Noras siekti biudžeto: dopamino ir energijos sąnaudos, atlygio ir išteklių derinimas (2012)

Įvadas

Idėja, kad pagrindinė dopamino funkcija yra tarpininkuoti atlygį, yra visapusiška. Nors prieštaravimai gausūs tiksliai kaip dopaminas gali prisidėti prie atlygio - ar net jei tai daroma (Cannon ir Palmiter, 2003; Išminčius, 2004; Berridge, 2007; Goto ir kt., 2007; Robbins ir Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave ir kt., 2008), atlygis, kaip organizuojanti dopamino funkcijos metafora, yra tokia visur, kaip dažnai vertinama kaip faktas, ypač ryški tendencija nutukimo ir maitinimo literatūroje, kur vidutinio smegenų dopamino veiksmingumas prilyginamas atlygiui (pvz. Kenny, 2010; Volkow ir kt., 2010; Avena ir Bocarsly, 2011; Berthoud ir kt., 2011). Tačiau dešimtmečių tyrimai neabejotinai įrodė, kad dopamino vaidmuo moduliuojančioje veikloje yra aiškus, o tai geriausiai iliustruoja dopamino signalizaciją didinančių vaistų psichostimuliacinės savybės. Salamone ir kolegos jau seniai teigė, kad pagrindinis dopamino poveikis yra reguliuoti intensyvią veiklą, leidžiant gyvūnui įveikti reagavimo išlaidas, susijusias su vertingų stimulų vykdymu (Salamone, 2009, 2011). Neseniai genetiniai tyrimai, tiriantys galimus genus, reguliuojančius savanorišką veiklą, nurodė su dopamino susijusiais genais, o kai kurie autoriai teigia, kad dopaminas gali būti „galutinis bendras kelias“ kontroliuojant savanorišką veiklą (Leamy ir kt., 2008; Kelly ir kt., 2010; Knab ir Lightfoot, 2010; Mathes ir kt., 2010; Garland ir kt., 2011). Nepaisant įtikinamų ir esminių duomenų, rodančių, kad dopaminas atlieka pagrindinį vaidmenį energijos sąnaudose, šį dopamino požiūrį užgožia atlyginimų perspektyva. Pavyzdžiui, daugelyje dokumentų, aptariančių dopamino ir nutukimo atvejus (Geiger ir kt., 2009; Berridge ir kt., 2010; Kenny, 2010; Berthoud ir kt., 2011), dopamino vaidmuo energijos sąnaudose net nėra svarstomas, nepaisant to, kad energijos sąnaudos konceptualiai sudaro pusę energijos balanso lygties.

Iki šiol nė viena įtikinama sistema neįtraukė šių dviejų skirtingų dopamino poveikio sričių ir numatomos funkcijos, plačiai pripažintos atlygio funkcijos ir mažiau pastebimų, bet taip pat akivaizdžių dopamino poveikio veiklai ir energijos išlaidoms. Matomi dopaminerginiai poveikiai aktyvumui dažnai yra apsprendžiami kaip atlygio procesų pasekmė. Pavyzdžiui, siūloma, kad dopamino vaidmuo moduliuojant savanorišką ratą, veikiantį graužikams, atsirastų dėl dopaminerginio atlygio ir armatūros moduliavimo, susijusio su ratų važiavimu (Garland ir kt., 2011; Roberts ir kt., 2011; Yang ir kt., 2012). Čia mes sukuriame hipotezę, kurioje pagrindinė dopamino funkcija yra reguliuoti energijos sąnaudas. Konkrečiai kalbame, kad dopaminas tarnauja kaip sąsaja tarp vidinės ir išorinės aplinkos, suderinančios elgesio energijos sąnaudas su vyraujančia aplinkosaugos energija. Siūlome, kad dopaminas reguliuotų energijos sąnaudas dviem aspektais: (1) daug energija, skirta išleisti (taupyti-išlaidų ašį) ir (2) kaip paskirstyti arba paskirstyti energiją skirtingoms veikloms (toliau nagrinėjama „tyrinėk-išnaudok“ ašis). Atsižvelgiant į tai, su dopamino atlygiu susijęs poveikis atsiranda antraeiliai ir prisitaikant prie energijos sąnaudų valdymo. Esame labai skolingi už elegantišką Salamone darbą ir dėmesį sutelkėme į dopamino vaidmenį reguliuojant pastangas ir atkaklią kritiką dėl dopamino atlygio hipotezės. Ši hipotezė atspindi jo pagrindinių įžvalgų integravimą ir išplėtimą į platesnę hipotezę, kurioje dopaminas adaptuotai reguliuoja tiek pastangas, tiek atlygį - padidindamas ankstesnio atlygio istorijos poveikį dabartiniam elgesiui - atsižvelgiant į energijos prieinamumą aplinkoje.

