Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: ΔFosB (2008) vaidmuo

PASTABOS: Ericas Nestleris pateikia daug informacijos apie „DeltaFosB“ ir priklausomybę. (Nuo to laiko atrasta daugiau.) Paprasčiau tariant, „DeltaFosB“ pakyla atlygio grandinėje, reaguodama į nuolatinį piktnaudžiavimo narkotikų vartojimą ir tam tikrą natūralų atlygį. Jo evoliucinis tikslas yra gauti jį, o gavimas yra geras (maistas ir seksas) - tai yra jautrinti atlygio centrą. Tačiau itin normalios natūralios naudos versijos gali sukelti per didelį DeltaFosB vartojimą ir kaupimąsi ... ir smegenų pokyčius, kurie sukelia daugiau potraukio ir daugiau potraukio. Įdomu tai, kad paaugliai gamina kur kas daugiau „DeltaFosB“ nei suaugusieji, o tai yra viena priežasčių, kodėl jie yra labiau linkę į priklausomybę.


Visiškas tyrimas

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Spalio 2008 t. 363 Nr. 1507 3245-3255

+ Autorių filialai Sinajaus medicinos mokyklos Neurologijos katedra

Niujorkas, NY 10029, JAV

Abstraktus

Genų raiškos reguliavimas laikomas patikimu priklausomybės nuo narkotikų mechanizmu, atsižvelgiant į elgesio anomalijų, apibrėžiančių priklausomą būseną, stabilumą. Tarp daugelio transkripcijos veiksnių, kurie daro įtaką priklausomybės procesui, vienas geriausiai apibūdinamas yra ΔFosB, kurį smegenų atlygio regionuose skatina lėtinis beveik visų piktnaudžiavimo narkotikų poveikis ir tarpininkauja jautriai reaguojant į narkotikų poveikį. Kadangi ΔFosB yra labai stabilus baltymas, jis yra mechanizmas, kuriuo narkotikai sukelia ilgalaikius genų ekspresijos pokyčius po narkotikų vartojimo nutraukimo. Šiuo metu vykdomi tyrimai siekiant ištirti išsamius molekulinius mechanizmus, pagal kuriuos ΔFosB reguliuoja tikslinius genus ir sukuria jo elgesio efektą. Šį klausimą artėjame prie DNR ekspresijos masyvų, sujungtų su chromatino remodeliavimu - pokyčiai, atsiradę po translacionalinių histonų modifikacijų, reguliuojant vaistų reguliuojamus genų promotorius, siekiant nustatyti genus, kurie yra reguliuojami piktnaudžiavimo narkotikais per ΔFosB indukciją ir įžvalgą į išsamius molekulinius mechanizmus. Mūsų išvados įtvirtina chromatino remodeliavimą kaip svarbų reguliavimo mechanizmą, kuris yra vaistų sukeltas elgesio plastiškumas, ir žada atskleisti iš esmės naują įžvalgą apie tai, kaip ΔFosB prisideda prie priklausomybės, reguliuodamas specifinių tikslinių genų ekspresiją smegenų atlygio keliuose.

1. Įvadas

Transkripcinių priklausomybės mechanizmų tyrimas grindžiamas hipoteze, kad genų ekspresijos reguliavimas yra vienas iš svarbių mechanizmų, dėl kurių lėtinis poveikis piktnaudžiavimui narkotikais sukelia ilgalaikius smegenų pokyčius, kuriais grindžiami elgesio sutrikimai, apibrėžiantys priklausomybės būseną. („Nestler 2001“). Šios hipotezės pasekmė yra ta, kad vaistų sukeltas dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo ir tam tikrų smegenų neuronų ląstelių tipų morfologijos, kurios buvo koreliuojamos su priklausomybe, morfologija yra iš dalies perduodamos per genų ekspresijos pokyčius.

Pastarųjų 15 metų darbas pateikė vis daugiau įrodymų apie genų ekspresijos vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų, nes keli transkripcijos veiksniai - baltymai, kurie jungiasi su specifiniais atsako elementais tikslinių genų promotoriaus regionuose ir reguliuoja tų genų raišką narkotikų veikimas. Pagrindiniai pavyzdžiai yra ΔFosB (Fos šeimos baltymas), cAMP atsako elemento surišantis baltymas (CREB), indukuojamas cAMP ankstyvas repressorius (ICER), aktyvuojantys transkripcijos faktoriai (ATF), ankstyvojo augimo atsako baltymai (EGR), branduolys accumbens 1 (NAC1 ), branduolinio faktoriaus KB (NFkB) ir gliukokortikoidų receptorių (O'Donovan ir kt. 1999 m; Mackler ir kt. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet ir kt. 2003; Carlezon ir kt. 2005; Green et al. 2006, 2008). Šioje apžvalgoje dėmesys sutelkiamas į ΔFosB, kuris, atrodo, vaidina unikalų vaidmenį priklausomybės procese, kaip būdą iliustruoti eksperimentinių metodų tipus, kurie buvo naudojami tiriant priklausomybės transkripcijos mechanizmus.

2. ΔFosB indukcija branduoliuose, kurie yra piktnaudžiavimo narkotikais

ΔFosB koduoja fosB genas (Pav. 1) ir dalijasi homologija su kitais Fos šeimos transkripcijos veiksniais, įskaitant c-Fos, FosB, Fra1 ir Fra2 (Morgan & Curran 1995 m). Šie Fos šeimos baltymai heterodimerizuojasi su Jun šeimos proteinais (c-Jun, JunB arba JunD), kad suformuotų aktyvius aktyvatoriaus baltymus-1 (AP-1) transkripcijos faktorius, kurie jungiasi su AP-1 vietomis (konsensuso seka: TGAC / GTCA), esančių tam tikrų genų promotoriai, reguliuojantys jų transkripciją. Šie Fos šeimos baltymai sparčiai ir laikinai sukelia specifinius smegenų regionus po ūminio daugelio piktnaudžiavimo vaistų vartojimo.Pav. 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Šiuos atsakymus labiausiai mato branduolys accumbens ir nugaros striatumas, kurie yra svarbūs narkotikų atlygio ir judėjimo veiksnių tarpininkai. Tačiau visi šie Fos šeimos baltymai yra labai nestabilūs ir per kelias valandas po vaisto skyrimo grįžta į bazinį lygį.

1 pav

Biocheminis unikalaus ΔFosB stabilumo pagrindas: a) FosB (338 aa, Mr maždaug. 38 kD) ir (b) ΔFosB (237 aa, Mr apytiksliai 26 kD) koduoja fosB genas. ΔFosB susidaro alternatyviu sujungimu ir neturi C-galinės 101 aminorūgšties, esančios FosB. Yra žinomi du mechanizmai, kurie lemia ΔFosB stabilumą. Pirma, ΔFosB trūksta dviejų degronų domenų, esančių viso ilgio FosB C gale (ir randamų visuose kituose Fos šeimos baltymuose). Vienas iš šių degronų domenų nukreiptas į FosB, kad jis būtų prikeltas ir skaidomas proteasomoje. Kitas degrono domenas nukreiptas į FosB skaidymą taikant nepriklausomą nuo ubiquitin ir proteasomos mechanizmą. Antra, ΔFosB fosforilina kazeino kinazė 2 (CK2) ir tikriausiai kitos baltymų kinazės (α) jos N gale, kuris dar labiau stabilizuoja baltymą. 

2 pav

Schema, parodanti laipsnišką ΔFosB kaupimąsi, palyginti su greitu ir trumpalaikiu kitų Fos šeimos baltymų indukcija, reaguojant į piktnaudžiavimo vaistus. (a) Autoradiograma parodo diferencinę Fos šeimos baltymų indukciją branduolyje accumbens dėl ūminio stimuliavimo (1 – 2 valandos po vieno kokaino poveikio), palyginti su lėtine stimuliacija (1 diena po pakartotinio ekspozicijos). (b) (i) Keletas Fos šeimos baltymų bangų (apimančios c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoformą) ir galbūt (?) Fra1, Fra2) yra sukeltos branduolių accumbens ir nugaros smegenų neuronuose. piktnaudžiavimo vaistas. Taip pat sukelia biochemiškai modifikuotas ΔFosB izoformas (35 – 37 kD); jie yra mažu lygiu sukelia ūminį vaisto vartojimą, tačiau dėl stabilumo jie ilgą laiką išlieka smegenyse. (ii) Pakartotinai (pvz., du kartus per parą) vaisto vartojimas, kiekvienas ūminis stimulas sukelia žemą stabilių ΔFosB izoformų lygį. Tai rodo mažesnis sutapimų linijų rinkinys, nurodantis ΔFosB, kurį sukelia kiekvienas ūminis stimulas. Rezultatas - laipsniškas bendras ΔFosB lygių padidėjimas pasikartojančiais stimulais lėtinio gydymo metu. Tai rodo didėjanti grafiko eilutė.

