Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga (2005)

Nepaisant neigiamų pasekmių, priklausomybė yra apibrėžiama kaip priverstinis narkotikų vartojimas. Priklausomo žmogaus tikslai susiaurėja, kad gautų, naudotųsi ir atsigautų nuo narkotikų, nepaisant to, kad nesugebėjo gyventi, medicinos ligos, įkalinimo rizika ir kitos problemos. Svarbi priklausomybės savybė yra jos užsispyrimas (1, 2). Nors kai kurie asmenys gali sustabdyti savarankišką tabako, alkoholio ar neteisėtų narkotikų vartojimą daugeliui asmenų, kurie yra pažeidžiami tiek genetinių, tiek nongenetinių veiksnių atžvilgiu (3-5)priklausomybė pasirodo esanti nepalanki, lėtinė ir recidyvuojanti būklė (2). Pagrindinė narkomanijos gydymo problema yra ta, kad net po ilgai trunkančių vaistų vartojimo laikotarpių, gerokai po paskutinio nutraukimo simptomų, rizika, kad recidyvas dažnai atsiranda dėl vaistinių preparatų sukeltų žymių, išlieka labai didelis (6, 7). Jei taip nėra, gydymas gali būti tiesiog priklausomas nuo žmonių užsikimšimas apsauginėje aplinkoje, kol pasitraukimo simptomai būtų patogūs už jų, išduodant griežtą įspėjimą apie būsimą elgesį ir padarius jį.

Atminties sutrikimai dažnai laikomi atminties praradimo sąlygomis, bet ką daryti, jei smegenys prisimena per daug ar pernelyg stipriai įrašo patologines asociacijas? Per pastarąjį dešimtmetį pažanga padeda suprasti dopamino vaidmenį mokant mokymus (8) padarė įtikinamą „patologinio mokymosi“ modelio priklausomybės modelį, kuris atitinka ilgalaikius stebėjimus apie priklausomų žmonių elgesį (6). Šis darbas kartu su naujausiomis dopamino veikimo skaičiavimais (9, 10), pasiūlė mechanizmus, kuriais narkotikai ir su jais susiję stimulai galėtų pasiekti motyvacinę galią. Tuo pačiu metu ląstelių ir molekuliniai tyrimai atskleidė panašumų tarp priklausomybę sukeliančių narkotikų ir įprastų mokymosi ir atminties formų veiksmų. (11-14), su įspėjimu, kad dabartinės žinios apie atminties kodavimą (15) ir kaip ji išlieka (15, 16) bet kuriai žinduolių atminties sistemai toli gražu nėra baigta. Čia aš teigiu, kad priklausomybė yra patologinis mokymosi ir atminties neuronų mechanizmų panaudojimas, kuris normaliomis aplinkybėmis padeda formuoti išgyvenimo elgesį, susijusį su atlygio ir užuominų, kurios juos numato, siekimu. (11, 17–20).

Neuronų sistemų, susijusių su apdovanojimų vykdymu, užgrobimas

Asmenims ir rūšims išgyventi reikia, kad organizmai rastų ir gautų reikalingus išteklius (pvz., Maistą ir pastogę) ir poravimosi galimybes, nepaisant išlaidų ir rizikos. Tokie išgyvenimui svarbūs natūralūs tikslai veikia kaip „atlygis“, ty jų siekiama tikintis, kad jų vartojimas (arba užbaigimas) duos norimų rezultatų (ty „padarys viską geriau“). Elgesys, turintis naudingų tikslų, yra linkęs tvirtai išlikti išvados ir laikui bėgant didėti (ty teigiamai sustiprina) (21). Vidaus motyvacinės būsenos, pvz., Alkis, troškulys ir seksualinis susijaudinimas, padidina su tikslu susijusių užuominų ir tikslo objektų skatinamąją vertę, taip pat padidina vartojimo malonumą (pvz., Maisto skonis geresnis, kai yra alkanas) (22). Išoriniai ženklai, susiję su apdovanojimais (skatinamaisiais stimulais), pavyzdžiui, maisto regėjimas ar kvapas arba estious moterų kvapas, gali inicijuoti arba sustiprinti motyvacines būsenas, didindami tikimybę, kad sudėtingos ir dažnai sudėtingos elgesio sekos, pvz. bus sėkmingai užbaigti net ir susidūrus su kliūtimis. Elgesio sekos, dalyvaujančios norint gauti naudą (pvz., Sekos, susijusios su medžiokle ar pašarais), tampa per daug mokomos. Dėl to sudėtingos veiklos sekos gali būti atliekamos sklandžiai ir efektyviai, nes sportininkas sužino rutiną iki taško, kad jie yra automatiniai, bet vis dar pakankamai lanksčiai reaguoti į daugelį nenumatytų atvejų. Tokie pranašūs, automatizuoti elgsenos repertuarai taip pat gali būti aktyvuoti užuominomis, prognozuojančiomis atlygį (19, 23).

Priklausomybę sukeliantys vaistai sukelia elgesio modelius, primenančius tuos, kuriuos sukelia natūralūs atlygiai, nors su narkotikais susiję elgesio modeliai pasižymi savo galia išstumti beveik visus kitus tikslus. Kaip ir natūralūs apdovanojimai, narkotikai yra ieškomi siekiant teigiamų rezultatų (nepaisant kenksmingos realybės), tačiau, kai žmonės patenka į priklausomybę, narkotikų paieška užima tokią galią, kad motyvuoja tėvus ignoruoti vaikus, anksčiau laikydamiesi nusikaltimų, padariusių nusikaltimus ir asmenims, sergantiems skausmingomis alkoholio ar tabako ligomis, gerti ir rūkyti (24). Pakartotinai vartojant narkotikus, atsiranda homeostatinių adaptacijų, kurios sukelia priklausomybę, o alkoholio ir opioidų atveju gali atsirasti varginantis abstinencijos sindromas su vaisto nutraukimu. Galima laikyti, kad pašalinimas, ypač emocinis komponentas, sudaro motyvacinę būseną (25) ir todėl gali būti analogiška badui ar troškuliui. Nors vengimo simptomų vengimas arba nutraukimas didina paskatą įsigyti vaistų (26)priklausomybė ir pasitraukimas nepaaiškina priklausomybės (7, 19). Gyvūnų modeliuose vaisto savarankiško vartojimo atstatymas po vaisto vartojimo nutraukimo yra labiau motyvuotas dėl pakartotinio vaisto poveikio, nei pašalinus vaistą. (27). Galbūt reikšmingiau, priklausomybė ir pasitraukimas negali paaiškinti būdingo atkryčio rizikos ilgai po detoksikacijos (6, 7, 19).

