- Visiškas tyrimas
- baisus paaiškinimas - Už atsparumą stresui dėkojame „DeltaFosB“
Nat Neurosci. 2010 birželis; 13(6): 745-752. Paskelbta internete 2010 Gegužė 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfredas J. Robisonas,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 ir Eric J. Nestler1
Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Nat Neurosci
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Skirtingai nuo didžiosios literatūros apie streso poveikį smegenims, yra gana mažai žinoma apie atsparumo molekulinius mechanizmus, kai kurių asmenų gebėjimą išvengti kenksmingo streso poveikio. HMes parodome, kad transkripcijos faktorius ΔFosB tarpininkauja gyvybiškai atspariu pelių mechanizmu. ΔFosB indukcija branduolio accumbens, pagrindinis smegenų atlygio regionas, reaguojant į lėtinį socialinį pralaimėjimą, yra būtinas ir pakankamas atsparumui. ΔFosB indukcija taip pat reikalinga standartinio antidepresanto, fluoksetino, sugebėjimui pakeisti elgesio patologiją, kurią sukelia socialinis pralaimėjimas. ΔFosB sukelia šiuos efektus indukuodamas GluR2 AMPA glutamato receptorių subvienetą, kuris sumažina branduolių accumbens neuronų reakciją į glutamatą ir per kitus sinaptinius baltymus. Kartu šie atradimai sukuria naują molekulinį kelią, kurio pagrindas yra atsparumas ir antidepresantas.
ĮVADAS
Žmonės, kurie patiria didelį stresą, reaguoja labai skirtingai, o kai kurie gali įveikti krizę, o kiti - sunkią psichopatologiją, pvz., Depresiją arba po trauminį streso sutrikimą (PTSD). Gebėjimas susidoroti su stresinėmis situacijomis, ty atsparumu, priklauso nuo tinkamų elgesio ir psichologinių prisitaikymo prie lėtinio streso vystymosi.1,2. Psichologiniai konstruktai, skatinantys atsparumą, apima įsipareigojimą, kantrybę, optimizmą ir savigarbą, taip pat gebėjimą keisti emocijas ir ugdyti adaptyvų socialinį elgesį. Šie bruožai yra susiję su smegenų atlygio schema, kuri, atrodo, yra lemiamas patologinių ir atsparių fenotipų atsiradimo veiksnys.3,4. Neurobiologiniai jautrumo ar atsparumo stresui koreliacijos atvejai 2 buvo nustatyti žmonėms, tačiau jų jautrumo priežastis ar pasekmės yra nežinomos.5.
Tarp dabartinių depresijos ir PTSD graužikų modelių lėtinis socialinis pralaimėjimo stresas yra etologiškai pagrįstas požiūris, kuris skatina ilgalaikę fiziologinę \ t6-8 ir elgesio9-11 pokyčiai, įskaitant socialinį vengimą, anhedoniją ir nerimą keliančius simptomus, įskaitant kelių neuronų grandinių ir neurocheminių sistemų aktyvavimą12-15. Socialinio vengimo normalizavimas lėtiniu, bet ne ūminiu antidepresantų gydymu daro jį vertingu pavyzdžiu tiriant depresijos ir PTSD aspektus žmonėms.11,16. Didelė dalis (~ 30%) chroniškai nugalėtų pelių vengia didžiosios neigiamos elgesio pasekmių.10taip leidžiant eksperimentinius atsparumo tyrimus. Nors buvo įrodyta, kad kelių branduolių accumbens (NAc) baltymų, svarbiausių smegenų atlyginimų regionų, indukcija yra labai svarbi depresijos požymių išraiška po pralaimėjimo10,11,17,18daug mažiau žinoma apie šio smegenų srities tarpininkaujančio atsparumo molekulinį pagrindą. Čia aptarėme šį klausimą, sutelkdami dėmesį į ΔFosB, Fos šeimos transkripcijos veiksnį, kurį NAc sukėlė piktnaudžiavimo vaistai, natūralūs atlygiai ir keletas streso tipų.19-21.
REZULTATAI
ΔFosB NAc skatina atsparumą socialiniam pralaimėjimui
C57BL / 6J vyrų pelėms buvo atliktos dešimt nuosekliųjų dienų, kai buvo nugalėta10,11, o paskui suskirstyti į jautrias ir atsparias populiacijas, remiantis socialinio vengimo priemone (1a), kuris koreliuoja su keliais kitais depresijos tipo elgesiais10. Po lėtinio socialinio pralaimėjimo nustatėme ΔFosB padidėjimą, išmatuotą imunohistochemija.1b, c) su elastingomis pelėmis, rodančiomis didžiausią ΔFosB indukciją tiek pagrindiniuose, tiek korpusiniuose NAc subregionuose (1b, c). Be to, mes pastebėjome stiprią (p <0.01) koreliaciją tarp ΔFosB ir socialinės sąveikos (r = 0.80, NAc apvalkalas; r = 0.85, NAc šerdis; r = 0.86, visas NAc), o tai rodo, kad ΔFosB indukcijos laipsnis NAc gali būti lemiamas veiksnys nustatant, ar gyvūnui būdingas jautrus ir atsparus fenotipas. Western blot analizė NAc išpjaustymams, kuriuose yra šerdies ir apvalkalo subregionai, patvirtino ΔFosB indukciją tik elastingose pelėse (žr. Papildomas pav. 1).