Dopamino tyrimas adaptyviame, pusiau natūraliame kontekste

Toliau mes pirmiausia peržiūrėsime naujausius mūsų laboratorijos tyrimus, kurie kelia abejonių dėl atlygio pirmenybės elgsenos dopaminerginiame moduliavime ir pabrėžia jo vaidmenį energijos sąnaudose. Vėliau mes parengsime dopamino funkcijos energetikos ekonomikos hipotezę, peržiūrėdami atitinkamą literatūrą. Baigiamės svarstyti dabartinę hipotezę, tiriant dopamino vaidmenį nutukime. Žodis „atlygis“, žinoma, yra piktnaudžiaujama literatūroje, kaip nurodė kiti (Cannon, 2004; Salamone ir kt., 2005; Salamone, 2006; Yin ir kt., 2008). Visų pirma žodis naudojamas netiksliai ir dviprasmiškai, kad būtų užfiksuotos skirtingos sąvokos, įskaitant emocinius atsakymus (pvz., Patinka kažką), sutvirtinimą (rezultatą, kuris padidina ankstesnio elgesio kartojimo tikimybę), stimulus, kurie atitinka apetitinį poreikį (pvz., maistas) ir pan. Pirmojoje šios peržiūros dalyje mes (netinkamai) vartojame terminą plačiai, panašiai kaip ir jis yra naudojamas netinkamai literatūroje, kaip vienintelis terminas, kuriuo galima susieti ir užfiksuoti literatūrą skleidžiančias temas, nepaisant įvairių teorinių skirtumų tarp skirtingų idėjų. Vėliau mes nustatysime atlygį tiksliau, kai mes rengsime hipotezę.

Padidėjęs dopamino kiekis: sumažėjęs jungimas prie premijos

Dopamino perspektyvų perspektyva yra idėja, kad dopaminas padidina atlygio už elgesį poveikį. Empiriškai tai patvirtina daugybė tyrimų, kurie rodo, kad didėjantis dopamino kiekis didina pastangas, kurias gyvūnas daro už atlygį, tuo pačiu mažinant dopamino kiekį.Wise ir kt., 1978; Taylor ir Robbins, 1986; Aberman ir kt., 1998; Peciña ir kt., 2003; Kelley, 2004; Cagniard ir kt., 2006a,b; Phillips ir kt., 2007; Salamone, 2009, 2011). Šie kumuliaciniai duomenys leido daugeliui tyrėjų daryti išvadą, kad pats atlygis arba paskata, susijusi su atlyginimais susijusiais dirgikliais, padidėja dopamino. Kita vertus, padidėjusio dopamino kiekis gali sumažinti jautrumą išlaidoms, susijusioms su atlygio gavimoPhillips ir kt., 2007; Salamone, 2011). Iš šių tyrimų dažnai daroma išvada, net jei jų autoriai nepalankiai prieštarauja tokiems aiškinimams (pvz., Salamonei), yra tai, kad dopaminas moduliuoja atlygio ir elgesio santykį taip, kad dopaminas padidina laipsnį, kuriuo atlyginimų elgesys pasirenkamas. Pvz., Salamone teigia, kad dopaminas visai nedaro jokio atlygio; jis rodo, kad dopaminas palengvina pastanga. Taigi atsako kaina mažiau trukdo gyvūnams siekti atlygio. Daugelis aiškino, kad atlygio įtaka elgesio pasirinkimui didėja ne keičiant patį atlygį, o keičiant veiksnį - atsako kainą - kuris paprastai varžo atlygio siekimą.

