PASTABOS: Delta FosB yra viena iš pagrindinių priklausomybės molekulių. Jis pakyla arba kaupiasi priklausomybės procese, sustiprindamas priklausomybę sukeliantį elgesį ir pertvarkydamas smegenis. Kyla klausimas, ar priklausomybė yra cheminė, ar elgesio. Šis tyrimas rodo, kad jis kaupiasi seksualinės veiklos metu ir vartojant cukrų. Tyrėjai taip pat nustatė, kad seksualinė veikla padidino cukraus vartojimą. „Delta FosB“ gali būti susijęs su viena priklausomybe, sustiprinančia kitą priklausomybę. Kyla klausimas - kaip „per didelis pornografijos vartojimas“ veikia „Delta FosB“? Kadangi „DeltaFosB“ prasideda dopaminas, viskas priklauso nuo jūsų smegenų.
Visas tyrimas: ΔFosB įtaka „Nucleus Accumbens“ dėl natūralaus atlygio
J Neurosci. 2008 m. Spalio 8 d .; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 ir Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Autoriaus pastabos
Dabartinis DL Wallace adresas: Helen Willis neurologijos institutas, Kalifornijos universitetas, Berklis, Berklis, CA 94720.
TL Carle-Florence dabartinis adresas: Mary Kay tyrimų laboratorijos, Dalasas, TX 75379.
Dabartinis DL Grahamo adresas: „Merck Laboratories“, Bostonas, MA 02115.
TA Greeno dabartinis adresas: Virdžinijos Sandraugos universitetas, Ričmondas, VA 23284.
Dabartinis EJ Nestlerio adresas: Sinajaus kalno medicinos mokyklos Neurologijos katedra, Niujorkas, NY 10029.
Abstraktus
Buvo įrodyta, kad transkripcijos faktorius deltaFosB (ΔFosB), indukuotas branduoliuose accumbens (NAc), veikiant piktnaudžiavimo vaistais, tarpininkauja jautriai reaguojant į šiuos vaistus. Tačiau mažiau žinoma apie ΔFosB vaidmenį reguliuojant atsakymus į natūralius atlygius. Čia parodome, kad du galingi gamtos atlygio veiksmai, sacharozės gerimas ir seksualinis elgesys padidina ΔFosB lygį NAc. Tada mes naudojame virusinį tarpinį genų perdavimą, kad ištirtume, kaip tokia ΔFosB indukcija veikia elgsenos atsakus į šiuos natūralius atlygius. Mes parodome, kad ΔFosB pernelyg didėjantis NAc padidina sacharozės suvartojimą ir skatina seksualinio elgesio aspektus. Be to, mes parodome, kad ankstesnio seksualinio patyrimo gyvūnai, kuriuose yra padidėjusi ΔFosB koncentracija, taip pat rodo sacharozės vartojimo padidėjimą. Šis darbas rodo, kad ΔFosB ne tik sukelia piktnaudžiavimo narkotikais NAc, bet ir natūralius atlygį skatinančius stimulus. Be to, mūsų rezultatai rodo, kad lėtinis poveikis dirgikliams, kurie sukelia ΔFosB NAc, gali padidinti kitų natūralių pranašumų vartojimą.
Įvadas
FosB, Fos šeimos transkripcijos faktorius, yra sutrumpintas produktas fosB genas (Nakabeppu ir Nathans, 1991). Jis yra išreiškiamas santykinai mažu lygiu, palyginti su kitais Fos šeimos baltymais, reaguojant į ūmus stimulus, tačiau po lėtinės stimuliacijos dėl savo unikalaus stabilumo jis kaupiasi į aukštą smegenų kiekį (žr. „Nestler“, „2008“). Šis kaupimasis vyksta konkrečiu regionu, reaguojant į daugelį lėtinės stimuliacijos tipų, įskaitant lėtinį piktnaudžiavimo vaistų vartojimą, traukulius, antidepresantus, antipsichozinius vaistus, neuronų pažeidimus ir kelis streso tipus (žr. Cenci, 2002; „Nestler“, „2008“).
