonėms [84, 85]. Asmenims, kurių šeimos istorijoje buvo alkoholizmas, triptofano išeikvojimas sumažina elgesio slopinimą (sustabdyti užduotį), tačiau nedarė įtakos vėlavimo diskontavimui [84]. Nedidelis 5-HT metabolito 5-hidroksindolacto rūgšties (5-HIAA) kiekis buvo nustatytas asmenims, sergantiems impulsinėmis savybėmis [86, 87] ir ankstyvasis alkoholizmas [64]. Mažas CSF 5-HIAA kiekis taip pat buvo susijęs su rizikingo elgesio primatais metu; pvz., beždžionės, kurių ilgesni šuoliai džiunglėse [88]. Kartu daugybė įrodymų rodo, kad 5-HT yra svarbus tarpininkaujant impulsyvumui, nors reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti konkrečius 5-HT sistemos komponentus, prisidedančius prie specifinių impulsyvumo aspektų.

5-HT sistemos yra susijusios su ICD. Nors vyrai, turintys PG, palyginti su tais, kurie neturėjo, neturi reikšmingų 5-HT ar 5-HIAA skirtumų CSF mėginiuose [50, 89, 90], nustatyta, kad 5-HIAA kiekis buvo mažesnis tiems, kuriems PG, kontroliuojant girdymo laiką (kuris buvo padidintas PG grupėje)51]. Metaklorofenilpiperazinas (m-CPP), trazodono metabolitas, veikia kaip dalinis agonistas ir turi didelį afinitetą 5-HT receptoriams (ypač 5-HT2c, kuris buvo susijęs su nuotaikos, nerimo elgesio ir neuroendokrininės funkcijos tarpininkavimu [91]). Buvo pranešta, kad m-CPP vartojimas sukelia elgesio „aukštą“ ir padidina prolaktino kiekį (procesas, kuris, kaip manoma, yra tarpininkaujantis postinaptinis 5-HT_{1A / 2A / 2C} pacientams, sergantiems PG, palyginti su kontroliniais asmenimis be PG [92]. Šis subjektyvus atsakas yra panašus į tą, kuris buvo pastebėtas kituose sutrikimuose, kuriuose yra ryškus impulsyvus ar priverstinis elgesys, įskaitant antisocialinį asmenybės sutrikimą [93], pasienio asmenybės sutrikimas [94], priklausomybė nuo kokaino [95], ir piktnaudžiavimas alkoholiu ar priklausomybė [96].

Be farmakologinių iššūkių, genetiniai tyrimai sukėlė 5-HT sistemą tiek impulsyvumu, tiek ICD. A TPH1 (triptofano hidroksilazė 1, koduojanti fermentą 5-HT gamybos greičio ribojimo pakopai) genų variantas buvo susijęs su sumažėjusiu 5-HIAA CSF ir savižudišku elgesiu impulsyviuose smurtiniuose nusikaltimuose [97]. Kiti serotonerginiai genai buvo siejami su impulsyvumu ir priklausomybe nuo narkotikų ir apima SERT (SLC6A4) ir MAOA [32]. Polimorfizmas žmogaus serotonino transporterio geno promotoriaus regione (SLC6A4) koduojant trumpas ir ilgas baltymų formas (su trumpu variantu, kuris gamina mažiau baltymų), buvo siejamas su keliais psichopatologijos aspektais, įskaitant neurotiką, nerimą ir depresiją [98-102], nors naujausi tyrimai atskleidė klausimų dėl šių asociacijų stiprybės ar galiojimo [103-105]. SLC6A4 variacijos gali prisidėti prie ICD, nes buvo pranešta apie asociaciją SLC6A4 trumpas alelis ir PG vyrams, bet ne moterims [106]. Galiausiai, tyrimai, kuriuose dalyvavo nedideli tiriamųjų pavyzdžiai, buvo nenuosekliai pranešta apie ryšius tarp serotonino ir monoamino oksidazės genų ir ICD, pvz., PG, kompulsinio pirkimo ir trichotilomanijos [107-109]. Papildomi tyrimai, naudojant didesnius mėginius ir kruopščius (pvz., Diagnostinius) vertinimus, padės ištirti platesnės ICD šeimos genetiką.

