Strialinis dopamino D2 / 3 receptorių prieinamumas atsparios depresijos gydymui (2015)

„PLoS One“. 2014; 9 (11): e113612.

Paskelbta internete 2014 Nov 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, redaktorius

Šis straipsnis buvo pataisytas. Žr. PLoS One. 2015 rugpjūčio 13 d.; 10(8): e0135764.

Eiti į:

Abstraktus

Keletas tyrimų parodė, kad depresijos simptomai pagerėjo gydant atsparią depresiją (TRD) po dopamino agonistų vartojimo, o tai rodo nenormalią dopaminerginę neurotransmisiją sergant TRD. Tačiau dopaminerginio signalizacijos vaidmuo matuojant striatalinį dopamino D2/3 receptorių (D2/3R) prisijungimas TRD tiriamiesiems netirtas. Mes naudojom [123I]IBZM vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT), skirta tirti D2/3R surišimą TRD. Mes įtraukėme 6 sunkius TRD pacientus, 11 sunkių TRD pacientų, vartojusių antipsichozinius vaistus (TRD AP grupė) ir 15 sveikų kontrolinių grupių. Rezultatai neparodė reikšmingo skirtumo (p = 0.75) tarp TRD sergančių pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų D2/3R prieinamumo juostoje. TRD AP grupėje D2/3R prieinamumas buvo reikšmingai mažesnis (atspindi antipsichozinių vaistų D2/3R užimtumą), palyginti su TRD pacientais ir sveikomis kontrolinėmis grupėmis (p<0.001), tačiau klinikiniai simptomai tarp TRD AP ir TRD pacientų nesiskyrė. Todėl šis preliminarus tyrimas nepateikia didelių D2/3 prieinamumo skirtumų sunkiais TRD sergantiems pacientams ir rodo, kad šiam TRD pogrupiui nebūdingas pakitęs dopaminerginis perdavimas. Atrodo, kad netipiniai antipsichoziniai vaistai neturi klinikinės naudos sunkiems TRD sergantiems pacientams, kurie išlieka depresija, nepaisant didelio D2/3R užimtumo..

Įvadas

Maždaug trečdalis pacientų, sergančių didžiuoju depresiniu sutrikimu (MDD), nereaguoja į du ar daugiau tyrimų su skirtingų klasių antidepresantais ir yra laikomi atspariais gydymui. [1], [2]. Gydymui atspari depresija (TRD) yra susijusi su blogesne prognoze ir didelėmis medicininėmis išlaidomis [3]. Šiuo metu mažai žinoma apie TRD patofiziologiją, tačiau keli tyrimai su TRD subjektais parodė depresijos simptomų pagerėjimą po gydymo dopamino agonistais. [4]-[6]. Todėl šie radiniai rodo, kad nenormalus dopaminerginis neurotransmisija yra susijusi su TRD patofiziologija [7].

Be to, nenormali dopaminerginė neurotransmisija taip pat yra susijusi su disfunkcinėmis atlygio / motyvacinėmis sistemomis ir anhedonija; absoliutus arba santykinis nesugebėjimas patirti malonumo. Anhedonija yra vienas iš dviejų pagrindinių simptomų, reikalingų MDD diagnozei [8]. Sergant TRD, anhedonija dažnai yra gilesnė ir ilgalaikė bei susijusi su atlygio / motyvacinių sistemų smegenyse trūkumu. Atlygį ir motyvaciją tarpininkauja mezolimbinė sistema, kuri yra vienas iš pagrindinių smegenų dopaminerginių takų. [7]. Šis mezolimbinis traktas kyla iš ventralinės tegmentinės srities (VTA) ir išsikiša į ventralinį striatumą (įskaitant nucleus accumbens), hipokampą ir migdolinį kūną.

Santykinai nedaug neurovaizdinių tyrimų ištyrė dopaminerginę sistemą sergant MDD naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) arba vieno fotono emisijos kompiuterinę tomografiją (SPECT), ir pranešta apie nenuoseklius rezultatus. [9], [10]. Tyrimai, tiriantys dopamino D2/3 receptorių (D2/3R) prieinamumas pranešė apie padidėjusį striatalinio D2/3R prieinamumą MDD sergantiems pacientams, palyginti su kontroline grupe. [11], [12], taip pat padidėjęs striatalinis D2/3R prieinamumas MDD pacientų, kuriems yra psichomotorinis atsilikimas, pogrupyje. [13], [14]. Padidėjęs D2/3R prieinamumas gali atspindėti arba padidėjusį D reguliavimą2/3 receptorius, padidėjęs receptorių afinitetas radioligandui arba sumažėjusi sinapsinė dopamino koncentracija [7]. Todėl pakitusios dopaminerginės funkcijos MDD atveju įrodymai yra neaiškūs, nes kiti tyrimai neparodė skirtumų tarp MDD ir sveikų kontrolinių asmenų. [15], [16]. Šių nenuoseklių išvadų paaiškinimas gali būti tas, kad šiuose tyrimuose dalyvavo MDD pacientai, turintys nevienalyčių klinikinių savybių, kurios gali būti skirtingų klinikinių pogrupių pagrindas. Įdomu tai, kad buvo pasiūlyta, kad TRD būdinga gilesnė nuotaikos reguliavimo tinklų disfunkcija, palyginti su negydoma depresija. [17], [18], o tai rodo, kad TRD pacientai yra blogiausioje nuolatinės depresijos spektro dalyje. Be to, kadangi TRD pacientai dažnai yra sunkesni anhedoniniai ir psichomotoriškai atsilikę ir dažniausiai nereagavo į serotonerginius ar noradrenerginius vaistus, TRD pacientų anomalijos gali būti susijusios su sumažėjusiu dopaminerginiu signalizavimu. Iki šiol D2/3R prisijungimas prie juostelių TRD pacientams nebuvo ištirtas.

