Kofeinas padidina striatrijos dopamino D2 / D3 receptorių prieinamumą žmogaus smegenyse (2015)

citavimo: Transliacinė psichiatrija (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Paskelbta internete 14 m. Balandžio 2015 d

ŠD Volkow1, GJ Wangas1, J Loganas2, D Alexoffas2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 ir D Tomasi1

  1. 1Intramuralinė mokslinių tyrimų programa, Nacionalinis piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas, Bethesda, MD, JAV
  2. 2Brookhaven nacionalinė laboratorija, Uptonas, NY, JAV
  3. 3Barselonos universiteto, Barselonos, Ispanijos Biochemijos ir molekulinės biologijos katedra
  4. 4Intramuralinė mokslinių tyrimų programa, Nacionalinis narkotikų vartojimo institutas, Baltimorė, MD, JAV

Korespondencija: Dr ND Volkow, Intramural Research Program, Nacionalinis narkotikų vartojimo institutas, 6001 Executive Boulevard, 5274 kambarys, Bethesda, MD 20892, JAV. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]

Gauta 29 m. Gruodžio 2014 d .; Priimta 10 m. Vasario 2015 d

Į puslapio viršų

Abstraktus

Kofeinas - plačiausiai vartojama psichoaktyvioji medžiaga pasaulyje - skatina budrumą ir budrumą. Kaip ir kiti pažadinantys vaistai (stimuliatoriai ir modafinilas), kofeinas stiprina dopamino (DA) signalizaciją smegenyse, kurį daugiausia daro antagonizuojant adenoziną A2A receptoriai (A)2AR). Vis dėlto neaišku, ar kofeinas, vartojamas žmonėms, didina DA išsiskyrimą, ar sąveikauja su adenozino receptoriais, kurie juos moduliuoja. Mes naudojome positrono emisijos tomografiją ir [11C] raclopidas (DA D2/D3 receptorių radioligandas, jautrus endogeniniam DA), siekiant įvertinti, ar 20 sveikiems kontroliniams preparatams kofeino padidėjimas \ t Kofeinas (300 mg po) žymiai padidino D2/D3 receptorius Putameno ir ventralio striatume, bet ne caudate, palyginti su placebu. Be to, kofeino sukeltas D padidėjimas2/D3 receptorių prieinamumas ventralinėje striatume buvo susijęs su kofeino sukeltu budrumo padidėjimu. Mūsų rezultatai rodo, kad žmogaus smegenyse kofeinas, paprastai vartojamas, padidina DA D prieinamumą2/D3 Tai rodo, kad kofeinas nedidina DA striatume, nes tai sumažintų D2/D3 prieinamumą. Vietoj to mes aiškiname savo išvadas, kad atspindėtume D padidėjimą2/D3 receptorių koncentracija striatume su kofeinu (arba afiniteto pokyčiais). Ryšys tarp padidėjimo D2/D3 Galima teigti, kad receptorių prieinamumas ventralinėje stiatumoje ir budrumas rodo, kad kofeinas gali sustiprinti \ t2/D3 receptorius.

Į puslapio viršų

Įvadas

Kofeinas yra plačiausiai vartojama psichoaktyvi medžiaga.1 Jo elgesio sukeltas farmakologinis poveikis yra panašus į stimuliuojančių vaistų (amfetamino ir metilfenidato) ir modafinilo, kuris yra vaistas, kuris padidina dopamino (DA) signalizaciją blokuodamas DA transporterius ir (arba) didindamas DA išėjimą iš terminalų, poveikį.2, 3, 4 Šių narkotikų DA stiprinantis poveikis skatina jų atsiradimą5, 6 ir stiprinantis poveikis.7, 8, 9, 10 Priešingai, ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad kofeino farmakologinį poveikį sukelia adenozino receptorių antagonizmas (A1 Ir A2A potipius).11 Visų pirma, jo antagonizmas A2A receptoriai (A)2AR) striatume yra susijęs su jo dopaminerginiu poveikiu.12 Panašiai kofeino sukeltas lokomotorinio aktyvumo padidėjimas13 ir susijaudinimas14 atrodo, kad tarpininkauja A2AR nesant A2AR išstumiamos pelės ir triukšmo slopinimas2AR su trumpaplaukiu RNR branduolyje accumbens trukdo kofeino poveikiui budrumui.15