Serotonerginių preparatų gydymo tyrimai davė nevienodų rezultatų, susijusių su ICD gydymo veiksmingumu [110-113]. Atsitiktinių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) placebu kontroliuojami, atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai (RCT) davė nevienodų rezultatų, kai kuriems RCT veiksmingumas buvo didesnis už placebą [114, 115] ir kiti ne [116, 117]. Dauguma tyrimų parodė, kad gydymo pradžioje ir gydant vaistais, ir placebu, klinikinis pagerėjimas. Šie laimėjimai rodo gydymo ar placebo atsaką, o ne naudą, būdingą aktyviam narkotikui, nors vėlesnis grupių diferencijavimas kai kuriuose tyrimuose rodo aktyvų vaisto poveikį. Keliose trichotilomanijos tyrimuose reikšmingas skirtumas tarp fluoksetino ir placebo gydymo nebuvo [111]. Atsitiktinių imčių citalopramo tyrime su placebu 28 homoseksualių vyrų, turinčių kompulsinį seksualinį elgesį, po 12 gydymo savaičių skirtingų grupių kompulsinių seksualinio elgesio matavimų skirtumai nebuvo pastebėti, nors buvo pastebimai sumažėjęs lytinis potraukis, susijęs su aktyviu narkotiku [118]. Dviejuose lygiagrečiai veikiančiuose kontroliuojamuose fluvoksamino tyrimuose gydant kompulsinį pirkimą nebuvo pastebėtas skirtumas tarp aktyvaus vaisto ir placebo [119, 120], tačiau septynių savaičių atviro citalopramo tyrimas, po kurio buvo devynios atsitiktinės atrankos savaitės, parodė aktyvaus vaisto pagerėjimą, palyginti su placebu [121]. Atvejo ataskaita parodė escitalopramo ir SSRI veiksmingumą gydant probleminį interneto naudojimą, tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus dėl šio sutrikimo gydymo (ir diagnozės) veiksmingumo [113]. Apskritai išvados rodo, kad SSRI veikia kai kuriems asmenims, sergantiems ICD, bet ne kitais. Šie duomenys rodo, kad specifiniai individualūs požymiai (pvz., Genetinės savybės ar kartu atsirandantys sutrikimai, tokie kaip nerimas ar depresija) gali padėti pasirinkti tinkamą gydymą [122].

Kaip aprašyta aukščiau, impulsyvumas prisideda prie ICD ir priklausomybės nuo medžiagų. Tikėtina, kad impulsyvumas turi unikalų indėlį į atskiras TVK ir medžiagų priklausomybes, kaip tai yra kognityvinio veikimo aspektų atveju [123]. Be to, panašiai kaip ir impulsyvumas, kitose srityse yra panašumų tarp ICD ir priklausomybių nuo narkotikų, pvz., Sprendimų priėmimo ir streso reagavimo, ir šie domenai nagrinėjami toliau.

Rizikos atlygio vertinimas, sprendimų priėmimas ir „Ventral Prefrontal Cortex“ (PFC)

Kai elgesys peržengia pradinius asociatyvaus mokymosi etapus, vykdymo kontrolė tampa vis svarbesnė. PFC regionai padeda priimti sprendimus dėl impulsų kontrolės ir priklausomybės sutrikimų. OFC koduoja santykinę atlygio stimulų vertę [124, 125], procesas, kurį iš dalies perduoda 5-HT sistema. OFC palengvina kognityvinį lankstumą skatindamas asociatyvaus kodavimo atnaujinimą smegenų srityse, tokiose kaip amygdala [126]. Be to, mažesnis priekinis gyrus / dorsolaterinis PFC yra svarbus norint nukreipti dėmesį, o tai prisideda prie gebėjimo atsispirti įsibrovusią informaciją, pvz., Galvoti apie vaistus / elgesį [127]. OFC, įskaitant persidengiančią ventromedinę PFC (vmPFC), prisideda prie apdovanojimo apdorojimo ir prognozavimo [128, 129]. Temos, turinčios vmPFC pažeidimus, rodo būdingą planavimo trūkumą, dažnai pakartotinai priima sprendimus, dėl kurių atsiranda neigiamų pasekmių [130]. Be to, šie dalykai taip pat yra blogesni už kontrolinį palyginimą „Iowa Gambling Task“ (IGT) temoje, kuri buvo sukurta siekiant ištirti nedidelį tiesioginį atlygį ir periodišką bausmę, susijusią su ilgalaikiu pelnu, palyginti su dideliu tiesioginiu atlygiu ir pertraukomis, susijusiomis su ilgaamžiškumu. trukmės nuostoliai [131].