Todėl šio tyrimo tikslas buvo ištirti striatalinį D2/3R jungimąsi sunkiais TRD sergantiems pacientams, siekiant patikrinti hipotezę, ar TRD sergantiems pacientams būdingas sumažėjęs dopaminerginis perdavimas, kurį atspindi padidėjęs D2/3R jungimasis.. In vivo atlikome striatalinio D2/3 surišimo matavimus 6 TRD sergantiems pacientams, palyginti su 15 sveikų kontrolinių asmenų. Mes papildomai ištyrėme antipsichozinių vaistų poveikį striataliniam D2 / 3R prieinamumui 11 TRD pacientų ir ar šie vaistai buvo susiję su simptomatikos pagerėjimu.

Metodai

Tematika

Mes įtraukėme 6 TRD pacientus, 11 TRD pacientų, vartojančių antipsichozinius vaistus (TRD AP grupė) ir 15 sveikų kontrolinių asmenų, atitinkančių amžių ir lytį. TRD pacientai buvo įdarbinti Akademinio medicinos centro (AMC) Psichiatrijos skyriuje Amsterdame ir St. Elisabeth ligoninėje Tilburge. Tyrimą patvirtino Amsterdamo universiteto AMC medicinos etikos komitetas (METC AMC) ir Šv. Elžbietos ligoninės medicinos etikos komitetas (METC St. Elisabeth). Visi tiriamieji pateikė raštišką informuotą sutikimą. TRD ir TRD AP tiriamųjų įtraukimo kriterijai buvo: (i) amžius nuo 18 iki 65 metų; (ii) bendroji Hamiltono depresijos vertinimo skalė (HAM-D) ≥18; (iii) pirminė MDD diagnozė pagal Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo (DSM-IV) kriterijus ir įvertinta pagal DSM-IV struktūrinį klinikinį interviu (SCID) [19]. Norėdami užfiksuoti sunkiausius TRD pacientus, įtraukėme tik tuos pacientus, kurių ligos trukmė viršija 2 metus ir kurie nereagavo į (i) bent du tinkamus dviejų skirtingų šiuolaikinių antidepresantų (selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių, serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorių) gydymą. , arba noradrenerginiai ir specifiniai serotonerginiai antidepresantai), ir (ii) triciklinis antidepresantas ir (iii) negrįžtamas monoaminooksidazės (MAO) inhibitorius ir (iv) mažiausiai 6 dvišalės elektrokonvulsinės terapijos (ECT) seansai. Atmetimo kriterijai buvo: (i) Parkinsono liga, demencija arba epilepsija; (ii) bipolinis sutrikimas; (iii) šizofrenija arba psichozė, nesusijusi su MDD; iv) piktnaudžiavimas alkoholiu ar narkotinėmis medžiagomis per pastaruosius 6 mėnesius; ir (v) asocialus asmenybės sutrikimas. Sveika kontrolė buvo patikrinta struktūriniu klinikiniu pokalbiu dėl DSM-IV sutrikimų, siekiant patvirtinti, kad nėra psichikos ar neurologinės ligos. [19]. Nė vienas iš sveikų dalyvių nepranešė apie psichikos ligų šeimos istoriją. Mes naudojome HAM-D [20] ir Montgomery Asberg depresijos vertinimo skalė (MADRS) [21] kiekybiškai įvertinti depresijos sunkumą. Atsparumo gydymui lygiui įvertinti buvo naudojamas Maudsley sustojimo metodas (MSM). [22],[23]. MSM balas apima įvairius klinikinius parametrus; dabartinės depresijos epizodo trukmė, simptomų sunkumas ir funkcionavimo lygis, išmatuotas pagal visuotinį funkcionavimo įvertinimą (GAF). Išsamų šių klinikinių kintamųjų sąrašą rasite Fekadu ir kt [22].

Vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos protokolas

SPECT skenavimas buvo atliktas naudojant 12 detektorių vieno pjūvio smegenų skaitytuvą (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, JAV). Tiriamiesiems buvo išmatuotas striatalinio D2/3R surišimo potencialas (BPND) naudojant selektyvų D2/3R antagonistą [123I] jodobenzamidas ([123I]IBZM). Taikėme boliuso / nuolatinės infuzijos metodą, kuris buvo išsamiai aprašytas anksčiau [24], [25]. SPECT duomenys buvo gauti 60 minučių, pradedant 120 minučių po radioligando infuzijos. Skenavimo dieną tiriamiesiems nebuvo leista vartoti alkoholio, kavos ir cigarečių, nes tai buvo siejama su pakitusiu striatalinio dopamino išsiskyrimu. [26], [27].

Vaizdo rekonstrukcija ir analizė

SPECT duomenys buvo atkurti 3-D režimu, o visų vaizdų slopinimo korekcija buvo atlikta, kaip aprašyta anksčiau [28]. Kiekybiniam įvertinimui buvo atlikta dominančio regiono (ROI) analizė. Fiksuotos ROI buvo išdėstytos striatum ir, kaip atskaitos taškas, pakaušio žievei [25]. Vidutinis striatalinis ir vidutinis pakaušio surišimas buvo apskaičiuotas iš dešinės ir kairės ROI. Tada BPND buvo apskaičiuotas kaip specifinio ir nespecifinio surišimo ((bendras aktyvumas striatumoje – aktyvumas pakaušio žievėje)/aktyvumo pakaušio žievėje santykis). Visus nuskaitymus analizavo vienas tyrėjas (CP), kuris buvo aklas klinikiniams duomenims. Norėdami įvertinti vertintojų susitarimą, du autoriai (CP ir BdK) nepriklausomai analizavo BPND dešimtyje dalykų. Vidinės klasės koreliacijos koeficientas (ICC) buvo 0.94 kairiojo ir 0.95 dešiniojo striatum, o tai rodo puikų abiejų vertintojų susitarimą.

Statistinė analizė

Amžiaus, HAM-D ir MADRS balų skirtumai buvo įvertinti taikant vienpusę dispersijos analizę (ANOVA), o lyčių skirtumai – taikant chi kvadrato testą. TRD, TRD AP ir sveikų kontrolinių asmenų striatalinio D2/3R prieinamumo palyginimas taip pat buvo atliktas naudojant ANOVA. Taikant mažiausiai reikšmingo skirtumo (LSD) ANOVA post-hoc testą, buvo ištirti D2/3R prieinamumo skirtumai tarp TRD pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų, tarp TRD AP pacientų ir sveikų kontrolinių grupių bei tarp TRD AP ir TRD pacientų. Kadangi D2/3R prieinamumą įtakoja amžius [29] ir lytis [30], mes papildomai įtraukėme šiuos kintamuosius kaip kovariatorius į grupės analizę, naudodami vienpusę kovariacijos analizę (ANCOVA). Dviejų dalių tikimybės reikšmė 0.05 buvo pasirinkta kaip reikšmingumo lygis.

rezultatai

Paciento charakteristikos

TRD, TRD AP ir kontroliniai subjektai buvo panašūs pagal amžių ir lytį (Lentelė 1). TRD ir TRD AP pacientų HAM-D ir MADRS balai nesiskyrė, o tai nerodo depresijos sunkumo skirtumo tarp abiejų grupių. Vidutinis TRD pacientų MSM balas buvo 11.8 (±1.0), o TRD AP pacientų – 11.8 (±0.5), o tai rodo aukštą atsparumo gydymui abiejose grupėse. Pateikta kiekvieno TRD ir TRD AP paciento vaistų vartojimo apžvalga Lentelė 2.

Lentelė 1 

TRD, TRD AP ir sveikų kontrolinių asmenų demografiniai ir klinikiniai rodikliai.
Lentelė 2 

Psichofarmakologiniai vaistai, vartojami TRD ir TRD AP pacientams.

SPECT vaizdavimas

Tarp TRD sergančių pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų nebuvo reikšmingų skirtumų, susijusių su vidutiniu D2/3R prieinamumu D0.75/XNUMXR (p = XNUMX), o tai rodo, kad dopaminerginė neurotransmisija reikšmingai nepasikeitė TRD sergantiems pacientams.Lentelė 1, 1 pav ir Ir2) .2). Standartizuotas efekto dydis buvo 0.21. Be to, vidutinis D2/3R prieinamumas TRD AP grupėje buvo žymiai mažesnis, palyginti su TRD (p = 0.001), ir su sveikų kontroline grupe (p<0.001). Kadangi visi antipsichoziniai vaistai, kuriuos vartojo TRD AP pacientai, buvo dopamino receptorių antagonistai, tai rodo stiprų striatalinio D2/3R užimtumą.Lentelė 1, 2 pav; užimtumas 50%±20%). Amžiaus ir lyties korekcija šiems rezultatams reikšmingos įtakos neturėjo.

1 pav 

D2/3R prieinamumo skersiniai vaizdai.
2 pav 

Striatal D2/3R prieinamumas TRD, TRD AP ir sveikiems kontroliniams asmenims.

