Biologiniai atlyginimų ir pasipriešinimo substratai: branduolio accumbens aktyvumo hipotezė (2009)

KOMENTARAI: Išsami dopamino ir branduolio atlygio ir pasibjaurėjimo apžvalga.

PILNAS TYRIMAS

William A. Carlezon, Jr.¹ ir Markas J. Thomasas²

Autoriaus informacija ► Autorių teisių ir licencijos informacija ►

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Neurofarmakologija

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

Nucleus accumbens (NAc) yra svarbus mezokortikolimbinės sistemos elementas, smegenų grandinė, susijusi su atlygiu ir motyvacija. Ši bazinė priekinių smegenų struktūra gauna dopamino (DA) įvestį iš ventralinės tegmentinės srities (VTA) ir glutamato (GLU) įvesties iš regionų, įskaitant prefrontalinę žievę (PFC), migdolinį kūną (AMG) ir hipokampą (HIP). Tokiu būdu jis integruoja įvestis iš limbinių ir žievės regionų, susiejant motyvaciją su veiksmais. NAc atlieka nusistovėjusį vaidmenį tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikais ir natūralaus atlygio, pvz., maisto ir seksualinio elgesio, poveikiui. Tačiau kaupiami farmakologiniai, molekuliniai ir elektrofiziologiniai įrodymai iškėlė galimybę, kad jis taip pat vaidina svarbų (o kartais ir neįvertintą) vaidmenį tarpininkaujant aversinėms būsenoms. Čia apžvelgiame įrodymus, kad naudingos ir aversyvios būsenos yra užkoduotos NAc vidutinio dydžio spygliuotų GABAerginių neuronų, kurie sudaro didžiąją daugumą šio regiono neuronų, veikloje. Nors ši darbo hipotezė yra paprasta, ją galima patikrinti naudojant turimų ir naujų technologijų derinius, įskaitant elektrofiziologiją, genų inžineriją ir funkcinį smegenų vaizdavimą. Gilesnis pagrindinės nuotaikos būsenų neurobiologijos supratimas padės sukurti gerai toleruojamus vaistus, kurie gydo ir užkerta kelią priklausomybei ir kitoms sąlygoms (pvz., nuotaikos sutrikimams), susijusioms su smegenų motyvacijos sistemų reguliavimu.

Su nuotaika susijusių būsenų, tokių kaip atlygis ir pasibjaurėjimas, biologinis pagrindas nėra suprantamas. Klasikinės šių būsenų formulės už atlygį yra susijusios su mezokortikolimbine sistema, apimančia smegenų sritis, įskaitant NAc, VTA ir PFC.Bozarth ir Wise, 1981; Goeders ir Smith, 1983; Išmintingas ir Rompré, 1989 m). Kitos smegenų sritys, įskaitant migdolinį kūną, periakvaduktalinę pilkąją dalį ir locus coeruleus, dažnai yra susijusios su nepasitenkinimu (Aghajanian, 1978; Phillips ir LePaine, 1980; Bozarth ir Wise, 1983). Tačiau nuomonė, kad tam tikros smegenų sritys siaurai ir griežtai tarpininkauja atlygiui ar pasibjaurėjimui, tampa archajiška. Vis sudėtingesnių priemonių ir metodikų kūrimas suteikė galimybę taikyti naujus metodus, kurie įrodo poveikį, kurį anksčiau būtų buvę sunku (jei ne neįmanoma) nustatyti. Kaip vienas iš mūsų pačių darbų pavyzdžių, mes nustatėme, kad ryškus neuroadaptacija, kurią sukelia NAc dėl piktnaudžiavimo narkotikais (transkripcijos faktoriaus CREB aktyvavimas), graužikams sukelia depresiją primenančias ir aversines būsenas (žr. Carlezon ir kt., 2005). Kiti darbai rodo, kad dopaminerginių neuronų aktyvumo pokyčiai VTA, kuris teikia įvestis į NAc, integruotą su glutamaterginėmis įvestimis iš tokių sričių kaip PFC, AMG ir HIP, taip pat gali koduoti ir naudingas, ir aversines būsenas (Liu ir kt., 2008).

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skirsime NAc vaidmeniui paprastose atlygio ir baimės būsenose. NAc aktyvumo vaidmuo sudėtingesnėse būsenose, tokiose kaip potraukis narkotikų ir narkotikų ieškojimas, nepatenka į šios apžvalgos taikymo sritį, nes šios būsenos priklauso nuo patirties priklausančių neuroadaptacijų ir nėra lengvai pritaikomos prie pagrindinių apdovanojančių ir aversyvių būsenų sampratų. Geresnis atlygio ir pasibjaurėjimo neurobiologijos supratimas yra labai svarbus gydant sudėtingus sutrikimus, tokius kaip priklausomybė. Šis klausimas yra ypač svarbus, nes šioje srityje naudojamos dešimtmečius trukusių piktnaudžiavimo narkotikų tyrimų sukauptos žinios, siekiant racionalaus priklausomybės sutrikimų gydymo plano. Naujų vaistų poreikis yra ne tik potraukio narkotikams, narkotikų paieškos ar kitokio priklausomybės elgesio mažinimas. Kad vaistas būtų veiksmingas gydymas, priklausomybę turinčios smegenys turi toleruoti vaistą, nes priešingu atveju atitikimas (kartais vadinamas laikymasis) bus prastas. Jau yra vaistų (pvz., naltreksono) pavyzdžių, kurie, remiantis gyvūnų duomenimis, gali turėti nepaprastą potencialą sumažinti alkoholio ir opiatų suvartojimą, išskyrus tai, kad narkomanai dažnai praneša apie neigiamą poveikį ir nutraukia gydymą.Weiss ir kt., 2004). Metodai, leidžiantys prognozuoti naudingų ar aversyvių reakcijų normaliose ir priklausomose smegenyse, pagreitintų vaistų atradimą, vaistų kūrimą ir atsigavimą nuo priklausomybės. Čia apžvelgiame paprastos darbinės hipotezės įrodymus, kad naudingas ir aversines būsenas užkoduoja NAc vidutinio dydžio spygliuotų GABAerginių neuronų veikla.

II. NAc

NAc sudaro ventraliniai striatum komponentai. Plačiai pripažįstama, kad yra du pagrindiniai funkciniai NAc komponentai – šerdis ir apvalkalas, kuriems būdingi skirtingi įėjimai ir išėjimai (žr. Zahm, 1999; Kelley, 2004; Surmeier ir kt., 2007). Naujausios formuluotės dar labiau padalija šiuos du komponentus į papildomus subregionus (įskaitant kūgį ir tarpinę NAc apvalkalo zoną) (Todtenkopf ir Stellar, 2000 m). Kaip ir nugaros juostoje, GABA turintys vidutiniai spygliuotieji neuronai (MSN) sudaro didžiąją dalį (~ 90–95 %) NAc ląstelių, o likusios ląstelės yra cholinerginiai ir GABAerginiai interneuronai.Meredith, 1999). Striataliniuose regionuose yra šių MSN subpopuliacijų: vadinamųjų „tiesioginių“ ir „netiesioginių“ kelių (Gerfen ir kt., 1990; Surmeier ir kt., 2007). Tiesioginio kelio MSN daugiausia išreiškia į dopamino D1 panašius receptorius ir endogeninį opioidinį peptidą dinorfiną ir projektuoja tiesiai į vidurines smegenis (substantia nigra / VTA). Priešingai, netiesioginio kelio MSN daugiausia išreiškia į dopamino D2 panašius receptorius ir endogeninį opioidinį peptidą enkefaliną ir netiesiogiai projektuojasi į vidurines smegenis per sritis, įskaitant ventralinį blyškumą ir subtalaminį branduolį. Tradicinės formuluotės teigia, kad dopaminas veikia į D1 panašius receptorius, kurie yra susieti su G baltymu G._s (stimuliuojantis) ir susijęs su adenilato ciklazės aktyvavimu, linkę sužadinti tiesioginio kelio MSN (Albin ir kt., 1989; Surmeier ir kt., 2007). Tikimasi, kad padidėjęs šių ląstelių aktyvumas padidins GABAerginį ir dinorfiną (endogeninį ligandą κ-opioidų receptoriuose) į mezolimbinę sistemą ir neigiamą grįžtamąjį ryšį apie vidurines smegenų dopamino ląsteles. Priešingai, dopamino poveikis į D2 panašius receptorius, kurie yra susieti su G_i (slopinantis) ir susijęs su adenilato ciklazės slopinimu, linkę slopinti netiesioginio kelio MSN (Albin ir kt., 1989; Surmeier ir kt., 2007). Tikimasi, kad šių ląstelių slopinimas sumažins GABAerginio ir enkefalino (endogeninio ligando δ-opioidiniuose receptoriuose) patekimą į ventralinį blyškumą – sritį, kuri paprastai slopina subtalamines ląsteles, kurios suaktyvina slopinamuosius įėjimus į talamą. Dėl kelių sinaptinių ryšių netiesioginio kelio slopinimas NAc lygiu galiausiai suaktyvintų talamą (žr. Kelley, 2004).

Kaip ir visos smegenų neuronai, MSN taip pat išreiškia glutamatui jautrius AMPA ir NMDA receptorius. Šie receptoriai įgalina glutamato įvestį iš smegenų sričių, tokių kaip AMG, HIP ir giliųjų (infralimbinių) PFC sluoksnių.O'Donnell ir Grace, 1995; Kelley ir kt., 2004; Grace ir kt., 2007), kad suaktyvintumėte NAc MSN. Dopamino ir glutamato įvestis gali turėti įtakos vienas kitam: pavyzdžiui, į D1 panašių receptorių stimuliavimas gali sukelti glutamato (AMPA ir NMDA) receptorių subvienetų fosforilinimą, taip reguliuojant jų paviršiaus ekspresiją ir subvienetų sudėtį.Snyder ir kt., 2000; Chao ir kt., 2002; Mangiavacchi ir kt., 2004 m; Chartoff ir kt., 2006; Hallett ir kt., 2006 m; Sun ir kt., 2008). Taigi NAc dalyvauja sudėtingoje sužadinamojo glutamato įvesties, kartais sužadinamojo dopamino (panašaus į D1) ir kartais slopinančiojo dopamino (panašaus į D2) įvesties. Atsižvelgiant į tai, kad VTA yra linkusi turėti vienodą atsaką – aktyvavimą – į tiek atlyginimą (pvz., morfijus; žr. DiChiara ir Imperato, 1988 m; Leone ir kt., 1991; Johnson ir North, 1992) ir priešiškas (Dunn, 1988 m; Herman ir kt., 1988; Kalivas ir Duffy, 1989; McFarland ir kt., 2004) dirgiklius, NAc gebėjimas integruoti šiuos sužadinančius ir slopinančius signalus pasroviui nuo mezolimbinių dopamino neuronų greičiausiai vaidina pagrindinį vaidmenį prijungiant valenciją ir reguliuojant nuotaiką.