Labai skirtingi atsakai pasireiškia po ilgalaikio piktnaudžiavimo narkotikais (Pav. 2). ΔFosB biochemiškai modifikuotos izoformos (Mr 35 – 37 kD) po pakartotinio vaisto ekspozicijos kaupiasi tose pačiose smegenų srityse, o visi kiti Fos šeimos nariai turi toleranciją (ty sumažėja indukcija, palyginti su pradine vaisto ekspozicija).; Chen ir kt. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Toks ΔFosB kaupimasis buvo stebimas beveik visais piktnaudžiavimo narkotikais (stalas 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla ir kt. 1996; „Nye & Nestler 1996“; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005 m; McDaid et al. 2006b), nors skirtingi vaistai šiek tiek skiriasi santykiniu indukcijos laipsniu, matytu branduolių accumbens šerdyje, palyginti su lukštais ir nugaros striatumu (Perrotti ir kt. 2008). Bent jau kai kurių piktnaudžiavimo narkotikų atveju ΔFosB indukcija pasireiškia selektyvia su šiais smegenų regionais esančių vidutinio smilkalų neuronų dinamometrą turinčiu pogrupiu.Nye et al. 1995; Moratalla ir kt. 1996; Muller & Unterwald 2005 m; Lee ir kt. 2006), nors norint tai padaryti reikia daugiau darbo. ΔFosB 35 – 37 kD izoformos dimerizuojasi daugiausia su JunD, kad sudarytų aktyvų ir ilgalaikį AP-1 kompleksą šiuose smegenų regionuose (Chen ir kt. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Atrodo, kad ΔFosB vaisto indukcija branduolyje accumbens yra atsakas į vaisto farmakologines savybes per se ir nėra susijęs su vaisto suvartojimu, nes gyvūnai, savarankiškai vartojantys kokainą arba gaunantys švirkščiamųjų vaistų injekcijas, rodo lygiavertį šio transkripcijos faktoriaus indukciją. šiame smegenų regione (Perrotti ir kt. 2008).

Lentelė 1

Piktnaudžiavimo vaistais, apie kuriuos žinoma, kad sukelia ΔFosB branduolio accumbens po lėtinio vartojimo.

opiataia
kokainasa
amfetamino
metamfetamino
nikotinasa
etanolisa
fenciklidinas
kanabinoidai

·       indukcija, apie kurią pranešta savarankiškai vartojamam vaistui, be tiriamojo vaisto. ΔFosB vaistų indukcija buvo įrodyta ir žiurkėms, ir pelėms, išskyrus: pelę, kanabinoidus; tik žiurkės, metamfetaminas, fenciklidinas.

Tjis 35 – 37 kD ΔFosB izoformas kaupiasi su lėtine vaisto ekspozicija dėl jų ypatingai ilgo pusėjimo trukmės (Chen ir kt. 1997; Alibhai et al. 2007). Priešingai, nėra jokių įrodymų, kad ΔFosB susiliejimas ar jo mRNR stabilumas yra reguliuojamas vaisto įvedimu. Dėl savo stabilumo ΔFosB baltymas neuronuose išlieka mažiausiai kelias savaites po vaisto ekspozicijos nutraukimo. Dabar žinome, kad šis stabilumas priklauso nuo šių dviejų veiksnių:Pav. 1(i) dviejų degronų domenų nebuvimas ΔFosB, kurie yra pilno ilgio FosB ir visų kitų Fos šeimos baltymų C-gale, ir nukreipti tuos baltymus į greitą skilimą ir (ii) ΔFosB fosforilinimą jo N-galas kazeino kinazės 2 ir galbūt kitų baltymų kinazių (Ulery ir kt. 2006; Carle et al. 2007). TΔFosB izoformų stabilumas suteikia naują molekulinį mechanizmą, pagal kurį vaistų sukeliami genų ekspresijos pokyčiai gali išlikti, nepaisant santykinai ilgų vaisto vartojimo nutraukimo laikotarpių. Todėl mes siūlėme, kad ΔFosB veiktų kaip ilgalaikis „molekulinis jungiklis“, kuris padeda inicijuoti ir išlaikyti priklausomą valstybę (Nestler et al. 2001; McClung ir kt. 2004).

3. ΔFosB vaidmuo branduolyje accumbens reguliuojant elgesio atsakus į narkotikus

Žvilgsnis į ΔFosB vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų daugiausia kilo dėl to, kad buvo tiriamos bitransgeninės pelės, kuriose ΔFosB gali būti selektyviai paskleistas suaugusių gyvūnų branduolio ir nugaros striatume (Kelz et al. 1999). Svarbu tai, kad šios pelės per daug ekspresuoja ΔFosB selektyviai dinorfinų turinčiose vidutinio dydžio smailių neuronuose, kur manoma, kad vaistai sukelia baltymą. OsFosB-ekspresuojančių pelių elgesio fenotipas, kuris tam tikrais būdais panašus į gyvūnus po chroniško vaisto poveikio, yra apibendrintas stalas 2. Pelėms pasireiškia padidėjęs lokomotorinis atsakas į kokainą po ūminio ir lėtinio vartojimo (Kelz et al. 1999). Jie taip pat rodo didesnį jautrumą kokaino ir morfino poveikiui vietose, kuriose atliekami tyrimai (Kelz et al. 1999; Zachariou ir kt. 2006), ir savarankiškai administruoti mažesnes kokaino dozes nei kraikas, kurios pernelyg neišreiškia ΔFosB (Colby ir kt. 2003). Be to, ΔFosB overexpression in nucleus accumbens padidina opiatų fizinės priklausomybės vystymąsi ir skatina opiatų analgetinę toleranciją (Zachariou ir kt. 2006). Priešingai, ΔFosB ekspresuojančios pelės yra normalios keliose kitose elgesio srityse, įskaitant erdvinį mokymąsi, vertinamą Morris vandens labirintoje (Kelz et al. 1999).

Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: ΔFosB vaidmuo

Lentelė 2

Elgesio fenotipas, kai ΔFosB indukcija vyksta branduolio accumbens ir dorsalinės stiatos dinamorinu + neuronuosea.

STIMULUS PHENOTYPE
kokainas padidėjęs lokomotorinis atsakas į ūminį vartojimą
padidėjęs lokomotorinis jautrumas pakartotiniam vartojimui
didesnės kondicionuotos vietos pirmenybės mažesnėmis dozėmis
padidėjęs kokaino įsigijimas mažesnėmis dozėmis
skatinama motyvacija skatinant laipsnišką santykį
morfinas padidėjusios kondicionavimo vietos pirmenybė esant mažesnėms vaistų dozėms
didesnis fizinės priklausomybės ir pasitraukimo vystymasis
sumažėjęs pradinis analgetinis atsakas, padidėjusi tolerancija
alkoholis padidėjęs anksiolitinis atsakas
ratas veikia padidėjęs ratas
sacharozės didėjanti sacharozės paskata palaipsniui proporcingai
daug riebalų padidėjęs nerimo panašus atsakas, kai vartojamas didelis riebalų kiekis
seksas padidėjęs seksualinis elgesys

·       a Šioje lentelėje aprašyti fenotipai nustatomi indukuojamoje ΔFosB perteklinėje ekspresijoje bitransgeninėse pelėse, kur ΔFosB ekspresija yra nukreipta į branduolio accumbens ir doros striatumo dinamoriną + neuronus; Hipokampe ir priekinėje žievėje yra keli kartus mažesni ΔFosB lygiai. Daugeliu atvejų fenotipas buvo tiesiogiai susietas su ΔFosB ekspresija branduolyje accumbens per se, naudojant virusą perduodamą geną.

Konkretus ΔFosB viršsekspresijos nukreipimas į branduolį accumbens, naudojant virusą perduodantį geną, davė lygiaverčius duomenis (Zachariou ir kt. 2006), kuris rodo, kad šis specifinis smegenų regionas gali užfiksuoti fenotipą, pastebėtą bitransgeninėse pelėse, kur ΔFosB taip pat yra išreikštas nugaros striatume ir mažesniu mastu tam tikruose kituose smegenų regionuose. Be to, nukreipiant enkefaliną turinčius terpės neuronus į branduolius accumbens ir nugaros striatumą skirtingose ​​bitransgeninių pelių eilutėse, kurios nerodo daugumos šių elgesio fenotipų, šiuose reiškiniuose konkrečiai nurodo dinorfino + branduolį.

Skirtingai nuo αFosB pernelyg didelio ekspresijos, mutanto Jun baltymo (ΔcJun arba ΔJunD), kuris veikia kaip dominuojantis neigiamas AP-1 transkripcijos antagonistas, ekspresija, naudojant bitransgenines peles arba virusinį tarpinį genų perdavimą, sukuria priešingą elgesio poveikis (Peakman et al. 2003; Zachariou ir kt. 2006). TŠie duomenys rodo, kad ΔFosB indukcija branduolio accumbens dinorfinų turinčiuose vidutiniuose dygliuotuose neuronuose padidina gyvūno jautrumą kokainui ir kitiems piktnaudžiavimo narkotikams ir gali būti santykinai ilgalaikio jautrinimo vaistams mechanizmas.