Diskusija

Šis preliminarus tyrimas, mūsų žiniomis, yra pirmasis, tiriantis striatalinio D2/3R prieinamumą TRD. Mes įtraukėme unikalią sunkių TRD pacientų grupę, kuriai buvo galima giliai stimuliuoti smegenis, kurių ligos trukmė ilgesnė nei 2 metai, apibrėžta kaip atsako nebuvimas į mažiausiai keturis tinkamus skirtingų antidepresantų gydymo būdus ir mažiausiai 6 dvišalės ECT seansus. Mes neparodėme reikšmingų skirtumų tarp D2 / 3R prieinamumo TRD sergantiems pacientams, palyginti su sveikomis kontrolėmis, o tai rodo, kad dopaminerginė neurotransmisija reikšmingai nepasikeitė sergant TRD. Be to, TRD AP tiriamiesiems buvo žymiai sumažėjęs D2/3R pasiekiamumas juostoje, palyginti su TRD ir sveikais kontroliniais asmenimis, o tai rodo didelį D2/3R užimtumą (apytikriai 50 %) šių netipinių antipsichozinių vaistų. Įdomu tai, kad nepaisant šių didelių receptorių užimtumo skirtumų, depresijos simptomai nepagerėjo TRD AP tiriamiesiems.

Anksčiau buvo pasiūlyta, kad ypač TRD yra susijęs su dopaminergine disfunkcija [7]. Kadangi TRD būdinga gilesnė nuotaikos reguliavimo tinklų disfunkcija [17], [18], mes tikėjomės, kad jiems bus sunkesnė dopaminerginė disfunkcija ir dėl to padidės D2 / 3R prieinamumas, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Nepaisant to, mes nepastebėjome reikšmingo skirtumo tarp striatalinio D2 / 3R prieinamumo TRD sergantiems pacientams, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Siūlome keletą šios išvados paaiškinimų. Pirma, kiti tyrimai pranešė apie D2/3R prieinamumo skirtumus pacientams, kuriems yra psichomotorinis atsilikimas [13], [14]. Savo pavyzdyje psichomotoriniam atsilikimui matuoti naudojome 8 HAM-D balų elementą (diapazonas nuo 0 iki 4), kuris parodė, kad šie TRD pacientai kenčia nuo psichomotorinio atsilikimo tik vidutiniškai. Deja, mūsų tyrime trūksta jautresnių testų, skirtų motoriniam atsilikimui išmatuoti, pavyzdžiui, bakstelėjimo pirštu užduoties [14]. Todėl negalime atmesti galimybės, kad mūsų pacientai buvo mažiau psichomotoriškai atsilikę nei ankstesniuose tyrimuose [13], [14]. Antra, į šį pavyzdį TRD pacientai buvo įtraukti tik po to, kai nereagavo į MAO inhibitorius. Kadangi MAO inhibitoriai didina dopamino koncentraciją, galima daryti prielaidą, kad ypač pacientų pogrupyje, kurio atsakas į MAO inhibitorius yra geras, gali būti hipodopaminerginė būsena. Tai galėtų paaiškinti, kodėl dabartinėje į MAO inhibitorius nereaguojančių asmenų imtyje nenustatyta skirtumų tarp striatalinio D2/3R prieinamumo. Tačiau ši hipotezė dar nebuvo ištirta. Trečia, dabartinis mėginys gali būti per mažas, kad būtų galima nustatyti striatalinio D2 / 3R prieinamumo skirtumus tarp TRD ir kontrolinių subjektų. Tačiau svarbu tai, kad standartizuotas efekto dydis buvo mažas (d = 0.21, 343). Tai reiškia, kad turi būti įtraukti mažiausiai 0.8 pacientai, kad būtų parodytas reikšmingas grupės skirtumas (esant statistinei galiai 2). Todėl tikimybė, kad būsimuose didesniuose tyrimuose padidės D3/2R prieinamumas šiame TRD pacientų pogrupyje, atrodo, yra maža. Be to, mūsų dabartinės išvados atitinka kelis MDD tyrimus, kuriuose taip pat nebuvo pranešta apie D3 / XNUMXR prieinamumo skirtumus, palyginti su sveikomis kontrolėmis. [15], [16]. Tačiau į šiuos tyrimus buvo įtrauktos skirtingos klinikinės grupės, kuriose dažniausiai gydomi pacientai, kurių ligos trukmė buvo trumpesnė, o tai trukdo tiesioginiam palyginimui.