III. NAc vaidmuo apdovanotose būsenose

Visiškai pripažįstama, kad NAc vaidina pagrindinį vaidmenį atlyginant. Teorijos apie jo vaidmenį motyvacijoje buvo labai svarbus mūsų supratimo apie priklausomybę elementas (pvz., Bozarth ir Wise, 1987; Rompré ir Wise, 1989). Yra trys pagrindinės įrodymų linijos, įrodančios, kad NAc yra atlygis, įskaitant farmakologinius, molekulinius ir elektrofiziologinius metodus.

A. Farmakologiniai įrodymai

Gerai žinoma, kad piktnaudžiavimas narkotikais (Di Chiara ir Imperato, 1988) ir natūralus atlygis (Fibiger ir kt., 1992 m; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) turi bendrą poveikį didinant tarpląstelinę dopamino koncentraciją NAc. Be to, NAc pažeidimai sumažina malonų stimuliatorių ir opiatų poveikį (Roberts ir kt., 1980; Kelsey ir kt., 1989 m). Farmakologiniai tyrimai su žiurkėmis (pvz. Caine ir kt., 1999) ir beždžionės (pvz., Caine ir kt., 2000) rodo, kad D2 tipo receptorių funkcija atlieka svarbų vaidmenį atlygyje. Tačiau būtent tyrimai, susiję su tiesioginiu vaistų mikroinfuzija į šią sritį, pateikė tvirčiausius įrodymus, kad šis vaistas yra naudingas valstybėms. Pavyzdžiui, žiurkės pačios suleis dopaminą išskiriantį agentą amfetaminą tiesiai į NAc (Hoebel ir kt., 1983), parodydamas sustiprinantį poveikį, padidinantį tarpląstelinį dopaminą šiame regione. Žiurkės taip pat pačios suleis dopamino reabsorbcijos inhibitorių kokainą į NAc, nors šis poveikis yra stebėtinai silpnas, palyginti su tuo, apie kurį pranešta vartojant amfetaminą.Carlezon ir kt., 1995). Šis stebėjimas paskatino spėlioti, kad naudingas kokaino poveikis pasireiškia už NAc ribų, tokiose srityse kaip uoslės tuberkuliozė.Ikemoto, 2003). Tačiau žiurkės į NAc įdės pačios dopamino reabsorbcijos inhibitorių nomifensiną (Carlezon ir kt., 1995). Bendra dopamino D2 selektyvaus antagonisto sulpirido infuzija susilpnina intrakranijinį savaiminį nomifensino vartojimą, parodydama pagrindinį į D2 panašių receptorių vaidmenį teikiant šio vaisto intra-NAc mikroinfuzijų naudingą poveikį. Vertinant kartu su įvairių kitų tyrimų įrodymais (apžvalgą žr. Rompré ir Wise, 1989), šie tyrimai visiškai atitinka devintajame dešimtmetyje vyravusias teorijas, kad dopamino poveikis NAc atlieka būtiną ir pakankamą atlygį ir motyvaciją. .

Nors nėra daug ginčų, kad dopamino veiksmų NAc pakanka atlygiui gauti, kiti darbai pradėjo ginčyti mintį, kad jie yra būtini. Pavyzdžiui, žiurkės pačios suleis morfiną tiesiai į NAc (Senas, 1982), toliau nuo trigerinės zonos (VTA), kurioje vaistas padidina tarpląstelinį dopaminą NAc (Leone ir kt., 1991; Johnson ir North, 1992). Atsižvelgiant į tai, kad μ- ir δ-opioidų receptoriai yra tiesiai ant NAc MSN (Mansour ir kt., 1995), šie duomenys buvo pirmieji, rodantys, kad atlygį gali sukelti įvykiai, vykstantys lygiagrečiai su dopamino sukeliamais įvykiais (arba pasroviui). Žiurkės taip pat pačios suleis fenciklidiną (PCP), sudėtingą vaistą, kuris yra dopamino reabsorbcijos inhibitorius ir nekonkurencinis NMDA antagonistas, tiesiai į NAc.„Carlezon and Wise“, 1996 m). Dvi įrodymų eilutės rodo, kad šis poveikis nepriklauso nuo dopamino. Pirma, intrakranijiniam savarankiškam PCP skyrimui neturi įtakos kartu infuzija dopamino D2 selektyvaus antagonisto sulpirido; ir antra, žiurkės pačios suleis kitus nekonkurencinius (MK-801) arba konkurencingus (CPP) NMDA antagonistus, neturinčius tiesioginio poveikio dopamino sistemoms, tiesiai į NAc („Carlezon and Wise“, 1996 m). Šie duomenys suteikė ankstyvų įrodymų, kad NMDA receptorių blokavimas NAc yra pakankamas atlygiui gauti, o atlygis gali būti nepriklausomas nuo dopamino. Tikimasi, kad NMDA receptorių blokada apskritai sumažins NAc MSN jaudrumą, nepaveikdama pradinio sužadinimo įvesties, kurią sukelia AMPA receptoriai.Uchimura ir kt., 1989 m; Pennartz et al. 1990). Svarbu tai, kad žiurkės taip pat pačios leido NMDA antagonistus į gilius PFC sluoksnius („Carlezon and Wise“, 1996 m), kurie tiesiogiai projektuojami į NAc (žr Kelley, 2004) ir buvo suvokiami kaip slopinančios („STOP!“) motyvacinės grandinės dalis (Vaikiška suknelė, 2006 m). Vertinant kartu, šie tyrimai pateikė du svarbius įrodymus, suvaidinusius svarbų vaidmenį formuluojant mūsų dabartinę darbo hipotezę: pirma, kad nuo dopamino priklausomą atlygį susilpnina į D2 panašių receptorių, kurie yra slopinantys receptoriai, daugiausia išreikšti, blokada. netiesioginio kelio MSN NAc; ir antra, įvykiai, kurie, kaip tikimasi, sumažins bendrą NAc jaudrumą (pvz., G stimuliacija_i-susietieji opioidiniai receptoriai, sumažėjusi jaudinamųjų NMDA receptorių stimuliacija, sumažėjęs sužadinimo įvestis) pakanka atlygiui. Šis aiškinimas paskatino sukurti atlygio modelį, kuriame kritinis įvykis yra sumažintas MSN aktyvavimas NAc („Carlezon and Wise“, 1996 m).

Kiti farmakologiniai įrodymai patvirtina šią teoriją ir nurodo kalcio (Ca2+) ir jo antrosios pasiuntinio funkcijas. Suaktyvinti NMDA receptoriai blokuoja Ca2+, tarpląstelinę signalinę molekulę, kuri gali paveikti membranos depoliarizaciją, neurotransmiterių išsiskyrimą, signalo perdavimą ir genų reguliavimą (žr. Carlezon ir Nestler, 2002 m; Carlezon ir kt., 2005). L tipo Ca2+ antagonisto diltiazemo mikroinjekcija tiesiai į NAc padidina naudingą kokaino poveikį (Chartoff ir kt., 2006). Mechanizmai, kuriais diltiazemo sukelti Ca2+ antplūdžio pokyčiai veikia atlygį, nežinomi. Viena iš galimybių yra ta, kad Ca2+ antplūdžio per įtampą valdomus L tipo kanalus blokada sumažina neuronų degimo greitį ventraliniame NAc.Cooper and White, 2000 m). Tačiau svarbu pažymėti, kad vien tik diltiazemas nebuvo naudingas, bent jau naudojant šiuos tyrimus išbandytas dozes. Tai gali reikšti, kad pradinis Ca2+ antplūdžio lygis L tipo kanalais NAc viduje paprastai yra žemas ir jį sunku toliau mažinti. Su tuo susijusi galimybė yra ta, kad diltiazemo mikroinjekcija sumažina aversinį kokaino poveikį, kurį sukelia NAc, ir atskleidžia atlygį. Pavyzdžiui, transkripcijos faktoriaus cAMP atsako elementą surišančio baltymo (CREB) aktyvumas NAc yra susijęs su aversinėmis būsenomis ir kokaino atlygio sumažėjimu.Pliakas ir kt., 2001; Nestler ir Carlezon, 2006). CREB aktyvacija priklauso nuo fosforilinimo, kuris gali vykti aktyvuojant L tipo Ca2+ kanalus (Rajadhyaksha ir kt., 1999 m). Fosforilintas CREB gali sukelti dinorfino, neuropeptido, kuris gali prisidėti prie aversyvių būsenų, ekspresiją, aktyvuodamas κ-opioidinius receptorius NAc (žr. Carlezon ir kt., 2005). Galimas intra-NAc Ca2+ vaidmuo reguliuojant pasitenkinimo ir aversines būsenas yra bendra mūsų darbo tema, kuri bus išsamiau paaiškinta toliau.

B. Molekuliniai įrodymai

Pelės, neturinčios į dopamino D2 panašių receptorių, sumažino jautrumą maloniam kokaino poveikiui.Welter ir kt., 2007). D2 tipo receptorių pašalinimas taip pat sumažina naudingą morfino poveikį (Maldonado ir kt., 1997) – tikriausiai sumažinus vaisto gebėjimą stimuliuoti dopaminą per VTA mechanizmus: Leone ir kt., 1991; Johnson ir North, 1992) ir šoninė pagumburio smegenų stimuliacija (Elmer ir kt., 2005). Vienas iš šių išvadų aiškinimų yra tas, kad į D2 panašių receptorių praradimas NAc sumažina dopamino gebėjimą slopinti netiesioginį kelią, galimą atlygio mechanizmą. Šios išvados, kartu su įrodymais, kad narkomanai sumažino dopamino D2 tipo receptorių jungimąsi NAc, rodo, kad šis receptorius atlieka esminį vaidmenį koduojant atlygį.Volkow ir kt., 2007).

Kiti molekulinės biologijos pasiekimai leido nustatyti neuroadaptacinius atsakus į piktnaudžiavimo narkotikus ir galimybę imituoti tokius pokyčius atskirose smegenų srityse, kad būtų galima ištirti jų reikšmę. Vienas iš tokių pokyčių yra AMPA tipo glutamato receptorių, kurie yra visur ekspresuojami smegenyse ir sudaryti iš įvairių receptorių subvienetų GluR1-4 derinių, raiškos.Hollmann ir kt., 1991; Malinow ir Malenka, 2002). Piktnaudžiavimo vaistais gali pasikeisti GluR ekspresija NAc. Pavyzdžiui, pakartotinis pertraukiamas kokaino poveikis padidina GluR1 ekspresiją NAc (Churchill ir kt., 1999). Be to, pelių, sukurtų taip išreikšti ΔFosB, neuroadaptacija, susijusi su padidėjusiu jautrumu piktnaudžiavimo vaistams, NAc yra padidėjusi GluR2 ekspresija.Kelz ir kt., 1999). Tyrimai, kurių metu virusiniai vektoriai buvo naudojami GluR1 selektyviai padidinti NAc, rodo, kad dėl šios neuroadaptacijos kokainas tampa aversinis atliekant vietos kondicionavimo testus, o padidėjęs GluR2 kiekis NAc padidina kokaino atlygį.Kelz ir kt., 1999). Galimi šio radinių modelio paaiškinimai gali būti susiję su Ca2+ ir jo poveikiu neuronų aktyvumui bei tarpląsteliniam signalizavimui. Padidėjusi GluR1 ekspresija skatina formuotis GluR1 homomeriniams (arba GluR1-GluR3 heteromeriniams) AMPAR, kurie yra laidūs Ca2+ (Hollman ir kt., 1991; Malinow ir Malenka, 2002). Priešingai, GluR2 turi motyvą, kuris neleidžia Ca2+ antplūdžiui; todėl padidėjusi GluR2 ekspresija paskatintų GluR2 turinčių Ca2+ nepralaidžių AMPAR susidarymą (ir teoriškai sumažintų Ca2+ pralaidžių AMPAR skaičių). Taigi GluR2 turintys AMPAR turi fiziologinių savybių, dėl kurių jie funkciškai skiriasi nuo tų, kuriems šio subvieneto nėra, ypač atsižvelgiant į jų sąveiką su Ca2+ (Pav 1).