Striatumas išreiškia aukštą A lygį2AR, kur jie išreiškiami kartu su postsinaptine D2 receptoriai (D2R) sudaro A2ARD2R heteromerai.16, 17, 18 Alosterinės ir antrosios pasiuntinio sąveikos metu adenozinas slopina D2R signalizacija. Taigi, striatų neuronuose, A2AR agonistai sumažina D2R agonisto surišimas.19 Kofeinas, blokuojant A2AR, gali sustiprinti DA signalizaciją per nepagrįstą D2R.20 Nors iš pradžių buvo teigiama, kad adenozino A kofeino antagonizmas1 receptoriai padidino DNR branduolį,21 ši išvada buvo gauta tik po labai didelių kofeino dozių ir kitų nebuvo patvirtinta.22, 23 Be to, smegenų vaizdavimo tyrimas su [11C] raclopridas, kuris yra radioligandas, kuris konkuruoja su endogeniniu DA, kad prisijungtų prie D2 ir D3 receptoriai (D2/D3R), parodė, kad geriamasis kofeinas (200 mg) padidino jo \ t24 nesuderinama su DA padidėjimu. Tačiau mažas tyrimo imties dydis (n= 8) neleidžia jo apibendrinamumui. Taigi neaišku, ar kofeinas didina striatalų DA, ir kofeino įspėjimo poveikio žmogaus smegenyse mechanizmas (-ai).

Norint įvertinti, ar kofeinas didina DA smegenis, mes naudojome pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir [11C] raclopido25 20 sveiką kontrolę vieną kartą išbandė placebu ir vieną kartą geriamuoju kofeinu. Buvo pasirinkta 300 mg kofeino dozė, atspindinti vidutinį kofeino kiekį 2 – 3 puodeliuose kavos. Mes hipotetėme, kad kofeinas nepadidins DA striatume, bet padidintų striatalų DA signalizaciją padidindamas D2R.

Į puslapio viršų

medžiagos ir metodai

Tematika

Šiame tyrime dalyvavo sveiki vyrų 20 kontroliniai preparatai (38 ± 8 metų amžiaus, kūno masės indeksas 26 ± 3; 14 ± 2 metai), įdarbinti vietiniuose laikraščiuose. Išskyrimo kriterijai apima daugiau kaip dviejų kofeino gėrimų vartojimą per dieną, dabartinę arba praeities psichikos ligą pagal DSM IV, įskaitant bet kokį cheminių medžiagų vartojimo sutrikimą (rūkančius); praeities ar dabartinės neurologinės, širdies ir kraujagyslių arba endokrinologinės ligos istorijos; galvos traumos ir sąmonės praradimo istorija buvo didesnė nei 30 min; ir dabartinė medicininė liga. Septyniolika dalyvių pranešė, kad jie negėrė kavos (arba kofeino gėrimų), vienas pranešė apie vieną puodelį per dieną ir du pranešė apie du puodelius per dieną. Rašytinis sutikimas buvo gautas iš visų dalykų ir studijos buvo peržiūrėtos ir patvirtintos Stony Brook universiteto medicinos centro Institucinės peržiūros tarybos.

Savarankiškos ataskaitos ir svarstyklės bei širdies ir kraujagyslių priemonės

Norėdami ištirti kofeino elgsenos poveikį, mes įvertinome savęs ataskaitas apie subjektyvų „budrumo“, „nuovargio“, „mieguistumo“ ir „nuotaikos“ suvokimą naudojant analogines svarstykles (įvertintas nuo 1 iki 10), kurios buvo gautos prieš ir 30 ir 120 min po placebo arba kofeino vartojimo, kaip aprašyta anksčiau.26 Nustatyta, kad analoginių skalių naudojimas, įvertinant vaisto poveikio savęs ataskaitas, yra atkuriamas ir prognozuoja vaisto atsaką.27 Koreliacinei analizei naudojome gautas priemones 120 min po kofeino vartojimo (po [.11C] raclopride nuskaitymas), kuris yra per laiką, per kurį pasiekiamas didžiausias kofeino poveikis (60 – 120 min).28

Prieš vartojant placebą ar kofeiną, širdies susitraukimų dažnis ir kraujospūdis buvo užregistruoti tris kartus po penkių minučių ir po to periodiškai po 120 min placebo ar kofeino. Vidutiniškai buvo apskaičiuotos priemonės, kurių buvo imtasi prieš placebą ar kofeiną (priemonės prieš vaistą) ir 60 – 120 min. Vaisto poveikis buvo įvertintas kaip suporuotas t- bandymų prieš vaistą ir po jo palyginimas.

Kofeino priemonės plazmoje

Po kofeino skyrimo prieš ir po 30, 60 ir 120 buvo paimtas veninis kraujas. Kofeinas plazmoje buvo kiekybiškai įvertintas naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją.29

PET nuskaitymas

Mes naudojome HR + tomografiją (skiriamoji geba 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, pilnas plotis pusę maksimalaus, 63 griežinėliai) su [11C] raclopride 4 – 8 mCi (specifinė veikla 0.5 – 1.5 Ci μM-1 bombardavimo pabaigoje). Atvaizdavimo procedūros buvo tokios, kaip aprašyta anksčiau.30 Trumpai tariant, 20 dinaminiai emisijų nuskaitymai buvo gauti iš karto po injekcijos, iš viso 54 min. Dalyviai buvo nuskaityti su [11C] raclopride du kartus, vieną kartą su placebu ir vieną kartą kofeinu; placebas nuskaito 2 h prieš kofeino nuskaitymą. Kofeinas (300 mg) ir placebo (cukraus tabletė) buvo skiriamos per burną 60 min.11C] raclopido injekcija. Mes pasirinkome 60 min, nes geriamojo kofeino didžiausias poveikis pasireiškia ~ 60 min., Kai jis skiriamas kaip tabletė.28 Kofeino pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra ~ 3 – 5 h,31 taigi šis laiko momentas užtikrino aukštą kofeino koncentraciją plazmoje PET matavimų metu (60 – 120 min. po kofeino).