Kaip ir tikėtasi, TRD AP tiriamiesiems buvo žymiai sumažėjęs striatalinis D2/3R prieinamumas, palyginti su TRD subjektais (tai atspindi antipsichozinių vaistų D2/3R užimtumą). Dabartinis D2/3R užimtumas (apie 50 %) TRD AP grupėje yra panašus į šizofrenija sergančių pacientų netipinių antipsichozinių vaistų užimtumą. [31], [32]. Kadangi neparodėme reikšmingų depresijos simptomų skirtumų tarp šių grupių, esant tinkamam užimtumo lygiui, tai rodo, kad nei monoterapija, nei papildymas netipiniais antipsichoziniais vaistais neteikia klinikinės naudos šioje specifinėje TRD grupėje, o tai rodo, kad šie antipsichoziniai vaistai gali būti mažinami šiems pacientams. Svarbu tai, kad visi antipsichoziniai vaistai, kuriuos vartoja TRD AP pacientai, turi pastebimą 5-HT2A receptorių užimtumas, kuris, kaip įrodyta, pagerina depresijos simptomus [33]. 5-HT2A Todėl šių pacientų receptorių užimtumas negali paaiškinti klinikinio pagerėjimo šioje grupėje. Neatsakymo paaiškinimas gali būti tas, kad visi šie netipiniai antipsichoziniai vaistai yra dopamino receptorių antagonistai. Įdomu tai, kad keli tyrimai parodė, kad papildomi dopamino agonistai, tokie kaip pramipeksolis, yra veiksmingi TRD sergantiems pacientams. [6], [34], [35] Tai rodo, kad dopamino agonistų didinimo terapija taip pat gali būti veiksminga dabartiniams sunkiems TRD pacientams. Mes spėliojame, kad tiesioginis dopamino D2/3 receptorių stimuliavimas gali būti naudingas skatinant motyvacinius procesus smegenyse. [36].

Nepaisant dažno netipinių antipsichozinių vaistų vartojimo sergant psichozine depresija [37], [38], buvo įrodyta, kad mažos šių vaistų dozės padidinimas (nepsichozės) TRD sergantiems pacientams yra veiksmingas. [39], [40]. Tačiau šiuose padidinimo tyrimuose TRD dažniausiai buvo apibrėžtas kaip atsako nebuvimas tik į du antidepresantų tyrimus. Be to, dabartiniai TRD pacientai nereagavo į daugiau antidepresantų klasių, tokių kaip tricikliai antidepresantai ir MAO inhibitoriai, o tai gali dar labiau paaiškinti nereagavimą į netipinius antipsichozinius vaistus, kurie gali neturėti klinikinės naudos sunkesniems TRD sergantiems pacientams. Tačiau atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas būtų reikalingas, kad būtų galima aiškiai nuspręsti, ar antipsichozinis padidinimas esant sunkiam TRD yra kliniškai naudingas.

Pripažįstame keletą šio tyrimo apribojimų. Pirma, keli tyrimai parodė, kad juostoje yra ne tik D2/3 receptorių, bet ir dopamino D1 receptorių, kurie veikia skirtingais tarpląsteliniais keliais. [41]. Dopamino D1 receptorius yra D1 tipo pošeimio dalis, kuri taip pat apima dopamino D5 receptorius. [41]. Striataliniai D1 receptoriai yra tiesioginio nigrostrialinio išėjimo kelio dalis, tuo tarpu D2 receptoriai yra labiau paplitę netiesioginiame kelyje [42]. Nepaisant šių funkcinių skirtumų, tyrimas su gyvūnais parodė, kad D1 ir D2 receptorių aktyvinimas branduolio apvalkale turi bendradarbiavimo poveikį motyvacijos reguliavimui, ty dopamino sąlygojamiems atlygio procesams. [43]. Kadangi depresija buvo susijusi su neveikiančia atlygio / motyvacijos sistema [44], [45], šie rezultatai rodo, kad pakitusi D1 receptorių ekspresija gali sukelti MDD pacientų motyvacinės sistemos sutrikimus. Tačiau, kiek žinome, jokiame tyrime su žmonėmis nebuvo tiriamas D1 prieinamumas MDD ar TRD. Pozitronų emisijos tomografijos (PET) radioligandas [11C] SCH23390 jungiasi prie dopamino D1 tipo receptorių [46], o kiek mažesniu mastu – D5 receptorius. Kadangi D5 receptorių ekspresija striatumoje yra mažesnė, [11C] SCH23390 surišimas daugiausia atspindės D1 receptorių prieinamumą. [11C] SCH23390, bet ir kiti ligandai, tokie kaip [11C]NNC 756 [47] arba [11C]SKF 82957 [48] todėl galėtų būti naudojamas tiriant striatalinio dopamino D1 receptorių prieinamumą MDD ir TRD sergantiems pacientams.