Schema, iliustruojanti AMPA (glutamato) receptorių subvienetų sudėtį. Paprastumo dėlei receptoriai pavaizduoti su 2 subvienetais. GluR2 turi motyvą, kuris blokuoja Ca2+ srautą per receptorių, taigi ir heteromerinius receptorius, kuriuose yra ...

Šie ankstyvieji tyrimai apėmė vietos kondicionavimo tyrimus, kuriems paprastai reikia pakartotinio piktnaudžiavimo narkotikais poveikio ir, tikėtina, apima atlygio ir pasibėrimo (atsitraukimo) ciklus. Naujausi tyrimai ištyrė, kaip GluR ekspresijos modeliavimo pokyčiai, gauti dėl pakartotinio vaisto poveikio, veikia intrakranijinę savistimuliaciją (ICSS), operatyvinę užduotį, kurios metu tiksliai kontroliuojamas stiprintuvo (smegenų stimuliacijos atlygio) dydis.Išminčius, 1996). Padidėjusi GluR1 ekspresija NAc apvalkale padidina ICSS slenksčius, o padidėjusi GluR2 juos sumažina (Todtenkopf ir kt., 2006 m). GluR2 poveikis ICSS yra kokybiškai panašus į piktnaudžiavimo vaistais sukeliamą poveikį (Išminčius, 1996), o tai rodo, kad tai rodo padidėjusį stimuliacijos poveikį. Priešingai, GluR1 poveikis yra kokybiškai panašus į sukeliamą prodepresinio gydymo, įskaitant vaistų nutraukimą (Markou ir kt., 1992) ir κ-opioidų receptorių agonistus.Pfeiffer ir kt., 1986; Wadenbergas, 2003 m; Todtenkopf ir kt., 2004 m; Carlezon ir kt., 2006), o tai rodo, kad tai atspindi stimuliacijos naudingo poveikio sumažėjimą. Šie radiniai rodo, kad padidėjusi GluR1 ir GluR2 ekspresija NAc apvalkale turi labai skirtingas pasekmes motyvuotam elgesiui. Be to, jie patvirtina ankstesnius pastebėjimus, kad padidėjusi GluR1 ir GluR2 ekspresija NAc apvalkale turi priešingą poveikį kokaino vietos kondicionavimo tyrimuose.Kelz ir kt., 1999), ir išplėsti šių poveikių apibendrinimą ir apibendrinti elgesį, kuris nėra motyvuotas piktnaudžiavimo narkotikais. Galbūt svarbiausia, kad jie pateikia daugiau įrodymų, kad Ca2+ srautas NAc yra mažesnis atlygis arba padidėjęs priešiškumas. Kadangi Ca2+ vaidina svarbų vaidmenį tiek neuronų depoliarizacijoje, tiek genų reguliavime, GluR ekspresijos ir AMPAR subvieneto sudėties pokyčiai NAc apvalkale greičiausiai sukelia fiziologinius ir molekulinius atsakus, kurie, tikėtina, sąveikauja, kad pakeistų motyvaciją. Vėlgi, mechanizmai, kuriais Ca2+ signalo perdavimas gali sukelti genus, dalyvaujančius aversinėse būsenose, yra išsamiai aprašyti toliau.

C. Elektrofiziologiniai įrodymai

Kelios elektrofiziologinių tyrimų linijos patvirtina idėją, kad NAc degimo sumažėjimas gali būti susijęs su atlygiu. Pirma, apdovanojantys dirgikliai sukelia NAc slopinimą in vivo. Antra, atrodo, kad neurobiologinės manipuliacijos, kurios specialiai skatina NAc degimo slopinimą, sustiprina naudingą stimulų poveikį. Trečia, NAc GABAerginių MSN slopinimas gali slopinti pasroviui esančias struktūras, tokias kaip ventralinis blyškis, kad susidarytų signalai, susiję su dirgiklių hedoninėmis savybėmis. Kiekviena iš šių tyrimo krypčių bus nagrinėjama paeiliui. Svarbiausia tyrimo kryptis apima NAc vieno vieneto aktyvumo tyrimus graužikų paradigmose, kur teikiama daug įvairių vaistų ir ne narkotikų atlygio. Nuosekli šių tyrimų išvada yra ta, kad dažniausiai stebimas šaudymo moduliavimo modelis yra laikinas slopinimas. Tai buvo pastebėta savarankiškai vartojant daugybę įvairių rūšių apdovanojančių dirgiklių, įskaitant kokainą (Žmonės ir Vakarai, 1996), heroinas (Chang et al., 1997), etanolis (Janak et al., 1999), sacharozė (\ tNicola ir kt., 2004), maistas (Carelli ir kt., 2000) ir vidurinio priekinio smegenų pluošto elektrinė stimuliacija (Cheer ir kt., 2005). Nors ne taip dažnai tiriama kaip savarankiško administravimo paradigmos, slopinimo ir atlygio efektas taip pat pasireiškia budriems, besielgintiems gyvūnams, kuriems atlygis suteikiamas nereikalaujant operacinės reakcijos (Roitman ir kt., 2005; Wheeler ir kt., 2008). Šie tyrimai rodo, kad trumpalaikiai slopinimai nebūtinai turi būti tiesiogiai susiję su variklio galia, bet gali būti tiesiogiai susieti su naudinga ar motyvuojančia būsena. Atrodo, kad NAc slopinimo ir atlygio santykis yra visur paplitęs, tačiau yra ir priešingų pavyzdžių. Pavyzdžiui, Taha ir laukai (2005) nustatė, kad iš tų NAc neuronų, kurie, atrodo, koduoja skonį atliekant sacharozės tirpalo gėrimo diskriminacijos užduotį, sužadinimas viršijo slopinimą, o bendras tokių neuronų skaičius buvo mažas (~ 10% visų užfiksuotų neuronų). Šis neatitikimas nuo to, kas atrodo kaip tipiškas NAc aktyvumo modelis, pabrėžia, kad reikia metodų, leidžiančių nustatyti užregistruotų ląstelių ryšį ir biocheminę sudėtį. in vivo. Kai šie metodai taps prieinami, greičiausiai bus nustatyti unikalūs funkciniai NAc neuronų poklasiai ir gali būti sukurtas išsamesnis NAc funkcijos modelis.

Kaip sukuriamas trumpalaikis su atlygiu susijęs NAc šaudymo slopinimas? Kadangi žinoma, kad apdovanojantys dirgikliai sukelia trumpalaikį tarpląstelinio dopamino padidėjimą, viena aiški hipotezė yra ta, kad dopaminas gali būti atsakingas. Tiesą sakant, išvados iš in vitro ir in vivo tyrimai, naudojant jonoforeziją ir kitus metodus, rodo, kad dopaminas gali slopinti NAc deginimą (apžvelgta Nicola ir kt., 2000, 2004). Naujausi tyrimai, tiriantys vienu metu vykstančius dopamino elektrocheminius ir vieno vieneto atsakus (kurių dauguma yra slopinimai) pagal ICSS paradigmą, rodo, kad šie parametrai rodo didelį NAc apvalkalo suderinamumą (Cheer ir kt., 2007). Kita vertus, dabar aišku, kad dopaminas gali turėti ryškų sužadinantį ir slopinamąjį poveikį besielgiantiems gyvūnams (Nicola ir kt., 2000, 2004). Be to, nors inaktyvuojant VTA, kad trukdytų dopamino išsiskyrimui NAc, blokuojamas ir signalų sukeltas sužadinimas, ir slopinimas, tai neturi įtakos patiems su atlygiu susijusiems slopinimams (Yun ir kt., 2004a). Šių išvadų derinys rodo, kad nors dopaminas gali prisidėti prie su atlygiu susijusio NAc deginimo slopinimo, turi būti ir kitų veiksnių, galinčių jį paskatinti. Nors buvo daug mažiau tyrinėtų kitų galimų prisidedančių priedų, papildomi kandidatai yra acetilcholino išsiskyrimas ir μ-opioidinių receptorių aktyvavimas NAc, kurie abu įvyksta palankiomis sąlygomis (Trujillo ir kt., 1988; West ir kt., 1989; Mark et al., 1992; Imperato ir kt., 1992; Guix ir kt., 1992 m; Bodnak ir kt., 1995; Kelley ir kt., 1996) ir jie abu gali slopinti NAc degimą (McCarthy ir kt., 1977; Hakan ir kt., 1989 m; de Roveris ir kt., 2002 m).

Kita naujesnė elektrofiziologinių įrodymų, patvirtinančių slopinimo / atlygio hipotezę, linija yra iš eksperimentų, kuriuose molekulinės genetikos metodai buvo naudojami manipuliuoti NAc neuronų jaudinamomis savybėmis. Aiškiausias to pavyzdys iki šiol yra virusų sukeltas per didelis mCREB (dominuojantis neigiamas CREB), CREB aktyvumo slopintuvas, ekspresija NAc. Neseniai buvo įrodyta, kad šis gydymas sumažina vidinį NAc MSN jaudrumą, kaip rodo faktas, kad NAc užfiksuoti neuronai, reaguodami į tam tikrą depoliarizuojančios srovės injekciją, pasižymėjo mažiau šuolių.Dong ir kt., 2006). Kaip minėta pirmiau, NAc mCREB per didelė ekspresija yra susijusi ne tik su sustiprintu kokaino poveikiu (Carlezon ir kt., 1998), bet ir sumažėjus į depresiją panašiam elgesiui atliekant priverstinio plaukimo užduotį (Pliakas ir kt., 2001) ir išmokto bejėgiškumo paradigma (Newton ir kt., 2002). Šių išvadų derinys atitinka idėją, kad sąlygos, palengvinančios perėjimą prie mažesnio šaudymo greičio NAc neuronuose, taip pat palengvina atlygio procesus ir (arba) pakelia nuotaiką.

Kita vertus, Cdk5 geno ištrynimas konkrečiai NAc šerdies regione padidino kokaino atlygio fenotipą.Benavides ir kt., 2007 m). Šis fenotipas koreliavo su an padidinti NAc MSN jaudrumas. Tai prieštarauja mCREB efektui, kuris buvo stipriausias, kai CREB funkcija buvo slopinama apvalkalo srityje, o ne šerdyje (Carlezon ir kt., 1998). Atsižvelgiant į kitus įrodymus, šie tyrimai pabrėžia, kaip svarbu atskirti NAc aktyvumo slopinimą apvalkalo regione, kuris, atrodo, yra susijęs su atlygiu, nuo pagrindinio regiono, kur jis negali būti.