ΔFosB poveikis gali būti gerokai didesnis už narkotikų jautrumo reguliavimą per se sudėtingesniam elgesiui, susijusiam su priklausomybės procesu. Pelės, pernelyg ekspresuojančios ΔFosB, dirba sunkiau savarankiškai vartoti kokainą progresuojančių santykių savarankiškai įvedant tyrimus, o tai rodo, kad ΔFosB gali jautrinti gyvūnus su stimuliuojančiomis kokaino savybėmis ir tokiu būdu sukelia atkryčio polinkį po vaisto vartojimo nutraukimo (Colby ir kt. 2003). OsFosB-pernelyg ekspresuojančios pelės taip pat rodo padidintą anksiolitinį alkoholio poveikį (Picetti et al. 2001), fenotipas, susijęs su padidėjusiu alkoholio vartojimu žmonėms. Kartu šie ankstyvieji rezultatai leidžia manyti, kad ΔFosB, be padidėjusio jautrumo piktnaudžiavimui narkotikais, sukelia kokybiškus elgesio pokyčius, skatinančius elgesį su narkotikais, ir palaiko pirmiau minėtą požiūrį, kad ΔFosB veikia kaip ilgalaikis molekulinis jungiklis priklausomybei. būsena. Svarbus dabartinio tyrimo klausimas yra tai, ar ΔFosB kaupimasis vaisto poveikio metu skatina vaistų ieškojimą elgsenai po ilgesnių pasitraukimo laikotarpių, netgi po to, kai ΔFosB lygis normalizavosi (žr. Toliau).

4. ΔFosB indukcija branduoliuose accumbens natūraliais pranašumais

Manoma, kad branduolys accumbens normaliai veikia, reguliuodamas reakcijas į natūralius atlygius, tokius kaip maistas, gėrimai, lytis ir socialinė sąveika. Todėl labai domimasi galimu šios smegenų srities vaidmeniu vadinamuosiuose natūraliuose priklausomybėse (pvz., Patologiniame persivalgyme, lošimuose, pratybose ir pan.). Tokių sąlygų gyvūnų modeliai yra riboti; vis dėlto mes ir kiti nustatėme, kad daugelio natūralių apdovanojimų tipų aukštas suvartojimas lemia stabilių ΔFosB 35 – 37 kD izoformų kaupimąsi branduoliuose.. Tai pastebėta po didelio ratų veikimo (Werme ir kt. 2002) taip pat po lėtinio sacharozės vartojimo, didelio riebumo maisto ar lyties („Teegarden & Bale 2007“; Wallace ir kt. 2007; Teegarden ir kt. spaudoje). Kai kuriais atvejais ši indukcija yra selektyvi vidutinio smailių neuronų dinamorino + pogrupiui (Werme ir kt. 2002). Indukcinių, bitransgeninių pelių ir viruso perduodamų genų tyrimų tyrimai parodė, kad αFosB pernelyg didėjantis branduolio accumbens padidina šių natūralių pranašumų važiavimą ir vartojimą, o dominuojančio neigiamo birželio baltymo viršijimas turi priešingą efektą.t (stalas 2; Werme ir kt. 2002; Olausson ir kt. 2006; Wallace ir kt. 2007). Šie rezultatai rodo, kad ΔFosB šiame smegenų regione jautrina gyvūnus ne tik už narkotikų naudą, bet ir už natūralius atlygius, ir gali prisidėti prie natūralios priklausomybės.

5. ΔFosB indukcija branduolyje accumbens lėtinio streso metu

Atsižvelgiant į esminius įrodymus, kad ΔFosB yra sukeltas branduolių akumbenuose dėl ilgalaikio poveikio vaistams ir natūraliems pranašumams, buvo įdomu pastebėti, kad ΔFosB taip pat labai skatina šiame smegenų regione po kelių lėtinio streso formų, įskaitant suvaržymo stresą, lėtinį nenuspėjamą stresą ir socialinis pralaimėjimas (Perrotti ir kt. 2004; Vialou ir kt. 2007). Tačiau skirtingai nuo narkotikų ir natūralių apdovanojimų, ši indukcija plačiau aptinkama šiame smegenų regione, nes ji pastebima tiek dinorphin +, tiek enkefalino + vidutinių smailių neuronų pogrupiuose.. Ankstyvieji įrodymai rodo, kad ΔFosB indukcija gali būti teigiamas atsakas, padedantis individualiai prisitaikyti prie streso. Šią hipotezę patvirtina preliminarūs faktai, kad αFosB pernelyg didelė ekspresija branduoliniame akumbene, naudojant indukuojamą bitransgeninę pelę arba virusinį tarpinį genų perdavimą, daugelyje elgesio tyrimų (pvz., Socialinio pralaimėjimo, priverstinio plaukimo testo) daro panašius atsakymus į antidepresantus ΔcJun išraiška sukelia prieš depresiją panašų poveikį (Vialou ir kt. 2007). Be to, lėtinis standartinių antidepresantų vartojimas veikia panašiai kaip stresas ir sukelia ΔFosB šiame smegenų regione. Nors reikia toliau dirbti, kad šie faktai būtų patvirtinti, toks vaidmuo atitiktų pastabas ΔFosB padidina smegenų atlygio schemos jautrumą ir gali padėti gyvūnams susidoroti su streso laikotarpiais. Įdomu tai, kad šis hipotezinis ΔFosB vaidmuo branduolių accumbens yra panašus į tai, kas neseniai buvo įrodyta periaqueductal pilka, kai transkripcijos faktorius taip pat sukelia lėtinį stresą (Berton et al. 2007).

6. Tiksliniai αFosB genai branduolių accumbens

Kadangi ΔFosB yra transkripcijos faktorius, tai, tikėtina, gamina šį įdomų elgesio fenotipą branduolių accumbens'e, stiprindamas arba slopindamas kitų genų ekspresiją.. Kaip parodyta Pav. 1ΔFosB yra sutrumpintas fosB geno produktas, kurio trūksta didžioji dalis C-galinės transaktyvacijos domeno, esančio viso ilgio FosB, bet išlaiko dimerizacijos ir DNR surišimo domenus. ΔFosB jungiasi prie Jun šeimos narių ir gautas dimeras jungiasi su AP-1 vietomis DNR. Kai kuriuose in vitro tyrimuose teigiama, kad kadangi ΔFosB trūksta savo transaktyvacijos srities, jis veikia kaip neigiamas AP-1 aktyvumo reguliatorius, o kai kurie kiti rodo, kad ΔFosB gali aktyvuoti transkripciją AP-1 svetainėse (Dobrazanski ir kt. 1991; Nakabeppu ir Nathansas 1991 m; Yen ir kt. 1991; Chen ir kt. 1997).

Naudodamiesi mūsų indukuojamomis bitransgeninėmis pelėmis, kurios viršija ΔFosB arba jo dominuojančią neigiamą ΔcJun, ir analizuodami genų ekspresiją Affymetrix lustuose, parodėme, kad in vivo branduolyje accumbens, ΔFosB pirmiausia veikia kaip transkripcijos aktyvatorius, o jis tarnauja kaip mažesnio genų pogrupio repressorius („McClung & Nestler 2003“). Be to, šis diferencinis ΔFosB aktyvumas priklauso nuo ΔFosB ekspresijos trukmės ir laipsnio, su trumpalaikiais, mažesniais lygiais, dėl kurių atsiranda daugiau genų represijų ir ilgalaikių, aukštesnių lygių, dėl kurių padidėja geno aktyvacija. Tai atitinka išvadą, kad trumpalaikės ir ilgalaikės ΔFosB išraiškos sukelia priešingą poveikį elgesiui: trumpalaikė ΔFosB išraiška, kaip ir ΔcJun išraiška, mažina kokaino pasirinkimą, o ilgesnis terminas ΔFosB išraiška didina kokaino pasirinkimą („McClung & Nestler 2003“). Šiuo metu tiriamas mechanizmas, atsakingas už šį perėjimą; viena nauja galimybė, kuri lieka spekuliatyvi, yra ta, kad ΔFosB, esant aukštesniems lygiams, gali sudaryti homodimerus, kurie aktyvuoja AP-1 transkripciją (Jorissen ir kt. 2007).