OsFosB indukcija NAc sistemoje dėl socialinio pralaimėjimo tarpininkauja atsparumui
Norėdami išbandyti ΔFosB indukcijos funkcines pasekmes, mes naudojome bitransgenines peles, kurios indukuotai viršija ΔFosB specifiškai suaugusiųjų NAc ir dorsalinėje stiatumoje22. Šios pelės parodė, kad po keturių ar dešimties dienų nuo socialinio pralaimėjimo sumažėjo polinkis į socialinį vengimą (1d), o tai rodo, kad ΔFosB turi apsauginį veiksmą prieš socialinį stresą. Ir atvirkščiai, mes naudojome bitransgenines peles, kurios induktyviai viršija ΔJJJ, transkripciniu požiūriu neaktyvią, sutrumpintą cJun mutantą, kuris antagonizuoja ΔFosB aktyvumą23,24. Skirtingai nuo pelių, pernelyg ekspresuojančių ΔFosB, ΔcJun pernelyg išreiškiančios pelės yra labiau linkusios į lėtinį socialinį pralaimėjimą nei kontroliniai kraikas ir parodo maksimalų vengimo elgesį po 4 pralaimėjimo dienų (1e). ΔcJun pelės taip pat parodė padidėjusį judrumą vienos dienos priverstinio plaukimo bandyme, taip pat sumažino sacharozės pasirinkimą, abu juos interpretuojant kaip padidėjusį depresiją panašų elgesį (Papildomas pav. 2a, b). Tačiau „FosB“ arba „ΔcJun“ pernelyg didelė ekspresija nekeičia keleto pradinių lokomotorinio aktyvumo ar nerimo tipo elgesio matavimų (Papildomas pav. 2c – f). Kartu šie rezultatai leidžia manyti, kad sumažėjęs ΔFosB aktyvumas NAc ir dorsal striatum sumažina teigiamus, adaptyvius atsakymus, padarytus kaip „susidūrimo7„Lėtinis stresas“.
Sumažintas ΔFosB NAc skatina streso jautrumą
Norėdami gauti daugiau informacijos apie ΔFosB elgsenos veiksmus po lėtinio streso, suaugusiųjų amžiuje panaudojome ilgesnį socialinio izoliacijos laikotarpį, kuris sukelia depresijai panašius pokyčius pelėse.25 ir yra pagrindinis klinikinės depresijos rizikos veiksnys. Mes stebėjome sumažėjusius ΔFosB lygius socialiai izoliuotose pelėse (2a, b). Mes taip pat nustatėme, kad izoliacija daro peles žymiai labiau pažeidžiamą socialiniam pralaimėjimui, ir kad šis izoliacijos sukeltas pažeidžiamumas buvo visiškai atšauktas viraliniu būdu pernelyg išreiškiant ΔFosB selektyviai NAc (2c). Atvirkščiai, ΔFosB funkcijos blokavimas NAc, virulinė ΔJunD ekspresija, grupei priklausančiose kontrolinėse pelėse skatino jautrumą socialiniam pralaimėjimui (2c). ΔJunD, kaip ir ΔcJun, yra N-galinis sutrumpintas mutantas, kuris veikia kaip dominuojantis neigiamas ΔFosB antagonistas (Papildomas pav. 3)23. Šie atradimai tiesiogiai susiję su baziniu ΔFosB lygiu NAc, esant streso pažeidžiamumui.
Socialinės izoliacijos įtaka ΔFosB ir jautrumui socialiniam pralaimėjimui
Norint ištirti šių atradimų klinikinę reikšmę, ΔFosB koncentracijos buvo matuojamos po žmogaus ląstelių, gautų po mirties, gautų iš depresinių pacientų ir plačiai suderintų kontrolinių preparatų. Mes nustatėme ~ 50% ΔFosB koncentracijos sumažėjimą depresija sergantiems pacientams (2d), palaikantis ΔFosB vaidmenį žmogaus depresijoje. Analizuojant depresiją patiriantys žmonės mirė nuo antidepresantų arba juos išjungė.Papildoma lentelė 1), ir neradome koreliacijos tarp ΔFosB lygių ir antidepresantų poveikio. Atsižvelgdami į mūsų pastabą, kad antidepresantų gydymas padidina AFosB koncentraciją pelės NAc (žr. Toliau), šie rezultatai rodo, kad nesugebėjimas indukuoti ΔFosB NAc gali būti svarbus veiksnys, dėl kurio trūksta antidepresantų.
ΔFosB NAc tarpininkauja antidepresantams
Lėtinis antidepresantų gydymas panaikina nugalėtojo sukeltą socialinį vengimą, pastebėtą jautrioms pelėms11. Todėl išnagrinėjome, ar ΔFosB indukcija NAc gali būti mechanizmas ne tik atsparumui, bet ir antidepresantams. Neatgautos kontrolinės pelės, gydytos fluoksetinu 20 dienų metu, nerodo socialinio elgesio pokyčių, bet parodė ΔFosB kaupimąsi NAc korpuse (3a, b) ir branduolys (Papildomas pav. 4). Gydant jautriomis pelėmis, gydymas fluoksetinu sukėlė socialinį vengimą (3a), kaip pranešta anksčiau, ir toliau didino ΔFosB lygius NAc (3b, Papildomas pav. 4).
ΔFosB indukcija NAc sąlygoja fluoksetino antidepresinį poveikį
Norėdami tiesiogiai išbandyti tokio ΔFosB indukcijos dalyvavimą fluoksetino elgsenos veikloje, mes virusiškai per daug ekspresavome AJunD arba GFP (kaip kontrolę) anksčiau nugalėtų pelių NAc. Pusė kiekvienos grupės pelių buvo gydomi dar tris savaites su fluoksetinu arba nešikliu. Kaip tikėtasi, gydant peles, kurios pernelyg išreiškia GFP NAc, gydymas pelėmis fluoksetinu parodė, kad socialinis vengimas sukėlė lėtinį socialinį pralaimėjimą. Priešingai, per didelė ΔJunD ekspresija blokavo šį terapinį fluoksetino poveikį (3c), patvirtinantis hipotezę, kad antidepresantams reikia ΔFosB indukcijos NAc. Be to, virusu tarpininkaujanti AFosB ekspresija su žiurkės NAc sukėlė didelį antidepresantą panašų poveikį, matuojant sumažėjusį judrumo laiką priverstinio plaukimo bandymo 2 dieną (Papildomas pav. 5a). Tolesnė elgesio analizė šio tyrimo metu atskleidė ΔFosB sukeltą padidėjimą tiek plaukimo, tiek ir laipiojimo metu (5b – d pav), funkcijos, susijusios su serotonerginių ir noradrenerginių mechanizmų pokyčiais26. Įdomu tai, kad žiurkės, pernelyg ekspresuojančios ΔFosB į NAc, parodė, kad pirmąją bandymo dieną taip pat buvo sumažėjęs judrumo laikas, interpretuojamas kaip motyvacinis poveikis (žr. Internetiniai metodai ir Papildomas pav. 5e – h).