Galiausiai hipotezę, susijusią su NAc slopinimu su atlygiu, patvirtina ryšys tarp nervinio aktyvumo NAc tikslinėse struktūrose ir atlygio. Atsižvelgiant į tai, kad NAc MSN yra GABAerginiai projekcijos neuronai, šaudymo slopinimas šiose ląstelėse turėtų slopinti tikslinius regionus. Kaip minėta pirmiau, viena struktūra, kuri gauna tankią projekciją iš NAc apvalkalo, yra ventralinis blyškis. Elegantiški elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad padidėjęs ventralinių blyškių neuronų aktyvumas gali užkoduoti hedoninį stimulo poveikį (Tindell et al., 2004, 2006). Pavyzdžiui, tarp neuronų, kurie reagavo į sacharozės atlygį (30–40 % visų užregistruotų vienetų), gavus sacharozės atlygį, sparčiai, trumpalaikiai padaugėjo šaudymo – šis poveikis išliko per visą treniruotę (Tindell et al., 2004). Vėlesniame tyrime tyrėjai panaudojo protingą procedūrą, siekdami manipuliuoti skonio stimulo hedonine verte, kad įvertintų, ar blyškių neuronų aktyvumas atsektų šį pokytį.Tindell et al., 2006). Nors hipertoniniai fiziologiniai tirpalai paprastai yra aversiniai skonio dirgikliai, žmonėms ar eksperimentiniams gyvūnams, kuriems trūksta druskos, jų skonis yra didesnis. Tiek elgsenos teigiamo hedoninio atsako rodikliai (ty veido skonio reaktyvumo priemonės), tiek blyškių neuronų uždegimo padidėjimas pasireiškė reaguojant į hipertoninį druskos skonio stimulą gyvūnams, kuriems trūko natrio, bet ne gyvūnams, laikomiems normalios dietos. Taigi, atrodo, kad padidėjęs blyškių neuronų, NAc eferentų taikinių, šaudymas užkoduoja pagrindinę atlygio savybę. Žinoma, gali būti, kad kiti įvesties į blyškius neuronus gali prisidėti prie šių su atlygiu susijusių šaudymo modelių. Tačiau naujausi tyrimai parodė stiprų ryšį tarp mu-opioidų receptorių aktyvavimo (faktoriaus, kuris, kaip žinoma, slopina MSN uždegimą) atskirose NAc apvalkalo srityse, padidinti elgsenos atsaką į hedoninį stimulą ir jo gebėjimo aktyvuoti c-fos atskirose ventralinio blyškumo srityse (Smith et al., 2007). Šis akivaizdžiai glaudus ryšys tarp NAc ir blyškių „hedoninių taškų“ yra intriguojantis naujas reiškinys, kuris tik pradedamas tyrinėti.

IV. NAc vaidmuo aversyviose būsenose

Tai, kad NAc taip pat vaidina priešiškumą, kartais neįvertinamas. Farmakologinis gydymas buvo naudojamas norint parodyti nepasitenkinimą po manipuliavimo NAc. Be to, molekuliniai metodai parodė, kad piktnaudžiavimo vaistais ir streso poveikis sukelia įprastus neuroadaptacijas, kurios gali sukelti požymius (įskaitant anhedoniją, disforiją), būdingus depresinei ligai.Nestler ir Carlezon, 2006), kuri dažnai būna kartu su priklausomybe ir yra susijusi su nereguliuojama motyvacija.

A. Farmakologiniai įrodymai

Kai kurie iš ankstyviausių įrodymų, kad NAc vaidina aversines būsenas, buvo gauti iš tyrimų, kuriuose dalyvavo opioidų receptorių antagonistai. Plataus spektro opioidų receptorių antagonisto (metilnaloksonio) mikroinjekcijos į nuo opiatų priklausomų žiurkių NAc sukelia sąlyginį priešiškumą vietoje.Stinus ir kt., 1990). Nuo opiatų priklausomoms žiurkėms nukritęs abstinencija gali iš karto sukelti ankstyvus genus ir transkripcijos faktorius NAc (Gracy ir kt., 2001 m; Chartoff ir kt., 2006), siūlantis aktyvuoti MSN. Selektyvūs κ-opioidų agonistai, kurie imituoja endogeninio κ-opioidinio ligando dinorfino poveikį, taip pat sukelia aversines būsenas. κ-opioidų agonisto mikroinjekcijos į NAc sukelia sąlyginį nepasitenkinimą vietoje (Bals-Kubik ir kt., 1993) ir pakelti ICSS slenksčius (Chen ir kt., 2008). Slopinantis (G_i-sujungtas) κ-opioidų receptoriai yra lokalizuoti VTA dopamino įvesties į NAc gnybtuose (Svingos ir kt., 1999), kur jie reguliuoja vietinį dopamino išsiskyrimą. Todėl jie dažnai yra susiję su μ- ir δ-opioidiniais receptoriais (Mansour ir kt., 1995), o stimuliacija sukelia priešingą šių kitų receptorių agonistų poveikį elgesio testuose. Iš tiesų, tarpląstelinė dopamino koncentracija NAc sumažėja dėl sisteminių (DiChiara ir Imperato, 1988 m; Carlezon ir kt., 2006) arba vietinės κ-opioidų agonisto mikroinfuzijos (Donzati ir kt., 1992; Spanagel ir kt., 1992). Sumažėjusi vidurinių smegenų dopamino sistemų funkcija buvo siejama su depresinėmis būsenomis, įskaitant anhedoniją graužikams.Išminčius, 1982) ir disforija žmonėms (Mizrahi ir kt., 2007 m). Taigi, atrodo, kad vienas kelias į pasibjaurėjimą yra sumažėjęs dopamino patekimas į NAc, o tai sumažintų slopinančių dopamino D2 receptorių stimuliavimą, kuris atrodo labai svarbus norint gauti atlygį.„Carlezon and Wise“, 1996 m).

Kiti tyrimai patvirtina svarbų dopamino D2 tipo receptorių vaidmenį slopinant aversinius atsakus. Dopamino D2 tipo antagonisto mikroinjekcijos į nuo opiatų priklausomų žiurkių NAc sukelia somatinio opiatų abstinencijos požymius.Harris ir Aston-Jones, 1994). Nors motyvacinis poveikis šiame tyrime nebuvo įvertintas, gydymas, skatinantis opiatų abstinenciją, dažnai sukelia aversines būsenas stipriau nei sukelia somatinius abstinencijos požymius.Gracy ir kt., 2001 m; Chartoff ir kt., 2006). Įdomu tai, kad dopamino D1 tipo agonisto mikroinjekcijos į NAc taip pat sukelia somatinius abstinencijos požymius nuo opiatų priklausomoms žiurkėms. Duomenys rodo, kad kitas kelias į nepasitenkinimą yra padidėjęs sužadinamųjų dopamino D1 tipo receptorių stimuliavimas žiurkėms, kurioms priklausomybės nuo opiatų sukėlė neuroadaptacija NAc. Galbūt nenuostabu, kad viena D1 tipo receptorių stimuliacijos pasekmė nuo opiatų priklausomoms žiurkėms yra GluR1 fosforilinimas (Chartoff ir kt., 2006), o tai padidintų AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją tiesioginio kelio MSN.

B. Molekuliniai įrodymai

Piktnaudžiavimo narkotikais poveikis (Turgeon ir kt., 1997) ir stresas (Pliakas ir kt., 2001) aktyvuoti transkripcijos faktorių CREB NAc. Virusinio vektoriaus sukeltas CREB funkcijos padidėjimas NAc sumažina malonų vaistų poveikį (Carlezon ir kt., 1998) ir pagumburio smegenų stimuliacija (Parsegianas ir kt., 2006 m), rodantis į anhedoniją panašų poveikį. Be to, mažos kokaino dozės sukelia aversiją (tariamas disforijos požymis) ir padidina nejudrumo elgesį priverstinio plaukimo testo metu (tariamas „elgesio nevilties požymis“).Pliakas ir kt., 2001). Daugelis šių poveikių gali būti siejami su CREB reguliuojamu dinorfinų funkcijos padidėjimu (Carlezon ir kt., 1998). Iš tiesų, κ-opioidų receptoriams selektyvūs agonistai turi kokybiškai panašų poveikį į tuos, kuriuos sukelia padidėjusi CREB funkcija NAc, sukelia anhedonijos ir disforijos požymius atlygio modeliuose ir padidina nejudrumą atliekant priverstinio plaukimo testą (Bals-Kubik ir kt., 1993; Carlezon ir kt., 1998; Pliakas ir kt., 2001; Mague ir kt., 2003 m; Carlezon ir kt., 2006). Priešingai, κ selektyvūs antagonistai sukuria į antidepresantus panašų fenotipą, panašų į tą, kuris stebimas gyvūnams, kurių CREB funkcija sutrikusi NAc.Pliakas ir kt., 2001; Newton ir kt., 2002; Mague ir kt., 2003 m). Šie radiniai rodo, kad viena biologiškai svarbi vaistų ar streso sukelto CREB aktyvavimo NAc pasekme yra padidėjusi dinorfino transkripcija, kuri sukelia pagrindinius depresijos požymius. Dinorfino poveikis greičiausiai atsiranda stimuliuojant κ-opioidinius receptorius, kurie slopina neurotransmiterių išsiskyrimą iš mezolimbinių dopamino neuronų, taip sumažinant VTA neuronų aktyvumą, kaip paaiškinta aukščiau. Atrodo, kad šis kelias į pasibjaurėjimą yra sumažintas dopamino patekimas į NAc, o tai sumažintų slopinančių dopamino D2 receptorių stimuliavimą, kuris atrodo labai svarbus norint gauti atlygį.„Carlezon and Wise“, 1996 m). Kaip paaiškinta toliau, taip pat yra įrodymų, kad padidėjusi CREB ekspresija NAc tiesiogiai padidina MSN jaudrumą (Dong ir kt., 2006), be D2 sugrąžinto slopinimo praradimo, padidindama galimybę, kad keli poveikiai prisideda prie aversyvių reakcijų.

Pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis gali padidinti GluR1 ekspresiją NAc (Churchill ir kt., 1999). Virusinio vektoriaus sukeltas padidėjusio GluR1 padidėjimas NAc padidina pasibjaurėjimą vaistui atliekant vietos kondicionavimo tyrimus, tai yra „netipinis“ jautrinimo vaistams tipas (ty padidėjęs jautrumas kokainui, o ne naudingiems aspektams). Šis gydymas taip pat padidina ICSS slenksčius (Todtenkopf ir kt., 2006 m), rodantis į anhedoniją ir disforiją panašų poveikį. Įdomu tai, kad šie motyvaciniai efektai yra beveik identiški tiems, kuriuos sukelia padidėjusi CREB funkcija NAc. Šie panašumai padidina galimybę, kad abu efektai yra to paties didesnio proceso dalis. Pagal vieną iš galimų scenarijų vaistų poveikis gali sukelti GluR1 ekspresijos pokyčius NAc, o tai lemtų vietinį Ca2+ pralaidžių AMPA receptorių paviršiaus ekspresijos padidėjimą, o tai padidintų Ca2+ antplūdį ir suaktyvintų CREB, dėl to pasikeistų natrio kiekis. kanalo ekspresija, kuri turi įtakos pradinei linijai ir skatina MSN jaudrumą NAc (Carlezon ir Nestler, 2002 m; Carlezon ir kt., 2005; Dong ir kt., 2006). Arba ankstyvieji CREB funkcijos pokyčiai gali būti prieš GluR1 ekspresijos pokyčius. Šiuo metu šie santykiai yra intensyviai tiriami keliose NIDA finansuojamose laboratorijose, įskaitant mūsų pačių.