Antra, trys iš šešių TRD pacientų vartojo psichotropinius vaistus, kurie galėjo turėti įtakos striataliniam D2/3R prieinamumui. Vienas iš šių pacientų vartojo MAO inhibitorių, kurie padidina sinapsinio dopamino koncentraciją juostoje. [49]. Todėl šio vaisto vartojimas galėjo sumažinti šio paciento striatalinį D2/3R prieinamumą dėl padidėjusios konkurencijos su radioligandu. Tačiau šio paciento pašalinimas rezultatų nepakeitė. Tiesą sakant, reikia labai padidinti dopamino koncentraciją, kad sumažėtų [123I]IBZM surišimas in vivo. Kitas TRD pacientas vartojo mirtazapiną, kuris yra noradrenerginis ir specifinis serotonerginis antidepresantas (NaSSA). Nors mirtazapinas neturi afiniteto dopamino receptoriams, jis padidina dopamino išsiskyrimą prefrontalinėje ir pakaušio žievėje aktyvuodamas 5-HT.1A receptorius ir blokuoja α2-adrenerginius receptorius [50], [51]. Tačiau nėra įrodymų, kad mirtazapinas padidintų dopamino išsiskyrimą iš striato, o tai rodo, kad vartojant mirtazapiną, D2/3R prisijungimas prie juostelių nepakinta. Trečia, su [123I]IBZM galime išmatuoti striatalinius D2/3R in vivo. Tačiau dėl to negalime atmesti ekstrastriatinės D2 / 3R skirtumų TRD, kurių negalima kiekybiškai įvertinti. Galiausiai, mes nepasirinkome TRD pacientų remdamiesi simptomais, tokiais kaip psichomotorinis atsilikimas ir (arba) anhedonija, kurie gali būti pogrupis su sumažėjusiu D2 / 3R prieinamumu.

Apibendrinant galima teigti, kad šis tyrimas nenustatė skirtumų tarp striatalinių D2/3R receptorių prieinamumo stipriai gydymui atspariems MDD sergantiems pacientams, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis. Tai prieštarauja hipotezei, kad TRD būdingas pakitęs dopaminerginis perdavimas. Be to, rezultatai parodė, kad papildomas gydymas antipsichoziniais vaistais sumažino striatalinių D2/3R receptorių prieinamumą (dėl to, kad antipsichoziniai vaistai užima D2/3R) sergant TRD. Svarbu tai, kad šiems TRD AP sergantiems pacientams depresijos simptomai nesumažėjo, tai rodo, kad pacientams, kuriems buvo skirti skirtingi antidepresantai ir kurie išlieka depresija, netipiniai antipsichoziniai vaistai neturi klinikinio pranašumo.

Padėka

Dėkojame Elsmarieke van de Giessen ir Evelien Zoons už sveiką kontrolę, taip pat pacientams ir sveikoms kontrolėms už dalyvavimą SPECT skenavime. Suteiktos sveikos kontrolės: EvdG, EZ.

Finansavimo ataskaita

Dr. HG Ruhé remia NWO/ZonMW VENI-Grant Nr. 016.126.059. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą, renkant ir analizuojant duomenis, priimant sprendimą publikuoti ar rengiant rankraštį.