AMPA receptorių reguliavimas NAc sąlygoja atsparumą
ΔFosB reguliuoja daugelio genų transkripciją NAc24,27. Vienas nustatytas tikslinis genas yra AMPA glutamato receptorių subvienetas GluR2: pelėms, kurios pernelyg ekspresuoja ΔFosB NAc, yra padidėjęs GluR2 kiekis, neturintis poveikio kitiems glutamato receptorių subvienetams.22. Šis selektyvus GluR2 reguliavimas NAc buvo susijęs su narkotikų ir natūralaus atlygio didinimu22,28. Siekiant išspręsti galimybę, kad GluR2 moduliavimas taip pat prisideda prie „FosB“ atsparumo veiklai, po lėtinio socialinio pralaimėjimo tyrėme GluR2 išraišką NAc. Jautriose pelėse GluR2 koncentracija šiame smegenų regione žymiai sumažėjo, lyginant su kontroliniais tyrimais, o elastingoms pelėms nustatyta padidėjusi GluR2 koncentracija (4a). Nors GluR2 ekspresijos slopinimas jautriose pelėse išlieka nežinomas, GluR2 indukcija, matoma elastingose pelėse, atspindi tiesioginį AFosB poveikį GluR2 genui, nes nustatėme, kad padidėjęs ΔFosB prisijungimas prie GluR2 promotoriaus buvo naudojamas naudojant chromatino imunopretipitacija (ChIP) (4b), ir kiekybinis PCR (qPCR) atskleidė ilgalaikį GluR2 mRNR lygių indukciją elastinėse pelėse (4c), kuris sutampa su nuolatiniu ΔFosB indukcija. Įdomu tai, kad GluR1 buvo priešingai reguliuojamas po socialinio pralaimėjimo: mes pastebėjome padidėjusią ekspresiją jautriose pelėse ir sumažėjusią ekspresiją elastinėse pelėse (4a). Tačiau GluR1 mRNR ekspresijos metu nebuvo pastebėta jokių atitinkamų pakeitimų, rodančių post-transliacinius mechanizmus. Be to, lėtinis fluoksetino gydymas nugalėjusiais pelėmis padidino GluR2 koncentraciją NAc (4d), ir pacientų, sergančių depresija, žmogaus postmortemo audinių analizė parodė sumažėjusius GluR2 lygius, palyginti su \ t4e). GluR1 lygių pokyčių nenustatyta (4e).
GluR2 gebėjimas prisitaikyti, antidepresantas panašus į NAc
GluR2 buvimas turi didelį poveikį AMPA receptoriams: GluR2 trūksta AMPA receptorių yra Ca2+- gali turėti didesnį receptorių laidumą ir stiprią vidinę srovę, lyginant su GluR2 turinčiais receptoriais.29. Todėl, siekiant papildyti mūsų biocheminius rezultatus, atlikome vidutinių spygliuočių neuronų nespecifinių pelių vidinių įtampų gnybtų įrašus ir po socialinio pralaimėjimo ir elastingiems, ir jautriems gyvūnams. AMPA tarpininkaujančių sukeltų eksitacinių postinaptinių srovių (EPSC) srovės ir įtampos santykiai atskleidė žymiai didesnį į vidų nukreiptą jautrumą jautriose pelėse (5a – c pav), palyginti su kontroliniais preparatais, atitinkančiais padidėjusį GluR1: GluR2 santykį, esant tokioms sąlygoms. Nors rektifikacijos laipsnis ląstelėse, užregistruotose iš jautrių pelių, buvo kintamas, mes pastebėjome labai reikšmingą rektifikacijos pokytį, lyginant su kontrolinėmis ir elastingomis grupėmis. Šios išvados nuoseklumą rodo tai, kad visų imlių pelių ląstelių rektifikacijos laipsnis viršijo kontrolinių ląstelių vidurkį. Be to, nustatėme, kad ištaisymo lygis netiesiogiai siejamas su socialiniu vengimu (5d), rodo, kad GluR1: GluR2 santykio pokyčiai gali iš dalies paskatinti šį elgesį. Siekiant patvirtinti didesnį GluR2 trūkstamų receptorių paplitimą jautriose pelėse, mes inkubavome nuo kontrolinės ir jautrių pelių skilteles 1-naftilacetilperper (NASPM), selektyviu GluR2 neturinčių AMPA receptorių blokatoriumi. Išsivystę EPSC iš neuronų, užregistruotų iš jautrių pelių (5e – f pav) buvo žymiai sumažintas NASPM, o tai rodo, kad GluR2 trūkstami AMPA receptoriai žymiai labiau prisideda prie glutamaterginio transmisijos jautriose pelėse nei kontroliniai. Pažymėtina, kad NASPM poveikis jautrioms pelėms buvo mažesnis nei prognozuota, atsižvelgiant į didesnius pokyčius, pastebėtus taisant. Tačiau šis skirtumas nėra precedento30 ir gali atsirasti po transliacinių modifikacijų arba baltymų ir baltymų sąveikos, susijusios su GluR2 (žr. diskusiją), arba tiesiog NASPM poveikio mastu. Streso sukeltas padidėjęs į vidų nukreiptas pataisymas, pastebėtas jautriose pelėse, nebuvo elastinėse pelėse (5a – d), atsižvelgiant į pastebėtą GluR1 sumažėjimą ir GluR2 padidėjimą tokiomis sąlygomis. Tačiau mes nematėme sumažėjusio vidinio rektifikavimo elastingose pelėse, palyginti su kontroliniais mėginiais (žr. „Diskusija“).