ΔFosB indukcijos funkcinės pasekmės geriausiai suprantamos piktnaudžiavimo vaistams, kurie baltymus akumensuose (NAc) sukelia ryškiausiai, o tai yra atsakas, apie kurį pranešta beveik visų rūšių piktnaudžiavimo narkotikais (žr. McDaid ir kt., 2006; Muller ir Unterwald, 2005; „Nestler“, „2008“; Perrotti ir kt., 2008). NAc yra ventralinio striatumo dalis ir yra svarbus nervų substratas, skirtas atlygintiniems piktnaudžiavimo narkotikų veiksmams. Taigi, vis daugiau įrodymų rodo, kad ΔFosB indukcija šiame regione padidina gyvūno jautrumą piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu ir gali padidinti motyvaciją juos gauti. Taigi, pernelyg didelė ΔFosB ekspresija NAc sukelia gyvūnams kokaino ar morfino, arba mažesnio vaisto dozės, kokaino savitarpio įvedimą, ir padidina svirties spaudimą kokainui progresyvaus santykio paradigmoje (Colby ir kt., 2003; Kelz ir kt., 1999; Zachariou ir kt., 2006).
Be savo vaidmens tarpininkuojant narkotikų atlyginimą, NAc buvo įtrauktas į reguliavimą, atsakant į natūralius atlygius, ir neseniai atliktas darbas parodė ryšį tarp natūralių atlygių ir ΔFosB. Įrodyta, kad savanoriškas ratų veikimas padidina AFosB lygį NAc, o αFosB per didelė ekspresija šiame smegenų regione sukelia pastovų važiavimą, kuris trunka keletą savaičių, palyginti su kontroliniais gyvūnais, kurių važiavimo plokštumai per dvi savaites (Werme ir kt., 2002). Panašiai ir riebalų turinčios dietos sukelia ΔFosB NAc („Teegarden“ ir „Bale“, „2007“), o ΔFosB overexpression šiame regione didina instrumentinį atsaką už maisto atlygį (Olausson ir kt., 2006). Be to, fosB yra susijęs su motinos elgesiu (Brown et al., 1996). Tačiau yra mažai informacijos apie ΔFosB ir seksualinio elgesio santykį, kuris yra vienas didžiausių natūralių pranašumų. Be to, dar mažiau aišku, kad galimas ΔFosB įsitraukimas į kompulsyvesnius, netgi „priklausomybę sukeliančius“ modelius natūraliam atlygio elgesiui. Pavyzdžiui, keletas pranešimų parodė priklausomybę nuo sacharozės suvartojimo paradigmoje (Avena ir kt., 2008).
Norėdami išplėsti savo žinias apie ΔFosB veiksmus natūraliu atlygio elgesiu, ištyrėme ΔFosB indukciją NAc sacharozės geriamojo ir seksualinio elgesio modeliuose. Mes taip pat nustatėme, kaip pernelyg didelio ΔFosB išraiška NAc modifikuoja elgsenos atsakymus į šiuos natūralius atlygius, ir, jei ankstesnis poveikis vienam natūraliam atlygiui gali padidinti kitus natūralius atlygį.
Medžiagos ir metodai
Visos gyvūnų procedūros buvo patvirtintos UT pietvakarių medicinos centro instituciniame gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete.
Seksualinis elgesys
Seksualiai patyrusių patinų Sprague-Dawley žiurkių (Charles River, Houston, TX) buvo sukurtos leidžiant jiems prisitaikyti prie imlių moterų iki ejakuliacijos, maždaug 1 – 2 kartus per savaitę 8 – 10 savaitėms, iš viso 14 sesijoms. Seksualinis elgesys buvo įvertintas kaip aprašyta (Barrot ir kt., 2005). Kontroliniai patinai buvo sukurti tuo pačiu laiku, kaip ir patyrę patinai, patekę į tą pačią areną ir patalynę. Moterys niekada nebuvo patekusios į areną su šiais kontroliniais vyrais. Atskirame eksperimente buvo sukurta papildoma eksperimentinė grupė: patinai buvo įvežti į hormoną apdorotą moterį, kuri dar nebuvo įėjusi į estrous. Šie vyrai bandė pritvirtinti ir įsibrovti, tačiau, kadangi moterys buvo nepriimtinos, šioje grupėje seksualinis elgesys nebuvo pasiektas. Aštuoniolika valandų po paskutinės sesijos gyvūnai buvo perfuzuoti arba dekapituoti, o audinių apdorojimui buvo imtasi smegenų. Kitai gyvūnų grupei maždaug po 5 dienų po 14th sacharozės pirmenybė buvo išbandyta, kaip aprašyta toliau. Pamatyti Papildomi metodai Daugiau informacijos.