Dalykai, kuriems būdingi sutrikimai, paprastai sutrikdo IGT veikimą [132] ir šis prastas našumas siejamas su sumažėjusiu kraujo srautu į vmPFC ir kitus žievės regionus [133-136]. Asmenys su PG taip pat pasirenka nepalankią padėtį, palyginti su IGT [12, 137]. Asmenys, turintys PG, lengviau pasirinkti mažesnius piniginius atlygius, kurie buvo pažadėti iš karto virš didesnių piniginių pranašumų, kuriuos pažadėjo po vėluojamų intervalų („atidėlioti diskontavimą“), palyginti su kontrolės subjektais138]. Nustatyta, kad atlyginimų laikinas diskontavimas yra greitesnis asmenims, sergantiems PG, turinčiais panašių medžiagų vartojimo sutrikimų, atitinkančius mechanizmus, prisidedančius prie kiekvieno sutrikimo priedų ar sinergijos būdu [138]. VmPFC grandinės sutrikimas gali prisidėti prie šių skirtumų tarp PG ir kontrolinių asmenų, kaip atrodo narkomanijos atveju. Mažėjantis vmPFC aktyvumas pastebėtas PG subjektuose, pateikiant lošimo užuominas [9], „Stroop“ spalvos-žodžio trukdžių užduoties atlikimas [139] ir imituoti lošimai [140]. Šiame paskutiniame tyrime vmPFC aktyvinimas atvirkščiai siejasi su azartinių lošimų sunkumu tarp PG tiriamųjų. Kartu šie duomenys rodo svarbų „vmPFC“ vaidmenį PG. Ateityje atliekami tyrimai padės išsiaiškinti, kokiu mastu šios išvados taikomos kitoms ICD.

Nuo cheminių medžiagų priklausomi individai rodo OFC sutrikimus. Panašiai kaip ir asmenims, nukentėjusiems nuo OFC, su stimuliuojančia priklausomybe susiję asmenys rodo, kad sprendimų priėmimas yra neoptimalus ir ilgesnis svarstymas prieš pasirinkimo pasirinkimą [141]. Sumažėjęs OFC aktyvavimas ir gyrus sukėlė lėtinį kokaino vartojimą [142]. Prasta „Stroop“ užduoties, atliekamos naudojant spalvotą žodį, našumas siejasi su OFC hipoaktyvavimu priklausomiems kokaino žmonėms [142]. Kartu šie duomenys rodo, kad PFC regionai yra svarbūs priimant sprendimus.

Sprendimų priėmimas, impulsyvumas ir Amygdala

Amygdala funkcija labai prisideda prie sprendimų priėmimo ir impulsyvumo. Amygdala gauna serotonerginį ir dopaminerginį įnašą iš raphe ir VTA, ir jo aktyvaciją reguliuoja glutamato sukeltos sužadinimo ir GABA sukeltos slopinimo pusiausvyra [143, 144]. Amygdala dalyvauja emocinių reakcijų apdorojime ir atmintyje. Pagal somatinio žymeklio hipotezę (kurioje teigiama, kad sprendimų priėmimas priklauso nuo nervų substratų, reguliuojančių homeostazę, jausmą ir emocijas), emociniai atsakai į dirgiklius kyla per visceralines motorines struktūras, tokias kaip hipotalamas ir kiti autonominiai smegenų kamieno branduoliai [127]. Amygdala dirba kartu su vmPFC / OFC sprendimų priėmimo procese, o kiekvienas regionas prisideda prie skirtingo pobūdžio. Graužikams BLA eksitotoksiniai pažeidimai skatina impulsyvų pasirinkimą uždelstai sustiprinus užduotį [145]. Žmonėms vmPFC pažeidžiami asmenys ir pacientai, kuriems daroma žala amigdaliniam pažeidimui, rodo, kad IGT sprendimuose trūksta [146]. Tačiau autonominiai atsakymai (matuojant odos laidumo atsaku) į didelius pinigų prieaugius ar nuostolius yra nepakankami asmenims, turintiems dvišalius amigdalinius pažeidimus; priešingai, šie atsakymai yra nepažeisti pacientams, turintiems vmPFC žalą [146]. Tačiau numatomas odos laidumo atsakai IGT veikimo metu rodo skirtingą modelį: subjektai, turintys vmPFC pažeidimą, rodo trūkumus, o tie, kurių pažeidimai yra amigdaliniai, rodo normalius atsakymus. Kartu šie faktai, kad nenormalus amygdala-ventralinis striatumas gali paveikti priklausomybės procesų impulsyvumą, galbūt dėl ​​paskatų skatinimo vertės priskyrimo [148]. Narkotikams priklausančių asmenų atveju pernelyg dideli autonominiai atsakymai atsiranda dėl narkotikų vartojimo149]. Nenormalus amigdalaro aktyvumas gali būti paveiktas genetinių variantų 5-HT genuose [100]. Amygdalos vaidmuo ICD nėra tiesiogiai ištirtas.