Nuorodos

1. Greden JF (2001) Ligos našta gydymui atspari depresija. J Clin Psychiatry 62 Suppl 1626–31. [PubMed]
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW ir kt. (2006) Ūmūs ir ilgalaikiai rezultatai ambulatoriškai sergantiems depresija sergantiems pacientams, kuriems reikia vieno ar kelių gydymo etapų: STAR*D ataskaita. Am J Psychiatry 163: 1905–1917. [PubMed]
3. Ustun TB, Kessler RC (2002) Pasaulinė depresinių sutrikimų našta: trukmės klausimas. Br J Psychiatry 181: 181–183. [PubMed]
4. Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M ir kt. (2013) Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas pramipeksolio padidinimo, gydant gydymui atsparų didžiosios depresijos sutrikimą, tyrimas. J Clin Psychiatry 74: e636–e641. [PubMed]
5. Inoue T, Kitaichi Y, Masui T, Nakagawa S, Boku S ir kt. (2010) Pramipeksolis 2 stadijos gydymui atspariai didžiajai depresijai: atviras tyrimas. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34: 1446–1449. [PubMed]
6. Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P ir kt. (2002) Pramipeksolis gydant atsparią depresiją: 16 savaičių trukmės natūralistinis tyrimas. Bipolinis sutrikimas 4: 307–314. [PubMed]
7. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dopamino vaidmuo depresijos patofiziologijoje. Arch Gen Psychiatry 64: 327–337. [PubMed]
8. Amerikos psichiatrų asociacija (1994 m.) Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, 4 leidimas: American Psychiatric Press.
9. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dopamino vaidmuo depresijos patofiziologijoje. Arch Gen Psychiatry 64: 327–337. [PubMed]
10. Ruhe HG, Visser KD, Frokjaer VG, Haarman CM, Klein C ir kt. (2014) Depresinių sutrikimų molekulinis vaizdavimas PET ir SPECT psichiatrijoje, den Boer, JA; red.: Springer Verlag, p. 93–172.
11. D'haenen HA, Bossuyt A (1994) Dopamino D2 receptoriai esant depresijai, išmatuoti naudojant vieno fotono emisijos kompiuterinę tomografiją. Biol Psychiatry 35: 128-132. [PubMed]
12. Shah PJ, Ogilvie AD, Goodwin GM, Ebmeier KP (1997) Klinikinės ir psichometrinės koreliacijos dopamino D2 surišimo sergant depresija. Psychol Med 27: 1247–1256. [PubMed]
13. Ebert D, Feistel H, Loew T, Pirner A (1996) Dopaminas ir depresija – striatalinis dopamino D2 receptorius SPECT prieš ir po gydymo antidepresantais. Psychopharmacology (Berl) 126: 91–94. [PubMed]
14. Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K ir kt. (2006) Padidėjęs putameno D(2) receptorių surišimo potencialas esant didžiajai depresijai ir motoriniam atsilikimui: [11C]rakloprido pozitronų emisijos tomografijos tyrimas. Am J Psychiatry 163: 1594–1602. [PubMed]
15. Parsey RV, Oquendo MA, Zea-Ponce Y, Rodenhiser J, Kegeles LS ir kt. (2001) Dopamino D(2) receptorių prieinamumas ir amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas sergant vienpoline depresija. Biol Psychiatry 50: 313-322. [PubMed]
16. Yang YK, Yeh TL, Yao WJ, Lee IH, Chen PS ir kt. (2008) Didesnis dopamino transporterių prieinamumas pacientams, sergantiems didžiule depresija – dviejų izotopų SPECT tyrimas. Psychiatry Res 162: 230–235. [PubMed]
17. Konarski JZ, Kennedy SH, McIntyre RS, Rafi-Tari S, Soczynska JK ir kt. (2007) Ryšys tarp regioninio smegenų metabolizmo, ligos sunkumo ir amžiaus depresija sergantiems asmenims. Psychiatry Res 155: 203–210. [PubMed]
18. Paillere Martinot ML, Martinot JL, Ringuenet D, Galinowski A, Gallarda T ir kt. (2011) Pradinis smegenų metabolizmas esant atspariai depresijai ir atsakui į transkranijinę magnetinę stimuliaciją. Neuropsychopharmacology 36: 2710–2719. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
19. Pirmasis MB (2012 m.) Struktūrinis klinikinis interviu dėl DSM-IV-TR I ašies sutrikimų, tyrimo versija, pacientų leidimas: Niujorko valstijos psichiatrijos institutas.
20. Hamilton M (1960) Depresijos vertinimo skalė. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56–62. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. Montgomery SA, Asberg M (1979) Nauja depresijos skalė, sukurta taip, kad būtų jautri pokyčiams. Br J Psychiatry 134: 382–389. [PubMed]
22. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B ir kt. (2009) Daugiamatė priemonė atsparumui depresijos gydymui kiekybiškai įvertinti: Maudsley sustojimo metodas. J Clin Psychiatry 70: 177–184. [PubMed]
23. Ruhe HG, van RG, Spijker J, Peeters FP, Schene AH (2012) Staging Method for Treatment proofdepression. Sisteminga apžvalga. J Affect Disord 137: 35–45. [PubMed]
24. Booij J, Korn P, Linszen DH, van Royen EA ir kt. (1997) Endogeninio dopamino išsiskyrimo įvertinimas metilfenidatu naudojant jodo-123 jodobenzamido vieno fotono emisijos tomografiją. Eur J Nucl Med 24: 674–677. [PubMed]
25. Boot E, Booij J, Zinkstok JR, Linszen DH, Baas F ir kt. (2010) Striatal D(2) receptorių surišimas esant 22q11 delecijos sindromui: [123I]IBZM SPECT tyrimas. J Psychopharmacol 24: 1525–1531. [PubMed]
26. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO (2004) Dopaminerginis kofeino poveikis žmogaus striatum ir talamuose. Neuroreport 15: 281–285. [PubMed]
27. Nevo I, Hamon M (1995) Neurotransmiteriai ir neuromoduliaciniai mechanizmai, susiję su piktnaudžiavimu alkoholiu ir alkoholizmu. Neurochem Int 26: 305–336. [PubMed]