Sacharozės vartojimas
Pirmajame eksperimente (1a pav), žiurkėms buvo suteikta neribota prieiga prie dviejų butelių vandens 2 dienoms, po to po vieną butelį vandens ir sacharozės 2 dienoms, didėjant sacharozės koncentracijai (0.125 iki 50%). Vyko tik dviejų vandens butelių 6 dienos trukmė, po to dvi dienos po vieną butelį vandens ir butelį 0.125% sacharozės. Antrame eksperimente (1b – c pav, 2 pav), žiurkėms buvo suteikta neribota prieiga prie vieno vandens buteliuko ir 10% sacharozės 10 dienoms. Kontroliniai gyvūnai gavo tik du butelius vandens. Gyvūnai buvo perfuzuoti arba greitai dekapituoti, o audinių apdorojimui surinkti smegenys.
Dviejų butelių pasirinkimas
Dviejų butelių pasirinkimo paradigma buvo atlikta kaip aprašyta anksčiau (Barrot ir kt., 2002). Prieš operaciją, siekiant kontroliuoti galimus individualius skirtumus, gyvūnai buvo išbandyti pirmojo tamsos fazės 30 min. Metu, kai buvo atliktas dviejų butelių pasirinkimas tarp vandens ir 1% sacharozės. Praėjus trims savaitėms po viruso sukeltos genų perdavimo (žr. Žemiau) ir prieš bet kokį papildomą elgesio tyrimą, tik vandeniui paskirti gyvūnai buvo tiriami 30 min. Dviejų butelių pasirinkimo procedūra tarp vandens ir 1% sacharozės tirpalo.
Seksualiai patyrę ir kontroliuojami gyvūnai prieš seksualinį elgesį neturėjo išankstinio tyrimo procedūros. Praėjus penkioms dienoms po seksualinio (arba kontrolinio) elgesio 14th sesijos, gyvūnams buvo atliktas dviejų butelių pasirinkimas tarp vandens ir 1% sacharozės tirpalo per pirmuosius 30 min. Po seksualinio elgesio ΔFosB koncentracijai matuoti ir seksualinio elgesio poveikio sacharozės pasirinkimui tyrimui buvo naudojamos atskiros lytiškai patyrusių ir kontroliuojamų gyvūnų grupės.
"Western Blotting"
NAc skaidulos, gautos perforavimo būdu, buvo analizuojamos Western blotting, kaip aprašyta anksčiau (Perrotti ir kt., 2004), naudojant triušio polikloninį anti-FosB antikūną (žr. \ t Perrotti ir kt., 2004 antikūnų apibūdinimui) ir monokloninį antikūną prieš gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenazę (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, JAV), kurie tarnavo kaip kontrolinis baltymas. ΔFosB baltymų kiekis buvo normalizuotas GAPDH ir palyginami eksperimentiniai ir kontroliniai mėginiai. Pamatyti Papildomi metodai Daugiau informacijos.
Imunohistochemistry
Gyvūnai buvo perfuzuoti ir smegenų audiniai buvo gydomi naudojant paskelbtus imunohistochemijos metodus (Perrotti ir kt., 2005). Kadangi paskutinė ekspozicija dirgina stimuliuojančius stimulus 18 – 24 val. Prieš analizę, mes laikėme visą FosB tipo imunoreaktyvumą, nustatytą su Pan-FosB antikūnu (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, JAV), kad atspindėtų ΔFosB (Perrotti ir kt., 2004, 2005). Pamatyti Papildomi metodai Daugiau informacijos.
