Neuroplastiškumas mezolimbinėje sistemoje, kurią sukelia natūralus atlygis ir vėlesnis atlygio susilaikymas. (2010)

PASTABOS: Tyrimas rodo, kad seksualinis aktyvumas gali sukelti neuroplastinius ir elgsenos pokyčius. Tai apima neuronų šakų augimą ir stipresnę reakciją į vaistus. Kaip įprasta, natūralūs stiprintuvai ir vaistai veikia panašiai kaip smegenys.

Visiškas tyrimas

Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.

Biol psichiatrija. 2010 gegužės 1, 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.

Vakarų Ontarijo universiteto, Londono, Ontarijo, Kanados medicinos ir odontologijos universiteto Anatomijos ir ląstelių biologijos katedra.

SANTRAUKA

FAKTAI: Natūralus atlygis ir piktnaudžiavimo narkotikai susilieja su mezolimbine sistema, kur piktnaudžiavimo vaistai sukelia neuronų pokyčius. Čia mes patikrinome plastiškumą šioje sistemoje po natūralaus atlygio ir vėlesnio poveikio vaistams.

METODAI: Nustatyta lytinės patirties įtaka žiurkių patinimams elgsenos jautrinimo ir su sąlyga, kad jie susieti su d-amfetaminu (AMPH) ir Golgi impregnuotais dendritais bei branduolių accumbens (NAc) ląstelių spygliais. Be to, buvo ištirtas abstinencijos poveikis iš seksualinio elgesio patyrusiems vyrams.

Rezultatai: Pirma, pakartotinis seksualinis elgesys sukėlė jautresnį lokomotorinį atsaką AMPH, lyginant su lytiniu požiūriu naivus kontroliuojančiais asmenimis, po paskutinės poravimosi sesijos stebėta 1, 7 ir 28 dienų. Antra, lytiškai patyrę gyvūnai sudarė palankesnę vietą mažesnėms AMPH dozėms negu lytiškai naivūs vyrai, o tai rodo didesnę AMPH atlygio vertę. Galiausiai, „Golgi-Cox“ analizė parodė, kad NAc branduolyje ir lytinių santykių su lytine patirtimi padidėjo dendritų ir spyglių skaičius. Pastarieji du pakeitimai priklausė nuo 7-10 dienų abstinencijos laikotarpio.

IŠVADOS: Seksualinė patirtis sukelia funkcinius ir morfologinius mesolimbinės sistemos pokyčius, panašius į pakartotinį psichostimuliatorių poveikį. Be to, susilaikymas nuo seksualinio elgesio po pakartotinio poravimosi buvo būtinas norint padidinti NAc neuronų narkotikų ir dendritinių raištelių atlygį, o tai rodo, kad seksualinio atlygio praradimas taip pat gali prisidėti prie mezolimbinės sistemos neuroplastikos. Šie rezultatai rodo, kad kai kurie mezolimbinės sistemos pokyčiai yra paplitę natūraliam ir narkotikų atlygiui, ir gali būti svarbūs bendram sutvirtinimui.

Autorinės teisės 2010 biologinės psichiatrijos draugija. Paskelbė Elsevier Inc. Visos teisės saugomos.

Raktiniai žodžiai: dopaminas, branduolys accumbens, psichostimuliatorius, seksualinis elgesys, piktnaudžiavimas medžiaga, dendritinis stuburas

ĮVADAS

Mesolimbinė dopamino (DA) sistema, susidedanti iš dopaminerginių neuronų ventraliniame tegmental srityje (VTA) su projekcijomis į branduolį accumbens (NAc) ir medialinę prefroninę žievę (mPFC), vaidina lemiamą vaidmenį skatinant ir skatinant elgesio aspektus, įskaitant: agresija (1), šėrimas (2-7), gėrimas (8), poravimosi (9-11) ir socialiniai ryšiai (12-13). Piktnaudžiavimo narkotikai susilieja su mezolimbine DA sistema (14-15). Be to, pakartotinis vaistų vartojimas gali sukelti neuronų pokyčius šiuose keliuose, kurie savo ruožtu vaidina svarbų vaidmenį didinant jautrumą narkotikų atkryčiui arba perėjimui nuo narkotikų vartojimo prie narkomanijos (16-18). R elgsenos poveikisepitaksuotas vaistų vartojimas apima jautrintą lokomotorinį atsaką į psichostimuliantus ir opiatus (19-21), pagerintas kondicionuojamas narkotikų atlygis (22-24) Išir padidėjęs operacinis atsakas į užuominas, susijusias su ankstesniu vaisto vartojimu (25). Be to, pakartotinis vaistų vartojimas sukelia ilgalaikius dendritinės morfologijos ir stuburo tankio pokyčius visame mezolimbiniame sluoksnyjet (16, 26-31)ir sukelia genų ekspresijos pokyčius (32-35). Galiausiai, pakartotinis vaistų vartojimas keičia sinaptinį stiprumą, esant vidurinės smegenų dopamino neuronams sergant ir slopinančiomis sinapsėmis (36-41) ir neuronus NAc (42-44). Šiuo metu neaišku, ar panašūs mezolimbinės sistemos pokyčiai atsiranda pakartotinai veikiant natūraliai. Nustatant, ar tokie pakeitimai sutampa su piktnaudžiavimo narkotikais ar yra unikalūs, gali būti geriau suprantama ląstelių mechanizmų, kuriais grindžiami skirtumai tarp normalaus atlygio stiprinimo ir kompulsinio ieškojimo tam tikram atlygiui, supratimo.

Remiant hipotezę, kad stimulai, išskyrus vaistus, gali sukelti neuroninių pokyčių mezolimbinėje sistemoje, matyti, kad stresiniai stimulai aktyvina dopamino sistemas (45-47) ir sukelti psichomotorinį stimuliatorių jautrumą (21, 48-50) ir recidyvas savarankiškų modelių \ t51-54). Tačiau keli tyrimai ištyrė, ar natūralus atlygio elgesys taip pat gali sukelti funkcinius DA sistemos pakeitimus (6, 55-56). Todėl hipotezė buvo išbandyta, kad vyriškoji lytinė patirtis sukelia neuroninių pokyčių Mesolimbic DA sistemoje analizuojant seksualinės patirties poveikį lokomotyvų sensibilizacijai, kondicionuojamoms vietovės nuostatoms ir NAc neuronų dendrito morfologijai. Be to, mes įtarėme, kad abstinencijos laikotarpis nuo seksualinio elgesio (seksualinio atlygio) yra labai svarbus šių pokyčių pradžiai, remiantis naujausiais stebėjimais, kad narkotikų susilaikymas turi svarbų vaidmenį plėtojant nervinį plastiškumą, susijusį su pakartotiniu vaisto poveikiu (40, 57-59).

METODAI

Gyvūnai

Suaugę patinų Sprague Dawley žiurkės (210 – 250 gramai) buvo gautos iš Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, JAV) arba Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) ir patalpintos Plexiglas narveliuose su tunelių vamzdeliais. Visuose eksperimentuose patinai buvo laikomi tose pačiose lyties porose (eksperimentai 2 – 5), išskyrus eksperimentą 1, kuriame vyrai buvo laikomi atskirai tyrimo pradžioje. Temperatūra reguliuojama kolonijų patalpa buvo palaikoma 12 / 12 val. Šviesiai tamsiame cikle, kuriame buvo maisto ir vandens ad libitum išskyrus elgesio bandymus. Stimulio moterys (210 – 220 gramai) poravimosi elgsenai buvo dvišalės ovariektomizuotos ir gavo po oda implantą, kuriame yra 5% estradiolio benzoato ir 95% cholesterolio. Seksualinį imlumą sukėlė 500μg progesterono vartojimas 0.1 ml sezamo aliejuje maždaug prieš 4 valandas prieš tyrimą. Visos procedūros buvo patvirtintos Cincinatis universiteto ir Vakarų Ontarijo universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetuose ir atitiko NIH ir CCAC gaires, susijusias su stuburiniais gyvūnais.