Atsinaujinimas po detoksikacijos dažnai būna sukeltas užuominų, pavyzdžiui, žmonių, vietų, reikmenų ar kūno jausmų, susijusių su ankstesniu narkotikų vartojimu, metu. (6, 7) ir taip pat streso (28). Stresas ir streso hormonai, tokie kaip kortizolis, turi fiziologinį poveikį atlygio būdams, tačiau įdomu pažymėti, kad stresas dalijasi su priklausomybę sukeliančiais vaistais, todėl gali sukelti dopamino išsiskyrimą (28) ir didinti eksitacinių sinapšų stiprumą dopamino neuronuose ventraliniame tegmental srityje (29). Cues aktyvuoja narkotikus (11, 30), narkotikų paieška (19, 31)ir narkotikų vartojimas. Narkotikų paieškos / maitinimo repertuarai, aktyvuoti su narkotikais susijusiais užrašais, turi būti pakankamai lankstūs, kad būtų sėkmingi realiame pasaulyje, tačiau tuo pačiu metu jie turi būti gerokai per daug mokomi ir automatiškai, jei jie yra veiksmingi (19, 23, 31). Iš tiesų, hipotezė, kad automatizuoto narkotikų paieškos aktyvinimas yra priklausomas nuo atkūrimo, yra svarbus vaidmuo atkryčiui (18, 19, 23).

Subjektyvus narkotikų troškimas yra sąmoningas narkotikų trūkumas; subjektyvius raginimus galima stebėti ar patirti tik tuo atveju, jei narkotikai nėra lengvai prieinami arba jei priklausomas asmuo stengiasi apriboti vartojimą. (19, 23, 31). Tai atviras klausimas, ar subjektyvus narkotikų troškimas, o ne stimulas, daugiausia automatinis procesas, vaidina pagrindinį priežastinį vaidmenį narkotikų paieškos ir narkotikų vartojimo srityje. (32). Iš tiesų, žmonės gali ieškoti ir savarankiškai administruoti vaistus, nors sąmoningai išspręsti niekada to dar kartą.

Laboratoriniuose nustatymuose vaistų skyrimas (33, 34) ir su narkotikais susijusios žymės (35-37) įrodyta, kad jie gamina vaistus ir fiziologinius atsakus, tokius kaip simpatinės nervų sistemos aktyvavimas. Nors vis dar reikia visapusiško sutarimo, funkciniai neuromedualiniai tyrimai dažniausiai pranešė apie aktyvumą, reaguojant į vaistų požymius amygdaloje, priekiniame cinguliame, orbitiniame prefroniniame ir dorsolateriniame prefrono žievėje ir branduolyje accumbens.

Dopamino hipotezė

Didelė dalis darbo, įskaitant farmakologinius, pažeidimus, transgeninius ir mikrodializinius tyrimus, parodė, kad priklausomybę sukeliančių vaistų naudingos savybės priklauso nuo jų gebėjimo didinti dopaminą sintezėse, kurias atlieka vidurinės smegenų ventralinės tegmentalinės srities neuronai ant branduolio. (38-40), kuris užima ventralinę striatumą, ypač branduolio accumbens apvalkalo regione (41). Ventralinis tegmental zonos dopamino projekcijos į kitas priekines sritis, tokias kaip prefrontalinė žievė ir amygdala, taip pat vaidina svarbų vaidmenį formuojant narkotikų vartojimo elgesį (42).

Priklausomybę sukeliantys vaistai atstovauja įvairioms cheminėms šeimoms, stimuliuoja arba blokuoja skirtingus pradinius molekulinius tikslus ir turi daug nesusijusių veiksmų ne ventralinio tegmentalinės zonos / branduolio akumbenso grandinėje, bet skirtingais mechanizmais (pvz., Žr. 43, 44)jie visi galiausiai padidina sinaptinį dopaminą per branduolį. Nepaisant jo pagrindinio vaidmens, dopaminas nėra visa priklausomybę sukeliančių vaistų, ypač opioidų, istorija. Opioidai gali sukelti ne tik dopamino išsiskyrimą, bet ir tiesiogiai veikti branduolyje, kad gautų atlygį, o norepinefrinas taip pat gali būti naudingas opioidų poveikiui. (45).

Neseniai atliktas elgesio, fiziologinio, skaičiavimo ir molekulinio lygio darbas pradėjo išsiaiškinti mechanizmus, kuriais dopamino poveikis branduoliuose accumbens, prefrontalinėje žievėje ir kitose smegenų struktūrose gali paskatinti narkotikų vartojimo skatinimą iki to momento, kai kontroliuojamas narkotikų vartojimas pamestas. Du svarbūs įspėjimai peržiūrint šį tyrimą yra tai, kad visada yra klastinga išplėsti tai, ką išmokome iš įprastų laboratorinių gyvūnų, į sudėtingas žmogaus situacijas, pvz., Priklausomybę, ir kad nė vienas priklausomybės gyvūnų modelis visiškai neatkuria žmogaus sindromo. Be to, per pastaruosius kelerius metus padaryta didelė pažanga tiriant priklausomybės patogenezę.