Gauti keli ΔFosB tiksliniai genai, naudojant genų metodą kandidatui (stalas 3). Vienas kandidatas yra GluR2, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgštis (AMPA) glutamato receptorių subvienetas (Kelz et al. 1999). ΔFosB viršekspresija indukuojamose bitransgeninėse pelėse selektyviai didina GluR2 ekspresiją branduolių accumbens, nesukeliant jokio poveikio analizuojant keletą kitų AMPA glutamato receptorių subvienetų, o ΔcJun išraiška blokuoja kokaino sugebėjimą reguliuoti GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 kompleksai, apimantys AFosB (ir labiausiai tikėtina, kad JunD), susieja konsensusą AP-1, esančią GluR2 promotoriuje. Be to, GluR2 pernelyg didėjantis viruso pernešimo geno perdavimas padidina kokaino naudą, panašiai kaip pailgėjęs ΔFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Kadangi GluR2 turintys AMPA kanalai turi mažesnį bendrą laidumą, palyginti su AMPA kanalais, kuriuose nėra šio subvieneto, kokaino ir ΔFosB sukeltas GluR2 reguliavimas branduoliuose accumbens, bent jau iš dalies, gali būti sumažintas dėl sumažėjusių glutamaterginių reakcijų šie neuronai po chroniško vaisto poveikio (Kaueris ir Malenka 2007 m; stalas 3).

Patvirtintų ΔFosB taikinių branduoliuose accumbens pavyzdžiaia.

taikinys smegenų sritis
Lu GluR2 sumažėjęs jautrumas glutamatui
↓ dinamorfinasb κ-opioidų grįžtamojo ryšio ciklo mažinimas
D Cdk5 dendritinių procesų plėtra
↑ NFκB dendritinių procesų plėtra; ląstelių išgyvenimo būdų reguliavimas
↓ c-Fos molekulinis perėjimas iš trumpalaikių Fos šeimos baltymų, sukeltų akutai į ΔFosB, sukeltas chroniškai

·       a Nors ΔFosB reguliuoja daugelio genų ekspresiją smegenyse (pvz., McClung & Nestler 2003), lentelėje išvardyti tik tie genai, kurie atitinka bent tris iš šių kriterijų: (i) padidėjusi (↑) arba sumažėjusi (↓) raiška esant ΔFosB per didelis ekspresija, (ii) abipusis ar lygiavertis ΔcJun reguliavimas, dominuojantis neigiamas AP-1 tarpininkaujančios transkripcijos inhibitorius, (iii) ΔFosB turintys AP-1 kompleksai prisijungia prie AP-1 vietų geno promotoriaus regione ir ( iv) ΔFosB sukelia panašų poveikį genų promotoriaus aktyvumui in vitro, kaip ir in vivo.

·       b Nepaisant įrodymų, kad ΔFosB slopina dinorfino geną piktnaudžiavimo narkotikais modeliuose (Zachariou ir kt., 2006), yra ir kitų įrodymų, kad jis gali veikti geno aktyvinimui skirtingomis aplinkybėmis (žr. Cenci 2002).

Lentelė 3

Patvirtintų ΔFosB taikinių branduolio akumuliatoriuje pavyzdžiai.

Kitas AFosB tikslinis genas branduolių accumbens yra opioidinis peptidas, dinamorfinas. Prisiminkite, kad ΔFosB, atrodo, yra sukeltas piktnaudžiavimo narkotikais, ypač dinamorfinų gamyboje esančiose ląstelėse šiame smegenų regione. Piktnaudžiavimo vaistais poveikis yra sudėtingas dėl dinamorino ekspresijos, didėjant ar sumažėjus, atsižvelgiant į gydymo sąlygas. Dinamorfino genas turi AP-1 tipo vietas, kurios gali surišti AFosB turinčius AP-1 kompleksus. Be to, parodėme, kad ΔFosB indukcija slopina dinorfino geno ekspresiją branduoliuose (Zachariou ir kt. 2006). Manoma, kad Dynorphin aktyvuoja κ-opioidinius receptorius VTA dopamino neuronuose ir slopina dopaminerginę transmisiją ir taip sumažina atlygio mechanizmus (Shippenberg & Rea 1997 m). HDinamorfino ekspresijos ΔFosB slopinimas galėtų prisidėti prie atlygio mechanizmų, kuriuos veikia šis transkripcijos faktorius, sustiprinimo. Dabar yra tiesioginių įrodymų, patvirtinančių dinamorfino genų represijų dalyvavimą ΔFosB elgesio fenotipe (Zachariou ir kt. 2006).

Naujausi įrodymai parodė, kad ΔFosB taip pat slopina c-fos geną, kuris padeda sukurti molekulinį jungiklį - nuo kelių trumpalaikių Fos šeimos baltymų indukcijos po ūminio vaisto ekspozicijos iki vyraujančio ΔFosB kaupimosi po lėtinio vaisto poveikio—Aikyta anksčiau (Renthal et al. spaudoje). Mechanizmas, atsakingas už αFosB represijas c-fos ekspresijoje, yra sudėtingas ir yra apačioje.

Kitas metodas, naudojamas identifikuoti ΔFosB tikslinius genus, išmatuoja genų ekspresijos pokyčius, atsirandančius dėl AFosB (arba ΔcJun) indukuojamo pernelyg didinimo branduoliuose, naudojant DNR ekspresijos matricas, kaip aprašyta anksčiau. Šis metodas paskatino identifikuoti daugelį genų, kurie šiuo smegenų regione yra padidėję arba sumažėję ΔFosB ekspresija (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; „McClung & Nestler 2003“). Two genai, kurie, atrodo, yra sukelti per ΔFosB veiksmus kaip transkripcijos aktyvatorius, yra nuo ciklino priklausoma kinazė-5 (Cdk5) ir jos kofaktorius P35 (Bibb et al. 2001; „McClung & Nestler 2003“). Cdk5 taip pat sukelia lėtinis kokainas branduolyje accumbens, efektas, užblokuotas ΔcJun ekspresijai, ir ΔFosB jungiasi ir aktyvuoja Cdk5 geną per AP-1 svetainę savo promotoriuje (Chen ir kt. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 yra svarbus ΔFosB tikslas, nes jo ekspresija yra tiesiogiai susijusi su daugelio sinaptinių baltymų, įskaitant glutamato receptorių subvienetus, fosforilinimo būsenos pokyčiais. (Bibb et al. 2001), taip pat didėja dendritinės stuburo tankis (Norrholm et al. 2003; Lee ir kt. 2006), branduolyje accumbens, kurie susiję su lėtiniu kokaino vartojimu (\ tRobinsonas ir Kolbas 2004 m). Neseniai Cdk5 aktyvumo reguliavimas branduolių accumbens buvo tiesiogiai susijęs su kokaino elgesio poveikio pokyčiais (Taylor et al. 2007).

Kitas ΔFosB taikinys, identifikuojamas naudojant „microarrays“, yra NFKB. Šį transkripcijos faktorių indukuoja branduolys accumbens pagal ΔFosB viršekspresiją ir lėtinį kokainą, kuris blokuojamas ΔcJun ekspresijos (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Naujausi duomenys rodo, kad NFκB indukcija taip pat gali prisidėti prie kokaino gebėjimo sukelti dendritinius stuburus branduolio accumbens neuronuose (Russo ir kt. 2007). Be to, NFKB buvo susijęs su kai kuriais neurotoksiniais metamfetamino poveikiais striatų regionuose (Asanuma ir kadetas 1998 m). Pastaba, kad NFκB yra ΔFosB tikslinis genas, pabrėžia mechanizmų, kuriais AFosB tarpininkauja kokaino poveikį genų ekspresijai, sudėtingumą. Taigi, be genų, reguliuojamų ΔFosB, tiesiogiai per AP-1 vietas genų promotoriuose, tikėtina, kad AFosB reguliuos daugelį papildomų genų per pakeistą NFkB ekspresiją ir galbūt kitą transkripcinį reguliavimo baltymąs.

DNR ekspresijos masyvai pateikia daug papildomų genų, kurie gali būti tiesiogiai ar netiesiogiai orientuoti į ΔFosB. Tarp šių genų yra papildomi neurotransmiterių receptoriai, baltymai, dalyvaujantys prieš ir po postinaptinių funkcijų, daugelio tipų jonų kanalai ir intraceluliniai signaliniai baltymai, taip pat baltymai, reguliuojanti neuronų citozetą ir ląstelių augimą („McClung & Nestler 2003“). Reikia toliau dirbti, kad būtų patvirtintas kiekvienas iš šių daug baltymų kaip bos fide kokaino, veikiančio ΔFosB, tikslai, ir nustatyti tikslią kiekvieno baltymo vaidmenį tarpininkaujant sudėtingus nervų ir elgesio aspektus. Galų gale, be abejo, labai svarbu pereiti nuo atskirų tikslinių genų analizės prie genų grupių reguliavimo, kurių koordinuotas reguliavimas tikriausiai būtinas priklausomybei priklausančiai valstybei tarpininkauti.