AMPA receptorių sudėtis yra skirtingai reguliuojama jautriose ir elastingose pelėse
Antidepresantui panašus AMPA receptorių blokada NAc
Šie duomenys rodo, kad padidėjusios AMPA receptorių funkcijos (padidėjęs GluR1: GluR2 santykis) jautrių pelių NAc skatina socialinį vengimą, o sumažėjusi AMPA funkcija (sumažėjęs GluR1: GluR2 santykis) prisideda prie atsparumo. Norint išbandyti šią hipotezę, prieš pat socialinio vengimo testą mes tiesiogiai įveikėme AMPA receptorių antagonistą NBQX į nugalėtų pelių NAc. NBQX padidino socialinės sąveikos laiką (4f), įrodantis, kad greito eksitacinio įnašo blokavimas NAc prieštarauja šio žalingo lėtinio socialinio streso poveikio išraiškai. NBQX nekeičia bendrojo lokomotorinio aktyvumo (Papildomas pav. 6). Be to, antidepresantui panašus poveikis, kurį sukelia viena NBQX infuzija į socialinį vengimą, buvo ilgalaikis, nes po savaitės pakartotinai ištirtos pelės parodė tolesnį socialinės sąveikos stiprinimą.
Vėliau virusai per daug ekspresavo GluR2 selektyviai jautrių pelių NAc. GluR2 ekspresija visiškai panaikino socialinį vengimą, kurį sukėlė lėtinis socialinis pralaimėjimas (4g), pritariant nuomonei, kad GluR2 reguliavimas NAc yra pagrindinis atsparumo mechanizmas. Įdomu tai, kad GluR2 overexpression poveikis išliko mažiausiai 10 dienų po operacijos (4g) kai viruso sukeltas GluR2 ekspresija visiškai išsisklaidė. Atvirkščiai, lanksčiose pelėse pernelyg didelio GluR2, GluR2Q, kuris panašus į GluR1, funkcinis tyrimas, versija išnyko peles jautresnes socialiniam pralaimėjimui (4g pav), pritariant nuomonei, kad padidėjusi AMPA receptorių funkcija NAc prisideda prie jautrumo.
SC1, kitas ΔFosB taikinys, taip pat yra atsparumo tarpininkas
Norėdami nustatyti papildomus ΔFosB tikslinius genus, kurie prisideda prie atsparumo, palyginome genų ekspresijos masyvo duomenų rinkinius, gautus iš bitų genų pelių, kurios pernelyg išreiškė ΔFosB, ir C57Bl / 6J pelių 48 valandų po lėtinio socialinio pralaimėjimo, kuris parodė atsparų ir jautrią fenotipą10,24. 6a rodo didelį (> 75%) sutapimą tarp genų, kuriuos NAc sukėlė tiek ΔFosB, tiek atsparumas. Tarp šių genų (išvardyti Papildoma lentelė 2), mes pasirinkome tolesnei analizei SC1, remiantis jo indukcijos dydžiu tiek atsparumo, tiek ir ΔFosB viršsekspresijos atžvilgiu. SC1, taip pat žinomas kaip Sparc (išskiriamas baltymas, rūgštus, turtingas cisteinu), panašus į 1 arba heviną, yra antiadhezinė matricos molekulė, kuri yra labai išreikšta suaugusiųjų smegenyse, kur ji lokalizuojasi postsinaptiniame tankyje ir yra susijusi su sinaptiniu plastiškumas31. Norėdami tiesiogiai įvertinti galimą SC1 vaidmenį atsparumo, mes virusiškai pernelyg išreiškėme SC1 jautrių pelių NAc. SC1 žymiai pakeitė lėtinio socialinio pralaimėjimo sukeltą socialinį vengimą (6b). Be to, SC1 per didelė ekspresija padarė žiurkės priverstinio plaukimo bandymo 2 dieną antidepresantą panašų poveikį (6c ir Papildomas pav. 7a – c), bet neturėjo jokio poveikio bazinio judėjimo ir nerimo elgesiui (\ tPapildomas pav. 7d – g). Be to, nustatėme stiprią sumažėjusių SC1 koncentracijų žmogaus kraujotakos audiniuose po depresijos pacientams tendenciją.6d).
„SC1“ priešgaisrumas, antidepresantai panašūs poveikiai NAc
DISKUSIJA
Šio tyrimo rezultatai rodo pirmuosius molekulinės adaptacijos požymius, atsirandančius nedideliuose NAc neuronuose, kurie yra atsparūs lėtiniam stresui ir prisideda prie lėtinio antidepresanto gydymo poveikio. Mes parodome, kad baziniai ΔFosB lygiai NAc nustato individo pradinį pažeidžiamumą dėl socialinio pralaimėjimo streso ir kad ΔFosB indukcijos laipsnis reaguojant į lėtinį stresą lemia jautrias ir atsparias reakcijas į šį stresą. Be to, parodome, kad sėkmingas elgesio sutrikimų, sukeltų jautriems gyvūnams, sukėlimas lėtiniu fluoksetino vartojimu reikalauja, kad šio smegenų srityje vaisto indukuotų ΔFosB. Šie rezultatai rodo, kad ΔFosB indukcija NAc yra būtinas ir pakankamas atsparumo mechanizmas ir antidepresantų atsakas. Mažesnių ΔFosB lygių nustatymas depresija sergančių žmonių NAc metu palaiko šių stebėjimų svarbą pelių modeliuose klinikinei depresijai. ΔFosB reguliuoja NAc funkciją, paskatindamas arba slopindamas daugybę tikslinių genų24,27. Mes identifikuojame du jo tikslinius genus: AMPA receptorių subvienetą GluR2 ir SC1, ekstraląstelinę matricos baltymą, ir tiesiogiai juos įtraukiant į atsparumą socialiniam pralaimėjimui.