Buveinės formavimas

Kaip elgesys pereina nuo aktyvaus mokymosi į įprastą atsaką, kontrolės poslinkiai pereina iš asociatyvaus cortico-bazalinio ganglijų tinklo, apimančio PFC ir ventralinę striatumą į dorsomedial striatum / caudate, o vėliau - į sensorių ir kortikos bazinių ganglijų tinklą, apimantį dorsolaterinį striatum / putamen ( pamatyti 1b pav) [29]. Elgesio perkėlimas perkelia aktyvavimą iš dorsolaterinio PFC ir caudato į putameną ir motorines korteles [150, 151]. Nepaisant to, kartotinis kokaino savęs vartojimas beždžionėms yra susijęs su ventralinės striatos aktyvacijos progresavimu iki nugaros striatumo dalyvavimo [152]. Kaip elgesys tampa įprasta, sąlyginiai stimulai, svarbūs priklausomybės proceso komponentai, linkę stiprinti įpročių atsakymus, o ne tikslinę veiklą [153]. Šį diferencinį atsaką netiesiogiai gali daryti NAcc per savo iškyšas į VTA / materia nigra su vėlesniais dopaminerginiais įėjimais iš pastarojo į jutiklio tinklą [154]. Mišrių DA receptorių antagonistų alfa-flupentiksolio infuzija į nugaros striatumą, bet ne į NAcc šerdį sumažina įsitvirtinusį kokainą, kad būtų galima atlikti gyvūnų priklausomybės modelius [155]. Pirmiausia D2 DA receptorių reguliavimas buvo pastebėtas ventralinėje ir tada dorsalinėje striatum kokainą vartojančiuose beždžionėse, atsižvelgiant į stebėjimus, susijusius su žmogaus lėtiniais kokaino pažeidėjais [156, 157].

ICD buvo aprašyti pagal įpročius [158]. Kaip ir priklausomybės nuo narkotikų atveju, šie sutrikimai yra susiję su striatrijos grandinės reguliavimu. Pavyzdžiui, atlikus modeliuojamų lošimų tyrimą, pacientai, turintys PG, parodė striatų aktyvinimo skirtumus, lyginant su kontroliniais asmenimis, ir aktyvinimas buvo susijęs su azartinių lošimų sunkumu [140]. Preliminarūs duomenys taip pat apima striatų funkciją lošimų skatinimo procese PG ir kokaino potraukio priklausomybę nuo kokaino [159]. Palyginti su kontroliniais asmenimis, trichotilomanija sergantiems pacientams nustatytas santykinai sumažėjęs putamenalo tūris, nors šio anatominio skirtumo funkcionalumas reikalauja papildomo tyrimo [160]. Remiantis šiais duomenimis, galima susikurti hipotezę, kad tiksliniai veiksmai perkelia iš aktyvaus mokymosi į labiau disfunkcinį, įpratimu pagrįstą atsaką į ICD panašiu būdu, kaip ir su priklausomiems asmenims.