7. ΔFosB indukcija kituose smegenų regionuose

Iki šiol vykusios diskusijos buvo sutelktos tik į branduolius. Nors tai yra pagrindinis smegenų atlyginimų regionas, svarbus kokaino ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų veikimui, daugelis kitų smegenų regionų taip pat yra labai svarbūs kuriant ir palaikant priklausomybės būklę. Taigi svarbus klausimas yra tai, ar ΔFosB, veikiantis kituose smegenų regionuose, esančiuose už branduolio, taip pat gali turėti įtakos narkomanijai. Idabar yra vis daugiau įrodymų, kad piktnaudžiavimo stimuliuojantys ir opiatiniai vaistai sukelia ΔFosB keliuose smegenų regionuose, susijusiuose su įvairiais aspekto aspektais.n (Nye et al. 1995; Perrotti ir kt. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Neseniai atliktas tyrimas sistemingai palygino ΔFosB indukciją šiuose skirtinguose smegenų regionuose per keturis skirtingus piktnaudžiavimo vaistus: kokainą; morfinas; kanabinoidai; ir etanolis (stalas 4; Perrotti ir kt. 2008). Visi keturi vaistai sukelia transkripcijos faktorių įvairiais laipsniais branduolių accumbens ir dorsalinės stiatos, taip pat prefrontalinėje žievėje, amygdaloje, hipokampe, stria terminalio ląstelių branduolyje ir užpakalinės galinės priekinės dalies galūnės branduolyje.. Vien tik kokainas ir etanolis sukelia ΔFosB šoninėje pertvaroje, visi vaistai, išskyrus kanabinoidus, sukelia ΔFosB periaqueductal pilka, o kokainas yra unikalus indukuodamas ΔFosB gama aminobutirūgšties (GABA) erginėse ląstelėse užpakalinėje ventralio tegmental srityje (Perrotti et al. 2005, 2008). Be to, įrodyta, kad morfinas sukelia ΔFosB ventraliniame pallidume (McDaid et al. 2006a). Kiekviename iš šių regionų yra ΔFosB 35 – 37 kD izoformos, kurios kaupiasi su lėtine vaisto ekspozicija ir išlieka santykinai ilgai pertraukos metu.

Lentelė 4

Smegenų regionų, rodančių ΔFosB indukciją, palyginimas su lėtiniu ekspozicijos tipiškų vaistų poveikiua.

  kokainas morfinas etanolis kanabinoidai
branduolys accumbens        
 šerdis + + + +
 apvalkalas + + + +
nugaros striatumas + + + +
ventralinis pallidumasb nd + nd nd
prefrontalinė žievėc + + + +
šoninė pertvara + - + -
medialinė pertvara - - - -
BNST + + + +
IPAC + + + +
hipokampas        
 dantytasis gyrus + + - +
 CA1 + + + +
 CA3 + + + +
Amygdala        
 bazolateralinis + + + +
 centrinis + + + +
 medialinis + + + +
periaqueductal pilka + + + -
ventralinė tegmentalinė sritis + - - -
substantia nigra - - - -

·       a Lentelėje nerodomi santykiniai skirtingų vaistų ΔFosB indukcijos lygiai. Žr. Perrotti ir kt. (2008).

·       b Kokaino, etanolio ir kanabinoidų poveikis αFosB indukcijai ventraliniame palidume dar nėra tirtas, tačiau toks indukcija pastebėta atsakant į metamfetaminą (McDaid ir kt., 2006b).

·       c ΔFosB indukcija matoma keliose prefrontalinės žievės subregionuose, įskaitant infralimbinį (medialinį prefrontalinį) ir orbitofrontalinį žievę.

Pagrindinis ateities mokslinių tyrimų tikslas yra atlikti tyrimus, analogiškus pirmiau aprašytiems branduolių accumbens tyrimams, siekiant apibrėžti neurologinius ir elgsenos fenotipus, tarp kurių tarpininkauja ΔFosB kiekvienam iš šių smegenų regionų. Tai yra didžiulis įsipareigojimas, tačiau labai svarbu suprasti ΔFosB įtaką priklausomybės procesui.

Neseniai ėjome reikšmingą žingsnį, naudodami virusinį tarpinį genų perdavimą, kad apibūdintume ΔFosB veiksmus prefrontalinės žievės subregione, būtent orbitofrontalinėje žievėje. Šis regionas buvo stipriai susijęs su priklausomybe, ypač prisidedant prie priklausomybės valstybei būdingo impulsyvumo ir kompulsyvumo.Kalivas ir Volkow 2005 m). Įdomu tai, kad, priešingai nei branduolys accumbens, kur savarankiškai vartojamas ir sukeltas kokainas sukelia panašius ΔFosB lygius, kaip nurodyta anksčiau, mes pastebėjome, kad kokaino savarankiškas vartojimas sukelia keletą kartų didesnį ΔFosB indukciją orbitofrontalinėje žievėje, o tai rodo, kad šis atsakas gali būti susijęs su vaisto vartojimo aspektais. (Winstanley ir kt. 2007). Tada naudojome dėmesio ir sprendimų priėmimo graužikų bandymus (pvz., Penkių pasirinkimų serijinės reakcijos laiką ir uždelsimo diskontavimo testus), siekiant nustatyti, ar ΔFosB orbitofrontalinėje žievėje prisideda prie narkotikų sukeltų pažinimo pokyčių. Nustatėme, kad lėtinis kokaino gydymas leidžia toleruoti kognityvinius sutrikimus, kuriuos sukelia ūminis kokainas. Virusinė tarpinė AFosB ekspresija šiame regione imitavo lėtinio kokaino poveikį, o dominuojančio neigiamo antagonisto, ΔJunD, viršijimas apsaugo šį elgesio pritaikymą. DNR ekspresijos mikroarray analizė nustatė keletą galimų molekulinių mechanizmų, kurie yra šio elgesio pokyčio pagrindu, įskaitant kokaino ir AFosB tarpininkaujantį metabotrofinio glutamato receptoriaus mGluR5 ir GABA transkripcijos padidėjimą.A receptorius ir P medžiaga (Winstanley ir kt. 2007). Šių ir daugelio kitų tariamų ΔFosB tikslų įtaką reikia toliau tirti.

Šie duomenys rodo, kad ΔFosB padeda tarpininkauti tolerancijai kokaino kognityvinius sutrikimus. Vartotojai, patiriantys toleranciją dėl žalingo kokaino poveikio, labiau tikėtina, kad jie priklausys nuo kokaino, tuo tarpu tie, kurie mano, kad darbas ar mokykla yra kenksmingesni, mažiau linkę tapti priklausomais („Shaffer & Eber 2002“). Dėl to kokaino patyrę asmenys gali toleruoti ūminio kokaino sukeltus pažinimo sutrikimus, todėl gali palengvinti priklausomybės palaikymą. Tokiu būdu ΔFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje gali skatinti priklausomybę, panašią į jos veiksmus branduolyje accumbens, kur ΔFosB skatina priklausomybę didinant naudingą ir skatinamąjį vaisto motyvacinį poveikį.

8. ΔFosB veiksmo epigenetiniai mechanizmai

Dar neseniai visi transkripcijos reguliavimo smegenyse tyrimai rėmėsi pastovios būsenos MRNR lygio matavimais. Pavyzdžiui, ieškant ΔFosB tikslinių genų, reikėjo identifikuoti mRNR aukštyn arba žemyn reguliuojamas pagal ΔFosB arba ΔcJun perekspresiją, kaip minėta anksčiau. Šis analizės lygis buvo labai naudingas nustatant tariamus ΔFosB tikslus; tačiau jis iš esmės yra ribotas, kad suteiktų įžvalgų apie susijusius mechanizmus. Atvirkščiai, visi mechanizmų tyrimai rėmėsi in vitro priemonėmis, tokiomis kaip ΔFosB prisijungimas prie geno promotoriaus sekų gelio poslinkio tyrimuose arba ΔFosB geno promotoriaus aktyvumo reguliavimas ląstelių kultūroje. Tai netenkina, nes transkripcijos reguliavimo mechanizmai rodo dramatiškus skirtumus nuo ląstelių tipo iki ląstelių tipo, todėl praktiškai visiškai nežinoma, kaip piktnaudžiavimo vaistas arba ΔFosB reguliuoja savo specifinius genus smegenyse in vivo.

Epigenetinių mechanizmų tyrimai leidžia pirmą kartą stumti voką dar vieną žingsnį ir tiesiogiai ištirti transkripcijos reguliavimą elgesio gyvūnų smegenyse (Tsankova et al. 2007). Istoriškai terminas „epigenetika“ apibūdina mechanizmus, pagal kuriuos ląstelių bruožai gali būti paveldimi be DNR sekos pokyčių. Mes vartojame šį terminą plačiau, kad apimtume „chromosomų regionų struktūrinį pritaikymą, kad būtų galima registruoti, signalizuoti ar išsaugoti pakeistas aktyvumo būsenas“ (Bird 2007). Taigi dabar mes žinome, kad genų aktyvumą kontroliuoja kovalentinė histonų modifikacija (pvz., Acetilinimas, metilinimas) šalia genų ir įvairių tipų transkripcijos koaktyvatorių ar korepresorių pritraukimas. Chromatino imunoprecipitacijos (ChIP) tyrimai leidžia pasinaudoti šiomis augančiomis chromatino biologijos žiniomis siekiant nustatyti geno aktyvacijos būseną tam tikrame gyvūno, gydomo piktnaudžiavimo narkotikais, smegenų srityje.