Dopamino veiksmas: premijos prognozavimo klaidos hipotezė

Dopamino projekcijos iš ventralinės tegmentalinės zonos į branduolį accumbens yra pagrindinė smegenų atlygio grandinės dalis. Ši grandinė sukuria bendrą valiutą, skirtą įvertinti įvairius atlyginimus smegenyse (21, 46). Ventralinės tegmentalinės zonos / branduolio akumbenso grandinėje reikia dopamino, kad natūralūs dirgikliai, pavyzdžiui, maistas ir poravimosi galimybės, būtų naudingi; panašiai dopaminas reikalingas, kad priklausomybę sukeliantys vaistai gautų atlygį (22, 39, 40, 47). Akivaizdžiausias skirtumas tarp natūralių tikslinių objektų, pvz., Maisto, ir priklausomybę sukeliančių vaistų yra tas, kad pastarieji neturi esminio gebėjimo tarnauti biologiniam poreikiui. Tačiau, kadangi tiek priklausomybę sukeliantys vaistai, tiek natūralūs pranašumai išleidžia dopaminą branduolių accumbens ir kitose priešakinės struktūros, priklausomybę sukeliantys vaistai imituoja natūralių pranašumų poveikį ir taip gali formuoti elgesį (9, 22, 23). Iš tikrųjų buvo hipotezė, kad priklausomybę sukeliantys vaistai turi konkurencinį pranašumą, palyginti su daugeliu natūralių dirgiklių, nes jie gali sukelti daug didesnį dopamino išsiskyrimo lygį ir ilgesnį stimuliavimą.

Kokią informaciją koduoja dopamino išleidimas? Ankstyvas požiūris į dopamino funkciją buvo tai, kad jis veikė kaip hedoninis signalas (signalizavimo malonumas), tačiau šį požiūrį paneigė farmakologinė blokada, pažeidimas. (48)ir genetiniai tyrimai (49) gyvūnai, nepaisant dopamino trūkumo, ir toliau teikė pirmenybę tokiems atlygiams kaip „sacharozė“. Be to, nikotino veiksmai šioje srityje visada liko paslaptimi, nes nikotinas sukelia didelę priklausomybę ir sukelia dopamino išsiskyrimą, tačiau sukelia mažai euforijos.

Užuot veikęs kaip hedoninis signalas, atrodo, kad dopaminas skatina su mokymu susijusį mokymąsi, įpareigodamas tikslo siekiančias ir veikiančias hedonines savybes, taip formuodamas vėlesnį su atlygiu susijusį elgesį (48). Svarbios eksperimentų serijos, kuriose dalyvavo įrašai iš įspėjamųjų beždžionių, Schultz ir kolegos (8, 50–52) ištyrė aplinkybes, kuriomis vidurinės smegenų dopamino neuronai užsidegė, palyginti su atlygiais. Šie eksperimentai suteikė svarbią bendrą informaciją apie dopamino įvestį, bet ne apie skirtingus dopamino poveikius branduoliui accumbens, dorsaliniam striatui, amygdalai ir prefrontalinei žievei. Schultz ir kt. padarė įrašus iš dopamino neuronų, o beždžionės tikėjosi ar suvartojo saldus sultis. Beždžionės buvo apmokytos tikėtis sulčių po tam tikro laiko po regėjimo ar klausos. Išryškėjo kintantis dopamino neuronų šaudymo modelis, nes beždžionės sužinojo, kokiomis aplinkybėmis atsiranda atlygis. Pabudę beždžionėms, dopamino neuronai turi gana nuoseklų šaudymo pagrindą (toniką); ant šio pagrindinio modelio yra trumpi smailės veiksmai, kurių trukmę lemia ankstesnė gyvūno patirtis su atlygiu. Konkrečiai, netikėtas atlygis (sulčių pristatymas) sukelia trumpalaikį šaudymo padidėjimą, tačiau, kai beždžionė sužino, kad tam tikri signalai (tonas ar šviesa) prognozuoja šį atlygį, pasikeičia šio fazinio aktyvumo laikas. Atsakant į sulčių pristatymą, dopamino neuronai nebeturi fazinio sprogo, tačiau jie tai daro anksčiau, atsakydami į nuspėjamąjį stimulą. Jei pateikiamas stimulas, kuris paprastai susietas su atlygiu, bet atlyginimas nesuteikiamas, dopamino neuronų deginimas yra pristabdytas tuo metu, kai būtų gautas atlygis. Priešingai, jei atlygis atsiranda netikėtai arba viršija lūkesčius, stebimas fazinis sprogimas. Manoma, kad šie faziniai sprogimai ir pauzės koduoja prognozavimo klaidos signalą. Toninis aktyvumas nenurodo nukrypimo nuo lūkesčių, tačiau faziniai pertrūkiai signalizuoja apie teigiamą atlyginimų prognozavimo klaidą (geriau nei tikėtasi), remiantis sumokėto pristatymo istorija ir pristabdo signalą apie neigiamą prognozavimo klaidą (blogiau nei tikėtasi) (9, 53). Nors šių daug reikalaujančių eksperimentų išvados atitinka daugelį kitų stebėjimų, jos nebuvo visiškai pakartotos kitose laboratorijose, taip pat nebuvo atliktos siekiant atlygio už vaistus; taigi jų taikymas priklausomybę sukeliantiems narkotikams tebėra euristinis. Svarbu pažymėti, kad šis darbas numatytų papildomą narkotikų pranašumą, palyginti su natūraliu atlygiu. Dėl jų tiesioginių farmakologinių veiksmų jų gebėjimas didinti dopamino kiekį vartojant laikui bėgant nesuyra. Taigi smegenys ne kartą gautų signalą, kad narkotikai yra „geresni nei tikėtasi“.