Toks „ilFosB“ atsparumo lėtiniam stresui vaidmuo yra įdomus, atsižvelgiant į daugybę įrodymų, kad ΔFosB dalyvauja reguliuojant atsakymus į piktnaudžiavimo narkotikus ir natūralius atlygius, pvz., Maistą, lytį ir pratimus19. ΔFosB sukelia NAc dėl vaistų ir natūralių pranašumų ir padidina atlygį už šiuos stimulus. Todėl jis yra kaip tam tikrų narkomanijos aspektų tarpininkas. Dabartiniai streso modelių duomenys suteikia iš esmės naują šio baltymo vaidmenį reguliuojant sudėtingą emocinį elgesį. Normaliomis sąlygomis ΔFosB yra išreiškiamas aukščiausiais NAc lygiais, palyginti su visais kitais smegenų regionais19. Mes hipotezuojame, kad ΔFosB lygiai NAc atlieka svarbų vaidmenį nustatant asmens motyvacijos lygį ir orientuojantis į motyvuotą elgesį į žinomus skatinančius stimulus. Aplinkos stimuliacijos pašalinimas per ilgą izoliaciją sumažina bazinius ΔFosB lygius pelės NAc, mažina jų motyvaciją ir padidina jų pažeidžiamumą lėtiniam socialiniam stresui, kaip parodyta čia. Pastebėta, kad depresija sergančių pacientų postmortemo NAc sumažėjęs ΔFosB lygis atitinka šią hipotezę, ir siūlo ΔFosB vaidmenį sumažėjusio motyvacijos ir atlygio, pastebėto daugeliui depresijos žmonių, atžvilgiu. Atvirkščiai, gebėjimas paskatinti ΔFosB NAc reaguojant į lėtinį stresą leidžia asmeniui padidinti motyvaciją ir natūralų atlygį, nepaisant nuolatinio streso, hipotezės, atitinkančios dabartinius žmonių atsparumo rodiklius1,2. Be to, mes darome prielaidą, kad ΔFosB indukcija NAc lėtiniu poveikiu piktnaudžiavimui narkotikais, kuri yra daug didesnė nei nustatyta esant stresui ar natūraliam atlygiui19, sukelia patologinį sustiprinto motyvacijos laipsnį tokiu būdu, kuris sugadintų atlygio schemas link stipresnio narkotikų stimuliavimoi.
Aišku, kad šios hipotezės ypatumai reikalauja tolesnio tyrimo. Tikėtina, kad ΔFosB indukcija NAc lėtinio streso arba fluoksetino metu padidins vaistų atlygį. Iš tiesų, depresijos ir priklausomybės nuo ligų sukeltas susirgimas yra gerai žinomas žmonėms, o piktnaudžiavimo ir streso narkotikų kryžminis jautrumas buvo įrodytas graužikams.32-34. Kita vertus, depresija ir priklausomybė yra labai sudėtingi, heterogeniški sindromai ir dauguma žmonių, sergančių depresija, neturi priklausomybės ir atvirkščiai. Be to, fluoksetinas nedaro akivaizdaus poveikio gyvūnų atsakams į vaistus, taip pat nėra veiksmingas narkomanų gydymas, kurie taip pat nėra depresija. Atsižvelgdami į šį sudėtingumą, mes nustatėme, kad jautrios pelės, o ne atsparios pelės, socialinio pralaimėjimo paradigmoje parodo sustiprintą atsaką į piktnaudžiavimo narkotikais10. Tai rodo, kad padidėjęs jautrių pelių pažeidžiamumas nuo piktnaudžiavimo narkotikais yra per daugelį kitų NAc ir kitur sukeltų adaptacijų, kaip tik vienas pavyzdys, BDNF, kuris yra indukuojamas jautriose, ne elastingose, pelėms NAc ir padidina narkotikų atlygio mechanizmusmatyti 10.
Aiškinimas, kad ΔFosB skatina priklausomybės aspektus, kartu skatindamas atsparumą stresui, nenuostabu, atsižvelgiant į sudėtingus santykius, pastebėtus tarp tam tikro baltymo vaidmens NAc priklausomybės ir depresijos modeliuose. Kai kurie baltymai (pvz., BDNF) skatina reaguoti į piktnaudžiavimo narkotikus ir stresą, o daugelis kitų baltymų daro priešingą poveikį šiais dviem sąlygomis: pvz., CREB NAc gamina pro depresiją fenotipą, tačiau atsako į piktnaudžiavimą narkotikais matyti 4,10.
Šie faktai pabrėžia, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti sudėtingą emocinio elgesio molekulinį pagrindą, ir svarbu, kad tokiuose tyrimuose būtų naudojamasi kuo platesniu elgesio testų spektru. Rezultatai taip pat rodo, kad, kaip tikėtasi, ΔFosB vien negali paaiškinti visiško depresijos ir priklausomybės reiškinio, o tai yra pagrindinis NAc priklausomų atlygio mechanizmų reguliatorius ir todėl yra svarbus tarpininkaujant tam tikriems abiejų sąlygų aspektams.
Tačiau pagrindinė šios diskusijos kliūtis yra skirtingi NAc ląstelių tipai, kuriuose ΔFosB sukelia streso ir priklausomybės modelius. Piktnaudžiavimo narkotikais ir natūraliais pranašumais ΔFosB pirmiausia skatinamas vidutinio spygliuočių neuronų NA klasėje, kuri išreiškia D1 dopamino receptorių19,22, o stresas sukelia ΔFosB maždaug vienodai D1 ir D2 receptorių turintys vidutiniai spinistiniai neuronai20. Ši diferencinė indukcija gali turėti dramatiškų funkcinių pasekmių, nes ΔFosB gebėjimas padidinti atlygį buvo parodytas D1 tik neuronų19.