Narkotikų gydymas

D-amfetamino (AMPH) sulfatas (Sigma, St. Louis, MO) ištirpinamas steriliame 0.9% fiziologiniame tirpale (SAL). Gyvūnai, vartojant 0.5mL / kg kūno svorio, gavo AMPH dozes, kurių svoris buvo 5.0 – 1 mg / kg kūno svorio. Kontroliniai gyvūnai gavo SAL. Visos injekcijos buvo atliekamos po oda šviesos fazės pirmoje pusėje (2 – 6 valandos po apšvietimo), prieš pat įdedant į elgesio aparatą.

Lokomotyvinės veiklos bandymas

Lokomotorinis aktyvumas buvo matuojamas naudojant specialiai suprojektuotus lokomotorinio aktyvumo kameras (LAC), kurios buvo modeliuojamos pagal Segal ir Kuczenski suprojektuotas kameras (60). Lokomotorinis aktyvumas buvo matuojamas naudojant 16 × 16 fotobarso matricą (San Diego Instruments, San Diego, CA) ir išreikštas kryžminėmis per minutę minutėmis. Kiekvieną kartą, kai gyvūnas pateko į bet kurią kameros „aktyviąją zoną“, buvo pavaizduotas kryžminis perėjimas Pav. 1A (61).

Lytiškai patyrusių ir anksčiau negydytų gyvūnų lokomotorinis atsakas į fiziologinį tirpalą arba amfetamino vartojimą. A - scheminė zonos žemėlapio schema, naudojama lokomotoriniam aktyvumui matuoti. Kryžminis režimas įrašomas kiekvieną kartą, kai gyvūnas patenka į vieną iš juodųjų ...

Seksualinio elgesio bandymai

Visuose eksperimentuose lytiškai naivios žiurkės buvo atsitiktinai suskirstytos į grupes, kurios įgijo seksualinę patirtį arba išliko naivios. Patirtis, visi poravimosi testai buvo atlikti per pirmąją tamsos fazės pusę (3 – 8 valandos po šviesos), esant šviesiai raudonai. Lytiškai naivūs gyvūnai buvo tvarkomi ir laikomi tose pačiose patalpose, kaip ir patyrusiems vyrams, todėl jie patyrė panašių trikdžių, aplinkos naujovių ir tolimų moterų kvapų, kaip patyrę gyvūnai. Visų eksperimentų metu lytiškai patyrę vyrai buvo susieti su seksualine patirtimi (remiantis ejakuliacijų skaičiumi ir vėlavimais ejakuliacijai ir intromizijai per paskutinę poravimosi sesiją).

Eksperimentuokite 1

Eksperimentai „1“ ir „2“ naudojo skirtingas paradigmas, kad ištirtų pertrūkių poravimosi ir aplinkos poveikį. Eksperimento 1 metu lytiškai patyrusiose grupėse gyvūnai 5 pertraukos tarp 3 – 4 dienų buvo atskirti, per kurį jie sujungė savo namuose narvelius, turinčius 3 kopuliacinių serijų (įskaitant ejakuliaciją) arba 60 minutes, priklausomai nuo to, kas įvyko anksčiau. Gyvūnai, baigę daugiau nei penkias kumuliacines kopuliacines serijas, buvo laikomi lytiniu būdu. Seksualiai negydyti gyvūnai negavo moterų partnerių. Vieną savaitę po paskutinės poravimosi sesijos lytiškai patyrę ir anksčiau negydyti gyvūnai buvo suskirstyti į grupes, gaunančias AMPH (0.5 mg / kg) arba SAL, iš viso keturių grupių (Naïve Amphetamine: NA; Patyręs amfetaminas: EA; Naïve Saline: NS; Patyręs fiziologinis tirpalas: ES; n = 6 kiekvienas).

Eksperimentuokite 2

Šis eksperimentas nuo eksperimento 1 skyrėsi trimis būdais: 1. Gyvūnai, susieti su viena ejakuliacija iš eilės einančių dienų; 2. Tais pačiais narvais, kuriuose jie gavo AMPH (LAC), sujungti gyvūnai; 3. Lokomotorinis aktyvumas po AMPH buvo analizuojamas tris kartus po seksualinės patirties. Seksualiai patyrę gyvūnai gavo 7 iš eilės kasdieninius poravimosi posėdžius LAC, o lokomotorinis aktyvumas buvo užfiksuotas 15 minutės metu tarp patekimo į LAK ir moterų įvedimą. Seksualiai naivūs gyvūnai buvo patalpinti į LAC septynias dienas iš eilės be poravimosi. Kitą dieną po paskutinės poravimosi sesijos (eksperimento 8 diena) gyvūnai buvo patalpinti į LAC iškart po AMPH (0.5 mg / kg) arba SAL (Naïve Amphetamine: NA; patyręs amfetaminas: EA; Naïve Saline: NS; ir patyręs fiziologinis tirpalas: ES, n = 8 – 9 ir lokomotorinis aktyvumas. Vieną savaitę po paskutinės poravimosi (14 diena) gyvūnai vėl buvo išbandyti LAC. Gyvūnai, kurie 8 dieną vartojo AMPH, 14 dieną gavo SAL, o 8 dieną sergantys gyvūnai 14 dieną gavo AMPH. Pusė anksčiau negydytų ir patyrusių gyvūnų buvo nugriauta vieną dieną po RNR ekstrakcijos (duomenys neįtraukti į šią ataskaitą). Praėjus vienam mėnesiui po paskutinės poravimosi sesijos (35 diena), likusi pusė gyvūnų (Naïve, n = 8; patyrę, n = 9) gavo AMPH ir lokomotorinį aktyvumą.

Duomenų analizė

Lokomotorinė veikla

Duomenys buvo renkami 3 minutės dėžėse 90 minučių po AMPH arba SAL injekcijos. Rezultatai rodomi kaip vidutinė ± SEM kiekvienai grupei ir analizuojami naudojant dvipusį ANOVA (1 eksperimentas, 2-8 eksperimentas: veiksniai: seksualinė patirtis, gydymas vaistais) arba vienpusis ANOVA (eksperimentas 14 diena 2 ir aktyvumas 35) prieš poravimosi sesijas, veiksnys: seksualinė patirtis). Post-hoc palyginimai buvo atlikti naudojant Fišerio LSD testus, kurių reikšmingumas nustatytas esant p vertei <0.05.

Kondicionuotosios vietos nustatymas (CPP)

Aparatūra

CPP buvo atliktas trijų skyrių aparate (Med Associates Inc., St. Albans, VT, JAV), kurį sudarė du didesni išoriniai kameros (28 × 22 × 21cm), išskiriami vaizdiniais ir lytimais ženklais, atskirti mažu centriniu centru. skyrius (13 × 12 × 21cm). Aparatas buvo įrengtas foto spinduliais automatizuotai lokomotorinio aktyvumo sekimo ir matavimo analizei.