Berridge ir Robinson (48) parodė, kad dopaminas nėra reikalingas dėl malonių (hedoninių) sacharozės savybių, kurios, jų tyrime, ir toliau buvo „pamėgtos“ žiurkėms, kurių dopaminas buvo išeikvotas. Vietoj to, jie pasiūlė, kad branduolys kaupia dopamino perdavimą tarpininkaudamas „skatinamojo sąžiningumo“ priskyrimui atlygiams ir su atlygiu susijusiems ženklams, kad šie užuominos vėliau galėtų sukelti tikslo objekto „noro“ būseną, kuri skiriasi nuo „simpatijos“. Jų nuomone, nesant dopamino perdavimo, gyvūnas vis tiek gali kažką „pamėgti“, tačiau gyvūnas negali naudoti šios informacijos motyvuodamas elgesį, būtiną jai gauti. Apskritai galima daryti išvadą, kad dopamino išsiskyrimas nėra vidinis objekto hedoninių savybių atvaizdavimas; Schultzo ir kt. eksperimentai. vietoj to galima teigti, kad dopaminas tarnauja kaip prognozės-klaidos signalas, kuris formuoja elgesį, kad efektyviausiai gautų atlygį.

Šis požiūris į dopamino funkciją atitinka skaičiavimo modelius, skirtus sustiprinti mokymąsi (9, 53, 54). Mokymosi sustiprinimo modeliai yra pagrįsti hipoteze, kad organizmo tikslas yra išmokti elgtis taip, kad ateityje būtų kuo daugiau naudos. Kai tokie modeliai taikomi anksčiau aprašytiems fiziologiniams duomenims, dopamino neuronų pauzes ir fazinį smaigalį galima suvokti kaip atlygio prognozavimo klaidų vidinį vaizdą, kuriuo „kritikuojami“ planuojami ar realūs beždžionės („agento“) veiksmai. sustiprinimo signalai (ty atlygiai, kurie pasirodo geresni, blogesni ar kaip buvo numatyta). Dopamino išsiskyrimas gali formuoti mokymąsi dėl stimulo ir atlygio, kad pagerėtų prognozavimas, tuo pačiu formuojant mokymąsi dėl stimulo ir veiksmo, ty elgesio atsaką į su atlygiu susijusius dirgiklius (8, 9). Atsižvelgiant į tikimybę, kad priklausomybę sukeliantys vaistai viršija natūralius stimulus padidėjusių sinaptinių dopamino lygių patikimumui, kiekiui ir atkaklumui, prognozuojama šių hipotezių pasekmė būtų gilus permokymas apie motyvacinių ženklų, prognozuojančių narkotikų pristatymą, reikšmę. Tuo pačiu metu daug lieka neaišku. Pavyzdžiui, beždžionėse, kurias tyrė Schultzas ir kolegos, trumpalaikiai sprogimai ir pauzės deginant dopamino neuronus buvo prognozavimo klaidos signalas. Tačiau vaistai, tokie kaip amfetaminas, gali veikti daugelį valandų ir tokiu būdu sutrikdyti visus normalius dopamino išsiskyrimo modelius, tiek toninius, tiek fazinius, kad gautų labai nenormalus dopamino signalas. Su narkotikais susijusios dopamino kinetikos poveikis elgesiui su atlyginimais tik pradedamas tyrinėti (55).

Vaidmuo „Prefrontal Cortex“

Normaliomis aplinkybėmis organizmai vertina daugybę tikslų, todėl būtina juos pasirinkti. Svarbus priklausomybės aspektas yra patologinis tikslo pasirinkimo susiaurinimas su tais, kurie yra susiję su narkotikais. Tikslų reprezentavimas, vertybių priskyrimas jiems ir veiksmų įvertinimas, pagrįstas gautu vertinimu, priklauso nuo prefrontalinės žievės (56-59). Norint sėkmingai užbaigti tikslinį elgesį, nesvarbu, ar maitinimas (ar šiuolaikiniai laikai, apsipirkimas) maistui, bet ir heroinui, reikalingas sudėtingas ir išplėstas veiksmų, kurie turi būti išlaikyti nepaisant kliūčių ir blaškymo, seka. Manoma, kad pažinimo kontrolė, leidžianti tikslui nukreipti elgesį pereiti prie sėkmingos išvados, priklauso nuo aktyvios tikslo reprezentacijų palaikymo prefrontalinėje žievėje (56, 59). Be to, buvo hipotezė, kad gebėjimas atnaujinti informaciją prefrontalinėje žievėje taip, kad būtų galima pasirinkti naujus tikslus ir išvengti atkaklumo, yra fazinis dopamino išsiskyrimas. (8, 60).

Jei fazinis dopamino išsiskyrimas suteikia potencialų signalą prefrontalinėje žievėje, priklausomybę sukeliantys vaistai sukurtų stiprų, bet labai iškraipytą signalą, kuris sutrikdytų normalų su dopamino susijusį mokymąsi prefrontalinėje žievėje, taip pat branduolio accumbens ir dorsalinėje stiatumoje. (9, 19). Be to, priklausomame asmenyje neuroniniai prisitaikymai prie pasikartojančio, pernelyg didelio dopaminerginio bombardavimo (61) gali sumažinti reakcijas į natūralius atlygius ar už atlygį susijusius užuominas, kurios sukelia silpnesnį dopamino stimuliavimą, palyginti su vaistais, kurie tiesiogiai sukelia dopamino išsiskyrimą; tai yra, natūralūs dirgikliai gali nesugebėti atverti hipotezės prefrontalinio užkardos mechanizmo priklausomam asmeniui ir todėl nepaveikia tikslo pasirinkimo. Tokio scenarijaus rezultatas būtų nešališkas pasaulio atstovavimas, stipriai pernelyg didelis svoris, susijęs su narkotikais, ir nuo kitų pasirinkimų, taip prisidedant prie narkotikų vartojimo kontrolės, kuri apibūdina priklausomybę, praradimo. Įdomu pažymėti, kad pradiniuose neuromedualizavimo tyrimuose nustatyta, kad priklausomiems pacientams cingulinės žievės ir orbitinės prefektinės žievės nenormalūs aktyvavimo modeliai. (62-64).