Pavyzdžiai, kaip chromatino reguliavimas gali padėti mums suprasti išsamius molekulinius kokaino ir ΔFosB veikimo mechanizmus, pateikti Pav. 3. Kaip nurodyta pirmiau, AFosB gali veikti kaip transkripcijos aktyvatorius arba repressorius, priklausomai nuo dalyvaujamo tikslinio geno. Norint įžvelgti šiuos veiksmus, analizavome dviejų reprezentatyvių ΔFosB, cdk5 genų taikinių, kuriuos sukelia ΔFosB ir c-fos, kurie yra slopinami branduoliuose accumbens, chromatino būseną. Chromatino imunoprecipitacijos tyrimai parodė, kad kokainas aktyvuoja cdk5 geną šiame smegenų regione per sekančią kaskadą: ΔFosB jungiasi prie cdk5 geno ir po to įdarbina histono acetiltransferazes (HAT, kurios acetilina netoliese esančius histonus) ir SWI – SNF faktorius; abu veiksmai skatina genų transkripciją (Kumar et al. 2005; Levine ir kt. 2005). Lėtinis kokainas dar labiau padidina histono acetilinimą, fosforilinant ir slopindamas histono dezacetazes (HDAC, kurios paprastai deacetilina ir slopina genus; Renthal et al. 2007). Priešingai, kokainas slopina c-fos geną: kai ΔFosB jungiasi prie šio geno, jis įdarbina HDAC ir galbūt histono metiltransferazes (HMT, kurios metiluoja netoliese esančius histonus) ir taip slopina c-fos transkripciją (Pav. 3; Renthal et al. spaudoje). Pagrindinis klausimas yra: kas lemia, ar ΔFosB aktyvuoja ar represuoja geną, kai jis prisijungia prie to geno promotoriaus?

3 pav

ΔFosB veiksmo epigenetiniai mechanizmai. Paveikslas iliustruoja labai skirtingas pasekmes, kai ΔFosB jungiasi prie jo aktyvuojamo geno (pvz., Cdk5), palyginti su represijomis (pvz., C-fos). (a) cdk5 promotoriuje ΔFosB įdarbina HAT ir SWI – SNF veiksnius, kurie skatina genų aktyvavimą. Taip pat yra įrodymų, kad HDAC yra neįtraukti (žr. Tekstą). (b) Priešingai, c-fos promotoriuje ΔFosB įdarbina HDAC1 ir galbūt HMT, kurie slopina genų ekspresiją. A, P ir M rodo atitinkamai histono acetilinimą, fosforilinimą ir metilinimą.

Šie ankstyvieji narkomanijos epigenetinių mechanizmų tyrimai yra įdomūs, nes žada atskleisti iš esmės naują informaciją apie molekulinius mechanizmus, kuriais piktnaudžiavimo vaistai reguliuoja genų ekspresiją branduoliuose ir kituose smegenų regionuose. Sujungiant DNR ekspresijos masyvus su vadinamaisiais „ChIP“ mikroschemų tyrimais (kur galima analizuoti kromatino struktūros arba transkripcijos faktoriaus prisijungimo pokyčius plačiai), bus nustatyti vaistų ir ΔFosB tiksliniai genai, turintys daug didesnį pasitikėjimo ir išsamumo lygį. Be to, epigenetiniai mechanizmai yra ypač patrauklūs kandidatai tarpininkauti labai ilgo gyvenimo reiškiniams, kurie yra svarbiausi priklausomybės būsenai. Tokiu būdu narkotikų ir ΔFosB sukeltas histono modifikacijų ir susijusių epigenetinių pokyčių pasikeitimas suteikia galimų mechanizmų, kuriais transkripcijos pokyčiai gali išlikti ilgai po to, kai nutraukiamas vaisto poveikis ir galbūt netgi po to, kai ΔFosB degraduoja iki normalaus lygio.

9. Išvados

ΔFosB indukcijos branduolyje accumbens lėtiniu poveikiu natūraliam atlygiui, stresui ar piktnaudžiavimo vaistams modelis kelia įdomią hipotezę apie normalų baltymo funkcionavimą šiame smegenų regione. Kaip pavaizduota Pav. 2, normaliomis sąlygomis branduolyje accumbens yra pastebimas ΔFosB lygis. Tai būdinga tik striatų regionams, nes ΔFosB yra beveik neaptinkamas kitur visose smegenyse. Mes darome prielaidą, kad ΔFosB lygis branduolyje accumbens rodo emocinio dirgiklio, tiek teigiamo, tiek neigiamo, integruotą santykinai ilgą laiką, atsižvelgiant į laiko baltymo savybes, rodmenis. Daliniai ΔFosB indukcijos ląstelinio specifiškumo skirtumai, atlyginant prieš aversiškus dirgiklius, yra menkai suprantami, todėl reikia toliau dirbti, siekiant išsiaiškinti šių skirtumų funkcines pasekmes. Mes dar keliame hipotezę, kad kai aukštesnis emocinės stimuliacijos lygis sužadina daugiau ΔFosB branduolio accumbens neuronuose, neuronų veikla pakinta taip, kad jie taptų jautresni atlyginamiesiems dirgikliams. Tokiu būdu indukuojant ΔFosB būtų skatinama su atlygiu susijusi (ty emocinė) atmintis per aferentinius branduolio branduolio projektus. Įprastomis aplinkybėmis vidutinio ΔFosB lygio indukcija atlyginamaisiais ar aversiškais dirgikliais būtų prisitaikanti stiprinant gyvūno prisitaikymą prie aplinkos iššūkių. Tačiau pernelyg didelė ΔFosB indukcija, pastebėta patologinėmis sąlygomis (pvz., Lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis), sukeltų per didelį branduolio accumbens grandinės jautrinimą ir galiausiai prisidėtų prie patologinio elgesio (pvz., Priverstinio narkotikų ieškojimo ir vartojimo), susijusio su priklausomybe nuo narkotikų. Tikėtina, kad ΔFosB indukcija kituose smegenų regionuose prisidės prie skirtingų priklausomos būsenos aspektų, kaip siūloma naujausiuose ΔFosB veikimo orbitofrontalinėje žievėje išvadose.

Jei ši hipotezė yra teisinga, ji kelia įdomią galimybę, kad ΔFosB lygis branduolyje accumbens ar galbūt kituose smegenų regionuose gali būti naudojamas kaip biomarkeris vertinant asmens atlygio schemos aktyvacijos būseną, taip pat laipsnį, kuriuo individas yra „priklausomas“ tiek vystantis priklausomybei, tiek laipsniškai mažėjant ilgesnio nutraukimo ar gydymo metu. Naudojant gyvūnų modelius, įrodyta, kad ΔFosB naudojamas kaip priklausomybės būsenos žymeklis. Paauglių gyvūnai rodo daug didesnį ΔFosB indukciją, lyginant su vyresniais gyvūnais, atsižvelgiant į jų didesnį pažeidžiamumą priklausomybei (Ehrlich et al. 2002). Be to, nikotino naudingo poveikio GABA slopinimasB teigiamas allosterinis moduliatorius yra susijęs su nikotino ΔFosB indukcijos branduolių accumbens blokavimu (Mombereau et al. 2007). Nors yra labai spekuliatyvus, galima įsivaizduoti, kad mažos molekulės PET ligandą, turintį didelį afinitetą ΔFosB, galima panaudoti priklausomybės sutrikimų diagnozavimui, taip pat stebėti gydymo eigą.

Galiausiai, pats ΔFosB arba bet kuris iš daugelio jo reguliuojamų genų - identifikuojamas per DNR ekspresijos matricas arba ChIP mikroschemų tyrimuose - yra potencialūs tikslai kuriant iš esmės naujus narkomanijos gydymo būdus. Manome, kad būtina ieškoti galimų priklausomybės gydymo agentų už tradicinių vaistų tikslų (pvz., Neuromediatorių receptorių ir transporterių). Genomo masto transkripcijos žemėlapiai, galintys naudotis šiuolaikinėmis pažangiomis technologijomis, yra perspektyvus tokių naujų taikinių šaltinis, kai stengiamės geriau gydyti ir galiausiai išgydyti priklausomybės sutrikimus.

Padėka

Atskleidimas. Rengdama šią apžvalgą autorius nepraneša apie interesų konfliktus.

Išnašos

· Vienas iš 17 dalyvių prisidėjo prie diskusijų susitikimo „Priklausomybės neurobiologija: naujos perspektyvos“.

© © Karališkoji draugija

Nuorodos

1.   