PET vaizdo analizė

Išnagrinėjome nepakeičiamą privalomąjį potencialą (BP)ND) vaizdai, naudojant statistinį parametrų atvaizdavimą (SPM8; „Wellcome Trust Center for Neuroimaging“, Londonas, Jungtinė Karalystė), kuri leido mums atlikti palyginimus pikselių pikselių pagrindu.32 Konkrečiai, kiekvienam voxel įvertinome pasiskirstymo tūrio santykį, kuris atitinka pusiausvyros santykį tarp radioteritoriaus audinio koncentracijos striatum ir smegenų, kuri naudojama kaip orientacinis regionas, santykio.33 Šie vaizdai buvo erdviškai normalizuoti į Monrealio neurologijos instituto stereotaktinę erdvę, naudojant 12 parametrų afino transformaciją ir 2 mm izotropinius voxels. Pasirinktinis Monrealio neurologijos instituto šablonas, kuris anksčiau buvo sukurtas naudojant 34 sveikų asmenų nuotraukas, gautas su [11C] raclopride ir ta pati PET nuskaitymo seka,34 buvo naudojamas paskirstymo tūrio santykio vaizdų erdviniam normalizavimui. Pasiskirstymo tūrio santykio vaizdų vokeliai atitinka BPND + 1.

Atlikta nepriklausoma palūkanų normos (ROI) analizė, naudojant iš anksto pasirinktas ROA, esančias caudate, putamen ir ventral striatum (VS), kaip aprašyta anksčiau25 patvirtinti SPM išvadas. ROI priemonės buvo panaudotos koreliacijos analizei su elgsenos priemonėmis, kurias labai paveikė kofeinas, ir įvertinti koreliacijas su kofeino koncentracija plazmoje.

Statistinės analizės

Smegenų žemėlapiai (BPND) buvo SPM8 erdviniu būdu išlygintos naudojant 8-mm izotropinę Gauso branduolį, kad būtų sumažintas poveikis, susijęs su smegenų anatomijos kintamumu tarp asmenų. Striatų kaukė (dorsal striatum ir VS) buvo sukurta naudojant skaitmeninius anatominius smegenų atlasus, pateiktus su MRIcro programine įranga (www.cabiatl.com/mricro/). Konkrečiai, vožtuvai, atitinkantys striatum (caudatė, putamen ir VS), buvo nustatyti Monrealio neurologijos instituto stereotaktinėje erdvėje, naudojant automatizuotą anatominės etiketės atlasą.35 Vertinant vaisto poveikį (placebas ir kofeinas), buvo naudojamas vienpusis (tarp subjektų) dispersijos analizėND su SPM8. Statistinis reikšmingumas nustatytas pagal griežtą ribą PFWE<0.05, pakoreguota pagal kelis palyginimus vokselio lygmenyje (striatalinėje kaukėje), naudojant atsitiktinio lauko teoriją ir šeimos klaidų taisymą. Norėdami vizualizuoti MRT vietą regionuose, kurie reikšmingai skyrėsi tarp placebo ir kofeino, mes naudojome nekoreguotą P

Nepriklausomai IG analizei buvo nustatytas statistinis reikšmingumas P<0.05, jei tai patvirtino SPM išvadas.

Elgsenos ir širdies ir kraujagyslių ligos atveju mes palyginome kiekvieną laiko tarpą tarp placebo ir kofeino balų naudojant pakartotinę dispersijos analizę. Atlikta koreliacijos analizė, siekiant įvertinti santykį tarp regionų, kuriuose kofeinas pakeitė BPND ir elgesio priemones, kurias kofeinas labai paveikė. Reikšmė buvo nustatyta P

Į puslapio viršų

rezultatai

Kofeino poveikis savarankiškiems pranešimams ir širdies ir kraujagyslių sistemoms

Kofeino ir placebo palyginimas su atitinkamais laiko matavimais parodė, kad „30“ abu pranešimai apie „budrumą“ buvo žymiai didesni (P= 0.05) ir 120 '(P0.01) ir mažesni „mieguistumo“ balai 120 “(P= 0.04) negu placebą. Kofeino ir placebo skirtumai dėl nuotaikos ir nuovargio balų pasiekė tik tendencijų poveikį (P> 0.06 <0.09; 1 pav).