Nors norint suprasti tonizuojančių ir fazinių dopamino signalų poveikį, reikia daug daugiau neurobiologinių tyrimų, o tai, kaip priklausomybę sukeliantys vaistai juos sutrikdo, ir šio sutrikimo funkcinės pasekmės, dabartinis dopamino vaidmens mokymosi ir stimulo skatinimo supratimas - mokymasis elgesiu turi keletą svarbių pasekmių narkomanijos vystymuisi. Įspėjimai, kurie numato vaisto prieinamumą, imtųsi didžiulio skatinamojo poveikio, dopamino veiksmai branduolio accumbens ir prefrono žievėje, o vaistų ieškantys elgesio repertuarai būtų stipriai sustiprinti dopamino veiksmais prefrontalinėje žievėje ir nugaros striatume (9, 18, 19, 23, 65).

Su narkotikais susijusių žymenų specifiškumo pasekmės

Stimulinis atlygis ir stimulo veiksmo mokymasis susieja konkrečius nurodymus, atsirandančius konkrečiuose kontekstuose, su tokiais konkrečiais efektais, kaip „noras“ atlygio, veiksmai siekiant atlygio ir atlygio vartojimas. (Svarbus konteksto aspektas yra tai, ar užuomina pateikiama daugiau ar mažiau arti atlygio [66]; pavyzdžiui, su narkotikais susijusio bičiulio patyrimas laboratorijoje turi skirtingą poveikį veiklai, nei patiria tą patį pėdsaką gatvėje.) Išminties reikšmės ir šios informacijos sujungimas su atitinkamu atsakymu reikalauja saugoti konkrečius informacijos modelius smegenyse. Ši saugoma informacija turi pateikti vidinį atlygio skatinimo, jo vertinimo ir veiksmų sekų serijų vaizdą, kad cue galėtų sukelti veiksmingą ir efektyvų elgesio atsaką (19). Tas pats pasakytina apie aversyvius ženklus, kurie signalizuoja apie pavojų.

Jei dopamino veikimo prognozavimo-klaidos hipotezė yra teisinga, smegenų fazinis dopaminas yra būtinas norint atnaujinti prognozuojamą žymių reikšmę. Jei dopamino gavimo hipotezė, susijusi su prefrono žievės funkcija, yra teisinga, fazinis dopaminas yra būtinas norint atnaujinti tikslą. Tačiau bet kuriuo atveju dopaminas pateikia bendrą informaciją apie organizmo motyvacinę būseną; dopamino neuronai nenurodo išsamios informacijos apie su atlygiu susijusius supratimus, planus ar veiksmus. Dopamino sistemos architektūra - santykinai nedidelis vidurio smegenų ląstelių kūnų skaičius, kuris gali ugnies kolektyviai ir plačiai paplitusias per visą smegenis, su atskirais neuronais, kurie įkvepia kelis tikslus - nepadeda saugoti tikslią informaciją (67). Vietoj to, ši „purškiamoji“ architektūra yra ideali koordinuoti atsaką į svarbiausius dirgiklius per daugelį smegenų grandinių, kurios palaiko tikslų jutiminės informacijos ar veiksmų sekų vaizdavimą. Tiksli informacija apie stimulą ir tai, ką jis numato (pvz., Tam tikra alėja, tam tikras ritualas ar tam tikras kvapas, bet ne glaudžiai susijęs kvapas, numato narkotikų pristatymą) priklauso nuo jutimo ir atminties sistemų, kurios fiksuoja patirties detales labai ištikimai. Specifinė informacija apie ženklus, jų reikšmingumo įvertinimas ir išmoktos motorinės reakcijos priklauso nuo grandinių, palaikančių tikslų neurotransmisiją iš taško į tašką ir naudojančių sužadinimo neurotransmiterius, tokius kaip glutamatas. Taigi tai yra asociacinė glutamato ir dopamino neuronų sąveika tokiose funkciškai įvairiose struktūrose kaip branduolys accumbens, prefrontalinė žievė, amygdala ir nugaros striatumas. (68, 69) kuri susideda iš specifinių jutimo informacijos ar konkrečių veiksmų sekų su informacija apie organizmo motyvacinę būseną ir paskatų pamoką aplinkoje. Funkciniai reikalavimai, susiję su išsamios informacijos apie su atlyginimais susijusiais dirgikliais ir veiksmų atsakymais įrašymu, greičiausiai bus panašūs į tuos, kurie yra kitų asociatyviosios ilgalaikės atminties formų, iš kurių tiesiogiai seka hipotezė, kad priklausomybė yra atminties sistemų, susijusių su atlygiu, patologinis užgrobimas (11, 19).