Virusinis tarpinis genų perdavimas
Chirurgija buvo atlikta su patinų Sprague-Dawley žiurkėmis. Adeno susietų virusų (AAV) vektoriai buvo švirkščiami dvišaliai, 1.5 µl vienoje pusėje, į NAc, kaip aprašyta anksčiau (Barrot ir kt., 2005). Teisingas išdėstymas buvo patikrintas po eksperimentų su 40 µm krezilinės violetinės spalvos dalimis. Vektoriai apima kontrolę, išreiškiančią tik žalią fluorescencinį baltymą (GFP) (AAV-GFP) arba AAV, ekspresuojantį laukinio tipo AFosB ir GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou ir kt., 2006). Remiantis transgeno ekspresijos trukme NAc, gyvūnai buvo išbandyti 3 – 4 po kelių savaičių po AAV vektorių injekcijos, kai transgeno ekspresija yra maksimali (Zachariou ir kt., 2006). Pamatyti Papildomi metodai Daugiau informacijos.
Statistinė analizė
Reikšmė buvo išmatuota naudojant dviejų veiksnių pakartotinio matavimo ANOVA, taip pat Studento t testus, kurie buvo pataisyti, jei buvo pastebėti daugybiniai palyginimai. Duomenys išreiškiami kaip reikšmės ± SEM. Statistinis reikšmingumas buvo apibrėžtas kaip * p <0.05.
rezultatai
Lėtinis sacharozės poveikis sukelia padidėjusį sacharozės suvartojimą ir panašų į elgesį
Įdiegėme dviejų butelių pasirinkimo paradigmą, kurioje sacharozės koncentracija buvo maždaug padvigubinta kas dvi dienas po dviejų vandens butelių 2 dienų. Sacharozės koncentracija prasidėjo 0.125% ir padidėjo iki 50%. Gyvūnai, prieš sacharozę iki 0.25% sacharozės, neturėjo pirmenybės, ir tada visose didesnėse koncentracijose gėrė daugiau sacharozės nei vanduo. Pradėjus nuo 0.25% koncentracijos, gyvūnai gėrė didėjančius sacharozės kiekius, kol 5 ir 10% pasiekė didžiausią sacharozės tūrį. 20% ir daugiau, jie pradėjo mažinti sacharozės tūrį, kad išlaikytų pastovų suvartojamo sacharozės kiekį (1a pav ir įdėklas). Po šios paradigmos gyvūnai 6 dienas praleido tik su dviem vandens buteliais, o po to dvi dienas buvo parinkti 0.125% sacharozės butelis arba vanduo. Gyvūnai šioje koncentracijoje gėrė daugiau sacharozės nei vanduo ir pasižymėjo reikšmingu sacharozės pasirinkimu, palyginti su pirmenybės, kurią 1 dieną sukėlė ši sacharozės koncentracija, trūkumas.
Kadangi didžiausia 10 koncentracija buvo pasiekta, anksčiau negydytiems gyvūnams buvo pasirinktas vienas butelis vandens ir vienas 10% sacharozės buteliukas 10 dienoms, o lyginant su kontroline grupe, buvo duoti tik du buteliukai vandens. Sacharozės gyvūnai, pastatyti iki didesnio sacharozės kiekio per dieną 10 (1b pav). Po to, kai sacharozės ekspozicija buvo didesnė, lyginant su kontroliniais gyvūnais, jie taip pat gerokai padidėjo, o svorio skirtumas laikui bėgant padidėjo (1c pav).
Sacharozės gerinimas didina ΔFosB koncentraciją NAc
Šiuos gyvūnus analizavome 10% sacharozės paradigmoje ΔFosB lygiams NAc, naudojant Western blotting (2a pav) ir imunohistochemija (2b pav). Abu metodai atskleidė ΔFosB baltymo indukciją šiame smegenų regione sacharozėje, palyginti su kontroliniais gyvūnais. Kadangi visa ΔFosB baltymų seka yra tame pačiame ilgio FosB, antikūnai, naudojami FosB tipo imunoreaktyvumui aptikti, atpažįsta abu baltymus (Perrotti ir kt., 2004, 2005). Tačiau Western blotting atskleidė, kad sacharozės geriamojo gėrimo metu buvo reikšmingai tik ΔFosB. Tai rodo, kad imunohistochemijos pastebėto signalo skirtumas yra ΔFosB. Padidėjimas pastebėtas 2008 m 2b pav buvo nustatyta NAc šerdyje ir lukštuose, bet ne nugaros striatume (neparodyta).