Kondicionavimas ir bandymai

CPP kondicionavimas ir bandymai buvo atlikti per pirmąją šviesos laikotarpio pusę. Siekiant nustatyti kiekvieno gyvūno pirmenybę, buvo atliktas pretestas. Tarp abiejų kamerų praleistų laiko reikšmingų skirtumų nenustatyta. Kitą dieną žiurkių patelės buvo uždarytos į AMPH porą turinčią kamerą arba į SAL-porinę kamerą 30 minučių. Kitą dieną žiurkės priešingai gydė priešingai. Paskutinę dieną buvo atliktas postestas, kuris buvo procedūriniu būdu identiškas pretestui.

Eksperimentuokite 3

Lytiškai patyrusiose grupėse gyvūnai iš eilės per parą sulaukė 5 poravimosi testų bandymų narvuose. 1 diena buvo priskirta pirmajai poravimosi dienai. Kontroliniai patinai išliko lytiškai naivūs, bet 1 iš eilės kasdien 5 valandą įdėjo į švarų bandomąjį narvelį. Gyvūnai buvo suskirstyti į grupes, gaunančias skirtingas AMPH dozes (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 arba N5.0, n = 7 – 8 kiekvienas; patirtis: E0, E0.5, E1.0, E2.5 arba E5.0, n = 6, n = 9 –14 kiekvienas). Tyrimas įvyko 15 dieną, gydymo bandymai 16 ir 17 dienomis ir posttest 10 dieną. Šis tvarkaraštis leido XNUMX dienoms susilaikyti nuo seksualinio elgesio prieš kondicionavimą.

Eksperimentuokite 4

Seksualiai patyrę vyrai įgijo seksualinę patirtį per 5 paeiliui sekančias dienas, panašias į eksperimentą 3. Pagrindinis skirtumas tarp eksperimento 4 buvo tas, kad CPP tyrimas įvyko, kai gyvūnai įgijo seksualinę patirtį, taigi nebuvo seksualinio elgesio susilaikymo laikotarpio. Vietoj to, kondicionavimo bandymai prasidėjo po pirmųjų 3 poravimosi sesijų. Gyvūnai buvo suskirstyti į grupes, gaunančias skirtingas AMPH dozes (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 arba N5.0, n = 6 – 8 kiekvienas; patirtis: E0, E0.5, E1.0, E2.5 arba E5.0, n = 7, n = 11 –XNUMX kiekvienas).

Duomenų analizė

CPP balai buvo apskaičiuoti kiekvienam imalui kaip laikas, praleistas poroje kameroje atlikus bandymą, atėmus išankstinį testą. Grupės vidurkiai buvo apskaičiuoti ir palyginti su SAL gydyta grupe (E0), naudojant nesusijusius t testus. Visų eksperimentų reikšmingumas nustatytas esant p vertei <0.05.

Golgi eksperimentas

Eksperimentuokite 5

Lytiškai patyrusių grupių patinai buvo patalpinti į bandomąjį narvelį su imliąja moterimi ir leista poruotis iki vienos ejakuliacijos arba 60 minučių, priklausomai nuo to, kas įvyko pirmiau, per 7 dienas iš eilės. Kontroliniai patinai išliko lytiškai naivūs, bet buvo paimti iš savo naminių narvų ir per septynias dienas iš eilės į švarų bandomąjį narvelį 30 minučių. Po paskutinio poravimosi arba bandomojo narvo poveikio, patyrusių arba anksčiau negydytų gyvūnų grupės buvo nužudytos vieną dieną (N1; n = 5; E1; n = 7) arba 7 dienas (kiekvienas iš N7, E7; n = 5). Seksualiai patyrę grupės nepatyrė patirties.

Audinių apdorojimas

Vieną dieną ar vieną savaitę po paskutinės poravimosi sesijos arba bandymo narvelio poveikio gyvūnams buvo perduota natrio pentobarbitalio (ip) dozė ir perfuzuojama 500 mL druskos tirpalu. Smegenys buvo apdorotos Golgi-Cox dažymui naudojant Pugh ir Rossi metodą (62). Daugiau informacijos žr Papildyti 1.

Duomenų analizė

Kameros „Lucida“ brėžiniai buvo sudaryti iš 5 – 7 neuronų kiekviename gyvulyje esančioje caudal NAc šerdyje ir apvalkaluose. Buvo atrinktos ląstelės, kurioms visas arba dauguma dendritinių šakų buvo matomi ir lengvai atskirti nuo kaimyninių ląstelių. Dendritinės šakos buvo išreikštos išcentrine tvarka (63) ir apskaičiuoti vidurkiai vienam gyvūnui. Dendritiniai stuburai buvo kiekybiškai įvertinti dviejų sekundžių dendritų 40 μm ilgio ląstelėje (4 – 7 ląstelės vienam gyvūnui). Grupės priemonės buvo lyginamos naudojant dvipusį ANOVA (veiksniai: sekso patirtis ir abstinencijos laikotarpis) ir Fisher LSD testus post-hoc analizė.

REZULTATAI

Eksperimentuokite 1

Eksperimento 1 tikslas buvo nustatyti, ar lytinė patirtis turi įtakos lokomotoriniam atsakui į AMPH žiurkėms. Po 90 mg / kg AMPH arba SAL gydymo lytiniu keliu ir anksčiau negydytiems žiurkėms buvo nustatytas lokomotorinis aktyvumas 0.5 minutės laikotarpiu. Eksperimento 1 rezultatai yra parodyti 1 pav. Abiejų lyčių patirtis (F_1,22= 15.88; p = 0.0006) ir gydymas vaistais (F_1,22= 45.00; p <0.0001) turėjo reikšmingą poveikį judėjimo aktyvumui ir pastebėta dvipusė sąveika tarp seksualinės patirties ir gydymo vaistais (F_1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Konkrečiai, tiek anksčiau negydyti, tiek patyrę gyvūnai žymiai padidino lokomotorinį atsaką į AMPH, palyginti su atitinkamais SAL kontrolės rezultatais. Be to, lytiškai patyrusioms žiurkėms pasireiškė padidėjęs lokomotorinis atsakas į AMPH, palyginti su anksčiau negydytiems gyvūnams. Seksualiai patyrę ir anksčiau negydyti žiurkės nesiskyrė savo atsako į SAL.

Lokomotorinių reakcijų į AMPH analizė mažesniais 30 minučių ir 3 minučių intervalais yra parodyta 1 pav, plokštės CF. Seksualiai patyrę vyrai parodė padidėjusį lokomotorinį atsaką į AMPH, palyginti su anksčiau negydytomis žiurkėmis per visą 90 tyrimo laikotarpį. Be to, lytiškai patyrusioms žiurkėms pasireiškė padidėjęs lokomotorinis atsakas į AMPH, palyginti su jų SAL kontrolėmis per visą 90 minutės bandymo laikotarpį, o anksčiau negydyti gyvūnai parodė žymiai didesnį lokomotorinį atsaką per paskutinį 30 minučių intervalą (1 pav; p-reikšmės išvardytos iliustracijoje.