1 pav.

1 pav. - Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą, prašome susisiekti su help@nature.com arba autoriu

Placebo ir kofeino elgesio poveikis prieš ir 30 ir 120 min. Reikšmė atitinka placebo (pilkųjų simbolių) ir kofeino (juodų simbolių) palyginimą, o reikšmės atitinka priemones ir standartines klaidas.

Visas paveikslas ir legenda (54K)

 

Kofeinas (pre-post) reikšmingai nedarė įtakos vidutinėms širdies ir kraujagyslių priemonėms. Konkrečiai, širdies susitraukimų dažniui, prieš placebą (70 ± 10 vs 64 ± 9) arba prieš kofeiną (66 ± 9 vs 65 ± 11); dėl sistolinio spaudimo, prieš placebą (124 ± 6 vs 122 ± 7) arba prieš kofeiną (128 ± 11 vs 129 ± 9); arba diastoliniam spaudimui, prieš placebą (67 ± 10 vs 65 ± 9) ar prieš kofeiną (71 ± 12 vs 69 ± 11); nė vienas iš jų labai skiriasi.

Kofeino priemonės plazmoje

Kofeino koncentracija kraujo plazmoje nebuvo nustatyta prieš vartojant kofeiną. Kofeino koncentracijos plazmoje priemonės buvo 4.7 ± 2 μg ml-1 30 min., 5.2 ± 1 μg ml-1 60 min ir 4.8 ± 0.6 μg ml-1 120 min. Tai patvirtino, kad didžiausias kofeino kiekis plazmoje buvo [11C] raclopride injekcija (60 min. Po kofeino) ir aukštas kiekis elgesio priemonių metu (30 ir 120 min po kofeino).

Kofeino poveikis D2/D3R prieinamumas

SPM parodė, kad kofeinas padidėjo D2/D3R prieinamumas (pastebėtas kaip BP padidėjimas)ND) dešiniajame ir kairiajame stiatume (įskaitant dorsal putamen ir VS), kaip rodo tiek vidutiniai statistiniai žemėlapiai, tiek individualios vertės, gautos iš svarbių grupių centro (2 pav, Lentelė 1).

2 pav.

2 pav. - Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą, prašome susisiekti su help@nature.com arba autoriu

(a) Smegenų žemėlapiai, gauti naudojant statistinį parametrų atvaizdavimą (SPM), rodantys reikšmingus D skirtumus2/D3R prieinamumas, kuris buvo kiekybiškai įvertintas kaip nepakeičiamas privalomasis potencialas (BPND), tarp placebo ir kofeino kontrastiniam kofeinui> placebui. Reikšmingumo slenkstis atitinka Pu<0.01, sankaupos> 100 vokselių. (b) Individualios BP vertėsND po placebo ir po kofeino išgautos nugaros putamen ir ventralinės striatum.

Visas paveikslas ir legenda (133K)

 

1 lentelė - BP pokyčių statistinis reikšmingumasND kontrasto kofeino, kuris yra didesnis už placebą.

1 lentelė - statistinė reikšmė, kai BPND pokyčiai skiriasi nuo kontrasto kofeino, palyginti su placebu - Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei reikia pagalbos norėdami pasiekti šį vaizdą, prašome susisiekti su help@nature.com arba autoriuVisas stalas

 

Nepriklausomos IG analizės patvirtino, kad kofeinas, lyginant su placebu, sukėlė nedidelį, bet reikšmingą BP padidėjimąND, putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 vs kofeinas: 2.97 ± 0.35; P0.05) ir VS (placebas: 2.69 ± 0.31 vs kofeinas: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), bet ne caudate.

Kofeino sukeltų pokyčių D koreliacija2/D3R prieinamumas ir elgesys bei plazmos lygis

Koreliacijos analizė su striatalu ROI ir elgesio priemonėmis parodė reikšmingą teigiamą koreliaciją tarp VS ir budrumo (r= 0.56, P= 0.01) taip, kad padidėja D2/D3R prieinamumas su kofeinu buvo susijęs su budrumo padidėjimu.

Kofeino sukeltų D pokyčių koreliacijos analizė2/D3R kiekis striatume ir kofeino kiekis plazmoje nebuvo reikšmingas.

Į puslapio viršų

Diskusija

Čia parodome, kad kofeinas padidėja D2/D3R prieinamumas striatume (įrodytas kaip BP padidėjimas)ND sergantiems nugaros putamenu ir VS) sveikų kontrolinių grupių, kurių kofeino vartojimas buvo nedidelis, grupėje. Šios išvados atitinka ankstesnio PET išvadas [11C] raclopride tyrimas atliktas nedidelėje grupėje asmenų (aštuoni įprastiniai kavos gėrėjai), kurie taip pat pranešė apie padidėjimą D2/D3R prieinamumas striatum su kofeinu (200 mg).24 Šių dviejų tyrimų rezultatai rodo, kad kofeinas, paprastai vartojamas žmonėms, gali padidinti DA signalizaciją padidindamas D2/D3R lygiai arba jų afinitetas, o ne didinant DA išsiskyrimą striatume.