GluR2 nustatymas kaip tikslinis genas, dalyvaujantis tarpininkaujant ΔFosB atsparumo poveikiui, rodo tam tikrą šviesą. Mes parodome, kad jautrumas pelėms ir žmogaus depresijai yra susijęs su GluR1: GluR2 santykio padidėjimu NAc, o tai rodo padidėjusį vidutinį nugaros neuronų susijaudinimą reaguojant į glutamatą..
NAc gauna glutamaterginius įėjimus iš kelių smegenų regionų, ypač prefrontalinės žievės, amygdalos ir hipokampo.35. Toks glutamaterginis įnašas moduliuoja atsipalaiduojančių ir aversyvių stimulų valentiškumą ir didingumą ir taip kontroliuoja motyvuotą elgesį36-38. Naujausi tyrimai atitinka mūsų hipotezę, kad padidėjęs NAc sužadinimas gali paskatinti streso pažeidžiamumą. Priverstinis plaukimo stresas didina sinaptinį stiprumą ir AMPA receptorių funkciją NAc39, o glutamato infuzija į NAc sumažina plaukimo elgseną priverstinio plaukimo bandyme, o tai yra panašus į depresiją40. Apskritai, padidėjęs NAc šaudymas koduoja aversyvias būsenas keliuose gyvūnų modeliuose41. Pacientams, sergantiems sunkia depresija, pastebėta NAc aktyvumo pokyčių42 ir specialiosiose pajėgose kariai, atrinkti ir apmokyti būti atsparūs sunkių traumų atveju43. Taip pat, gilus smegenų stimuliavimas subgenualinėje cingulinėje žievėje arba NAc (pagrindinis subgenualinės cingulinės žievės tikslas), intervencija, manoma sumažinti stimuliuojamo smegenų srities sužadinamumą, mažina depresinius simptomus gydymo-refrakterinių pacientų atveju.3,44.
Kaip ir streso modeliai, padidėjęs glutamaterginis reagavimas į NAc taip pat buvo susijęs su narkomanija30,45-47. Tai apima GluR2 trūksta AMPA receptorių šiame smegenų regione30,47, panašus į tai, ką čia pranešame dėl streso jautrumo. Kartu šie stebėjimai kelia įdomią galimybę, kad sustiprintas glutamaterginis perdavimas NAc skatina pažeidžiamumą tiek priklausomybei, tiek depresijai. Priešingas pokytis, t. Y. Sumažintas GluR1: GluR2 santykis, parodytas elastingų pelių NAc, rodo, kad sumažėjusi glutamaterginė funkcija gali apsaugoti nuo žalingo lėtinio streso poveikio. Tai atitinka pastabas, kurios padidino GluR2 aktyvumą arba sumažino GluR1 aktyvumą NAc, todėl padidėja atlygis ir motyvacija28,37,48. Fluoksetino gebėjimas panašiai paskatinti GluR2 ekspresiją NAc sukelia galimybę, kad sumažėjęs šio smegenų srities glutamato inervavimas taip pat gali prisidėti prie antidepresantų atsako. Iš tiesų, mes parodome, kad AMPA receptorių funkcijos slopinimas NAc viduje sukelia stiprią ir ilgai trunkančią antidepresantą.
Nors AMPA receptorių ekspresijos jautrių pelių NAc pokyčiai atitinka mūsų elektrofiziologinius stebėjimus, atsparumo pokyčiai yra sudėtingesni. Mes nesulaukėme elektrofiziologinių įrodymų dėl sumažėjusių GluR2 neturinčių AMPA receptorių atsparių pelių NAc, palyginti su kontroliniais tyrimais. Mes manome, kad ΔFosB tarpininkaujanti GluR2 indukcija yra tik vienas iš daugelio NAc pritaikymų, turinčių įtakos glutamaterginei transmisijai, o nors šis pritaikymas yra pakankamas, kad būtų galima pakeisti pernelyg didelio AMPA receptorių funkciją, kuri pasireiškia jautrumu, ji nesukelia neto pokyčių priešinga kryptimi. Iš tiesų, mūsų duomenys atskleidžia sudėtingą glutamaterginio transmisijos reguliavimą NAc po lėtinio socialinio pralaimėjimo streso. Priešingieji GluR1 ekspresijos pokyčiai šiame smegenų regione jautrumo ir atsparumo atžvilgiu nėra matomi mRNR lygiu, taip pat sumažėjęs GluR2 kiekis jautrumui matomas mRNR lygiu. Tai atitinka posovacinius pakeitimus, įskaitant AMPA receptorių prekybos pakeitimus, taip pat vaidina svarbų vaidmenį, kaip pastebėta piktnaudžiavimo narkotikais modeliuose30,47.
Kompleksinį glutamaterginio transliacijos reguliavimą NAc lėtinio streso metu pabrėžia mūsų SC1 atradimas kaip kitas AFosB tikslinis genas, kuris, kaip ir GluR2, indukuoja elastingumą. Yra žinoma, kad SC1 reguliuoja sinaptinį plastiškumą31. Dėl savo lipnumo savybių, SC1 indukcija NAc gali sukelti labiau leidžiančią aplinką struktūriniams pokyčiams, kurie lydi plastiškumą glutamaterginiuose sinapse, kurie atrodo labai svarbūs atsparumui. Pavyzdžiui, naujausi duomenys rodo, kad ekstraląstelinės matricos pašalinimas leidžia AMPA receptorių difuziją ir tokiu būdu skatina sinaptinį plastiškumą.49.
Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų rezultatai patvirtina schemą, pagal kurią ΔFosB NAc tarpininkauja lėtinio streso atsparumui iš dalies, skatindamas sinaptinio plastiškumo formą, kuri prieštarauja stipriam neigiamam asociatyviam mokymuisi jautriose pelėse. Pavyzdžiui, GluR2 trūkstamų AMPA receptorių padidėjimas NAc, kurį matome jautriose pelėse, parodė, kad padidėja atsakas į su kokainu susijusius užuominas, skatinančias troškimą ir atkrytį priklausomybės modeliuose30,47. Priešingai, glutamaterginio tono slopinimas elastingose pelėse, stiprinant GluR2 ir galbūt SC1 indukciją, gali sukelti pagrindinį stimulą, pvz., Naują pelę socialinio pralaimėjimo paradigmoje, mažiau sugebantį aktyvuoti NAc neuronus ir tokiu būdu įgalinti tikslą - nukreiptas elgesys tęsti, nepaisant streso. Mūsų genų masyvai rodo, kad daugelis papildomų ΔFosB tikslų prisidės prie atsparumo. ΔFosB ir jo uždavinių dominuojantis vaidmuo žmogaus gebėjime prisitaikyti prie lėtinio streso kelia naujų naujų būdų kurti naujus antidepresantus.
METODAI
Metodai ir susijusios nuorodos pateikiamos popieriaus internete versijoje http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Papildoma medžiaga
Suppl
Spauskite čia norėdami peržiūrėti.(1024K, doc)
Spauskite čia norėdami peržiūrėti.(136K, pdf)
Padėka
Šis darbas buvo paremtas Nacionalinio psichikos sveikatos instituto ir mokslinių tyrimų sąjungos su AstraZeneca dotacijomis. Dėkojame dr. P. McKinnon ir H. Russell už didelę SC1 cDNA dovaną. Taip pat dėkojame I. Maze, dr. R. Oosting, S. Gautron ir D. Vialou už naudingą diskusiją ir komentarus apie rankraštį.
Išnašos
Autoriaus įnašai VV ir EJN buvo atsakingi už bendrą studijų planą. QL ir VV projektavo, atliko ir analizavo RNR ir ChIP eksperimentus. AJ Robisonas sukūrė, atliko ir analizavo elektrofiziologinius tyrimus. HEC ir VV sukūrė ir atliko NBQX farmakologinius eksperimentus. QL, DMD, ELW ir VV atliko stereotaksines operacijas. YNO klonavo SC1 cDNA į HSV vektorių. YHO atliko AP1 luciferazės tyrimą. QL, DMD, DW ir VV sukūrė ir atliko socialinius izoliacijos eksperimentus. VV, ELW ir AJ Rush atliko socialinius pralaimėjimo testus ir imunohistocheminį kiekybinį įvertinimą. SI, QL, BW ir VV atliko ir išanalizavo žiurkių operacijas ir priverstinio plaukimo testą. EM ir RN suteikė virusinių vektorių virusiniam transgenesiui. MAS, VK ir OB mokė VV socialiniame pralaimėjime ir biocheminėje analizėje ir suteikė socialinio pralaimėjimo duomenų kokybės kontrolę. SG ir CAT suteikė žmogaus post-mortem smegenų audinį. VV ir EJN rašė šį dokumentą su kitais autoriais.
Autorius Informacija Informacijos apie spaudinius ir leidimus galite rasti adresu www.nature.com/reprints.
Papildomas Papildoma informacija yra susietas su internetine popieriaus versija www.nature.com/natureneuroscience/.
Nuorodos
1. McEwen BS. Streso ir adaptacijos fiziologija ir neurobiologija: centrinis smegenų vaidmuo. Physiol Rev. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psichobiologija ir atsparumo molekulinė genetika. Nat Rev Neurosci. 2009: 10: 446 – 457. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Nenormalių nervų grandinių taikymas nuotaikos ir nerimo sutrikimuose: nuo laboratorijos iki klinikos. Nat Neurosci. 2007: 10: 1116 – 1124. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Depresijos molekulinė neurobiologija. Gamta. 2008: 455: 894 – 902. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Plėtoti atsparumo ir pažeidžiamumo po traumų poveikio vertimo darbotvarkę. Ann NY Acad Sci. 2006: 1071: 379 – 396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Ilgalaikis autonominio cirkadinio ritmo sutrikimas po trumpo periodiško socialinio streso. Physiol Behav. 1993: 53: 983 – 993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Streso reakcijos laiko dinamika. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775 – 782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonai ir įtemptos smegenys. Ann NY Acad Sci. 2004: 1018: 1 – 15. [PubMed]
9. Rygula R et al. Anhedonija ir motyvaciniai trūkumai žiurkėms: lėtinio socialinio streso poveikis. Behav Brain Res. 2005: 162: 127 – 134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekuliniai pritaikymai, kurie yra jautrūs ir atsparūs socialiniam pralaimėjimui smegenų atlygio regionuose. Ląstelė. 2007: 131: 391 – 404. [PubMed]
11. Berton O et al. Esminis BDNF vaidmuo mesolimbiniame dopamino trasoje socialiniame pralaimėjime. Mokslas. 2006: 311: 864 – 868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Kokaino savarankiško vartojimo įsigijimas po socialinio streso: „accumbens dopamine“ vaidmuo. Psichofarmakologija (Berl) 1997, 130: 203 – 212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Kartografuojant smegenų reakciją į socialinį stresą graužikams su c-fos išraiška: apžvalga. Stresas. 2002: 5: 3 – 13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. C-fos mRNR diferencinė ekspresija vyriškų žiurkėnų, esančių ūminiam arba lėtiniam pralaimėjimui, neurocircyse. J Neuroendocrinol. 1999: 11: 547 – 559. [PubMed]
15. Becker C et al. Išplėstas cholecistokinino tipo medžiagos žievės ekstraląstelinis kiekis, numatantis socialinio pralaimėjimo žiurkėse modelį. J Neurosci. 2001: 21: 262 – 269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. fluoksetino poveikis elgesio trūkumams, kuriuos sukelia lėtinis socialinis stresas žiurkėms. Behav Brain Res. 2006: 174: 188 – 192. [PubMed]
17. Wilkinson MB ir kt. Imipramino gydymas ir elastingumas turi panašų chromatino reguliavimą pelės branduolyje, esant depresijos modeliams. J Neurosci. 2009: 29: 7820 – 7832. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd ir kt. Histono dezacetilazės inhibitorių antidepresantai. J Neurosci. 2009: 22: 11451 – 11460. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