Seksualinis elgesys padidina ΔFosB lygį NAc
Toliau tyrėme lėtinio seksualinio elgesio poveikį ΔFosB indukcijai NAc. Seksualiai patyrusioms žiurkėms buvo leista neribotai patekti su imliąja moterimi iki 14 sesijų ejakuliacijos per 8 – 10 savaitės laikotarpį. Svarbu tai, kad kontroliniai gyvūnai nebuvo kontroliuojami namuose, bet buvo sukurti panašiu būdu bandymų dienomis ir atviros lauko arenos bei patalpos, kuriose kopijavimas įvyko tuo pačiu metu, bet be poveikio moteriai, kontroliuojant. vėžio ir tvarkymo poveikis. Naudojant „Western blotting“, mes nustatėme, kad seksualinė patirtis žymiai padidino ΔFosB lygį, lyginant su kontroline grupe (2a pav), be pastebimų pilno ilgio FosB lygių. Remiantis šiais duomenimis, imunohistochemija atskleidė ΔFosB dažymo padidėjimą ir NAc šerdyje, ir lukštuose.2c pav), bet ne nugaros striatum (neparodytas).
Siekiant užtikrinti, kad ΔFosB padidėjimas, pastebėtas lytiškai patyrusiems gyvūnams, nebūtų susijęs su socialine sąveika ar kitokiais nesusijusiomis paskatomis, mes sukūrėme nesutapusius vyrus, kurie buvo veikiami hormonų gydomoms moterims, bet neleidžiama susikaupti. Šie vyrai ΔFosB lygių skirtumais nesiskyrė, palyginti su atskiru alyvų arenos kontrolės gyvūnų rinkiniu (2a), tai rodo, kad ΔFosB indukcija vyksta atsakant į seksualinį elgesį, o ne į socialinius ar nesuderinamus ženklus.
FFosB pernelyg didėjantis NAc padidina sacharozės suvartojimą
Naudojant virusinę tarpinę sistemą, leidžiančią stabiliai ekspresuoti ΔFosB per kelias savaites (Zachariou ir kt., 2006) (3a pav), ištyrėme didesnių ΔFosB lygių, konkrečiai nukreiptų į NAc, poveikį sacharozės geriamam elgesiui (3b pav). Pirmiausia apdraudėme sacharozės elgesio skirtumus prieš operaciją atlikus išankstinį sacharozės suvartojimą (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupė, p> 0.80). ). Praėjus trims savaitėms po operacijos, kai ΔFosB ekspresija buvo stabili ~ 10 dienų, gyvūnams buvo atliktas sacharozės tyrimas po operacijos. AAV-ΔFosB grupė išgėrė žymiai daugiau sacharozės nei AAV-GFP kontrolinė grupė (3b pav). Skirtingo vandens kiekio skirtumas tarp dviejų grupių nebuvo (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupė, p> 0.15), o tai rodo, kad ΔFosB poveikis būdinga sacharozei.
FFosB pernelyg didelė išraiška NAc veikia seksualinį elgesį
Toliau ištyrėme, ar ΔFosB overexpression NAc reguliuoja naivių ir patyrusių gyvūnų seksualinį elgesį. Nors neradome jokių skirtumų tarp seksualinio elgesio parametrų tarp AAV-ΔFosB ir -GFP gydytų patyrusių gyvūnų (Žr. Papildoma lentelė S1), pernelyg didelė ΔFosB ekspresija anksčiau negydytiems gyvūnams gerokai sumažino įsibrovimų, kurių reikia norint pasiekti ejakuliaciją, skaičių pirmajame seksualinio elgesio patyrime (3c pav). Taip pat pastebėta tendencija, kad ΔFosB grupė po pirmojo seksualinės patirties sumažėjo po ejakuliacijos intervalo. (3c pav). Priešingai, nenuosusių ar patyrusių gyvūnų laikikliai, intromezijos ar ejakuliacija nepastebėjo skirtumų. (Žr. Papildoma lentelė S1). Lygiai taip pat nebuvo pastebėtas skirtumas tarp intromizacijos santykio (intromizacijų skaičiaus / [intromizacijų skaičiaus ir stovai] skaičiaus), nors tai gali būti dėl didelio kiekvienos grupės stiebų skaičiaus kintamumo.