Čia mes aiškiname BP padidėjimo rezultatusND (BPND kofeinu), kad jie atspindėtų D padidėjimą2/D3R lygiai, o ne atspindintys endogeninio DA sumažėjimą, kuris paprastai būna padidėjęs BPND yra suprantamos (sumažėjo konkurencija tarp DA, kad prisijungtų prie D2/D3R). Šio aiškinimo priežastys. Pirma, pripažįstama, kad įspėjamieji vaistai (amfetaminas, metilfenidatas ir modafinilas) padidina DA išsiskyrimą striatume.3, 25, 36 Antra, klinikiniai tyrimai parodė, kad stimuliuojančių vaistų sukeltas striatumo padidėjimas yra susijęs su budrumo padidėjimu.5 Galiausiai, ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad stimuliatorių ir modafinilo sukeltas striatalų DA padidėjimas yra būtinas jų pažadinimui skatinti.6 Taigi, jei kofeinas sumažintų DA striatume, tai padidintų nuovargį ir mieguistumą, o ne didėjant budrumui, pastebėtam po kofeino vartojimo. Mūsų aiškinimas, kad striatų D padidėjimas2/D3R prieinamumas VS su kofeinu rodo D padidėjimą2/D3R lygiai taip pat atitinka mūsų išvadas, kad sumažėjęs D2 / D3R vartojimas po miego trūkumo yra susijęs su sumažėjusiu budrumu.5

Striato-pallidiniai neuronai koreguoja jaudrumą pakeisdami D2R lygiai membranoje.37 Taigi, D2R mažėja su DA stimuliacija38 ir reguliuoti su sumažintu DA signalizavimu.39, 40 DA stimuliavimas2R sukelia jų internalizavimą,38 kurie gali būti perdirbami arba degraduojami.38, 41 D2R internalizavimą reguliuoja A2AR,42 agonistai palengvina jo internalizaciją, prijungdami β-arrestin 2 į A2ARD2R receptorių heteromerai43 kadangi A2AR antagonistai trukdo D2R internalizacija strialių neuronuose.44 Taigi, kofeinas gali trikdyti toniką2AR priklausomas nuo D internalizacijos2R endogeninio adenozino pernešamas R, kuris gali prisidėti prie jo psichostimuliatoriaus poveikio.14, 19, 45, 46 Iš tiesų, mūsų išvados kartu su anksčiau pateiktais duomenimis, kad kofeinas padidėjo D2R prieinamumas striatum,24 pritaria šiam aiškinimui. Kofeinas moduliuoja DA signalizavimą iš dalies dėl jo antagonizmo2AR,47 kofeino sukeltas D2R striatum padidėjimas atitiktų kofeino antagonizmą A2Aperduodamas D2R internalizavimas. Iš tiesų, A2A padidėjęs D2R lygiai striatume;48 nors mes negalime būtinai prilyginti lėtinės išjungimo būsenos su ūminio kofeino poveikio poveikiu.

Tačiau, nepaisant mechanizmo, atsakingo už striatrijos D padidėjimą2/D3R pasiekiamumas, mūsų rezultatai rodo, kad žmonėms kofeinas, esant įprastai vartojamoms dozėms, nedidina DA striatume. Tai atitinka rezultatus, gautus atliekant su graužikais atliktus mikrodializės tyrimus, kuriuose nurodoma, kad kofeinas (0.25 – 5 mg \ t-1 į veną arba 1.5 į 30 mg kg-1 intraperitonealiai) nepadidino DA koncentracijos kraujyje,22, 23 nepaisant to, kad pranešta apie didelį tyrimą (10 mg kg-1 viduje), bet ne mažesnė kofeino dozė (3 mg kg-1 viduje).21 Taigi, remiantis dabartinėmis ir ankstesnėmis išvadomis24 ir ikiklinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad kofeino dozės, susijusios su žmonių vartojimu, nedidina DA koncentracijos branduolyje. Kadangi piktnaudžiavimo narkotikais gebėjimas didinti DA yra būtinas jų naudingam poveikiui ir neuroadaptacijoms, susijusioms su priklausomybės fenotipu,49 tai galėtų paaiškinti, kodėl kofeinas nesukelia kompulsinio vartojimo ir praranda kontrolę, kuri apibūdina priklausomybę.50

Kofeino sukeltas D padidėjimas2/D3R VS buvo susijęs su budrumo padidėjimu. Šis ryšys tarp budrumo ir D2/D3R atkartoja mūsų ankstesnius rezultatus su miego trūkumu, bet priešinga kryptimi, kurioje parodėme, kad D sumažėja2/D3R prieinamumas VS su miego trūkumu buvo susijęs su budrumo sumažėjimu.5 Ankstesniame PET tyrime kofeino sukeltas striatalo D padidėjimas2/D3R prieinamumas buvo susijęs su sumažėjusiu nuovargiu.24 Taigi tai suteikia įrodymų, kad sustiprintas signalizavimas per D2/D3R strijų regionuose gali padidinti budrumą arba sumažinti nuovargį, o sumažėjęs signalizavimas gali sumažinti budrumą arba padidinti nuovargį.