28. Booij J, Tissingh G, Boer GJ, Speelman JD, Stoof JC ir kt. (1997) [123I]FP-CIT SPECT rodo ryškų striatalinio dopamino transporterio žymėjimo sumažėjimą sergant ankstyva ir pažengusia Parkinsono liga. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62: 133–140. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
29. Rinne JO, Hietala J, Ruotsalainen U, Sako E, Laihinen A ir kt. (1993) Žmogaus striatalinio dopamino D2 receptorių tankio mažėjimas su amžiumi: PET tyrimas su [11C]raklopridu. J Cereb Blood Flow Metab 13: 310–314. [PubMed]
30. Trainor BC (2011) Streso atsakai ir mezolimbinė dopamino sistema: socialinis kontekstas ir lyčių skirtumai. Horm Behav 60: 457–469. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
31. Kapur S, Zipursky RB, Remington G (1999) Klinikinės ir teorinės klozapino, risperidono ir olanzapino 5-HT2 ir D2 receptorių užimtumo pasekmės sergant šizofrenija. Am J Psychiatry 156: 286–293. [PubMed]
32. Tauscher J, Hussain T, Agid O, Verhoeff NP, Wilson AA ir kt. (2004) Lygiavertis dopamino D1 ir D2 receptorių užimtumas su klozapinu: skirtumas nuo kitų netipinių antipsichozinių vaistų. Am J Psychiatry 161: 1620–1625. [PubMed]
33. Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F (2004) 5-HT1A ir 5-HT2A receptorių terapinis vaidmuo sergant depresija. J Psychiatry Neurosci 29: 252–265. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Hori H, Kunugi H (2012) Pramipeksolio, dopamino receptorių agonisto, kaip pagalbinio gydymo atsparios depresijos veiksmingumas: atviras tyrimas. ScientificWorldJournal 2012: 372474. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. Izumi T, Inoue T, Kitagawa N, Nishi N, Shimanaka S ir kt. (2000) Atviras triciklinės ir heterociklinės antidepresantams atsparios depresijos gydymas pergolidu. J Affect Disord 61: 127–132. [PubMed]
36. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P ir kt. (2009) Pramipeksolio poveikis nuotaikai ir motyvacijos simptomams sergant Parkinsono liga: placebu kontroliuojamų tyrimų metaanalizė. Clin Ther 31: 89–98. [PubMed]
37. Farahani A, Correll CU (2012) Ar psichozinei depresijai reikia antipsichozinių vaistų ar antidepresantų? Sisteminė tyrimų, kuriuose antidepresantų ar antipsichozinių vaistų monoterapija lyginama su kombinuotu gydymu, apžvalga ir metaanalizė. J Clin Psychiatry 73: 486–496. [PubMed]
38. Wijkstra J, Lijmer J, Burger H, Geddes J, Nolen WA (2013) Farmakologinis psichozinės depresijos gydymas. Cochrane duomenų bazės sistema, 11 redakcija: CD004044. [PubMed]
39. Corya SA, Williamson D, Sanger TM, Briggs SD, Case M ir kt. (2006) Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas olanzapino/fluoksetino derinio, olanzapino, fluoksetino ir venlafaksino palyginimas gydant atsparią gydymui depresijai. Depresinis nerimas 23: 364–372. [PubMed]
40. Nelsonas JC, Papakostas GI (2009) Netipinis antipsichozinis padidėjimas esant dideliam depresiniam sutrikimui: placebu kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizė. Am J Psychiatry 166: 980–991. [PubMed]
41. Vallone D, Picetti R, Borrelli E (2000) Dopamino receptorių struktūra ir funkcija. Neurosci Biobehav Rev 24: 125–132. [PubMed]
42. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN (1990) D1 ir D2 dopamino receptorių reguliuojama striatonigrinių ir striatopallidalinių neuronų genų ekspresija. Mokslas 250: 1429–1432. [PubMed]
43. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ (1997) Dopamino D1 ir D2 receptorių vaidmuo nucleus accumbens tarpininkaujant atlygiui. J Neurosci 17: 8580–8587. [PubMed]
44. Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL ir kt. (2009) Sumažėjęs uodegos ir branduolio atsakas į atlygį negydomiems asmenims, sergantiems dideliu depresiniu sutrikimu. Am J Psychiatry 166: 702–710. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
45. Smoski MJ, Felder J, Bizzell J, Green SR, Ernst M ir kt. (2009) atlygio pasirinkimo, numatymo ir grįžtamojo ryšio pokyčių fMRT sergant dideliu depresiniu sutrikimu. J Affect Disord 118: 69–78. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. ​​Plaven-Sigray P, Gustavsson P, Farde L, Borg J, Stenkrona P ir kt. (2014) Dopamino D1 receptorių prieinamumas yra susijęs su socialiniu elgesiu: pozitronų emisijos tomografijos tyrimas. Neurovaizdas 102P2: 590–595. [PubMed]
47. Abi-Dargham A, Simpson N, Kegeles L, Parsey R, Hwang DR ir kt. (1999) PET tyrimai dėl endogeninio dopamino ir D1 radioaktyviojo žymeklio [11C]NNC 756 surišimo konkurencijos. Synapse 32: 93–109. [PubMed]
48. Palner M, McCormick P, Parkes J, Knudsen GM, Wilson AA ir kt. (2010) Sisteminis katechol-O-metiltransferazės slopinimas įgalina D1 agonisto radioaktyviąją žymeklį R-[11C]SKF 82957. Nucl Med Biol 37: 837-843. [PubMed]
49. Yamada M, Yasuhara H (2004) MAO inhibitorių klinikinė farmakologija: sauga ir ateitis. Neurotoxicology 25: 215–221. [PubMed]
50. Devoto P, Flore G, Pira L, Longu G, Gessa GL (2004) Mirtazapino sukeltas dopamino ir noradrenalino korelease iš noradrenerginių neuronų medialinėje prefrontalinėje ir pakaušio žievėje. Eur J Pharmacol 487: 105–111. [PubMed]
51. Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (2004) Mirtazapinas padidina dopamino išsiskyrimą prefrontalinėje žievėje, aktyvuodamas 5-HT1A receptorius. Brain Res Bull 63: 237–241. [PubMed]