Seksualinė patirtis padidina sacharozės suvartojimą
Kadangi po sacharozės girdymo ir seksualinės patirties NAc padidėjo ΔFosB lygiai, o ΔFosB viršijimas daro įtaką elgesio atsakams į abu atlygius, buvo įdomu ištirti, ar ankstesnis poveikis vienam iš apdovanojimų žymiai paveikė elgesio atsakymus kitam. Prieš lytinę patirtį naivūs gyvūnai atsitiktinai buvo priskirti kontrolei ar lyties sąlygoms. Tada gyvūnai buvo veikiami seksualinės patirties ar kontrolės sąlygų, kaip aprašyta anksčiau, per 8 – 10 savaites. Praėjus penkioms dienoms po paskutinės lyties sesijos, gyvūnams buvo atlikta dviejų butelių pasirinkimo paradigma 30 min. Tarp vieno butelio vandens ir sacharozės. Nustatėme, kad lytiškai patyrę gyvūnai gerokai daugiau gėrė sacharozę nei kontroliniss (3b pav). Nėra jokio skirtumo tarp lytiškai patyrusių ir kontroliuojamų gyvūnų su vandens vartojimu (kontrolė: 1.21 ± 0.142 ml; lytis patyrė: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), o tai rodo, kad poveikis būdingas sacharozei.
Diskusija
Šis tyrimas peržengia ankstesnę literatūros spragą, siekiant išsiaiškinti ΔFosB vaidmenį natūralaus atlygio elgesyje, susijusiame su lytimi ir sacharoze. Pirmiausia nustatėme, ar ΔFosB kaupiasi NAc, svarbiausiame smegenų atlyginimų regione, po lėtinio gamtos atlygio poveikio. Svarbus šio darbo bruožas buvo suteikti gyvūnams galimybę pasirinkti jų elgesį, analogiškai vaistų savarankiško vartojimo paradigmoms. Taip buvo siekiama užtikrinti, kad bet koks poveikis ΔFosB lygiams būtų susijęs su savanorišku atlygio vartojimu. Sacharozės modelis (1 pav) parodo priklausomybės požymių aspektus, lyginant su kitais sacharozės vartojimo modeliais: pasirinkimas tarp atlygio ir kontrolės, apverstos U formos dozės atsako kreivės, jautrinto atsako po pašalinimo ir per didelio vartojimo. Tjo modelis taip pat sukelia padidėjusį svorio prieaugį, kuris nėra matomas kituose modeliuose, pvz., kasdieniniame cukraus modelyje (Avena ir kt., 2008).
Mūsų duomenys pirmą kartą rodo, kad du pagrindiniai natūralių pranašumų tipai, sacharozė ir lytis, abu didina ΔFosB lygius NAc. Šį padidėjimą stebėjo Western blotting ir imunohistochemija; naudojant abu metodus, užtikrinama, kad stebimas baltymų produktas iš tikrųjų yra ΔFosB, o ne pilnas ilgis FosB, kitas produktas fosB genas. Selektyvi ΔFosB indukcija sacharozės ir lyties būdu yra panaši į selektyvų ΔFosB indukciją NAc po ilgalaikio beveik visų piktnaudžiavimo narkotikų vartojimo (žr. Įvadas). Tačiau reikia atkreipti dėmesį į tai, kad ΔFosB indukcijos laipsnis NAc, stebimas kaip atsakas į natūralius pranašumus, yra mažesnis, palyginti su tuo, kas matyti už atlygį už narkotikus: sacharozės girdymas ir seksualinis elgesys padidino 40 – 60% ΔFosB lygį kontrastas su daugeliu atvejų, kai buvo pastebėtas daugelis piktnaudžiavimo narkotikų (Perrotti ir kt., 2008).