Studijų apribojimai

Tradiciškai padidėja D2/D3R prieinamumas naudojant [11C] raclopride, kaip pastebėta čia, buvo aiškinama taip, kad atspindėtų DA išskyrimo sumažėjimą. Vietoj to, mūsų modelis verčia juos aiškinti kaip D padidėjimą2/D3R lygiai ir (arba) afiniteto padidėjimas. Tačiau mūsų modelis negali atmesti galimybės, kad daugiau nei vienas veiksnys gali paveikti [11C] raclopido. Šiuo atžvilgiu turėtų būti atliekami ikiklinikiniai eksperimentai, kuriuose naudojami selektyvesni junginiai, siekiant nustatyti, ar kofeinas veikia [11C] raclopido jungtis atspindi D ekspresijos ar afiniteto pokyčius2/D3R ir ar šie poveikiai atspindi kofeino antagonizmą A2AR. Taip pat todėl, kad [11C] raclopido jungiasi prie abiejų D2R ir D3R,51 mes negalime atskirti, ar kofeino sukeltas striatų BP padidėjimasND atspindi tik D padidėjimą2R arba taip pat D3R. Tačiau putamene, kur santykinis D tankis3R yra daug mažesnis nei D2R,52 kofeino poveikis gali atspindėti D2R. Kitas galimas mūsų tyrimo sutrikimas yra tas, kad kofeinas gerokai sumažina smegenų kraujotaką,53 kuris gali trukdyti BPND priemonės, nes smegenų ir striatumo smegenų kraujotakos poveikis skiriasi.54 Tačiau, kadangi kofeinas mažina smegenų kraujotaką striatume daugiau nei smegenų kraujyje,54 tai sukeltų striatų BP sumažėjimąND, o mes parodėme priešingą; tai padidina striatalų BPND su kofeinu, o tai rodo, kad mūsų rezultatai nėra susiję su kofeino sukeltais smegenų kraujotakos pokyčiais. Nors racloprido PET metodas negali atskirti presinaptinio ir postsinaptinio D2 / D3R, tai, kad kofeinas yra antagonistas A2A receptoriuose, kurie yra išreikšti vidutinio spygliuočio neuronuose, ekspresuojančiuose D2R, bet ne DA neuronuose, leidžia manyti, kad poveikis yra postsinaptinis. Kitas mūsų tyrimų sutrikimas yra užsakymo efektas, nes placebas visada buvo vartojamas 2 h prieš kofeiną. Tačiau tyrimai, kurie įvertino bandomojo ir pakartotinio pakartotinio bandomojo rišimo (įskaitant mūsų) atkūrimą55, 56 pranešė, kad nėra reikšmingų skirtumų tarp priemonių net tada, kai tą pačią dieną buvo atliktos pakartotinės priemonės57 pagal dabartinį tyrimą, nurodant, kad užsakymo efektas mažai tikėtinas. Mes negalime įvertinti, ar dalyviai galėjo nustatyti, ar jie gavo kofeiną ar placebą, nes tyrimo pabaigoje jų neprašėme. Galiausiai, mes nesurinkome kraujo mėginių epinefrino ir norepinefrino, kuris padidėja kofeinu.58 Taigi negalime atmesti kofeino poveikio autonominėje sistemoje dėl kofeino elgesio poveikio. Nepaisant to, reikšmingas ryšys tarp D2R prieinamumo padidėjimo VS ir budrumo rodo, kad kofeino poveikis D2R signalizacijai prisideda prie jo įspėjimo efektų.

Į puslapio viršų

Išvada

D2/D3R prieinamumas striatume su kofeino vartojimu, kuris rodo, kad kofeinas, vartojamas žmonėms, nedidina DA striatum. Vietoj to mes aiškiname savo išvadas, rodančias, kad kofeino DA stiprinantys poveikiai žmogaus smegenyse yra netiesioginiai ir tarpininkauja D padidėjimu.2/D3R lygiai ir (arba) pokyčiai D2/D3R afinitetas.