Eksperimentuokite 2

Eksperimento 2 tikslas buvo ištirti, ar seksualinė patirtis sukelia lokomotorinį jautrumą gyvūnams, kurie poravosi iš eilės einančių dienų, ir toje pačioje aplinkoje, kurioje jie yra veikiami AMPH. Poveikis lytinei porai sukėlė padidėjusį lokomotorinį aktyvumą 15 minučių metu prieš kiekvieną poravimosi sesiją (S1 pav. 1 priedėlyje), iliustruojantį mokymosi ryšį tarp seksualinio elgesio ir aplinkos. Be to, eksperimentas 2 tyrė lytinio judėjimo jautrinimo AMPH modelį lytiškai patyrusioms žiurkėms. Lokomotorinis atsakas į AMPH arba SAL buvo matuojamas vieną dieną (8 diena), vieną savaitę (14 diena) ir vieną mėnesį (35 diena) po paskutinės poravimosi sesijos. Kaip ir 1 eksperimente, lytiškai patyrusioms žiurkėms pasireiškė didesnis lokomotorinis atsakas į AMPH, palyginti su anksčiau negydytiems gyvūnams. Be to, šis poveikis buvo akivaizdus visose trijose bandymų dienose. 2 pav iliustruoja lokomotorinį aktyvumą per paskutines 60 testų minutes, kurių metu buvo pastebėti labiausiai patikimi skirtumai, o pirmųjų 30 minučių duomenys rodomi S2 pav. (1 papildymas). Naivūs ir patyrę gyvūnai nesiskyrė nuo atsako į SAL bet kuriuo iš bandymo dienų, o žiurkėms, gydomoms AMPH, padidėjo lokomotorinis aktyvumas, lyginant su jų SAL kontrolėmis (2 pav; p-reikšmės išvardytos iliustracijoje.

Lytiškai patyrusių ir anksčiau negydytų gyvūnų lokomotorinis atsakas į fiziologinį tirpalą arba amfetaminą, vartojamas vieną dieną (8 diena; A, B), vieną savaitę (14 diena; C, D) arba vieną mėnesį (35 diena; E, F) po paskutinės poravimosi sesijos . Iš viso +/− SEM ...

Eksperimentuokite 3

Eksperimentas 3 ištyrė seksualinės patirties poveikį sąlyginiam AMPH atlygiui. AMPH CPP buvo ištirtas lytiškai naiviems ir patyrusiems vyrams 10 dienas po paskutinės poravimosi. Seksualiai patyrę gyvūnai pasižymi sustiprintu AMPH atlygiu. Konkrečiai, lytiškai patyrę vyrai pirmenybę teikė AMPH-porai su mažesnėmis 0.5 ir 1.0 mg / kg dozėmis, bet ne didesnes 2.5 arba 5.0 mg / kg dozes. Priešingai, lytiškai negydyti vyrai labai rimtai renkasi AMPH porą turinčią kamerą su didesnėmis 2.5 ir 5.0 mg / kg dozėmis, o ne mažesnėmis dozėmis (Pav. 3A; p-reikšmės išvardytos iliustracijoje.

Lytiškai patyrę ir naivūs gyvūnai turėtų būti pasirenkami pagal amfetaminą arba 10 dienas po (A), arba per (B) poravimosi sesijas. Vidutinė +/− SEM iš CPP balų, apibrėžiama kaip laikas, praleistas AMPH-poroje esančioje kameroje ...

Eksperimentuokite 4

Eksperimentas 3 parodė, kad seksualinė patirtis, po kurios susilaikė abstinencijos laikotarpis, paskatino sustiprintą AMPH atlygį. Eksperimentas 4 ištyrė, ar seksualinės patirties poveikis sąlyginiam AMPH atlygiui priklausė nuo šio abstinencijos laikotarpio. Rezultatai parodė, kad lytiškai patyrę gyvūnai nerodo padidėjusios AMPH atlygio vertės. Seksualiai patyrę ir anksčiau negydyti gyvūnai ryškiai renkasi AMPH porą palaikančią kamerą su didesnėmis 2.5 ir 5.0 mg / kg dozėmis. Tačiau nei mažai 0.5 dozės, nei 1.0 mg / kg dozės, nei lytiškai patyrę, nei anksčiau negydyti vyrai neturėjo didesnio CPP balo. Mažiausia 0.5 mg / kg dozė netgi sukėlė neatsparumo reakciją, tačiau tai buvo reikšminga tik seksualiai patyrusiems gyvūnams AMPH poroje.Pav. 3B; p-reikšmės išvardytos iliustracijoje.

Eksperimentuokite 5

Eksperimento 5 tikslas buvo ištirti mesolimbinės sistemos morfologinius pokyčius, ypač NAc, po seksualinės patirties. Morfologiniai pokyčiai buvo akivaizdūs vieną savaitę (4H, J ir L pav; p-reikšmės išvardytos paveikslėlio legendoje), bet ne viena diena (4G, I ir K pav), po paskutinės poravimosi sesijos. Visų pirma, NAc šerdyje ir lukštuose aptikta reikšmingo dendritų skaičiaus padidėjimo (rodančio padidėjusį dendritą).4H ir J paveikslai). Be to, dendritinių stuburų skaičius žymiai padidėjo ir lukšto, ir pagrindiniuose regionuose, po savaitės, bet ne vieną dieną po sekso patirties (4L pav).

Dendritinė morfologija lytiškai patyrusiems ir negydytiems gyvūnams NAc. Seksualinė patirtis padidino dendritų ir dendritų spyglių skaičių, iliustruotus reprezentatyvios NAc apvalkalo vaizdais (A, B) ir fotoaparato lucida brėžiniais (C, D) ...

DISKUSIJA

Šis tyrimas parodė, kad seksualinė patirtis ir po patyrimo susilaikymas nuo seksualinio elgesio sukelia funkcinius ir morfologinius patinų žiurkių sistemos pokyčius. Funkciniai pokyčiai pasireiškė jautriu lokomotoriniu atsaku ir sustiprintu sąlyginiu atlygiu su AMPH po seksualinės patirties.

Jautrintas lokomotorinis atsakas buvo pastebėtas jau 1 dieną ir palaikomas iki 28 dienų po paskutinės poravimosi sesijos.. Priešingai, sustiprintas sąlyginis AMPH atlygis buvo akivaizdus tik po abstinencijos laikotarpio nuo seksualinio elgesio. Po paskutinio poravimosi lytiškai patyrę gyvūnai 7 dienas, bet ne 1 dieną, buvo stebėtos ir NAc branduolių, ir kiaulių subregionų morfologiniai pokyčiai. Kartu šie duomenys rodo, kad seksualinė patirtis skatina plastiškumą mesolimbinėje sistemoje ir kad abstinencijos laikotarpis nuo poravimosi yra labai svarbus tam tikriems, bet ne visiems mezolimbinės sistemos pokyčiams vystyti.

Gerai pripažįstama, kad natūralus atlygio elgesys ir piktnaudžiavimas narkotikais veikia tuo pačiu nervų keliu (64). Iš tiesų, buvo įrodyta, kad piktnaudžiavimo narkotikai turi įtakos elgsenos elgesiui (65-67), įskaitant lytinį elgesį su žiurkėmis (67-70). Seksualinės elgsenos ir motyvacijos pokyčiai, atsirandantys dėl pakartotinio vaisto vartojimo, priklauso nuo vaisto vartojimo nutraukimo ar abstinencijos periodo, taip pat nuo aplinkos, kurioje buvo pateiktas vaistas. Dabartinis tyrimas parodė, kad seksualinės elgsenos poveikis kenkia piktnaudžiavimui narkotikais. Nustatyta, kad lytiškai patyrę žiurkės patiria AMPH lokomotorinį poveikį ir kad šis reiškinys yra ilgalaikis ir nepriklausomas nuo abstinencijos laikotarpio nuo poravimosi. Be to, jautrintas lokomotorinis atsakas buvo nepriklausomas nuo poravimosi grafiko ar poravimosi aplinkos ir buvo stebimas po nuoseklios arba pertraukiamos poravimosi sesijos, įvykusios toje pačioje ar kitoje aplinkoje, kaip ir vaisto ekspozicija. Sžiurkėnai parodė, kad lytiniu būdu patyrę žiurkėnai turi greitesnį AMPH sukeltą lokomotorinį atsaką. palyginti su lytiniu požiūriu naivių kontrolės priemonių \ t71). Tačiau graužikai demonstruoja seksualinius dimorfinius atsakymus į psichostimuliatorius (72-73). Taigi, dabartiniuose tyrimuose patobulintos žiurkių žiurkių išvados ir parodyta patinų žiurkėms, spartus lokomotorinio atsako į psichostimuliantus atsiradimas ir ilgas trukmė po seksualinio elgesio.