Antrasis šio tyrimo tikslas buvo ištirti ΔFosB indukcijos NAc funkcines pasekmes dėl natūralaus atlygio. Didžioji dalis mūsų ankstesnio darbo, susijusio su ΔFosB poveikiu vaistų atlygiui, naudojosi indukuojamomis bitransgeninėmis pelėmis, kur ΔFosB ekspresija yra nukreipta į NAc ir dorsal striatum. Šios ΔFosB pernelyg ekspresuojančios pelės rodo didesnį elgesio atsaką į kokainą ir opiatus, taip pat padidėjusį ratų veikimą ir instrumentinį atsaką į maistą (žr. Įvadas). Šiame tyrime naudojome neseniai sukurtą virusinės transplantacijos sistemą, skirtą stabiliai pernelyg išreikšti ΔFosB patinų žiurkių smegenų regionuose (Zachariou ir kt., 2006). Mes nustatėme, kad ΔFosB pernelyg didelė ekspresija padidino sacharozės suvartojimą, lyginant su kontroliniais gyvūnais, be abiejų grupių vandens suvartojimo skirtumų.
Taip pat ištyrėme, kaip ΔFosB veikia seksualinį elgesį. Mes parodėme, kad ΔFosB overexpression in NAc sumažina introdukcijų, reikalingų seksualiai naiviems gyvūnams, ejakuliacijai, skaičių. Tai neatitiko kitų naivaus seksualinio elgesio skirtumų, įskaitant kalno, intromizacijos ar ejakuliacijos latentinių pokyčių. Be to, ΔFosB pernelyg didelė ekspresija neturėjo jokio poveikio lytinio elgesio su lytiškai patyrusiems gyvūnams. Gebėjimas manipuliuoti NAC daryti įtaką seksualinei elgsenai nenuostabu, atsižvelgiant į vis daugiau įrodymų, kad šis smegenų atlygio regionas reguliuoja seksualinį elgesįr (Balfour ir kt., 2004; Hull ir Dominguez, 2007). OsFosB sukeltas intromijų skaičiaus sumažėjimas gali atspindėti seksualinės elgsenos padidėjimą, nes naivūs gyvūnai, kurių ΔFosB pernelyg išreiškiami NAc, elgiasi labiau kaip patyrę gyvūnai. Pavyzdžiui, atliekant pakartotinio seksualinės patirties tyrimus, gyvūnams reikia mažiau introdukcijų, kad pasiektų ejakuliaciją (Lumley ir Hull, 1999). Be to, po ejakuliacijos intervalo (PEI) sumažėjimo su ΔFosB pernelyg didele tendencija taip pat atsispindi elgesys, pastebėtas labiau seksualiai motyvuotais, patyrusiais vyrais (Kippin ir van der Kooy, 2003). Tvisi šie rezultatai rodo, kad ΔFosB pernelyg didėjantis neišgydytų gyvūnų poveikis gali palengvinti seksualinį elgesį, nes naivūs gyvūnai primena patyrusius ar lytiškai motyvuotus gyvūnus. Kita vertus, mes nematėme reikšmingo ΔFosB overexpression poveikio patyrusiam seksualiniam elgesiui. Sudėtingesni seksualinės elgsenos elgesio tyrimai (pvz., Sąlyginė vieta) gali geriau atskirti galimus ΔFosB poveikius.
Galiausiai, ištyrėme, kaip ankstesnis poveikis vienam natūraliam atlygiui veikia elgesio atsakymus į kitą. Konkrečiai, nustatėme ankstesnės seksualinės patirties poveikį sacharozės suvartojimui. Nors ir kontrolė, ir lytiškai patyrę gyvūnai labai renkasi sacharozę, lytiškai patyrę gyvūnai gėrė daug daugiau sacharozės, nekeičiant vandens suvartojimo. Tai įdomi išvada kad jis rodo, kad ankstesnis vieno atlygio poveikis gali padidinti kito atlygio skatinimo vertę, kaip būtų tikėtasi, jei būtų dalinis molekulinis pagrindas (pvz., ΔFosB), kuriam būdingas atlygis. Panašiai kaip ir šis tyrimas, moteriški žiurkėnai, anksčiau patyrę seksualinį elgesį, padidino jautrumą kokaino elgesio poveikiui (Bradley ir Meisel, 2001). Šie rezultatai patvirtina plastiškumo sąvoką smegenų atlyginimų sistemoje, nes suvokiama dabartinių apdovanojimų vertė grindžiama praeities atlyginimų pozicijomis.