Streso atsakingumas ir ICD

Stresiniai įvykiai ir psichologinis sutrikimas dažnai prisideda prie narkotikų vartojimo atsinaujinimo tarp asmenų, turinčių priklausomybę nuo opiatų ir kokaino.161, 162]. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad ūminis stresas padidina vaistų, pvz., Amfetaminų, vartojimą savarankiškai [163], kokainas [164, 165] ir alkoholis [166, 167]. Su stresu susiję mechanizmai yra labai svarbūs nustatant priklausomybes ir jų plitimą, kaip lėtiniai sutrikimai [168]. Streso ekspozicija sukelia padidėjusią arousalinę būklę, panašią į pačius narkotikus [169]. Keletas piktnaudžiavimo narkotikų, tokių kaip psichostimuliantai [170-172] ir alkoholis [173] suaktyvinti įtampos grandinę ir HPA ašį. Graužikams opioidai stimuliuoja HPA ašį, tačiau priešingas poveikis pastebimas primatams, įskaitant žmones (apžvelgta [174]). Be to, nustatyta, kad benzodiazepinai slopina ŽPA aktyvaciją žmonėms [175] Kadangi HPA ašies suaktyvinimas abipusiškai didina mezolimbinę dopamino transmisiją, streso poveikis gali sukelti bendrą nervinį substratą, kuriuo stresas padidina vaistų ieškojimo elgesį [169]. Su stresu susiję dirgikliai, pavyzdžiui, suvaržymas ir kojos, padidina NAcc DA išleidimą [176, 177]. Streso sukeltos troškimo paradigmos gydomiems priklausomiems asmenims aktyvina striatumą ir sumažina aktyvumą priešakyje. Šie rezultatai rodo, kad streso įtaka prefrontalinei disfunkcijai ir tuo pačiu metu įprasta priklausomybės įpročių grandinė [178]. Norint, kad šie pokyčiai būtų susiję su impulsyvumu ir (arba) nepalankiu sprendimų priėmimu, reikia toliau tirti [179].

Asmenų, sergančių ICD, tyrimai parodė skirtingus rezultatus, susijusius su streso keliu dalyvavimu šiuose sutrikimuose [180]. Pavyzdžiui, kortikosropino atpalaiduojančio hormono (CRH) CSF koncentracija tiriamųjų, kuriems nustatytas PG, lygis nesiskyrė, palyginti su kontroliniais preparatais [89]. Nustatyta, kad azartinių lošimų tyrimai, kuriuose dalyvavo savanoriai, įdarbinti iš kazino su probleminiais lošėjais, rodo laikiną kortizolio padidėjimą.181-183]. Įspūdingi gyvenimo įvykiai, pvz., Ankstyvojo gyvenimo traumos, buvo susiję su PG, kaip jie yra priklausomi nuo narkotikų [177]. Kartu šie duomenys rodo, kad bus svarbu toliau nagrinėti tikslius mechanizmus, kuriais streso ir streso keliai prisideda prie ICD patofiziologijos.

Opioidai, stresas ir ICD

Opioidai moduliuoja mezolimbines DA trajektorijas VTA, aktyvuodami μ opioidinius receptorius antraeiliuose interneuronuose, sukeldami hiperpolarizaciją ir GABA išsiskyrimo slopinimą pirminiuose neuronuose (dopaminerginiuose išeinančiuose neuronuose), todėl padidėja DA išskyrimas [184]. Tačiau κ opioidinių receptorių aktyvavimas pirminiuose neuronuose sukelia jų tiesioginį slopinimą [185]. Neseniai buvo įrodyta, kad opioidų receptorių aktyvacija (κ vs μ) diferencijuoja slopinančius neuronus, priklausomai nuo jų tikslinių projekcijų (Nacc vs BLA) [186]. Endogeninė opioidų sistema, per tiek μ, tiek κ opioidinių receptorių, toniškai slopina HPA ašį, o tai rodo, kad netipinis atsakas prisideda prie priklausomybės [32]. Palaikydamos šią hipotezę, pelėms, neturinčioms mu opioidų receptorių geno (OPRM1) nerodo morfino analgezijos ar vietos nustatymo [187].

Polimorfizmai OPRM1 yra susiję su diferenciniu prisijungimu prie endorfinų (pvz., A118G variantas koduoja receptorių, turinčio tris kartus didesnį prisijungimą ir aktyvavimą savo G baltymo sujungtu į vidų nukreipiančiu kalio kanalu [188]). A118G variantas buvo susijęs su priklausomybe nuo opioidų [32], ir subjektai su šiuo variantu parodė, kad alkoholio priklausomybės gydymui naltreksono reakcija yra palankesnė [64, 189]. Kappa opioidinių receptorių geno haplotipai (OPRK1) ir jo endogeninio ligando prekursoriaus, prodynorfino, promotoriaus regionas taip pat buvo susijęs su opiatų priklausomybe ir kitais priklausomybėmis [33].