Iš dabartinių tyrimų neaišku, kokie seksualinio elgesio elementai prisideda prie AMPH judrumo jautrinimo ir ar socialinė sąveika yra pakankama. Eksperimente 2 esantys gyvūnai, kurie nesugebėjo pasiekti lytinės patirties kriterijų (rodomi stovai ir intromizijos, bet nesuderino su 5 ejakuliacija poravimosi sesijų metu), nerodė jautraus atsako (S3 pav. 1 priedėlyje). Todėl buvo atliktas papildomas eksperimentas, kurio metu vyrai buvo patekę į imlią moterį be fizinės sąveikos ar rodomų tvirtinimų ir intromijų, iš kurių nė vienas nepadarė jautrių judėjimo reakcijų į AMPH (S4 pav. 1 priedėlyje). Taigi, atrodo, kad socialinė sąveika neprisideda prie seksualinės patirties poveikio AMPH jautrinimui, bet šitai plastiškumo formai yra būtinas kopuliavimas, įskaitant ejakuliaciją.

Be jautraus elgesio atsako, seksualinė patirtis didina sąlyginę AMPH atlygio vertę, bet tik po susilaikymo nuo seksualinio atlygio. Ankstesnis darbas, naudojant CPP, parodė, kad pakartotinis psichostimuliantų arba opiatų poveikis padidina vaistų sukeltą naudingą poveikį, atitinkantį vaistų sukeltą judrumo jautrinimą (22-24). Koksino (5 mg / kg), d-amfetamino (10 mg / kg) arba morfino (0.5 mg / kg) 5 dienų kartotinis vartojimas jautrina kokaino naudą, kai 3 dienų vartojama praėjus gydymui. . Jautrintas poveikis buvo rodomas stebint sąlyginį pirmenybę su mažiau kondicionavimo tyrimų (nuo 3 iki 2) ir su mažesnėmis vaistų dozėmis, palyginti su SAL iš anksto gydytais kontroliniais gyvūnais. Po pakartotinio kokaino apdorojimo nustatyta, kad jautrus jautrumas, kurį sukelia pakartotinis kokainas, buvo 7 dienų, bet ne 14 dienų.23). Panašus tyrimas, kuriame buvo naudojamos 5 morfino dienos (5.0 mg / kg), rodo, kad gydymo pradžioje 3, 10 arba 21 gydymo pradžioje pasireiškė padidėjęs atsakas į morfiną. Šis padidintas atsakas nebuvo gautas 1 dieną po gydymo morfinu (24). Stokie rezultatai leidžia manyti, kad bent 3 dienų vaisto vartojimo nutraukimo laikotarpis yra reikalingas jautriai arba kryžminiam jautriai gydomam atlygiui tiek psichostimuliantams, tiek opiatams.s. Segzistuojanti patirtis, kaip ir pakartotinis vaistų vartojimas, gali sukelti panašias neuroadaptacijas mesolimbinėje sistemoje, atsakingoje už šį jautrumą reaguojant į vaistą, kai pašalinimas buvo pašalintas. Šiuo metu neaišku, ar atlygio susilaikymas yra susijęs su stresu ir todėl veikia kaip psichologinis stresas, prisidedantis prie stebimų pokyčių.

Akivaizdu, kad yra natūralaus ir narkotikų atlygio poveikio sąveika. Atlyginimų kryžminis jautrinimas rodo, kad ilgalaikis seksualinio elgesio ir narkotikų poveikis yra bendrų ląstelių ar molekulinių mechanizmų \ t. Todėl hipotezė, kad seksualinės elgsenos sukeltos pakitimai reguliuoja seksualinio elgesio stiprinančius komponentus ir todėl gali būti labai svarbūs teigiamai skatinant elgesį apskritai. Hvis dėlto vėlesnis susilaikymas nuo seksualinio atlygio gali paskatinti didesnį atlygio ieškojimą arba pažeidžiamumą priklausomybę sukeliančių medžiagų poveikiui, panašiam į abstinencijos poveikį „narkotikų troškimo inkubacijai“. (25, 33, 74). Apskritai, lytinis elgesys vyriškuose graužikuose nesukelia kompulsinių lytinių santykių, parodyta naudojant kopuliacijos ir blogos asociatyviosios kondicionavimo eksperimentus (75), nors abstinencijos įtaka nebuvo išbandyta.

Dendritinė morfologija buvo nuodugniai ištirta mokymosi ir atminties srityse (76-77) ir priklausomybė (59, 78-79) ir žinoma, kad jį veikia aplinkosauga (80) ir hormoniniai veiksniai (81-82). Kadangi sinaptiniai įėjimai daugiausia yra dendritams ar dendritiniams spygliams, jie yra labiausiai tikėtinas patirties sukeltos neuroplastikos tikslas. (26, 83). Nustatyta, kad natūralūs gonadinių hormonų svyravimai ar vartojimas sukelia dendritų pokyčius per kelias valandas (84-87). taip pat sistemos sutrikimai, toks stresas (88) arba lėtinis kokainas (79), sukelia dendritų pokyčius, nustatomus 24 valandomis.

Čia 24 valandomis nepastebėta vidutinių spygliuočių neuronų dendritinės morfologijos pokyčių tiek NAc šerdyje, tiek lukštuose, todėl reikėjo susilaikyti nuo seksualinės patirties. Struktūriniai pokyčiai, kuriuos sukelia seksualinė patirtis ir vėlesnė abstinencija, yra panašūs į tuos, kurie pastebimi po pakartotinio poveikio psichostimuliantams (16-17, 26, 30). Priešingai, DA išeikvojimas NAc sumažina dendritų skaičių ir apvalkalo sudėtingumą (18, 89). Taigi seksualinės patirties sukeltas pokyčiai gali priklausyti nuo endogeninės DA veiksmų NAc. Tačiau poravimosi sukelti morfologiniai pokyčiai buvo akivaizdūs tik po 7 dienų po paskutinės poravimosi sesijos ir sutapo su sustiprintu AMPH atlyginimu lytiškai patyrusiems gyvūnams. Šie duomenys rodo, kad šiam dendritų arborizacijos ir stuburo padidėjimui nereikia trumpalaikio judesio jautrumo AMPH, y.et gali vaidinti svarbų vaidmenį palaikant ir ilgai išreiškiant jautrinimą. Ankstesni kartotinių vaistų vartojimo tyrimai taip pat parodė, kad ilgai trunkantis jautrinimas ir morfologiniai pokyčiai yra susiję su NAc (89-94). Vis dar neaišku, kokia yra morfologinių pokyčių funkcinė reikšmė, tačiau ji gali atlikti svarbų vaidmenį ilgalaikiuose funkcijų ir genų ekspresijos pokyčiuose.