Apibendrinant galima pasakyti, kad čia pateiktas darbas rodo, kad, be piktnaudžiavimo narkotikais, natūralūs atlygiai sukelia ΔFosB lygius NAc. Panašiai αFosB perteklinė ekspresija šiame smegenų regione reguliuoja gyvūno elgsenos atsaką į natūralius atlygius, kaip buvo pastebėta anksčiau už vaistų naudą. Šie rezultatai leidžia manyti, kad ΔFosB vaidina svarbesnį vaidmenį reguliuojant atlygio mechanizmus ir gali padėti tarpininkauti kryžminiam jautrumui, pastebėtam įvairiose narkotikų ir gamtos naudos srityse. Be to, mūsų rezultatai rodo, kad ΔFosB indukcija NAc gali tarpininkauti ne tik pagrindinius narkomanijos aspektus, bet ir vadinamųjų natūralių priklausomybių aspektus, susijusius su priverstiniu natūralių atlygių vartojimu.
Papildoma medžiaga
Papildoma medžiaga
Lentelė S1
Padėka
Šis darbas buvo paremtas Nacionalinio psichikos sveikatos instituto ir Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto bei Nacionalinio šizofrenijos ir depresijos tyrimo aljanso stipendijomis.
Nuorodos
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukraus priklausomybės įrodymai: pertrūkių pernelyg didelio cukraus vartojimo elgesio ir neurocheminis poveikis. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksualinis elgesys ir su lytimi susiję aplinkos ženklai aktyvuoja mesolimbinę sistemą žiurkių patinams. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB aktyvumas branduolio accumbens apvalkale kontroliuoja elgesio reakcijų į emocinius stimulus gavimą. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2002;99: 11435-11440. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Nerimo reguliavimas ir seksualinio elgesio inicijavimas CREB branduolyje accumbens. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2005;102: 8357-8362. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Seksualinio elgesio c-Fos indukcija branduolyje accumbens ir amfetamino stimuliuojamas lokomotorinis aktyvumas jautrinamas ankstesniam seksualiniam patyrimui Sirijos žiurkėnų moterims. J Neuroscience. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Mitybos trūkumas pelėms, neturinčioms tiesioginio ankstyvojo geno fosBo. Ląstelė 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Transkripcijos veiksniai, dalyvaujantys L-DOPA sukeltos diskinezijos patogenezėje, naudojant žiurkių Parkinsono ligos modelį. Amino rūgštys. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J Neuroscience. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Seksualinis elgesys vyrų graužikams. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Ekstototoksiniai pedagulinio žarnos branduolio pakitimai kenkia kopijavimą naiviems žiurkių patinams ir blokuoja patyrusių patinų žiurkių naudą. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. D1 antagonisto ir seksualinės patirties poveikis kopuliacijos sukeltam Fos tipo imunoreaktyvumui medialiniame preopticiniame branduolyje. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamino sukeltas jautrinimas diferencijuotai keičia pCREB ir DeltaFosB visoje žinduolių smegenų limbinėje grandinėje. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamino receptoriai moduliuoja deltaFosB indukciją žiurkių striatume po pertrūkio morfino skyrimo. J Pharmacol Exp Ten. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Natūraliai sutrumpinta FosB forma, kuri slopina Fos / Jun transkripcijos aktyvumą. Ląstelė 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: ΔFosB vaidmuo. Phil Trans R Soc Londonas B Biol Sci. 2008 spaudoje.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB branduolyje accumbens reguliuoja sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją. J Neuroscience. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB kaupiasi GABAerginių ląstelių populiacijoje ventralinės tegmentalinės srities užpakalinėje uodegoje po gydymo psichostimuliantais. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija su lydinčiomis smegenų struktūromis po lėtinio streso. J Neuroscience. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Skirtingi DeltaFosB indukcijos modeliai smegenyse, naudojant narkotikus. Sinapsija. 2008;62: 358-369. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Streso poveikis mitybos nuostatoms ir suvartojimui priklauso nuo prieigos ir streso jautrumo. Biol Psichiatrija. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reguliuoja ratų važiavimą. J Neuroscience. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