Robinson ir Berridge (30, 70) siūlo alternatyvų požiūrį - skatinamąją priklausomybės hipotezę. Atsižvelgiant į tai, kasdien vartojant vaistą, toleruojamas kai kurių vaistų poveikis, tačiau laipsniškas kitų padidėjimas ar jautrinimas (71). Pavyzdžiui, žiurkėms kasdien vartojant kokainą arba amfetaminą, laipsniškai didėja lokomotorinis aktyvumas. Jautrinimas yra patrauklus priklausomybės modelis, nes jautrinimas yra ilgalaikis procesas ir todėl, kad kai kurios jautrinimo formos gali būti išreikštos priklausomai nuo konteksto (72). Taigi, pavyzdžiui, jei žiurkėms kasdien amfetamino injekcija atliekama į bandomąjį narvą, o ne į savo namų narvą, vėl padėjus į tą bandymo narvą, juntamas jautrumas judesio judėjime. Skatinamojo sensibilizavimo teorija teigia, kad lygiai taip pat, kaip galima įjautrinti judėjimo judėjimą, pakartotinis narkotikų vartojimas įjautrina nervų sistemą, kuri skatinamąjį dėmesį skiria narkotikams ir su narkotikais susijusiems užuominoms (priešingai nei hedoninei vertei ar „simpatijoms“). Šis skatinamasis dėmesys paskatintų intensyviai „norėti“ vaistų, kuriuos būtų galima suaktyvinti su narkotikais susijusiais užuominomis (30, 70). Apskritai skatinamojo jautrumo vaizdas atitinka požiūrį, kad dopaminas veikia kaip atlygio prognozavimo klaidos signalas (9). Taip pat atrodo neginčijama, kad priklausomiems asmenims padidėja su narkotikais susijusių ženklų paskata. Be to, nėra nesutarimų, kad šių ženklų gebėjimas aktyvuoti narkotikų ar narkotikų paiešką priklauso nuo asociatyvių mokymosi mechanizmų. Nesutarimų taškas yra tai, ar nervų sensibilizacijos mechanizmas, kaip jis dabar suprantamas iš gyvūnų modelių, vaidina būtiną vaidmenį žmogaus priklausomybėje. Gyvūnų modeliuose ventralinio tegmentalioje zonoje pradedamas jautrinti lokomotorinis elgesys, o tada jis išreiškiamas branduolių akumbensu. (73, 74), greičiausiai didinant dopamino atsakus. Atsižvelgiant į santykinį ventralinio tegmentalio ploto projekcijos į branduolį accumbens arba prefrono žievę ir šių projekcijų gebėjimą sąveikauti su daugeliu neuronų, sunku paaiškinti, kaip tokį sustiprintą (jautresnį) dopamino reagavimą galima susieti su specifiniais vaistais. nesusiję su asociatyviosios atminties mechanizmais. Nepaisant vis dar nesuprantamos eksperimentinės literatūros, naujausi duomenys, gauti atlikus genų-knockout pelių, neturinčių funkcinių AMPA glutamato receptorių, tyrimą, nustatė, kad tarp kokaino sukeltų lokomotorinių jautrinimo (kuris buvo pasiliktas išjungtose pelėse) ir asociatyvaus mokymosi; tai reiškia, kad pelės nebeįrodė sąlyginio lokomotorinio atsako, kai jis buvo įdėtas į kontekstą, anksčiau susietą su kokainu, ir joms taip pat nebuvo suteikta sąlyginė vieta. (75). Mažiausiai šie eksperimentai pabrėžia svarbų asociatyvių mokymosi mechanizmų vaidmenį kodavimui specifinis narkotikų užuominas ir šių žymių sujungimą su specifinis atsakymai (19, 23). Net jei žmonės turėtų įrodyti jautrumą (kuris nebuvo įtikinamai atliktas), neaišku, koks jo vaidmuo turėtų būti ne tik priklausomas nuo dopamino priklausomų mokymosi mechanizmų stiprinimo, didinant dopamino išsiskyrimą tam tikruose kontekstuose. Galiausiai būtent tie mokymosi mechanizmai yra atsakingi už labai specifinių, stipriai pervertintų vaistų žymių kodavimą ir jų sujungimą su konkrečiais narkotikų paieškos būdais ir emociniais atsakais.

Galiausiai, priklausomybės paaiškinimas reikalauja teorijos apie jos atkaklumą. Vis dar lieka daug klausimų dėl mechanizmų, kuriais ilgalaikiai prisiminimai išlieka daugelį metų ar net visą gyvenimą (15, 16, 76). Šiuo požiūriu jautrūs dopamino atsakai į narkotikus ir vaistų vartojimą gali sustiprinti su narkotikais susijusių asociatyvių prisiminimų konsolidaciją, tačiau priklausomybės atkaklumas, atrodo, pagrįstas sinapso ir grandinių, kurios, kaip manoma, yra būdingos ilgalaikė asociatyvi atmintis (15, 16).

Priklausomybės ir ilgalaikės atminties ląstelių ir molekuliniai mechanizmai

Kaip teigiama pirmiau pateiktoje diskusijoje, molekuliniai ir ląsteliniai priklausomybės mechanizmai kandidatams elgesio ir sistemų lygmenimis galiausiai turi paaiškinti 1) kaip pakartotiniai dopamino išsiskyrimo epizodai įtvirtina narkotikų vartojimą priverstiniam vartojimui, 2) kaip atsinaujinimo nuo narkotikų pavojus laisva valstybė gali tęstis metus ir 3) kaip su narkotikais susiję ženklai kontroliuoja elgesį. Viduląsteliniai signalizacijos mechanizmai, sukeliantys sinapsinį plastiškumą, yra patrauklūs priklausomybės mechanizmai, nes jie gali paversti vaistų sukeltus signalus, tokius kaip dopamino išsiskyrimas, ilgalaikiais nervų funkcijos pokyčiais ir galiausiai į neuronų grandinių pertvarkymą. Sinapsinis plastiškumas yra sudėtingas, tačiau jis gali būti euristiškai suskirstytas į mechanizmus, kurie keičia esamų jungčių stiprumą ar „svorį“, ir į tuos, kurie gali sukelti sinapsės susidarymą arba dendritų ar aksonų struktūros pašalinimą ir pertvarkymą. (15).