19. Nestler EJ. Peržiūra. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: DeltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
20. Perrotti LI ir kt. DeltaFosB indukcija su lydinčiomis smegenų struktūromis po lėtinio streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Ilgalaikis mezokortikolimbinių struktūrų pakitimas po pakartotinio socialinio pralaimėjimo streso žiurkėms: mu-opioidinių receptorių mRNR ir FosB / DeltaFosB imunoreaktyvumo laikas. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Kelz MB ir kt. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
23. Peakman MC ir kt. Indukcinis, smegenų srities specifinis dominuojančio neigiamo c-Jun mutanto ekspresija transgeninėse pelėse mažina jautrumą kokainui. Brain Res. 2003: 970: 73 – 86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. CREB ir DeltaFosB reguliuoja geno ekspresiją ir kokaino atlygį. Nat Neurosci. 2003: 6: 1208 – 1215. [PubMed]
25. Wallace DL et al. CREB reguliavimas dėl branduolio akumbų sužadinimo skatina socialinio izoliavimo sukeltus elgesio trūkumus. Nat Neurosci. 2009: 12: 200 – 209. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktyvus elgesys žiurkių priverstinio plaukimo teste, kurį gamina serotonerginiai ir noradrenerginiai antidepresantai. Psichofarmakologija (Berl) 1995, 121: 66 – 72. [PubMed]
27. Renthal W et al. Visame pasaulyje atlikta kromatino reguliavimo kokainu analizė atskleidžia sirtuinų vaidmenį. Neuronas. 2009: 62: 335 – 348. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Todtenkopf MS ir kt. Smegenų atlygis, reguliuojamas AMPA receptorių subvienetais branduolio accumbens apvalkale. J Neurosci. 2006: 26: 11665 – 11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA receptorių nelegalios prekybos sintezės. Neuronas. 2003: 40: 361 – 379. [PubMed]
30. Conrad KL ir kt. „Accumbens“ formavimas GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Gamta. 2008: 454: 118 – 121. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Ekstraceliulinis matricos baltymas SC1 / hevin lokalizuojasi su eksitacinėmis sinapcijomis po statuso epilepticus žiurkės ličio-pilokarpino priepuolių modelyje. J Neurosci Res. 2008: 86: 2895 – 2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Ilgalaikis elgsenos ir neuronų kryžminis jautrumas amfetaminui, kurį sukelia pakartotinis trumpas socialinis pralaimėjimo stresas: Fosas ventralinio tegmentalio srityje ir amygdala. Neurologija. 2004: 123: 857 – 865. [PubMed]
33. Koob GF. Smegenų įtampos sistemų priklausomybėje vaidmuo. Neuronas. 2008: 59: 11 – 34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Socialinis stresas padidina kokaino savęs įsisavinimą žiurkėms ir patelėms. Brain Res. 1995: 698: 46 – 52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. „Cortico-Basal Ganglia“ atlygio tinklas: mikroprocesorius. Neuropsichofarmakologija. 2010: 35: 27 – 47. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Negalima valdyti priklausomybės motyvacija: patologija perduodant glutamatą. Neuronas. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamato motyvaciniai ansambliai branduoliuose: rostrokaudalinės gijos ir šėrimo gradientai. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminerginių neuronų degimo reguliavimas ir tikslinio elgesio kontrolė. Tendencijos Neurosci. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Streso sukeltas Nucleus Accumbens pokyčiai Glutamatas Synaptic Plastiškumas. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P et al. PORSOLT plaukimo bandymo metu glutamato išsiskyrimas į branduolį accumbens yra susijęs su elgesio depresija. Neurologija. 2003: 119: 557 – 565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. „Nucleus accumbens“ neuronai yra iš esmės sureguliuoti už naudingus ir aversinius skonio stimulus, koduoja jų prognozes ir yra susiję su variklio galia. Neuronas. 2005: 45: 587 – 597. [PubMed]
42. Tremblay LK ir kt. Funkciniai neuroanatominiai substratai, turintys pasikeitusį atlygio apdorojimą dideliame depresijos sutrikime, atskleidžiamas dopaminerginiu zondu. Arch Gen Psychiatry. 2005: 62: 1228 – 1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Atlyginimo grandinės, atsparios sunkioms traumoms: FMRI tyrimas dėl atsparių specialiųjų pajėgų karių. Psychiatry Res. 2009: 172: 75 – 77. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
44. Schlaepfer TE ir kt. Gilus smegenų stimuliavimas, skirtas atlyginti grandinę, mažina anhedoniją, esant sunkioms depresijoms. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 368 – 377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Pakartotinis kokainas pakeičia gliutamato receptorių subvienetų lygius žiurkių branduolio akumbensuose ir ventraliniame židinio plote, kurie sukelia elgsenos jautrinimą. J Neurochem. 1999: 72: 2397 – 2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ląstelių paviršiaus AMPA receptoriai žiurkių branduolyje didėja, kai vartojamas kokaino vartojimas, tačiau po kokaino poveikio jis internalizuojamas kartu su pakeistu mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių aktyvavimu. J Neurosci. 2007: 27: 10621 – 10635. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: biocheminis tiltas, jungiantis accumbens dopamino ir glutamato sistemas kokaino paieškoje. Nat Neurosci. 2008: 11: 344 – 353. [PubMed]
48. Taha SA, laukai HL. Branduolių accumbens neuronų slopinimas koduoja gavimo signalą už atlygį nukreiptą elgesį. J Neurosci. 2006: 26: 217 – 222. [PubMed]
49. Frischknecht R et al. Smegenų ekstraląstelinė matrica veikia AMPA receptorių šoninį judumą ir trumpalaikį sinaptinį plastiškumą. Nat Neurosci. 2009: 12: 897 – 904. [PubMed]
50. Chen J et al. Transgeniniai gyvūnai su indukuotu tiksliniu genų ekspresija smegenyse. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
;