Į puslapio viršų

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Į puslapio viršų

Nuorodos

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Gėrimų kofeino vartojimas JAV „Food Chem Toxicol 2014“; 63: 136–142. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Išgertas D-amfetaminas sukelia ilgesnį [11C] racloprido išstūmimą, matuojant PET. Sinapsė 2004; 51: 27–31. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Modafinilio poveikis dopamino ir dopamino nešikliams vyro smegenyse: klinikiniai padariniai. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Terapinės geriamojo metilfenidato dozės žymiai padidina tarpląstelinį dopamino kiekį žmogaus smegenyse. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Įrodymai, kad miego trūkumas sumažina dopamino D2R kiekį žmogaus smegenų ventraliniame striatume. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgaras DM. Dopaminerginis vaidmuo skatinant stimuliatorių budrumą. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamino tarpininkavimas teigiamo sustiprinančio amfetamino poveikio stimuliuojantiems naiviems sveikiems savanoriams: rezultatai iš didelės kohortos. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinilo sukeltas sąlyginis vietos pasirinkimas per dopaminerginę sistemą pelėms. Sinapsė 2011; 65: 733–741. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Sustiprinantis psichostimuliatorių poveikis žmonėms yra susijęs su smegenų dopamino padidėjimu ir D (2) receptorių užimtumu. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Modafinilio ir kryžminio jautrinimo kokainu priklausomybės potencialas: ikiklinikinis tyrimas. „Addict Biol 2011“; 16: 565–579. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapija esant pernelyg mieguistam dienos metu. „Sleep Med Rev 2004“; 8: 339–354. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotekcija kofeinu ir A (2 A) adenozino receptorių inaktyvacija Parkinsono ligos modelyje. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Stimuliuojantis kofeino poveikis judėjimo judėjimui pelėms pasireiškia blokuojant adenozino A (2A) receptorius. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Adenozino A2A, bet ne A1 receptoriai tarpininkauja dėl kofeino sužadinimo. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Kofeino žadinantis poveikis priklauso nuo adenozino A2A receptorių, esančių accumbens branduolio lukšte. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Neuromediatorių receptorių heteromerų funkcinė reikšmė centrinėje nervų sistemoje. „Neurosci 2007“ tendencijos; 30: 440–446. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamino D2 ir adenozino A2A receptoriai reguliuoja NMDA sukeltą sužadinimą accumbens neuronuose per A2A-D2 receptorių heteromerizaciją. Neuropsichofarmakologija 2009; 34: 972–986. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Antigeno sąveikos nustatymas ex vivo pagal artumo perrišimo testą: endogeniniai dopamino D2-adenozino A2A receptorių kompleksai striatumoje. „Biotechniques 2011“; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Centrinių kylančių neuromediatorių sistemų vaidmuo kofeino psichostimuliuojančiame poveikyje. J Alzheimerio liga, 2010; 20 (1 priedas): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholmas BB, Battigas K, Holmenas J, Nehligas A, Zvartau EE. Kofeino poveikis smegenyse, ypač atsižvelgiant į veiksnius, kurie prisideda prie jo plataus vartojimo. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofeinas skatina dopamino ir glutamato išsiskyrimą accumbens branduolio lukšte. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Diferencinis kofeino poveikis dopamino ir acetilcholino perdavimui vaistų nevartojančių ir prieš kofeiną paruoštų žiurkių smegenų srityse. Neuropsichofarmakologija 2002; 27: 182–193. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofeinas ir accumbens apvalkalas dopamino. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinenas V, Aalto S, Nagrenas K, Rinne JO. Kofeino dopaminerginis poveikis žmogaus striatumui ir talamui. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Vaizduojant endogeninio dopamino konkurenciją su [11C] raclopridu žmogaus smegenyse. Sinapsė 1994; 16: 255–262. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Į veną leidžiamo metilfenidato elgesys ir širdies bei kraujagyslių sistemos poveikis įprastiems asmenims ir piktnaudžiavusiems kokainu. „Eur Addict Res 1997“; 3: 49–54. | Straipsnis |
  27. „Fischman MW“, „Foltin RW“. Subjektyvaus poveikio matavimų naudingumas vertinant piktnaudžiavimą narkotikais žmonėms. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Straipsnis | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, „Grass JA“. Kavos, kolos ir kapsulių kofeino absorbcija ir subjektyvus poveikis. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Vienalaikis kofeino ir jo pirminių demetilintų metabolitų nustatymas žmogaus plazmoje naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Straipsnis | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusia priekine medžiagų apykaita vartojančių kokainą. Sinapsė 1993; 14: 169–177. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, „Birkett“ didžėjus, Robsonas RA, „Miners JO“. Lyginamoji žmogaus kofeino ir jo pagrindinių demetilintų metabolitų paraksantino, teobromino ir teofilino farmakokinetika. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Peržiūrėta fMRI laiko eilučių analizė. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  33. Loganas J, Fowleris JS, Volkowas ND, Wangas GJ, Dingas YS, Alexoffas DL. Pasiskirstymo tūrio santykiai be kraujo mėginių iš grafinės PET duomenų analizės. J Cereb kraujotaka Metab 1996; 16: 834–840. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Priklausomybė: už dopamino atlygio grandinės. Proc Natl Acad Sci, JAV 2011; 108: 15037–15042. | Straipsnis | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Automatinis anatominis suaktyvinimų žymėjimas SPM naudojant MNI MRT vieno subjekto smegenų makroskopinį anatominį parcellavimą. „Neuroimage 2002“; 15: 273–289. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Žmogaus mezolimbinio dopamino perdavimo vaizdavimas su pozitronų emisijos tomografija. II dalis: amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas funkciniuose striatumo padaliniuose. J Cereb kraujotaka Metab 2003; 23: 285–300. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Įrodymai, kad BLOC-1 baltymas disbindinas moduliuoja dopamino D2 receptorių internalizaciją ir signalizaciją, bet ne D1 internalizaciją. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Dopamino reakciją reguliuoja tikslinis D2 receptorių rūšiavimas. Proc Natl Acad Sci, JAV, 2005; 102: 11521–11526. | Straipsnis | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2 receptorių reguliavimas priklauso nuo laiko D2 užimtumo eigos: išilginis [11C] -rakloprido PET tyrimas katėms. Neuropsichofarmakologija 2009; 34: 662–671. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asimetriniai dopamino receptorių pokyčiai striatume po vienašališko dopamino išeikvojimo. „Brain Res 2005“; 1038: 163–170. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Dviejų funkciškai skirtingų endosomų perdirbimo būdų nustatymas dopamino D (2) receptoriams. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Adenozino A2A receptorių ir dopamino D2 receptorių koagregavimas, kointernalizavimas ir kodinis jautrinimas. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Apie galimo A2A-D2-beta-Arrestin2 komplekso egzistavimą: D2 agonistų sukelto beta-arrestin2 verbavimo A2A agonistinis moduliavimas. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. A (2) receptoriaus antagonisto moduliavimas dėl D (2) receptoriaus internalizavimo ir ERK fosforilinimo. „Acta Pharmacol Sin 2013“; 34: 1292–1300. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofeinas ir teofilinas kaip adenozino receptorių antagonistai žmonėms. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. N6-ciklopentiladenozino ir kofeino poveikis miego reguliavimui žiurkėms. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenozino A1-A2A receptorių heteromerai: nauji kofeino tikslai smegenyse. „Front Biosci 2008“; 13: 2391–2399. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Funkcinis striato hipodopaminerginis aktyvumas pelėms, kurioms trūksta adenozino A (2A) receptorių. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Priklausomybės grandinės žmogaus smegenyse. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kofeinas: elgesio pašalinimo poveikis ir susiję klausimai. „Food Chem Toxicol 2002“; 40: 1257–1261. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  51. Levantas B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Santykiniai dopaminerginių vaistų afinitetai prie dopamino D2 ir D3 receptorių. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  52. „Searle G“, „Beaver JD“, „Comley RA“, „Bani M“, „Tziortzi A“, „Slifstein M“ et al. Vaizduojant dopamino D3 receptorius žmogaus smegenyse su pozitronų emisijos tomografija, [11C] PHNO ir selektyviu D3 receptorių antagonistu. „Biol“ psichiatrija 2010; 68: 392–399. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofeinas ir žmogaus smegenų kraujotaka: pozitronų emisijos tomografijos tyrimas. „Life Sci 1990“; 47: 1141–1146. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Juodosios arbatos ir kofeino poveikis regioninei smegenų kraujotakai, matuojamas žymint arterijų sukinį. J Cereb kraujotaka Metab 2013; 33: 963–968. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Tyrimo ir pakartotinio dopamino D2 / 3 receptorių prisijungimo žmogaus smegenyse atkuriamumas, matuojamas PET naudojant [11C] MNPA ir [11C] raclopridą. „Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013“; 40: 574–579. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  56. „Volkow ND“, „Fowler JS“, „Wang GJ“, „Dewey SL“, „Schlyer D“, „MacGregor R“ et al. Pakartotinių anglies-11-racloprido prisijungimo prie žmogaus smegenų priemonių pakartojamumas. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Striatalinio ir talaminio dopamino D2 receptorių surišamumas naudojant [11C] raclopridą su didelės skiriamosios gebos pozitronų emisijos tomografija. J Cereb kraujotaka Metab 2011; 31: 155–165. | Straipsnis | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Ūmus ir ilgalaikis kavos poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai: pasekmės koronarinei širdies ligai. „Pharmacol Ther 2009“; 121: 185–191. | Straipsnis | PubMed | ISI | CAS |

Į puslapio viršų

Padėka

Dėkojame Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog ir Ruben Baler už jų indėlį. Šis tyrimas buvo paremtas NIH Intramural Research Program (NIAAA).