Kaip jau buvo aprašyta, vaistų užuominų specifiškumas ir jų ryšys su specifinėmis elgesio sekomis leidžia manyti, kad bent kai kurie priklausomybės mechanizmai turi būti asociatyvūs ir sinapsiški. Geriausiai apibūdinti kandidato mechanizmai, skirti keisti sinaptinę jėgą, kurie yra ir asociatyvūs, ir sinapsiškai būdingi, yra ilgalaikis potencialas ir ilgalaikė depresija. Šie mechanizmai buvo hipotetiniai atlikti svarbius vaidmenis daugelyje formų, priklausančių nuo patirties, įskaitant įvairias mokymosi formas ir atmintį. (77, 78). Tokie sinapsinio plastiškumo mechanizmai gali paskatinti pertvarkyti neuronines grandines, keičiant genų ir baltymų ekspresiją neuronuose, kurie gauna sustiprintus arba sumažėjusius signalus dėl ilgalaikio potencialo ar ilgalaikio depresijos. Taigi ilgalaikis potencialas ir ilgalaikė depresija tapo svarbiais narkotikų sukeltų nervų kontūro funkcijų pokyčių kandidatais mechanizmais, kurie gali atsirasti priklausomybėje. (11). Dabar yra gerų įrodymų, kad abu mechanizmai atsiranda branduolių accumbens ir kitų tikslinių mezolimbinių dopamino neuronų, kaip narkotikų vartojimo pasekmė, ir vis daugiau įrodymų rodo, kad jie gali atlikti svarbų vaidmenį plėtojant priklausomybę. Išsami diskusija apie šias išvadas viršija šios peržiūros apimtį (peržiūroms žr. Nuorodas) 11, 79–81). Ilgalaikio potencialo ir ilgalaikio depresijos molekuliniai mechanizmai apima pagrindinių baltymų fosforilinimo būsenos reguliavimą, glutamato receptorių prieinamumo pokyčius sinapse ir genų ekspresijos reguliavimą (78, 82).

Klausimas, kaip prisiminimai išlieka (15, 16, 76) yra labai svarbus priklausomybei ir dar nėra pakankamai patenkintas, tačiau išlieka, kad išlieka fizinis sinapso ir grandinių reorganizavimas. Provokuojantys ankstyvieji rezultatai parodė, kad amfetaminas ir kokainas gali sukelti morfologinius dendritų pokyčius branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje. (83, 84).

Svarbus kandidatų mechanizmas dendritų, axonų ir sinapso fiziniam remodeliavimui yra vaistų sukeltas genų ekspresijos arba baltymų transliacijos pokytis. Laikui bėgant, dviejų tipų genų reguliavimas gali prisidėti prie ilgalaikės atminties, įskaitant hipotezinę patologinę atminties procesą, priklausantį nuo priklausomybės: 1) ilgai išgyvenamas arba reguliuojamas geno ar baltymo ekspresija ir 2 ) trumpas genų ekspresijos sprogimas (arba baltymų transliacija), kuris veda prie fizinės sinapso remodeliacijos (ty morfologiniai pokyčiai, dėl kurių atsiranda sinapsinės jėgos pokyčių, naujų sinapšų generavimas arba esamų sinapsų genėjimas), taigi ir reorganizavimas grandines. Abu genų ekspresijos pokyčių tipai buvo pastebėti atsakant į dopamino stimuliavimą ir priklausomybę sukeliančius vaistus, tokius kaip kokainas (85, 86).

Ilgiausiai išgyvenamas molekulinis pokytis, kuris šiuo metu žinomas atsakant į priklausomybę sukeliančius vaistus (ir kitus dirgiklius) branduolio accumbens ir nugaros striatume, yra stabilus, po transliacijos modifikuotų transkripcijos faktoriaus ΔFosB formų reguliavimas. (85). Kitame laiko spektro gale yra laikinas (minutės iki valandos) daugelio genų, galinčių priklausyti nuo dopamino D aktyvacijos, išraiška.₁ receptorių ir transkripcijos faktoriaus CREB, ciklinio AMP atsako elemento surišimo baltymo (86). CREB aktyvuoja daug baltymų kinazių, įskaitant ciklinę AMP priklausomą baltymų kinazę ir keletą Ca²⁺- priklausomos baltymų kinazės, tokios kaip kalcio / kalmodulino priklausomas IV tipo baltymų kinazė (87, 88). Kadangi CREB gali reaguoti tiek į ciklinį AMP, tiek į Ca²⁺ keliai ir todėl gali veikti kaip sutapimo detektorius, jo aktyvavimas buvo laikomas kandidatu į ilgalaikį potencialą ir asociatyviąją atmintį. Iš tiesų, daugybė tyrimų, skirtų ir bestuburiams, ir pelėms, yra svarbus CREB vaidmuo ilgalaikėje atmintyje (peržiūroms žr. 87 ir 88).

Atsižvelgiant į priklausomybės teoriją kaip patologinę ilgalaikės atminties panaudojimą, atsižvelgiant į vis labiau nusistovėjusį CREB vaidmenį keliose ilgalaikės atminties formose (87, 88)ir atsižvelgiant į kokaino ir amfetamino gebėjimą aktyvuoti CREB (88-90), susidomėjo galimu CREB vaidmeniu konsoliduojant su atlyginimais susijusius prisiminimus (11, 19). Vis dar trūksta tiesioginių tokio vaidmens įrodymų. Vis dėlto yra palyginti stiprūs įrodymai, susiję su kokaino ir amfetamino dopamino D stimuliavimu₁ receptorių-CREB kelias į toleranciją ir priklausomybę. Geriausiai ištirtas CREB reguliuojamas tikslinis genas, kuris gali būti susijęs su tolerancija ir priklausomybe, yra prodinorfino genas (91-93), kuris koduoja endogeninius opioidinių dinamorfinų peptidus, kurie yra kappa opioidinių receptorių agonistai. Kokainas arba amfetaminas sukelia D dopamino stimuliavimą₁ receptoriai ant neuronų branduolyje accumbens ir nugaros striatumui, o tai savo ruožtu sukelia CREB fosforilinimą ir prodynorfino geno ekspresiją (93). Gauti dinorfinų peptidai yra transportuojami į reciatyvius striatalų neuronų aksonus, iš kurių jie slopina dopamino išsiskyrimą iš vidurinio smegenų dopamino neuronų galų, taip sumažindami dopamino sistemų reaktyvumą. (91, 94). D₁ tokiu būdu receptorių sukeltas dinamorino padidėjimas gali būti suprantamas kaip homeostatinis prisitaikymas prie pernelyg didelio dopamino stimuliavimo branduoliuose accumbens ir nugaros striatum, kurie vėl slopina tolesnį dopamino išsiskyrimą (91). Atsižvelgiant į šią idėją, CREB ekspresija per viruso vektoriaus pernešamą branduolį accumbens padidina prodynorfino genų ekspresiją ir mažina kokaino naudingą poveikį (95). Kokaino naudingas poveikis gali būti atkurtas šiame modelyje, skiriant kappa receptorių antagonistą (95).