C. Elektrofiziologiniai įrodymai

Nors buvo atlikta mažai elektrofiziologinių hipotezės, kad plačiai paplitęs NAc neuronų sužadinimas koduoja informaciją apie aversinius dirgiklius, tyrimų, turimi duomenys iš esmės atspindi tuos, kurie yra skirti atsilyginimui. Pirma, du neseniai atlikti tyrimai, kuriuose naudojami aversiniai skonio dirgikliai, rodo, kad tris kartus daugiau NAc neuronų reaguoja į dirgiklius aiškiais sužadinimais nei slopina (Roitman ir kt., 2005; Wheeler ir kt., 2008). Įdomu tai, kad tie patys tyrimai rodo, kad vienetai, kurie reaguoja į sacharozės ar sacharino atlygį, rodo visiškai priešingą profilį: tris kartus daugiau ląstelių sulėtėja, nei tų, kurių padidėjimas. Be to, kai iš pradžių naudingas sacharino dirgiklis buvo baisus, suporuojant jį su galimybe savarankiškai vartoti kokainą, vyraujantis NAc vienetų, kurie reagavo į stimulą, šaudymo modelis pasikeitė nuo slopinimo prie sužadinimo (Wheeler ir kt., 2008). Taigi, tai ne tik parodo, kad NAc gali koduoti aversines būsenas, kai padidėja šaudymosi padidėjimas, bet ir kad atskiri NAc neuronai gali sekti dirgiklio hedoninį valentingumą, keisdami savo šaudymo greičio reakciją į jį.

Antra, molekulinės genetinės sinaptinės ir vidinės membranos savybių manipuliacijos, kurios padidina NAc neuronų jaudrumą, gali pakeisti stimulo elgsenos reakciją iš naudingo į aversinį. Pavyzdžiui, virusų sukelta per didelė CREB ekspresija NAc padidina neuronų jaudrumą MSN, kaip rodo spyglių skaičiaus padidėjimas reaguojant į tam tikrą depoliarizuojančios srovės impulsą (Dong ir kt. 2006 m). Esant tokioms padidėjusio NAc jaudrumo sąlygoms, gyvūnai turi sąlyginę vietą nenoras kokainui, o ne vietos pasirinkimo atsakas, kurį kontroliniai gyvūnai rodo vartodami tą pačią dozę (Pliakas ir kt., 2001). Be to, atliekant priverstinio plaukimo testą, jų elgesys sustiprėjo į depresiją (Pliakas ir kt., 2001) ir išmokta bejėgiškumo paradigma (Newton ir kt., 2002). Kitas molekulinis manipuliavimas, sukuriantis panašų elgesio fenotipą, yra AMPAR subvieneto GluR1 per didelė ekspresija NAc (Kelz ir kt., 1999; Todtenkopf ir kt., 2006 m). Nors tai dar nepatvirtinta elektrofiziologiniu tyrimu, ši GluR1 per didelė ekspresija greičiausiai padidins NAc MSN sinapsinį jaudrumą. Tai gali atsitikti ne tik įterpus į membraną papildomų AMPAR, bet ir dėl GluR1 gausos gali susidaryti GluR1 homomeriniai receptoriai, kurie, kaip žinoma, turi didesnį vieno kanalo laidumą (Swanson ir kt., 1997) ir taip dar labiau prisideda prie padidėjusio jaudrumo.

Trečia, jei NAc šaudymas yra padidėjęs nepalankiomis sąlygomis, tokiomis sąlygomis pasroviui esantys taikiniai turėtų būti slopinami naudojant GABA išleidimą iš MSN. Ventralinio palidalinio vieneto įrašai rodo labai mažą šūvių dažnį po geriamojo hipertoninio fiziologinio tirpalo infuzijos – skonio dirgiklio, kuris normaliomis fiziologinėmis aplinkybėmis yra aversinis.Tindell, 2006 m). Nors, norint padaryti tvirtas išvadas, reikia aiškiai daugiau dirbti su skirtingų modalų aversiniais dirgikliais, dabartiniai duomenys atitinka galimybę, kad sustiprintas NAc neuronų uždegimas aversinėmis sąlygomis gali slopinti blyškų neuronų uždegimą, nes tai yra nemalonaus pobūdžio kodavimo proceso dalis. stimulo.

V. Modelio testavimas

Remiantis aukščiau aprašytais įrodymais, mūsų darbo hipotezė yra ta, kad atlyginimą suteikiantys dirgikliai sumažina NAc MSN aktyvumą, o priešingas gydymas padidina šių neuronų aktyvumą. Pagal šį modelį (Pav 2), NAc neuronai toniškai slopina su atlygiu susijusius procesus. Įprastomis aplinkybėmis sužadinimo įtaka, kurią sukelia glutamato poveikis AMPA ir NMDA receptoriams arba dopamino poveikis D1 receptoriams, yra subalansuotas slopinančiomis dopamino poveikiu D2 tipo receptoriams. Gydymas, kuris, kaip tikimasi, sumažins NAc aktyvumą, įskaitant kokainą (Peoples ir kt., 2007), morfijus (Olds ir kt., 1982), NMDA antagonistai (Carlezon ir kt., 1996), L tipo Ca2+ antagonistai (Chartoff ir kt., 2006), skanus maistas (Wheeler ir kt., 2008) ir dominuojančio neigiamo CREB (Dong ir kt., 2006) – turi su atlygiu susijusį poveikį, nes mažina slopinančią NAc įtaką pasroviui atlygio keliams. Priešingai, gydymas, kuris aktyvina NAc, sustiprindamas glutamaterginius įėjimus (pvz., padidėjusi GluR1 ekspresija; Todtenkopf ir kt., 2006 m), keičia jonų kanalo funkciją (pvz., padidėjusi CREB išraiška: Dong ir kt., 2006), sumažina slopinančio dopamino patekimą į D2 tipo ląsteles (pvz., κ-opioidų receptorių agonistus) arba blokuoja slopinančius μ- arba δ-opioidinius receptorius (Vakarai ir išmintingi, 1988 m; Weiss, 2004) yra suvokiami kaip aversyvūs, nes jie padidina slopinančią NAc įtaką tolesniems atlygio keliams. Įdomu tai, kad dirgikliai, tokie kaip piktnaudžiavimas vaistais, gali sukelti homeostatines (arba alostatines) neuroadapacijas, kurios išlieka po gydymo ir sukelia pradinius nuotaikos pokyčius. Tokie poslinkiai gali būti naudingi paaiškinant priklausomybės ir psichikos ligų gretutines ligas (Kessler ir kt., 1997): pakartotinis vaistų, mažinančių NAc neuronų aktyvumą, poveikis gali sukelti kompensacines neuroadaptacijas, dėl kurių sistema susijaudina abstinencijos metu (dėl to atsiranda būklės, kurioms būdinga anhedonija arba disforija), o pakartotinis dirgiklių (pvz., streso), kurie aktyvina NAc, poveikis. gali sukelti kompensacines neuroadaptacijas, dėl kurių sistema tampa jautresnė piktnaudžiavimo narkotikais slopinamiesiems veiksmams ir padidina jų patrauklumą. Šią darbo hipotezę galima patikrinti naudojant įvairius vis sudėtingesnius metodus.

Schema, vaizduojanti paprastą darbinę hipotezę, kaip branduolys accumbens (NAc) gali reguliuoti pasitenkinimo ir aversines būsenas. (a) NAc neuronai toniškai slopina su atlygiu susijusius procesus. Įprastomis aplinkybėmis yra pusiausvyra tarp žievės ...

A. Hipotezės tikrinimas elektrofiziologija

Vienas įspėjimas dėl slopinimo / atlygio hipotezės yra tas, kad plačiai paplitęs ir ilgalaikis NAc uždegimo slopinimas, kaip inaktyvacijos ar pažeidimų tyrimuose, neatrodo, kad būtų naudingas poveikis (pvz., Yun ir kt., 2004b). Tai padidina galimybę, kad atlygį koduoja ne NAc slopinimas, o perėjimai nuo įprastų bazinių šaudymo dažnių iki mažesnių dažnių, atsirandančių, kai yra apdovanojančių dirgiklių. Ilgalaikis slopinimas gali pabloginti dinaminę informaciją, paprastai užkoduotą trumpalaikėse NAc degimo depresijose.

Elektrofiziologija pagrįsti šios hipotezės prognozių testai skirstomi į dvi pagrindines kategorijas. Pirmoji kategorija apima manipuliavimą gyvūno elgsenos būkle, siekiant sukelti ilgalaikius reakcijos į atlygio dirgiklius pokyčius, o po to atliekami šios pakitusios atlygio būsenos elektrofiziologinių koreliacijų tyrimai. Pavyzdžiui, ankstyvam pasitraukimo iš lėtinio psichostimuliatorių poveikio būklei būdinga anhedonija ir nereaguojama į natūralius pasitenkinimo stimulus. Ką slopinimo / atlygio hipotezė numatytų apie NAc neuronų elektrofiziologinę būklę šios būsenos metu? Pagrindinė prognozė yra ta, kad NAc neuronų aktyvumo slopinimas, kurį paprastai sukelia naudingas stimulas (pvz., sacharozė), sumažės. Mūsų žiniomis, tai dar nebuvo ištirta. Galimi tokio slopinimo sumažėjimo mechanizmai, jei taip atsitiktų, gali būti bendras neuronų jaudrumo padidėjimas, atsirandantis dėl bet kokio vidinio jaudrumo pokyčių derinio (pvz., padidėjusios Na+ arba Ca2+ srovės, sumažėjusios K+ srovės) arba sinapsinio perdavimo (pvz., glutamaterginio ar padidina GABAerginį perdavimą). Kita vertus, turimi duomenys apie NAc MSN jaudrumą ankstyvo psichostimuliatoriaus pasitraukimo metu rodo, kad per šią fazę jis iš tikrųjų sumažėja (Zhang ir kt., 1998; Hu ir kt., 2004; Dong ir kt., 2006; Kourrich ir kt., 2007). Kaip minėta pirmiau, gali būti, kad užsitęsęs susijaudinimo slopinimas gali pabloginti su atlygiu susijusią informaciją, esančią laikinuose šaudymo slopinimuose, galbūt sukurdamas „grindų“ efektą ir sumažindamas šių slopinimų mastą. Šią galimybę dar reikia išbandyti.