1. Alibhai IN,

2. Žalioji TA,

3. Potaškinas JA,

4. „Nestler EJ“

FosB ir ΔfosB mRNR ekspresijos reguliavimas 2007: in vivo ir in vitro tyrimai. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinetinklas of Science

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. „Zagouras P“,

4. Magna H,

5. Olandija J,

6. Schaeffer E,

7. „Nestler EJ“

2001 NFkB indukcija branduoliuose accumbens lėtiniu kokaino vartojimu. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinetinklas of Science

3.   

1. Asanuma M,

2. Kariūnas JL

1998 Metamfetamino sukeltas striatto NFkB padidėjimas DNR surišimo aktyvumas susilpninamas superoksido dismutazės transgeninėse pelėse. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Bertonas O,

2. ir kt.

2007 ΔFosB indukcija periaqueductal pilka spalva skatina aktyvius susidūrimo atsakymus. Neuronas. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinetinklas of Science

5.   

1. „Bibb JA“,

2. ir kt.

2001 Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Gamta. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Paukštis A

2007 epigenetikos suvokimas. Gamta. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumaras A,

7. „Nestler EJ“

2007 Konservuoto C galo degrono domeno nebuvimas prisideda prie unikalaus ΔFosB stabilumo. Euras. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinetinklas of Science

8.   

1. Carlezon WA, jaunesnysis,

2. Duman RS,

3. „Nestler EJ“

2005 Daugelis CREB veidų. Tendencijos Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

9.   

1. Cenci MA

2002 Transkripcijos veiksniai, dalyvaujantys l-DOPA sukeltos diskinezijos patogenezėje, naudojant žiurkių Parkinsono ligos modelį. Amino rūgštys. 23, 105–109.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

10.

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Tikiuosi, kad BT,

7. „Nestler EJ“

1995 ΔFosB ir FosB panašių baltymų reguliavimas elektrokonvulsinių traukulių (ECS) ir kokaino gydymu. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Abstraktus

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Tikiuosi, kad BT,

4. Nakabeppu Y,

5. „Nestler EJ“

1997 lėtinės FRA: stabilūs ΔFosB variantai, kuriuos smegenys sukelia lėtiniu gydymu. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. ES,

6. „Zeng L“,

7. „Nestler EJ“

2000 Ciklino priklausomos kinazės 5 indukcija hipokampe lėtiniais elektrokonvulsiniais priepuoliais: ΔFosB vaidmuo. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

13.

1. Chen J,

2. „Newton SS“,

3. „Zeng L“,

4. Adamsas DH,

5. Dow AL,

6. „Madsen TM“,

7. „Nestler EJ“

8. Dumano RS

2003 CCAAT stiprinančio baltymo beta beta reguliavimas ΔFosB transgeninėse pelėse ir elektrokonvulsiniai priepuoliai. Neuropsichofarmakologija. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossReftinklas of Science

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. „Nestler EJ“

5. Savęs DW

2003 ΔFosB pagerina kokaino skatinimą. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. ir kt.

2003 Gliukokortikoidų receptorius - galimas tikslas sumažinti kokaino vartojimą. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

16.

1. Dobrazanskis P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. „Lazo PS“,

6. Bravo R

1991 Abu fosB geno produktai, FosB ir jo trumpoji forma, FosB / SF, yra transkripcijos aktyvatoriai fibroblastuose. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

17.

1. Ehrlichas ME,

2. Sommer J,

3. „Canas E“,

4. „Unterwald EM“

2002 Periadolescent pelėms būdingas didesnis AFosB reguliavimas, reaguojant į kokainą ir amfetaminą. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertsonas HA

1990 Amfetaminas ir kokainas sukelia specifinį c-fos geno aktyvumą striosomų matricos skyriuose ir striatumo limbiniuose padaliniuose. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

19.

1. Žalioji TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommelis JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumaras A,

6. Theobaldas DE,

7. Neve RL,

8. „Nestler EJ“

2006 ICER ekspresijos indukcija branduolių akumbensuose dėl streso arba amfetamino padidina elgesio atsaką į emocinius stimulus. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

20.

1. Žalioji TA,

2. Alibhai IN,

3. „Unterberg S“,

4. Neve RL,

5. „Ghose S“,

6. Tamminga CA,

7. „Nestler EJ“

2008 Aktyvuojančių transkripcijos faktorių (ATFX), ATF2, ATF3 ir ATF4, indukcija branduolyje accumbens ir jų emocinio elgesio reguliavimas. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

21.

1. Hiroi N,

2. Ruda J,

3. Sveika C,

4. Jūs H,

5. Greenbergas ME

6. „Nestler EJ“

1997 m. Mutavusios „FosB“ pelės: lėtinio su kokosu susijusių baltymų sukelto kokaino praradimas ir padidėjęs jautrumas kokaino psichomotorui ir naudingas poveikis. Proc. Natl akad. Sci. JAV. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Ruda J,

3. Jūs H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenbergas ME

8. „Nestler EJ“

1998 Esminis fosB geno vaidmuo elektrokupulinių traukulių molekuliniuose, ląsteliniuose ir elgesio veiksmuose. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

23.

1. Viltis B,

2. Kosofsky B,

3. „Hyman SE“,

4. „Nestler EJ“

1992 IEG ekspresijos ir AP-1 reguliavimas lėtiniu kokainu žiurkių branduolyje accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

24.

1. Tikiuosi, kad BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. „Self DW“,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. „Nestler EJ“

1994 Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinetinklas of Science

25.

1. Jorissenas H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. „Gourneni S“,

5. „Nestler EJ“

6. Rudenko G

2007 Transkripcijos faktoriaus ΔFosB dimerizacija ir DNR surišimo savybės. Biochemija. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinetinklas of Science

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Narkotinių priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptic plastiškumas ir priklausomybė. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinetinklas of Science

28.

1. Kelz MB,

2. ir kt.

1999 Transkripcijos faktoriaus ΔFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumaras A,

2. ir kt.

2005 Chromatino remodeliacija yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas striatumo kokaino sukeltas plastiškumas. Neuronas. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinetinklas of Science

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helminas K,

5. Nairno AC,

6. Greengardas P

2006 Kokaino sukeltas dendritinių stuburo formavimasis D1 ir D2 dopamino receptorių turinčiose vidutinio dydžio smailių neuronuose branduolių akumbensuose. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

31.

1. Levinas A,

2. Guanas Z,

3. „Barco A“,

4. Xu S,

5. „Kandel E“,

6. Švarcas Dž

2005 CREB surišantis baltymas kontroliuoja atsaką į kokainą acetilinant histonus fosB promotoriuje pelės striatume. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu būstinė,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

M (2007) muskarino receptorių antisensinio oligonukleotido 5 mikroinjekcija į VTA slopina FosB ekspresiją NAc ir heroino jautrintų žiurkių hippokampe. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. „Mackler SA“,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers VN,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 yra galvos smegenų POZ / BTB baltymas, kuris gali užkirsti kelią kokaino sukeltam jautrumui žiurkėms. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

34.

1. McClung CA,

2. „Nestler EJ“

2003 CREB ir ΔFosB geno ekspresijos ir kokaino atlygio reguliavimas. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Bertonas O,

6. „Nestler EJ“

2004 ΔFosB: molekulinis jungiklis, skirtas ilgalaikiam adaptavimui smegenyse. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Poveikis akumbaliniuose ir pallidiniuose pCREB ir ΔFosB žiurkių morfino jautrumo pokyčiuose: koreliacijos su receptorių sukeltomis elektrofiziologinėmis priemonėmis ventralinio paladžio. Neuropsichofarmakologija. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineMokslo tinklas

37.

1. McDaid J,

2. Parlamento narys Grahamas,

3. Napier TC

Metamfetamino sukeltas jautrinimas diferencijuotai keičia pCREB ir ΔFosB visoje žinduolių smegenų limbinėje grandinėje. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

38.

1. „Mombereau C“,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB receptorių teigiamas moduliacijos sukeltas nikotino savybių atsipalaidavimas yra susijęs su ΔFosB kaupimosi branduolyje sumažėjimu. J. Pharmacol. Gal. Terapija. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. „Elibol R“

3. Vallejo M,

4. Graybielas AM

1996 Tinklo lygio pokyčiai indukuojamų Fos – Jun baltymų ekspresijoje striatume chroniško gydymo ir nutraukimo metu. Neuronas. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinetinklas of Science

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T.

1995 Skubūs ankstyvieji genai: praėjus dešimčiai metų. Tendencijos Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinetinklas of Science

41.

1. Muller DL,

2. „Unterwald EM“

2005 D1 dopamino receptoriai moduliuoja ΔFosB indukciją žiurkių striatume po pertrūkio morfino skyrimo. J. Pharmacol. Gal. Terapija. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathansas D

1991 Natūraliai sutrumpinta FosB forma, kuri slopina Fos / Jun transkripcijos aktyvumą. Ląstelė. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinetinklas of Science

43.

1. „Nestler EJ“

2001 Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinetinklas of Science

44.