Lošimai ar susiję elgesys buvo susiję su padidėjusiu endogeninio opioidų β-endorfino kiekiu kraujyje [190]. Atsižvelgiant į jų veikimo mechanizmą [191] ir veiksmingumas gydant alkoholio ir opiatų priklausomybę [192], opioidų receptorių antagonistai buvo tiriami gydant ICD. Vienoje vietoje atlikus PG tyrimą, naltreksonas buvo pranašesnis už placebą.193] ir nalmefenas, ilgai veikiantis opioidų antagonistas, parodė pranašumą prieš placebą dideliame dvigubai akluose, daugialypiame tyrime su PG tyrimais [194]. Naltreksonas turi naudos, kai buvo tiriami seksualinio elgesio kompulsiniai reiškiniai [195] ir atviro tipo paauglių seksualinių nusikaltėlių tyrimai [196]. Naltreksonas pasižymi preliminariu veiksmingumu perkant kompulsines medžiagas [121]. Šie duomenys rodo, kad opioidų sistemos yra svarbios tiek cheminių, tiek elgesio priklausomybių atžvilgiu. Kadangi opioidai daro įtaką daugeliui neuronų tinklų ir su stresu susijusiais būdais, būsimieji tyrimai greičiausiai apibrėžia jų tikslus veikimo mechanizmą ICD.

Išvados ir ateities kryptys

Duomenys apie impulsyvumo ir ICD neurobiologiją rodo paraleles su narkomanija. Nors daug mažiau tyrimų ištyrė ICD, o ne priklausomybę nuo narkotikų (ir daugelis esamų tyrimų ištyrė PG), genetiniai, elgesio ir gydymo duomenys sukelia daugybę neurotransmiterių sistemų ir neuronų grandines, atsirandančias dėl elgesio priklausomybių. Nepaisant šių pasiekimų, išlieka nesutarimų dėl konkrečių ICD nosologijos ir pagrindinės patofiziologijos.

Endofenotipai suteikia žinių apie sutrikimų etiologiją ir tokia informacija gali informuoti apie sutrikimų kategorijas. Atsiranda psichikos sutrikimų, pvz., Depresijos ir šizofrenijos, endofenotipiniai vaizdai [197, 198]. Endofenotipai yra „išmatuojamos sudedamosios dalys, kurios nematomos be akių“ ir gali būti neuropsichologinės, endokrinologinės, pažinimo, neuroanatominės ar biocheminės. Endofenotipai informuoja apie genetinių veiksnių, kuriais grindžiami ligos procesai, supratimą, daugiausia dėmesio skiriant specifinėms biologinėms savybėms, o ne diagnostinėms kategorijoms, kurios psichiatrijoje paprastai yra nevienalytės [198]. Kaip daugiau žinoma apie ICDs pobūdį ir apibūdinimą, gali atsirasti jų pagrindinių komponentų endofenotipiniai vaizdai. Pavyzdžiui, impulsyvumas, diferencinės endokrininės reakcijos į stresą arba jo komponentai gali būti svarbūs PG, kitų ICD ir priklausomybių nuo narkotikų endofenotipai. Endofenotipų nustatymas turėtų padėti diferencijuoti sutrikimų (genetiškai ir kitaip) poklasius, galiausiai apibūdinant, diagnozuojant ir optimaliai gydant. Galima tikėtis, kad panašių endofenotipinių priemonių pokyčiai lems simptomų pagerėjimą tiek dėl ICD, tiek nuo priklausomybės nuo medžiagų. Klinikiniu požiūriu svarbūs endofenotipai taip pat gali paskatinti šių ligų gyvūnų modelius, kurie galiausiai padės mums suprasti ICD ir cheminių medžiagų priklausomybės etiologiją, sukurti veiksmingesnes prevencijos strategijas ir optimizuoti elgesio bei farmakologinį gydymą.

Padėka

Išnašos

Nuorodos