Atsižvelgdami į akivaizdų ryšį tarp NAc ir ventralinio blyškumo koduojant atlygį (žr. aukščiau), galime prognozuoti, kad bet kokie sužadinimo pokyčiai, atsirandantys dėl nuolatinio gyvūno atlygio būsenos moduliavimo, gali būti ypač akivaizdūs striatopallidaliniuose / D2 neuronuose. Nors anksčiau buvo sunku ištirti išsamias šių neuronų fiziologines savybes, neseniai buvo sukurta BAC transgeninių pelių linija, kuri šiuose neuronuose išreiškia GFP.Gong ir kt., 2003; Lobo ir kt., 2006) leido juos vizualizuoti in vitro griežinėlių preparatai, labai palengvinantys D2 ląstelių fiziologinio apibūdinimo galimybes.

Antroji elektrofiziologija pagrįstų testų kategorija apima genų inžinerijos naudojimą (žr. toliau), kad pakeistų pagrindinių ląstelių mechanizmų komponentų funkcinę išraišką, skirtą NAc neuronų jaudrumui ar jaudrumo moduliavimui. Teoriškai tai galėtų leisti moduliuoti slopinimus ar sužadinimus, susijusius su atitinkamai atlygiu ar pasibjaurėjimu, NAc neuronuose. Turint tai omenyje, turbūt naudingiausios tikslinės molekulės būtų tos, kurios dalyvauja nuo aktyvumo priklausomame neuronų jaudrumo moduliavime, o ne palaikant bazinį šaudymo greitį. Šie taikiniai greičiausiai suteiktų geresnę galimybę moduliuoti dirgiklių reakciją nei bendresni tikslai (pvz., Na+ kanalų subvienetai), todėl būtų galima įvertinti slopinimo / atlygio hipotezę. Pavyzdžiui, aktyvių neuronų šaudymo dažnį galima valdyti įvairiais jonų laidais, kurie sukelia smailes pohiperpoliarizacijas (AHP). Nutaikius į NAc neuronus genetinėmis (ar galbūt net farmakologinėmis) manipuliacijomis, nukreiptomis į kanalus, kurie gamina AHP, gali būti įmanoma sumažinti su pasibaisėjimu susijusių sužadinimo reakcijų mastą šiuose neuronuose ir taip patikrinti, ar šis fiziologinis pokytis koreliuoja su sumažėjusiu elgesiu. pasibjaurėjimo rodikliai.

B. Hipotezės tikrinimas su elgesio farmakologija

Vienas iš akivaizdžiausių farmakologinių testų būtų nustatyti, ar žiurkės pačios skiria dopamino D2 tipo agonistus tiesiai į NAc. Įdomu tai, kad ankstesnis darbas rodo, kad nors žiurkės pačios įveda į D1 ir į D2 panašių agonistų derinius į NAc, jos pačios neduoda nei vieno vaisto komponento, bent jau tirtomis dozėmis (Ikemoto ir kt., 1997). Nors iš pirmo žvilgsnio šis atradimas gali paneigti mūsų darbinę hipotezę, elektrofiziologiniai įrodymai rodo, kad D1 ir D2 receptorių aktyvinimas NAc neuronuose tam tikromis sąlygomis gali sumažinti jų membranų jaudrumą, o tai nepastebėta kaip atsakas nei į vieną. vienas agonistas (O'Donnell ir Grace, 1996). Be to, reikia daugiau darbo tiriant GABA agonistų intraNAc mikroinfuzijų poveikį elgsenai; istoriškai šiam darbui trukdė prastas benzodiazepinų, kurie, kaip žinoma, sukelia priklausomybę, tirpumas.Griffiths ir Ator, 1980 m), nepaisant jų tendencijos mažinti dopamino funkciją NAc (Mediena, 1982; Finlay ir kt., 1992 m: Murai ir kt., 1994 m) ir palyginti mažas tyrėjų skaičius, naudojantys smegenų mikroinjekcijų procedūras kartu su atlygio modeliais. Dar kiti būdai patikrinti mūsų hipotezę būtų ištirti manipuliacijų poveikį smegenų srityse, esančiose pasroviui nuo D2 receptorių turinčių MSN. Vėlgi, ankstyvieji įrodymai rodo, kad atlygį užkoduoja ventralinio blyškumo aktyvinimas, numanoma netiesioginio kelio MSN slopinimo pasekmė.Tindell et al., 2006).

C. Hipotezės tikrinimas naudojant genų inžineriją

Genų inžinerijos metodų, leidžiančių nukreipti indukuojamas arba sąlygines mutacijas į konkrečias smegenų sritis, sukūrimas bus svarbi priemonė mūsų hipotezėms patikrinti. Pelės, kurių GluRA (alternatyvi GluR1 nomenklatūra) ištrinta, jautrumas piktnaudžiavimo vaistams pakito (Vekovischeva ir kt., 2001 m; Dong ir kt., 2004; Mead ir kt., 2005 m, 2007), kai kurie iš jų atitinka mūsų darbo hipotezę, o kai kurie ne. GluR1 praradimas ankstyvame vystymosi etape gali smarkiai pakeisti reakciją į įvairius dirgiklius, įskaitant piktnaudžiavimo narkotikus. Be to, šioms GluR1 mutantinėms pelėms trūksta baltymų visose smegenyse, o čia apžvelgtuose tyrimuose pagrindinis dėmesys skiriamas mechanizmams, atsirandantiems NAc. Šie punktai yra ypač svarbūs, nes tikimasi, kad GluR1 praradimas kituose smegenų regionuose turės dramatišką, o kartais labai skirtingą poveikį su piktnaudžiavimu narkotikais susijusiam elgesiui. Kaip tik vienas pavyzdys, mes parodėme, kad GluR1 funkcijos moduliavimas VTA turi priešingą poveikį vaistų atsakams, palyginti su GluR1 moduliavimu NAbc (Carlezon ir kt., 1997; Kelz ir kt., 1999). GluR1 trūkumo pelių išvados neprieštarauja bendriems NAc ir VTA radiniams: konstitucinės GluR1 mutantės pelės yra jautresnės stimuliuojančiam morfino poveikiui (poveikis, kurį galima paaiškinti GluR1 praradimu NAc). , tačiau jie nesukuria laipsniško atsako į morfiną padidėjimo (poveikis, kurį galima paaiškinti GluR1 praradimu VTA). Atitinkamai, reikia būti atsargiems priskiriant erdvinį ir laiko aiškinimą duomenims, gautiems iš konstitucinių išmuštų pelių: literatūroje gausu pavyzdžių, baltymų, kurie turi labai skirtingą (o kartais ir priešingą) poveikį elgesiui, priklausomai nuo tiriamų smegenų regionų (žr. Carlezon ir kt., 2005).

Preliminarūs tyrimai su pelėmis, kurių indukuojama dominuojančios neigiamos CREB formos ekspresija – manipuliacija, kuri sumažina NAc MSN jaudrumą – yra itin jautrūs naudingam kokaino poveikiui, o nejautrūs κ-opioidų agonisto neigiamam poveikiui.DiNieri ir kt., 2006 m). Nors šios išvados atitinka mūsų darbo hipotezę, tolesni tyrimai (pvz., elektrofiziologija) gali padėti apibūdinti šių poveikių fiziologinį pagrindą. Nepaisant to, padidėjęs gebėjimas erdvėje ir laike kontroliuoti genų, reguliuojančių NAc MSN jaudrumą, ekspresiją, leis palaipsniui atlikti sudėtingesnius mūsų darbo hipotezės testus.

D. Hipotezės tikrinimas smegenų vaizdavimu

Funkcinis smegenų vaizdavimas gali pakeisti mūsų supratimą apie biologinį pasitenkinimo ir baimės nuotaikos būsenų pagrindą gyvūnų modeliuose ir galiausiai žmonėms. Preliminarūs vaizdinių tyrimų, kuriuose dalyvavo budrūs nežmoginiai primatai, duomenys suteikia ankstyvų įrodymų, patvirtinančių aukščiau aprašytą darbo hipotezę. Didelės κ-opioidų agonisto U69,593 XNUMX dozės į veną, kuri priklauso vaistų klasei, sukeliančių gyvūnų pasibjaurėjimą.Bals-Kubik ir kt., 1993; Carlezon ir kt., 2006) ir disforija žmonėms (Pfeiffer ir kt., 1986; Wadenbergas, 2003 m) – sukelia didelį nuo deguonies kiekio kraujyje priklausomo (BOLD) funkcinio MRT atsako padidėjimą NAc (Pav 3: iš MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, SS Negus, neskelbti pastebėjimai; naudojamas su leidimu). Tiek, kiek BOLD signalo atsakai atspindi sinapsinį aktyvumą, teigiamas BOLD atsakas, kurį sukelia U69,593 NAc, atitinka padidėjusį MSN aktyvumą, galbūt dėl sumažėjusio dopamino įvedimo (DiChiara ir Imperato, 1988 m; Carlezon ir kt., 2006). Priešingai, teigiamų BOLD signalo atsakų NAc akivaizdžiai nėra po gydymo ekvipotente fentanilio, labai priklausomybę sukeliančio μ-opioidų agonisto, doze. Nors šie fentanilio duomenys nerodo NAc slopinimo per se, BOLD aktyvumo nebuvimas šiame regione neprieštarauja mūsų darbo hipotezei. Akivaizdu, kad norint apibūdinti šių BOLD signalo pokyčių reikšmę, reikia papildomų farmakologinių ir elektrofiziologinių tyrimų. Didesnio magnetinio lauko stiprumo sistemų kūrimas pradeda įgalinti pažangiausius funkcinius vaizdus ir spektroskopiją žiurkėms ir pelėms, atveriant duris detalesniam BOLD signalų ir pagrindinių smegenų funkcijų supratimui.

Intraveninės μ-opioidų agonisto fentanilio ir κ-opioidų agonisto U69,593 infuzijos sukelia persidengiančius, bet anatomiškai selektyvius kraujo deguonies lygio priklausomus funkcinius MRT (BOLD fMRI) atsakus budriems cynomolgus beždžionių patinams (N=3). ...

VI. Išvados

Mes siūlome paprastą nuotaikos modelį, kuriame atlygį užkoduoja sumažėjęs NAc MSN aktyvumas, o nepasitenkinimą koduoja padidėjęs tų pačių ląstelių aktyvumas. Mūsų modelį patvirtina daug įrodymų, jau esančių literatūroje, nors reikia atlikti griežtesnius testus. Tai taip pat atitinka klinikinius tyrimus, rodančius, kad narkomanų NAc yra sumažėjęs slopinančių dopamino D2 tipo receptorių skaičius, o tai gali sumažinti jautrumą natūraliems atlygiams ir pabloginti priklausomybės ciklą.Volkow ir kt., 2007). Nuolatinis molekulinių ir smegenų vaizdavimo metodų tobulinimas sukuria mokslinių tyrimų aplinką, kuri būtų palanki tyrimams, galintiems patvirtinti arba paneigti šį modelį, planuoti. Nepaisant to, geresnis šių nuotaikos būsenų molekulinio pagrindo supratimas yra nuolat svarbus ir aktualus, ypač dėl to, kad dešimtmečius trukusių tyrimų metu sukauptos žinios yra naudojamos kuriant naujoviškus metodus, kurie galėtų būti naudojami priklausomybės ir kitų būklių (pvz., nuotaikos sutrikimų) gydymui ir prevencijai. ) susijęs su motyvacijos sutrikimu.