1. „Nestler EJ“

2. Barrot M,

3. Savęs DW

2001 ΔFosB: ilgalaikis molekulinis jungiklis priklausomybei. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholmo SD,

2. „Bibb JA“,

3. „Nestler EJ“

4. „Ouimet CC“

5. Taylor JR,

6. Greengardas P

2003 Kokaino sukeltas dendritinių stuburų proliferavimas branduolių accumbens yra priklausomas nuo ciklino priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neurologija. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinetinklas of Science

46.

1. Nye HE,

2. „Nestler EJ“

1996 Lėtinių frazių (su Fos susijusių antigenų) indukcija žiurkių smegenyse lėtiniu morfino vartojimu. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstraktus

47.

1. Nye H,

2. Tikiuosi, kad BT,

3. Kelzas M,

4. Iadarola M,

5. „Nestler EJ“

1995 Farmakologiniai tyrimai, susiję su chroniško Fra (su antigenu) susijusio su kokainu reguliavimu striatume ir branduoliuose. J. Pharmacol. Gal. Terapija. 275, 1671 – 1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. „Tourtellotte WG“,

3. Millbrandtas J,

4. „Baraban JM“

1999 Transkripcijos-reguliavimo faktorių EGR šeima: pažanga molekulinės ir sistemos neurologijos sąsajoje. Tendencijos Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinetinklas of Science

49.

1. Olaussonas P,

2. Jentsch JD,

3. „Tronson N“,

4. Neve R,

5. „Nestler EJ“

6. Tayloras JR

2006 ΔFosB į branduolį accumbens reguliuoja maisto sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

50.

1. „Peakman M.-C“,

2. ir kt.

2003 indukuojamas, smegenų srities specifinis dominuojančio neigiamo c-Jun mutanto ekspresija transgeninėse pelėse mažina jautrumą kokainui. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinetinklas of Science

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonizmą lydi nuolatinis Δ-FosB panašaus baltymo ekspresija dopaminerginiuose keliuose. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. „Nestler EJ“

2004 ΔFosB indukcija su premija susijusiuose smegenų regionuose po lėtinio streso. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. ir kt.

2005 ΔFosB kaupiasi GABAerginių ląstelių populiacijoje ventralinio tegmentalinės srities užpakalinėje uodegoje po gydymo psichostimuliantais. Euras. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinetinklas of Science

54.

1. Perrotti LI,

2. ir kt.

2008 Skirtingi ΔFosB indukcijos smegenyse modeliai nuo piktnaudžiavimo narkotikais. Sinapsija. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinetinklas of Science

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 etanolio poveikis ΔFosB transgeninėms pelėms. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. „Pich EM“,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. „Talabot-Ayer D“,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Dažni nikotino ir kokaino priklausomybės požymiai. Mokslas. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

57.

1. Renthal W,

2. ir kt.

2007 histono dezacetilazė 5 epigenetiškai kontroliuoja elgesio adaptacijas prie lėtinių emocinių stimulų. Neuronas. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinetinklas of Science

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Spaudoje. ΔFosB tarpina c-fos geno epigenetinę desensibilizaciją po lėtinio amfetamino. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolbas B

2004 Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimu narkotikais. Neurofarmakologija. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ et al. 2007 NFκB signalizacija reguliuoja kokaino sukeltą elgesio ir ląstelių plastiškumą. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. „Eber GB“

2002 Laikinas kokaino priklausomybės požymių progresavimas JAV nacionaliniame komplikacijų tyrime. Priklausomybė. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinetinklas of Science

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 jautrumas kokaino elgesio poveikiui: moduliavimas pagal dinamorfino ir kappa-opioidinių receptorių agonistų. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinetinklas of Science

63.

1. Taylor JR,

2. Lynchas WJ,

3. Sanchezas H,

4. Olaussonas P,

5. „Nestler EJ“

6. Bibb JA

2007 Cdk5 slopinimas branduolio accumbens padidina lokomotorinį aktyvuojančių ir skatinamąjį kokaino poveikį. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

64.

1. „Teegarden SL“,

2. Bale TL

2007 Maistinės pirmenybės sumažėjimas padidina emociškumą ir riziką susirgti dietomis. Biol. Psichiatrija. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinetinklas of Science

65.

Teegardenas, SL, „Nestler“, „EJ & Bale“, TL Spaudoje. ΔFosB tarpininkaujantys dopamino signalizacijos pokyčiai yra normalizuojami skaniu riebiu maistu. Biol. Psichiatrija.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumaras A,

4. „Nestler EJ“

2007 Psichikos sutrikimų epigenetinis reguliavimas. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinetinklas of Science

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. „Nestler EJ“

2006 ΔFosB stabilumo reguliavimas fosforilinimo būdu. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB vaidmuo akumbenso branduolyje lėtinio socialinio pralaimėjimo metu. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB įtaka branduolyje accumbens dėl natūralaus atlygio elgesio. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. „Messer C“,

3. Olsonas L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. „Nestler EJ“

7. Brenė S

2002 ΔFosB reguliuoja ratų veikimą. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

71.

1. Winstanley CA,

2. ir kt.

2007 ΔFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje skleidžia toleranciją kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Jena J,

2. Išmintis RM,

3. „Tratner I“,

4. Verma IM

1991 FosB alternatyvi spliced ​​forma yra neigiamas transkripcijos aktyvacijos ir transformacijos Fos baltymų reguliatorius. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

73.

1. Jaunasis ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokainas sukelia striatalų c-fos-imunoreaktyvius baltymus per dopaminerginius D1 receptorius. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

74.

1. Zachariou V,

2. ir kt.

2006 Esminis ΔFosB vaidmuo branduolyje accumbens morfino veikloje. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinetinklas of Science

·       CiteULike

·       „Complore“

·       Connotea

·       Skanus

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Kas tai?

Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis

o EW Klee,

o JO Ebbertas,

o H. Schneideris,

o RD skauda

o ir „SC Ekker“

Zebrafija, skirta nikotinoNicotino biologinių poveikių tyrimui Tob Res gegužės 1, 2011 13: 301-312

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o LA Briandas,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o ir JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents streso sukeltos atkūrimo metu: cAMP atsako elemento susiejimo proteino vaidmuo. Neurosci. 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirintas,

o W. Renthalas,

o QC „LaPlant“,

o EL vatai,

o E. Mouzonas,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o ir EJ Nestler

Serumo atsako faktorius skatina atsparumą lėtiniam socialiniam stresui per {Delta} FosBJ indukciją. Neurosci. Spalis 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o F. Kasanetzas,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Bersonas,

o E. Balado,

o M. Lafourcade'as,

o O. Manzoni,

o ir „PV Piazza“

Perėjimas prie priklausomybės yra susijęs su nuolatiniu Synaptic PlasticityScience sutrikimu 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robisonas,

o EJ Nestler,

o ir Z. Wangas

Nucleus accumbens dopaminas tarpininkauja amfetamino sukeltam socialinio susilpnėjimo sutrikimui monogaminėje graužikų rūšyjeProc. Natl. Acad. Sci. JAV Sausis 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o I. Labirintas,

o JIS Covingtonas,

o DM Dietz,

o Q. LaPlantas,

o W. Renthalas,

o SJ Russo,

o M. mechanikas,

o E. Mouzonas,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o „SC Sampath“,

o YL Hurd,

o P. Greengardas,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o ir EJ Nestler

Esminis histono metiltransferazės G9a vaidmuo kokaino sukeltame plastiškumo tyrime Sausio 8, 2010 327: 213-216

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labirintas,

o V. Krišnanas,

o W. Renthalas,

o A. Graham,

o SG Birnbaumas,

o TA Green,

o B. Robisonas,

o A. Mažiau ilgas,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumaras,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakaras,

o PA Barkeris,

o ir EJ Nestler

Branduolinis faktorius {kappa} B Signalizavimas reguliuoja neuronų morfologiją ir kokaino atlygįJ. Neurosci. Kovo 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylanas,

o M. Baronas,

o A. Smėlis,

o „AC Nairn“,

o ir P. Greengardas

Metilfenidato sukeltas dendritinis stuburo formavimas ir {Delta} FosB ekspresija branduolyje accumbensProc. Natl. Acad. Sci. JAV Vasario 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o RK „Chandler“,

o „BW Fletcher“,

o ir ŠD Volkow

Narkotikų ir narkomanijos gydymas baudžiamojo teisingumo sistemoje: visuomenės sveikatos ir saugos gerinimasJAMA sausio 14, 2009 301: 183-190

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o „TL Carle-Florence“,

o S. Chakravarty,

o A. Kumaras,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirkas,

o SD Iniguezas,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o ir CA Bolanos-Guzman

„{Delta} FosB įtaka„ Nucleus Accumbens “dėl natūralaus apdovanojimo elgesioJ. Neurosci. Spalis 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstraktus

o   Visas tekstas

o   Visas tekstas (PDF)