Apibendrinant galima pasakyti, kad čia pateikti duomenys rodo, kad seksualinis elgesys - natūralus naudingas stimulas - gali paskatinti ilgalaikius neuroadaptacijas mesolimbinėje sistemoje. Mūsų išvados rodo, kad elgesio plastiškumas, ypač jautrintas lokomotorinis atsakas, yra tiesioginis ir ilgalaikis seksualinės patirties rezultatas. Be to, abstinencijos periodas gali leisti neuroadaptacijas, kurios yra svarbios pastebėtiems morfologiniams pokyčiams NAc ir vėlesniam pagerėjusiam kondicionuojamam vaistui. Šis elgesio ir nervų plastiškumas atitinka panašų, bet ne identišką profilį, kaip matyti su vaistais jautriems gyvūnams. Šie duomenys yra ypač svarbūs, nes parodome, kad susilaikymas nuo natūralaus atlygio sukelia pažeidžiamą valstybę narkotikų vartojimui. Suprasdami, kaip tiek natūralus elgesys, tiek piktnaudžiavimas narkotikais aktyvina šias sistemas, sukeliančias neuroadaptacijas, galima geriau suprasti sustiprinimą ir atlygį apskritai ir suteikti daugiau informacijos apie narkomanijos mechanizmus.

Papildoma medžiaga

01

Spauskite čia norėdami peržiūrėti.^{(385K, pdf)}

Padėka

Dr. Richtand gavo finansavimą iš NIH ir Veteranų reikalų medicinos tyrimų tarnybos. Dr Richtand praneša, kad buvo konsultantas Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb ir Gerson Lehrman Group; dėl Bristol Meyer's Squibb ir Schering-Plough korporacijos kalbėtojo biuro; „Grand Rounds“ pristatymai: Pietų Dakotos universiteto Sanfordo medicinos mokyklai ir Scius, LLC; ir gavo paramą iš: „Janssen Pharmaceutics Research Foundation“ ir „Astra Zeneca Pharmaceuticals“ (tik tiriamasis vaistas). Visi kiti autoriai nepateikia jokių biomedicininių finansinių interesų ar galimų interesų konfliktų, išskyrus šias subsidijas šiam tyrimui paremti: Nacionaliniai sveikatos institutai (R01 DA014591), Kanados sveikatos tyrimų institutai (RN 014705) ir Nacionalinių mokslų ir inžinerijos mokslinių tyrimų taryba Kanados (NSERC) Discovery Grant (341710) dr. Lique Coolen ir PGS-M stipendija iš NSERC (360696) Kyle Pitchers. Dėkojame Maureenui 1 Fitzgeraldui už pagalbą „Golgi“ perdirbimo srityje ir dr. papildomas eksperimentas 1.

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

1. Pucilowski O, Kostowski W. Agresyvus elgesys ir centrinės serotonerginės sistemos. Elgesio smegenų tyrimai. 1983;9: 33-48. [PubMed]

2. Hernandez L, Hoebel BG. Maitinimas ir hipotalaminis stimuliavimas padidina dopamino apyvartą. Fiziologija ir elgesys. 1988;44: 599-606. [PubMed]

3. Noel MB, Wise RA. Selekcinio ar delta opioidų injekcijos į pilvaplėvę didina šėrimą maistui netekusioms žiurkėms. Smegenų tyrimai. 1995;673: 304-312. [PubMed]

4. Martel P, Fantino M. Maisto kiekio įtaka mesolimbinės dopaminerginės sistemos aktyvumui: mikrodializės tyrimas. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1996;55: 297-302.

5. Martel P, Fantino M. Mesolimbinis dopaminerginės sistemos aktyvumas kaip maisto atlygio funkcija: mikrodializės tyrimas. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1996;53: 221-226.

6. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukraus priklausomybės įrodymai: pertrūkių pernelyg didelio cukraus vartojimo elgesio ir neurocheminis poveikis. Neurologijos ir biologinio elgesio apžvalgos. 2008;32: 20-39. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukrus ir riebalų įsiskverbimas turi didelį priklausomybę sukeliančio elgesio skirtumą. Mitybos žurnalas. 2009;139: 623-628. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

8. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa T, et al. Valgyti ir gerti dėl padidėjusio dopamino išsiskyrimo į branduolį ir ventralinį tegmentalinį plotą žiurkėms: matuojant in vivo mikrodializės būdu. Neurologijos raidės. 1992;139: 73-76. [PubMed]

9. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, Phillips AG ir kt. Seksualinis elgesys didina centrinį dopamino perdavimą patinams patinams. Smegenų tyrimai. 1990;530: 345-348. [PubMed]

10. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksualinis elgesys ir su lytimi susiję aplinkos ženklai aktyvuoja mesolimbinę sistemą žiurkių patinams. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]

11. Kohlert JG, Meisel RL. Seksualinė patirtis jautrina poravimosi sukeltą branduolį, kuris serga moteriškų Sirijos žiurkėnų dopamino atsakais. Elgesio smegenų tyrimai. 1999;99: 45-52. [PubMed]

12. Jauni LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Ląsteliniai socialinės arešto mechanizmai. Hormonai ir elgesys. 2001;40: 133-138. [PubMed]

13. Jaunas LJ, Wang Z. Pora klijavimo neurobiologija. Gamtos neurologija. 2004;7: 1048-1054.

14. Išminčius RA, Bozarth MA. Psichomotorinė stimuliavimo teorija. Psychol Rev. 1987;94: 469-492. [PubMed]

15. Di Chiara G, Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 1988;85: 5274-5278. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

16. Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių stuburo morfologijos pokyčiai branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu ar kokainu. Europos neurologijos žurnalas. 1999;11: 1598-1604. [PubMed]

17. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaino savęs administravimas keičia dendritų ir dendritinių stuburo morfologiją branduolyje accumbens ir neocortex. „Synapse“ (Niujorkas, NY. 2001;39: 257-266.

18. Meredith GE, Ypma P, Zahm DS. Dopamino išeikvojimo poveikis vidutinio spyglių neuronų morfologijai žiurkės branduolyje ir žiurkės branduolyje. J Neuroscience. 1995;15: 3808-3820. [PubMed]

19. Post RM, Rose H. Padidėjęs pasikartojančio kokaino vartojimo poveikis žiurkėms. Gamta. 1976;260: 731-732. [PubMed]

20. Segal DS, Mandell AJ. Ilgalaikis d-amfetamino vartojimas: laipsniškas motorinio aktyvumo ir stereotipo padidėjimas. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1974;2: 249-255.

21. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transmisija pradedant ir ekspresuojant vaisto ir streso sukeltą motorinio aktyvumo jautrinimą. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]

22. Lett BT. Pakartotinis poveikis sustiprina, o ne mažina naudingą amfetamino, morfino ir kokaino poveikį. Psichofarmakologija. 1989;98: 357-362. [PubMed]

23. Shippenberg TS, Heidbreder C. Jautrinimas dėl kokaino sąlyginio atlygio poveikio: farmakologinės ir laiko savybės. Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos leidinys. 1995;273: 808-815. [PubMed]

24. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Jautrinimas morfino sąlyginiam naudingam poveikiui: farmakologijai ir laiko charakteristikoms. Europos farmakologijos žurnalas. 1996;299: 33-39. [PubMed]

25. Crombag HS, Bossert JM, Koya E, Shaham Y. apžvalga. Kontekstas sukeltas atkrytis į narkotikų paiešką: peržiūra. Karališkosios Londono draugijos filosofiniai sandoriai. 2008;363: 3233-3243. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

26. Robinson TE, Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004;47("1"): 33-46. [PubMed]

27. Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nuolatinių amfetamino sukeltų dendritinių stuburo tankio pokyčių vieta vidutinio smilkalų neuronuose branduolyje accumbens ir caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]

28. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Plačiai paplitęs, bet regioniškai specifinis eksperimentinio ir savarankiškai vartojamo morfino poveikis suaugusių žiurkių dendritų spygliams branduolio accumbens, hipokampo ir neocortex. „Synapse“ (Niujorkas, NY. 2002;46: 271-279.