Panašu, kad homeostatiniai pritaikymai, pvz., Dinamorfino indukcija, kuri mažina dopamino sistemų reaktyvumą, vaidina priklausomybę ir pasitraukimą. (26, 96). Atsižvelgiant į ribotą priklausomybės vaidmenį priklausomybės patogenezėje (6, 11, 19, 27, 40)kiti tyrimai buvo sutelkti į galimus molekulinius mechanizmus, kurie gali prisidėti prie atlygio už narkotikus didinimo (peržiūroms žr. nuorodas) 12, 13). Iki šiol geriausiai ištirtas kandidatas yra transkripcijos faktorius ΔFosB. Ilgai padidėjusi ΔFosB ekspresija indukuojamame transgeniniame pelės modelyje padidino kokaino naudingumą, o CREB viršijimas ir trumpalaikė ΔFosB ekspresija turėjo priešingą poveikį mažėjančiam narkotikų atlygiui (97). Be to, pailgėjusi ΔFosB ekspresija, palyginti su CREB arba trumpalaikiu ΔFosB ekspresija, buvo sukurtas akivaizdžiai skirtingas geno ekspresijos profilis pelės smegenyse. (97). Šių išvadų pasekmės yra tai, kad bent kai kurie genai, išreikšti pasroviui nuo CREB, pvz., Pro-dinorfino genas (93), dalyvauja tolerancijoje ir priklausomyb ÷ je ir kad genai, išreikšti žemiau ΔFosB, gali būti kandidatai, didinantys atsakymus į atlygį ir atlyginant su jais susijusius užuominas. Analizę komplikuoja esamos eksperimentinės technologijos, nes visi mechanizmai, skirti dirbtinai viršyti CREB, žymiai viršija įprastą CREB fosforilinimo ir defosforilinimo laiką (minutes) normaliomis sąlygomis. Taigi, remiantis esamais įrodymais, CREB vaidmuo konsoliduojant su atlyginimais susijusias asociatyvias atmintis neturėtų būti atmestas. Naujos pastangos sukurti priklausomybės gyvūnų modelius (98, 99) gali pasirodyti labai naudingi siekiant susieti vaistų sukeliamą genų ekspresiją su sinaptiniu plastiškumu, sinaptiniu remodeliavimu ir atitinkamu elgesiu.

Išvados

Abstraktus  |  Neuronų sistemų, susijusių su apdovanojimų vykdymu, užgrobimas  |  Su narkotikais susijusių žymenų specifiškumo pasekmės  |  Priklausomybės ir ilgalaikės atminties ląstelių ir molekuliniai mechanizmai  |  Išvados  |  Nuorodos

Dopamino hipotezė apie narkotikų poveikį įgavo mažiau nei prieš du dešimtmečius (38-40). Tuo metu dopaminas buvo iš esmės konceptualizuotas kaip hedoninis signalas, o priklausomybė iš esmės buvo suprantama hedoniniu požiūriu, o priklausomybė ir pasitraukimas buvo laikomi svarbiausiais narkotikų vartojimo varikliais. Naujausi pastangos įvairiais analizės lygiais suteikė daug turtingesnį ir sudėtingesnį dopamino veikimo vaizdą ir kaip jis gali sukelti priklausomybę, tačiau nauja informacija ir naujos teorinės konstrukcijos sukėlė tiek daug klausimų, kiek jie atsakė. Šioje apžvalgoje teigiau, kad tai, ką mes žinome apie priklausomybę iki šiol, yra geriausias požiūris, kad jis yra patologinis atlygio mokymosi ir atminties mechanizmų panaudojimas. Tačiau taip pat turėtų būti aišku, kad trūksta daugelio dėlionės dalių, įskaitant kai kuriuos gana didelius, pvz., Tiksliai, kaip skirtingi vaistai trikdo toninį ir fazinį dopamino signalizavimą skirtingose ​​grandinėse, funkcinius šios sutrikimo padarinius ir ląstelių ir molekuliniai mechanizmai, kuriais priklausomybę sukeliantys vaistai pertvarko sinapses ir grandines. Šie iššūkiai, nepaisant to, pagrindiniai ir klinikiniai neurologijos mokslai davė daug tikslesnį ir patikimesnį priklausomybės vaizdą nei prieš kelis trumpus metus.

Gavo rugpjūčio 19, 2004; 15, 2004; 3, 2004. Iš Harvardo medicinos mokyklos Neurobiologijos katedros, Bostono; ir provincijos biuras, Harvardo universitetas. Nurodykite korespondencijos ir pakartotinio spausdinimo užklausas dr. Hymanui, provincijos biurui, Masačusetso salei, Harvardo universitetui, Kembridžui, MA 02138; [apsaugotas el. paštu] (el. paštas).

Nuorodos

Abstraktus  |  Neuronų sistemų, susijusių su apdovanojimų vykdymu, užgrobimas  |  Su narkotikais susijusių žymenų specifiškumo pasekmės  |  Priklausomybės ir ilgalaikės atminties ląstelių ir molekuliniai mechanizmai  |  Išvados  |  Nuorodos