Padėka

Finansuojamas Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto (NIDA) stipendijos DA012736 (WAC) ir DA019666 (MJT) ir McKnight-Land Grant profesūra (MJT). Dėkojame MJ Kaufmanui, B. deB. Fredrickui ir SS Negusui už leidimą cituoti nepaskelbtus duomenis iš jų smegenų vaizdo tyrimų su beždžionėmis.

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

Albinas RL, Young AB, Penney JB. Bazinių ganglijų sutrikimų funkcinė anatomija. Tendencijos neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatominės vietos, tarpininkaujančios opioidų motyvaciniam poveikiui, kaip nustatyta sąlyginės vietos pasirinkimo paradigmoje žiurkėms. J Pharmacol Exp Ten. 1993;264: 489-95. [PubMed]
Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduliuoja kokaino atlygį, motyvaciją ir striatalinio neurono jaudrumą. J Neuroscience. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Bendrieji, mu ir kappa opioidų antagonistai nucleus accumbens keičia maisto suvartojimą nepriteklių, gliukoprivinėmis ir skaniomis sąlygomis. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
Bozarth MA, Wise R. Intrakranijinis morfino įvedimas į žiurkių ventralinę tegmentinę sritį. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
Bozarth MA, Wise RA. Opiatų sustiprinimo nerviniai substratai. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983;7: 569-75. [PubMed]
Caine SB, Negus SS, Mello NK. Dopamino D (1 tipo) ir D (2 tipo) agonistų poveikis kokaino savarankiškam vartojimui rezus beždžionėms: greitas kokaino dozės ir poveikio funkcijų įvertinimas. Psychopharmacol. 2000;148: 41-51. [PubMed]
Caine SB, Negus SS, Mello NK, Bergman J. Dopamino D (1 tipo) ir D (2 tipo) agonistų poveikis žiurkėms, kurios savarankiškai vartoja kokainą. J Pharmacol Exp Ten. 1999;291: 353-60. [PubMed]
Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Įrodymai, kad atskiros neuronų grandinės branduolyje accumbens koduoja kokainą, palyginti su „natūraliu“ (vandens ir maisto) atlygiu. J Neuroscience. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Į depresiją panašus kappa-opioidų receptorių agonisto salvinorin A poveikis žiurkių elgesiui ir neurochemijai. J Pharmacol Exp Ten. 2006;316: 440-7. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Jautrumas morfinui, sukeltas viruso sukelto genų perdavimo. Mokslas. 1997;277: 812-4. [PubMed]
Carlezon WA, Devine DP, Wise RA. Nomifensino įpročius formuojantys veiksmai nucleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-7. [PubMed]
Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. Daugybė CREB veidų. Tendencijos neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
Carlezon WA, Nestler EJ. Padidėjęs GluR1 kiekis vidurinėse smegenyse: jautrumo piktnaudžiavimo narkotikams priežastis? Tendencijos neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB reglamentas dėl kokaino atlygio. Mokslas. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB reglamentas dėl kokaino atlygio. Mokslas. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
Carlezon WA, Wise RA. Apdovanojantis fenciklidino ir susijusių vaistų poveikis nucleus accumbens apvalkale ir priekinėje žievėje. J Neuroscience. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronų atsakai prefrontalinėje žievėje ir branduolyje, savarankiškai vartojant heroiną laisvai judančioms žiurkėms. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamino receptorių stimuliacija padidina GluR1 paviršiaus ekspresiją branduolių accumbens neuronuose. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Jr Dopamino D1 receptorių stimuliacijos elgesys ir molekulinis poveikis naloksono nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neuroscience. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr L tipo kalcio kanalų antagonisto diltiazemo mikroinjekcija į ventralinio branduolio accumbens apvalkalą palengvina kokaino sukeltos sąlyginės vietos pasirinkimą. Biol Psichiatrija. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA., Jr Mezokortikolimbinių kappa-opioidų agonisto U50,488 XNUMX mikroinjekcijų poveikis žiurkių intrakranijiniam savęs stimuliavimui. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 spaudoje.
Vaikiška suknelė AR. Ką žmogaus smegenų vaizdavimas gali pasakyti apie pažeidžiamumą priklausomybei ir atkryčiui? In: Milleris WR, Carroll KM, redaktoriai. Permąstyti piktnaudžiavimą narkotinėmis medžiagomis: ką rodo mokslas ir ką turėtume daryti. Niujorkas: Guilfordas; 2006. 46–60 p.
Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Pakartotinis kokainas pakeičia gliutamato receptorių subvienetų lygius žiurkių branduolio akumbensuose ir ventraliniame židinio plote, kurie sukelia elgsenos jautrinimą. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
Cooper DC, White FJ. L tipo kalcio kanalai moduliuoja glutamato sukeltą sprogimo aktyvumą nucleus accumbens in vivo. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
de Rover M, Lodder JC, Kits KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Nucleus accumbens vidutinių dygliuotų neuronų cholinerginis moduliavimas. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1988;85: 5274-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Sukeltas CREB veiklos sutrikimas nucleus accumbens pakeičia jautrumą naudingiems ir prodepresiniams vaistams. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokaino sukeltas dopamino neuronų sinapsinės jėgos stiprinimas: GluRA (-/-) pelių elgesio koreliacijos. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2004;101: 14282-14287. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB moduliuoja nucleus accumbens neuronų jaudrumą. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Kapa agonistų sukeltas dopamino išsiskyrimo sumažėjimas: veikimo vieta ir tolerancija. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
Dunn AJ. Su stresu susijęs smegenų dopaminerginių sistemų aktyvavimas. Ann NY akad mokslas. 1988;537: 188-205. [PubMed]
Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Smegenų stimuliacija ir morfino atlygio trūkumas pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. Psychopharmacol. 2005;182: 33-44. [PubMed]
Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Seksualinis elgesys, valgymas ir mezolimbinis dopaminas. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1:566A–567A. [PubMed]
Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Benzodiazepinų sukeltas ekstraląstelinės dopamino koncentracijos sumažėjimas nucleus accumbens po ūmaus ir pakartotinio vartojimo. Psychopharmacol. 1992;106: 202-8. [PubMed]
Franklinas TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbinis aktyvinimas cigarečių rūkymui, nepriklausomas nuo nikotino pašalinimo: perfuzijos fMRI tyrimas. Neuropsychopharmacol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 ir D2 dopamino receptorių reguliuojama striatonigrinių ir striatopallidalinių neuronų genų ekspresija. Mokslas. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
Goeders NE, Smith JE. Kortikos dopaminerginis dalyvavimas kokaino sustiprinime. Mokslas. 1983;221: 773-5. [PubMed]
Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Centrinės nervų sistemos genų ekspresijos atlasas, pagrįstas bakterijų dirbtinėmis chromosomomis. Gamta. 2003;425: 917-925. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminerginių neuronų uždegimo reguliavimas ir į tikslą nukreipto elgesio kontrolė. Tendencijos neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Opiatų abstinencijos sukeltas fos imunoreaktyvumas žiurkės išsiplėtusioje migdolinėje dalyje yra lygiagretus sąlyginio nepasitikėjimo vietai išsivystymu. Neuropsychopharmacol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
Griffiths RR, Ator NA. Benzodiazepino savarankiškas vartojimas gyvūnams ir žmonėms: išsami literatūros apžvalga. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amfetaminas padidina tarpląstelinę dopamino ir acetilcholino koncentraciją laisvai judančių žiurkių dorsolateriniame striatum ir nucleus accumbens. Neuroscience latvis. 1992;138: 137-140. [PubMed]
Hakanas RL, Henriksenas SJ. Opiatų įtaka nucleus accumbens neuronų elektrofiziologijai: dopamino ir ne dopamino mechanizmai. J Neuroscience. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Dopamino D1 aktyvinimas stiprina striatalinius NMDA receptorius dėl tirozino fosforilinimo priklausomo subvieneto prekybos. J Neuroscience. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. D2 dopamino receptorių įtraukimas į branduolį, esant opiatų abstinencijos sindromui. Gamta. 1994;371: 155-7. [PubMed]
Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intracerebrinės dopaminerginės transplantacijos nėra aktyvuojamos elektrinio pėdos smūgio streso, aktyvinančio in situ mezokortikolimbinius neuronus. Neuroscience latvis. 1988;90: 83-8. [PubMed]
Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Savarankiškas amfetamino įpurškimas tiesiai į smegenis. Psychopharmacol. 1983;81: 158-63. [PubMed]
Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. KA-AMPA valdomų glutamato receptorių kanalų Ca2+ pralaidumas priklauso nuo subvieneto sudėties. Mokslas. 1991;252: 851-3. [PubMed]
Hu XT, Basu S, baltas FJ. Pakartotinis kokaino vartojimas slopina HVA-Ca2+ potencialą ir padidina K+ kanalų aktyvumą žiurkės nucleus accumbens neuronuose. J neurofiziolas. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
Ikemoto I. Uoslės tuberkuliozės įtraukimas į kokaino atlygį: intrakranijinio savarankiško vartojimo tyrimai. J Neuroscience. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Dopamino D1 ir D2 receptorių vaidmuo branduolyje accumbens tarpininkaujant atlygiui. J Neuroscience. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokainas išskiria limbinį acetilcholiną endogeniniu dopamino poveikiu D1 receptoriams. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Neuronų šuolio aktyvumas besielgiančių žiurkių branduolyje savarankiškai vartojant etanolį. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
Johnson SW, Šiaurės RA. Opioidai sužadina dopamino neuronus vietinių interneuronų hiperpolarizacija. J Neuroscience. 1992;12: 483-8. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Panašus kasdienio kokaino poveikis ir stresas dėl mezokortikolimbinio dopamino neurotransmisijos žiurkėse. Biol Psichiatrija. 1989;25: 913-28. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Opiatų antagonistų, suleidžiamų į branduolį, poveikio žiurkių šėrimui ir sacharozės gėrimui tyrimas. J Pharmacol Exp Ten. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
Kelley AE. Ventralinė striatalinė apetitinės motyvacijos kontrolė: vaidmuo nurijus elgesį ir mokantis už atlygį. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Žiurkių nucleus accumbens pažeidimai sumažina opiatų atlygį, bet nekeičia konteksto specifinio opiatų toleravimo. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999;401: 272-6. [PubMed]
Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Nedidelės ir didelės depresijos paplitimas, koreliacijos ir eiga Nacionaliniame gretutinių ligų tyrime. J Affect Disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J Neuroscience. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
Leone P, Pocock D, Wise RA. Morfino ir dopamino sąveika: ventralinis tegmentinis morfinas padidina nucleus accumbens dopamino išsiskyrimą. Pharmacol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Dvigubas medialinių A10 dopamino neuronų vaidmuo afektiniame kodavime. Neuropsychopharmacol. 2008 spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. Striatalinės projekcijos neuronų potipių FACS masyvo profiliavimas nepilnamečių ir suaugusių pelių smegenyse. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Į antidepresantus panašus kappa-opioidų receptorių antagonistų poveikis atliekant priverstinio plaukimo bandymą su žiurkėmis. J Pharmacol Exp Ten. 2003;305: 323-30. [PubMed]
Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Opiatinio naudingo poveikio nebuvimas pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. Gamta. 1997;388: 586-9. [PubMed]
Malinow R, Malenka RC. AMPA receptorių prekyba ir sinaptinis plastiškumas. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
Mangiavacchi S, Wolf ME. D1 dopamino receptorių stimuliavimas padidina AMPA receptorių įterpimo greitį į kultivuojamų nucleus accumbens neuronų paviršių per kelią, kuris priklauso nuo baltymų kinazės A. J Neurochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioidų receptoriai: praeitis, dabartis ir ateitis. Tendencijos neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Šėrimo ir gėrimo poveikis acetilcholino išsiskyrimui laisvai besielgiančių žiurkių branduolyje, striatum ir hipokampe. J Neurochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Gria1 arba gria2 genų, koduojančių glutamaterginius AMPA receptorių subvienetus, ištrynimo poveikis pelėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. AMPA receptorių GluR1 subvienetai dalyvauja kontroliuojant elgesį kokaino poromis. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 343-353. [PubMed]
McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Slopinantis enkefalinų poveikis neuronams nucleus accumbens [procesas] J Physiol. 1977;267:40P–41P. [PubMed]
McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbinės ir motorinės grandinės, dėl kurių pėdų šokas sukelia kokaino ieškančio elgesio atkūrimą. J Neuroscience. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
Meredith GE. Sinapsinė sistema cheminiam signalizavimui nucleus accumbens. Ann NY akad mokslas. 1999;877: 140-56. [PubMed]
Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Nepageidaujama subjektyvi patirtis vartojant antipsichozinius vaistus ir jos ryšys su striataliniais ir ekstrastrialiniais D2 receptoriais: PET tyrimas sergant šizofrenija. Am J psichiatrija. 2007;164: 630-637. [PubMed]
Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Priešingas midazolamo ir beta-karbolino-3-karboksilato etilo esterio poveikis dopamino išsiskyrimui iš žiurkės branduolio accumbens, matuojamas in vivo mikrodializės būdu. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Mezolimbinio dopamino atlygio grandinė sergant depresija. Biol Psichiatrija. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. CAMP atsako elementą surišančio baltymo arba dinorfino slopinimas branduolyje accumbens sukelia į antidepresantą panašų poveikį. J Neuroscience. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL. Nucleus accumbens neuronų sudeginimas baigiamojoje diskriminacinio stimulo užduoties fazėje priklauso nuo ankstesnių atlygio nuspėjimo ženklų. J neurofiziolas. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. Dopaminerginis sužadinimo sumažinimas branduolio accumbens neuronuose, užfiksuotas in vitro. Neuropsychopharmacol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. Sinapsinė sąveika tarp jaudinamųjų aferentų su nucleus accumbens neuronais: priekinės žievės įvesties hipokampo užtvara. J Neuroscience. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
Senukai AŠ. Stiprinantis morfino poveikį nucleus accumbens. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
Parsegian A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr Virusinio vektoriaus sukeltas CREB ekspresijos padidėjimas nucleus accumbens sukelia anhedoniją atliekant žiurkės intrakranijinės savistimuliacijos (ICSS) testą. Soc Neurosci Abstr. 2006;33 spaudoje.
Pennartz CM, Boeijinga PH, Lopes da Silva FH. Lokaliai sukeltas potencialas žiurkės branduolio gabalėliuose: NMDA ir ne NMDA receptorių sąlygoti komponentai ir GABA moduliavimas. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
Peoples LL, West MO. Fazinis pavienių neuronų uždegimas žiurkės branduolio accumbens koreliavo su intraveninio kokaino vartojimo laiku. J Neuroscience. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Sukaupto hipoaktyvumo vaidmuo priklausomybėje nuo kokaino. „ScientificWorldJournal“. 2007;7: 22-45. [PubMed]
Pfausas JG. Seksualinio elgesio neurobiologija. Curr Opin Neurobiol. 1999;9: 751-8. [PubMed]
Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psichotomimezė, kurią sukelia kappa opiatų receptoriai. Mokslas. 1986;233: 774-6. [PubMed]
Phillips AG, LePiane G. Sąlyginio skonio nerimo sutrikimas žiurkėms stimuliuojant migdolą: kondicionuojantis efektas, o ne amnezija. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Pakitęs reagavimas į kokainą ir padidėjęs nejudrumas priverstinio plaukimo teste, susijęs su padidėjusia cAMP atsako elementą surišančio baltymo ekspresija nucleus accumbens. J Neuroscience. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
Rajadhyaksha A, Barczak A, Macías W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L tipo Ca(2+) kanalai yra būtini glutamato sąlygojamam CREB fosforilinimui ir c-fos geno ekspresijai striataliniuose neuronuose. J Neuroscience. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Savarankiško kokaino vartojimo išnykimas ir atsigavimas po 6-hidroksidopamino pažeidimų branduolyje. Pharmacol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neuronai iš prigimties yra suderinti su maloniais ir aversiniais skonio dirgikliais, koduoja jų prognozes ir yra susieti su variklio galia. Neuronas. 2005;45: 587-97. [PubMed]
Smithas KS, Berridge KC. Opioidinė limbinė grandinė už atlygį: sąveika tarp hedoninių branduolio ir pilvo blyškumo taškų. J Neuroscience. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. GluR1 AMPA receptorių fosforilinimo reguliavimas neostriatumoje dopamino ir psichostimuliatoriais in vivo. J Neuroscience. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Priešingos toniškai aktyvios endogeninės opioidinės sistemos moduliuoja mezolimbinį dopaminerginį kelią. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1992;89: 2046-50. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens ir amygdala yra galimi opiatų pasitraukimo stimuliuojančių poveikių substratai. Neurologija. 1990;37: 767-73. [PubMed]
Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Ūminė ir lėtinė dopamino receptorių stimuliacija moduliuoja AMPA receptorių prekybą nucleus accumbens neuronais, auginamais kartu su prefrontaliniais žievės neuronais. J Neuroscience. 2008;28: 4216-30. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 ir D2 dopamino receptorių moduliavimas striatalinio glutamaterginio signalizavimo striataliniuose vidutinio spygliuočių neuronuose. Tendencijos neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Ląstelių vietos kappa-opioidų receptorių aktyvavimui dinorfinu žiurkės branduolio accumbens apvalkale. J Neuroscience. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Vieno kanalo rekombinantinių AMPA receptorių savybės priklauso nuo RNR redagavimo, sujungimo variacijos ir subvieneto sudėties. J Neuroscience. 1997;17: 58-69. [PubMed]
Taha SA, Fields HL. Skonio ir apetito elgsenos kodavimas pagal atskiras neuronų populiacijas nucleus accumbens. J Neuroscience. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventralinis blyškus pavlovinių užuominų ir atlygio vaizdavimas: populiacijos ir rodiklių kodai. J Neuroscience. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
Tindell AJ, Smith KS, Peciña S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum šaudymas koduoja hedoninį atlygį: kai blogas skonis virsta geru. J neurofiziolas. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kapa-opioidų receptorių ligandų poveikis žiurkių intrakranijiniam savęs stimuliavimui. Psychopharmacol. 2004;172: 463-70. [PubMed]
Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA, Jr Brain atlygis, reguliuojamas AMPA receptorių subvienetais branduolio accumbens apvalkale. J Neuroscience. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
Todtenkopf MS, Stellar JR. Tirozino hidroksilazės imunoreaktyvios inervacijos įvertinimas penkiuose nucleus accumbens apvalkalo subregionuose žiurkėms, gydomoms pakartotiniu kokainu. Sinapsija. 2000;38: 261-70. [PubMed]
Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Opiatų antagonistai ir savęs stimuliavimas: į išnykimą panašūs atsako modeliai rodo selektyvų atlygio trūkumą. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
Turgeon SM, Pollack AE, Fink JS. Padidėjęs CREB fosforilinimas ir c-Fos bei FRA ekspresijos pokyčiai striatumoje lydi amfetamino jautrinimą. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Jūrų kiaulytės branduolio accumbens neuronų membranos savybės ir sinapsiniai atsakai in vitro. J neurofiziolas. 1989;61: 769-779. [PubMed]
Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uusi-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Pelėms, kurioms trūksta AMPA tipo glutamato receptorių-A subvienetų, pakinta morfino sukelta priklausomybė ir jautrinimas. J Neuroscience. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
„Volkow ND“, „Fowler JS“, „Wang GJ“, „Swanson JM“, „Telang F. Dopamine“ narkomanijos ir narkomanijos srityje: vaizdavimo tyrimų ir gydymo pasekmių rezultatai. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
Wadenbergas ML. Spiradolino savybių apžvalga: stiprus ir selektyvus kappa-opioidų receptorių agonistas. CNS Drug Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
Weiss RD. Farmakoterapijos laikymasis pacientams, sergantiems priklausomybe nuo alkoholio ir opioidų. Priklausomybė. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Dopamino D2 receptorių nebuvimas demaskuoja kokaino aktyvuojamų smegenų grandinių slopinamąją kontrolę. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2007;104: 6840-5. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Vakarų TE, Wise RA. Naltreksono poveikis nucleus accumbens, šoninės pagumburio ir ventralinės tegmentinės savistimuliacijos greičio ir dažnio funkcijoms. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Elgesio ir elektrofiziologiniai neigiamo poveikio rodikliai numato kokaino savarankišką vartojimą. Neuronas. 2008;57: 774-85. [PubMed]
Išmintingas RA. Atlygis už priklausomybę sukeliančius vaistus ir smegenų stimuliavimą. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
Išminčius RA. Neuroleptikai ir operantinis elgesys: anhedonijos hipotezė. Behav Brain Sci. 1982;5: 39-87.
Išminčius RA, Bozarth MA. Psichomotorinė stimuliavimo teorija. Psychol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
Wise RA, Rompré PP. Smegenų dopaminas ir atlygis. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
Mediena PL. GABAerginių agentų poveikis dopamino metabolizmui žiurkių nigrostrialiniame kelyje. J Pharmacol Exp Ten. 1982;222: 674-9. [PubMed]
Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Ventrinė tegmentinė sritis reikalinga elgsenos ir branduolio accumbens neuronų šaudymo atsakams į skatinamuosius signalus. J Neuroscience. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
Yun IA, Nicola SM, Fields HL. Kontrastingas dopamino ir glutamato receptorių antagonisto injekcijos į nucleus accumbens poveikis rodo nervinį mechanizmą, pagrindžiantį užuominų sukeltą tikslą nukreiptą elgesį. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
Zahmas DS. Nucleus accumbens šerdies ir apvalkalo subteritorijų funkcinės-anatominės pasekmės. Ann NY akad mokslas. 1999;877: 113-28. [PubMed]
Zhang XF, Hu XT, baltas FJ. Visų ląstelių plastiškumas kokaino pašalinimo metu: sumažėjusios natrio srovės nucleus accumbens neuronuose. J Neuroscience. 1998;18: 488-498. [PubMed]