29. Brown RW, Kolb B. Nikotino jautrinimas padidina dendrito ilgį ir stuburo tankį branduolyje accumbens ir cinguliuoti žievę. Smegenų tyrimai. 2001;899: 94-100. [PubMed]

30. Robinson TE, Kolb B. Nuolatiniai struktūriniai modifikacijos branduolių accumbens ir prefrono žievės neuronai, gaunami iš ankstesnės amfetamino patirties. J Neuroscience. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]

31. Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Ūminio kokaino ekspozicija keičia stuburo tankį ir ilgalaikį potencialą ventraliniame tegmental srityje. Europos neurologijos žurnalas. 2007;26: 749-756. [PubMed]

32. Bowers MS, McFarland K, RW ežeras, Petersonas YK, Lapish CC, Gregory ML, et al. G baltymų signalizacijos aktyvatorius 3: kokaino jautrumo ir narkotikų paieškos vartininkas. Neuronas. 2004;42: 269-281. [PubMed]

33. Lu L, Hope BT, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Centrinis amygdala ERK signalizacijos kelias yra labai svarbus inkubuojant kokaino troškimą. Gamtos neurologija. 2005;8: 212-219.

34. McClung CA, Nestler EJ. CREB ir DeltaFosB reguliuoja geno ekspresiją ir kokaino atlygį. Gamtos neurologija. 2003;6: 1208-1215.

35. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplastiškumas, kurį sąlygoja pakeista genų ekspresija. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]

36. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrąjį sinopinį adaptaciją dopamino neuronuose. Neuronas. 2003;37: 577-582. [PubMed]

37. Nugent FS, Kauer JA. GABAerginių sinapšų LTP ventralinio tegmentalo srityje ir už jos ribų. Fiziologijos žurnalas. 2008;586: 1487-1493. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

38. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioidai blokuoja ilgalaikį inhibitorių sinapsių potencialą. Gamta. 2007;446: 1086-1090. [PubMed]

39. Kauer JA. Priklausomybę sukeliantys vaistai ir stresas sukelia bendrus VTA sinapso pokyčius. Neuronas. 2003;37: 549-550. [PubMed]

40. Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plastiškumas ir priklausomybė. Gamtos apžvalgos. 2007;8: 844-858.

41. Liu QS, Pu L, Poo MM. Pakartotinis kokaino ekspozicija in vivo palengvina LTP indukciją vidurinio smegenų dopamino neuronuose. Gamta. 2005;437: 1027-1031. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

42. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Ilgalaikė branduolio depresija: nervų koreliacija dėl elgesio jautrumo kokainui. Gamtos neurologija. 2001;4: 1217-1223.

43. Thomas MJ, Malenka RC. Synaptic plastiškumas mesolimbinėje dopamino sistemoje. Karališkosios Londono draugijos filosofiniai sandoriai. 2003;358: 815-819. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

44. Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A. Dopamino ilgalaikio depresijos moduliavimas mezolimbinėje sistemoje. J Neuroscience. 2000;20: 5581-5586. [PubMed]

45. Thierry AM, Tassin JP, Blanc G, Glowinski J. Selektyvus mezokortinės DA sistemos aktyvinimas streso būdu. Gamta. 1976;263: 242-244. [PubMed]

46. de Jong JG, Wasilewski M, van der Vegt BJ, Buwalda B, Koolhaas JM. Vienintelis socialinis pralaimėjimas sukelia trumpalaikį elgesio jautrumą amfetaminui. Fiziologija ir elgesys. 2005;83: 805-811. [PubMed]

47. Tidey JW, Miczek KA. Socialinis pralaimėjimo stresas pasirinktinai keičia mezokortikolimbinį dopamino išsiskyrimą: in vivo mikrodializės tyrimas. Smegenų tyrimai. 1996;721: 140-149. [PubMed]

48. Mathews IZ, Mills RG, McCormick CM. Lėtinis socialinis stresas paauglystėje paveikė tiek amfetamino sąlygojamos vietovės pasirinkimą, tiek lokomotorinį jautrinimą. Dev Psychobiol. 2008;50: 451-459. [PubMed]

49. Yap JJ, Covington HE, 3rd, Gale MC, Datta R, Miczek KA. Elgesio jautrinimas dėl socialinio pralaimėjimo streso pelėse: antagonizmas mGluR5 ir NMDA receptoriuose. Psichofarmakologija. 2005;179: 230-239. [PubMed]

50. Miczek KA, Covington HE, 3rd, Nikulina EM, Jr, Hammer RP. Agresija ir pralaimėjimas: nuolatinis poveikis kokaino savarankiškam vartojimui ir genų ekspresijai peptiderginėse ir aminerginėse mezokortikolimbinėse grandinėse. Neurologijos ir biologinio elgesio apžvalgos. 2004;27: 787-802. [PubMed]

51. Robinson TE, Berridge KC. Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]

52. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Streso sukeltos, bet ne kokaino sukeltos atstatymo blokavimas noradrenerginių antagonistų infuzijos būdu į stria terminalio lovos branduolį arba centrinį amygdalos branduolį. J Neuroscience. 2002;22: 5713-5718. [PubMed]

53. Marinelli M, Piazza PV. Gliukokortikoidų hormonų, streso ir psichostimuliantų sąveika. Europos neurologijos žurnalas. 2002;16: 387-394. [PubMed]

54. Piazza PV, Le Moal M. Streso vaidmuo savarankiškai vartojant narkotikus. "Trends Pharmacol Sci. 1998;19: 67-74. [PubMed]

55. Meisel RL, Mullins AJ. Seksualinė patirtis moterų graužikams: ląstelių mechanizmai ir funkcinės pasekmės. Smegenų tyrimai. 2006;1126: 56-65. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

56. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A ir kt. „DeltaFosB“ įtaka branduoliui siejama su natūraliu atlygiu. J Neuroscience. 2008;28: 10272-10277. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

57. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psichomotoriniai stimuliatoriai ir neuronų plastiškumas. Neurofarmakologija. 2004;47("1"): 61-79. [PubMed]

58. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplastiškumas mezolimbinės dopamino sistemos ir priklausomybės nuo kokaino srityje. Britų farmakologijos žurnalas. 2008;154: 327-342. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

59. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Gamtos apžvalgos. 2001;2: 119-128.

60. Segal DS, Kuczenski R. Individualūs atsakymai į vieną ir pakartotinį amfetamino vartojimą: elgesio charakteristikos ir neurocheminiai korelatai. Farmakologijos ir eksperimentinės terapijos leidinys. 1987;242: 917-926. [PubMed]

61. Pritchard LM, Logue AD, Hayes S, Welge JA, Xu M, Zhang J, et al. 7-OH-DPAT ir PD 128907 selektyviai aktyvuoja D3 dopamino receptorius naujoje aplinkoje. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 100-107. [PubMed]

62. Pugh BC, Rossi ML. Golgi-Cox impregnuotų CNS parafino vaško technika, leidžianti kartu taikyti kitus histologinius ir imunocitocheminius metodus. J Neural Transm Suppl. 1993;39: 97-105. [PubMed]

63. Uylings HB, van Pelt J. Dendritinių arborizacijų kiekybinio įvertinimo priemonės. Tinklas (Bristolis, Anglija) 2002;13: 397-414.

64. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Metinė neurologijos apžvalga. 2006;29: 565-598.

65. Della Maggiore V, Ralph MR. Amfetamino poveikis judėjimui priklauso nuo naudojamo variklio. Atviras laukas prieš važiuojantį ratą. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 2000;65: 585-590.

66. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamino apdovanojimas monogaminėje prerijoje. Neurologijos raidės. 2007;418: 190-194. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

67. Avena NM, Hoebel BG. Amfetamino jautrintos žiurkės rodo cukraus sukeltą hiperaktyvumą (kryžminį jautrumą) ir cukraus hiperfagiją. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 2003;74: 635-639.

68. Fiorino DF, Phillips AG. Po D-amfetamino sukeltos elgsenos jautrumo padidėja lytinio elgesio ir padidėjusio dopamino išsiskyrimo iš žiurkių patinų žiurkių branduolyje. J Neuroscience. 1999;19: 456-463. [PubMed]

69. Barr AM, Fiorino DF, Phillips AG. Poveikis, atsirandantis dėl didėjančio d-amfetamino dozavimo grafiko poveikio lytiniam elgesiui patinų žiurkėse. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1999;64: 597-604.

70. Mitchell JB, Stewart J. Lytinio elgesio palengvinimas žiurkių patelėse, kai yra stimulų, anksčiau susietų su sisteminėmis morfino injekcijomis. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1990;35: 367-372.

71. Bradley KC, Meisel RL. Seksualinio elgesio c-Fos indukcija branduolyje accumbens ir amfetamino stimuliuojamas lokomotorinis aktyvumas jautrinamas ankstesniam seksualiniam patyrimui Sirijos žiurkėnų moterims. J Neuroscience. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]

72. Castner SA, Xiao L, Becker JB. Lyties skirtumai striatų dopamino atveju: in vivo mikrodializės ir elgesio tyrimai. Smegenų tyrimai. 1993;610: 127-134. [PubMed]

73. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Lyčių skirtumai elgesio reakcijose į kokainą ir amfetaminą. Narkotikų piktnaudžiavimo lyties skirtumų mechanizmų padariniai. Niujorko mokslų akademijos Annals. 2001;937: 172-187. [PubMed]

74. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptacija. Kokaino troškimas inkubuoti po pašalinimo. Gamta. 2001;412: 141-142. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

75. Agmo A. Galimas vyriškos lyties žiurkių lytinio skatinimo ir seksualinio skatinimo motyvavimas: įrodymų, kad seksualinis elgesys yra dviejų etapų procesas. Fiziologija ir elgesys. 2002;77: 425-435. [PubMed]

76. Chang FL, Greenough WT. Suaugusiųjų skaldytų smegenų žiurkių monokulinio lavinimo dendritų šakotumo poveikis. Smegenų tyrimai. 1982;232: 283-292. [PubMed]

77. Van Reempts J, Dikova M, Werbrouck L, Clincke G, Borgers M. Synaptic plastiškumas žiurkių hipokampe, susijęs su mokymusi. Elgesio smegenų tyrimai. 1992;51: 179-183. [PubMed]

78. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekulinis ir ląstelinis priklausomybės pagrindas. Mokslas. 1997;278: 58-63. [PubMed]

79. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaino sukeltas dendritinių spyglių proliferacija branduolių akumbenuose priklauso nuo ciklino priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neurologija. 2003;116: 19-22. [PubMed]

80. Rosenzweig MR, Bennett EL. Plastiškumo psichobiologija: mokymo ir patirties poveikis smegenims ir elgesiui. Elgesio smegenų tyrimai. 1996;78: 57-65. [PubMed]

81. Adams VL, Goodman RL, Salm AK, Coolen LM, Karsch FJ, Lehman MN. Morfologinis plastiškumas neuroninėse grandinėse, atsakingose už sezoninį veisimą avyje. Endokrinologija. 2006;147: 4843-4851. [PubMed]

82. Jansen HT, Cutter C, Hardy S, Lehman MN, Goodman RL. Sezoninis plastiškumas ėriukų gonadotropino atpalaiduojančio hormono (GnRH) sistemoje: nustatytų GnRH įėjimų ir gliavimo asociacijos pokyčiai. Endokrinologija. 2003;144: 3663-3676. [PubMed]

83. Lamprecht R, LeDoux J. Struktūrinis plastiškumas ir atmintis. Gamtos apžvalgos. 2004;5: 45-54.

84. Gould E, Woolley CS, Frankfurtas M, McEwen BS. Gonadų steroidai reguliuoja dendritinį stuburo tankį hippokampo piramidinėse ląstelėse suaugusiems. J Neuroscience. 1990;10: 1286-1291. [PubMed]

85. Woolley CS, Gould E, Frankfurtas M, McEwen BS. Natūralūs dendritinio stuburo tankio svyravimai suaugusiems hippokampo piramidiniams neuronams. J Neuroscience. 1990;10: 4035-4039. [PubMed]

86. de Castilhos J, Forti CD, Achaval M, Rasia-Filho AA. Posterodorinių medialinių amygdalos neuronų dendritinių stuburo tankį gali paveikti gonadektomija ir lytinių steroidų manipuliacijos suaugusiems žiurkėms: Golgi tyrimas. Smegenų tyrimai. 2008;1240: 73-81. [PubMed]

87. Schwarz JM, Liang SL, Thompson SM, McCarthy MM. Estradiolis sukelia hipotalamines dendritines spygles, stiprindamas glutamato išsiskyrimą: organizacinių lyties skirtumų mechanizmą. Neuronas. 2008;58: 584-598. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

88. Dalla C, Whetstone AS, Hodes GE, Shors TJ. Stresuojanti patirtis turi priešingą poveikį dendritiniams stuburams dviratininkų hipokampe, palyginti su vyriškomis moterimis. Neurologijos raidės. 2009;449: 52-56. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

89. Robinson TE, Kolb B. Morfinas keičia neuronų struktūrą branduolių accumbens ir žiurkių neocortex. „Synapse“ (Niujorkas, NY. 1999;33: 160-162.

90. Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Aplinkosauginis kryžminis jautrinimas tarp morfino ir amfetamino lokomotorinio aktyvuojančio poveikio. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1989;32: 581-584.

91. Cunningham ST, Finn M, Kelley AE. Lokomotorinio atsako į psichostimuliantus jautrinimas po pakartotinio opiatų poveikio: branduolio accumbens vaidmuo. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 147-155. [PubMed]

92. Spanagel R, Shippenberg TS. Morfino sukeltas jautrinimas endogeninių kappa opioidų sistemose žiurkėms. Neurologijos raidės. 1993;153: 232-236. [PubMed]

93. Singer BF, Tanabe LM, Gorny G, Jake-Matthews C, Li Y, Kolb B, et al. Amfetamino sukeltas dendritinės morfologijos pokytis žiurkių priekinėje dalyje Atitinka asociatyvų vaistų kondicionavimą, o ne ne asociatyvų narkotikų jautrinimą. Biol Psyc 2009

94. Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A ir kt. Kokainas reguliuoja MEF2, kad kontroliuotų sinaptinį ir elgesio plastiškumą. Neuronas. 2008;59: 621-633. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]