Norėdami ištirti, kaip padidėjęs dopamino poveikis prisitaiko prie pusiau natūralios aplinkos, paklausėme, ar pakartotinai pastebėtas motyvacijos padidėjimas atneštų sumažėjusį elgesio lankstumą (Beeler ir kt., 2010). Norėdami tai išbandyti, mes naudojome namo narvelių paradigmą, kurioje pelės, gyvenusios operacijoje įrengtuose namo narveliuose, ir visa jų maistas buvo gautas paspaudus svirtį, 24 / 7. Maisto apribojimas nebuvo taikomas, o pelėms buvo leista visiškai reguliuoti savo vartojimą. Dvi svirtys davė maistą, kur visada buvo „pigus“ ir reikėjo nedidelio spaudinių skaičiaus (FR20), o kitas visada buvo „brangus“ ir reikalavo didesnio skaičiaus presų, kurie padidėjo eksperimentui progresuojant (FR40 – FR200) . Bet kuri svirtis, kuri vis dėlto persijungė atsitiktinai kas 20 – 40 min. Taigi, norint gauti didžiausią grąžinamąją galią, pelės turėjo stebėti nuolatinį grįžtamąjį ryšį ir periodiškai perjungti svirtis, kad gautų mažiausią kainą. Mes išbandėme laukinio tipo C57BL / 6 (kontrolinė) ir dopamino transporterio nuleidimo (DATkd) peles, kurios turi padidėjusį ekstraląstelinį dopaminą ir padidino tonizuojančią dopamino šaudymo veiklą (Zhuang ir kt., 2001; Cagniard ir kt., 2006b).

Mes nustatėme, kad pelės, turinčios padidėjusį dopamino kiekį (DATkd), žymiai daugiau spaudė didelės kainos svirtį nei laukinės rūšies pelės, atitinkančios ankstesnę literatūrą, kuri rodo, kad dopaminas didina pastangas gauti atlygį. Tačiau šiuo atveju didėjančios pastangos nedidino atlygio, tik pastangų suma, kuri buvo skirta šiam atlyginimui. Išsami duomenų analizė rodo, kad DATkd buvo nejautrus ar nežinojo apie perjungimus tarp svertų, nes jų peri-switch veikimas buvo iš esmės identiškas. Skirtumas atsirado stabilių laikotarpių tarp svirtinių jungiklių metu, kai DATkd pelės paskirstė pastangas vienodai abiem svirtims, o laukinės rūšies pelės pirmenybę nuspaudė pigią svirtį. Norėdami geriau suprasti strategiją, kuria grindžiamas DATkd elgesys, duomenis pritaikome prie laiko skirtumo mokymosi (TD) modelio (Sutton ir Barto, 1998). Šiuose modeliuose yra du pagrindiniai parametrai: mokymosi greitis, kontroliuojantis greitį, kuriuo naujoji atlygio informacija yra įtraukta į svirtį ir „atvirkštinę temperatūrą“, kuri kontroliuoja laipsnį, kuriuo ši reikšmė pasiekiama nešališkas elgesio pasirinkimas. Pastarasis parametras dažnai vadinamas tyrinėjimo išnaudojimo parametru, nes didesnė šališkumo priežastis yra mokymosi išnaudojimas, o sumažintas šališkumas leidžia didesnį tyrimą (Sutton ir Barto, 1998; Daw ir kt., 2006). Mes nustatėme, kad nėra skirtumų tarp genotipų, palyginti su mokymosi greičiu, atitinkančiu mokymosi skirtumų, pastebėtų aplink jungiklius, trūkumą, tačiau DATkd parodė sumažintą atvirkštinę temperatūrą. Tai yra, buvo sumažintas ryšys tarp atlygio istorijos ir jų elgesio pasirinkimo. Iš pirmo žvilgsnio tai atrodo paradoksalu. Nors DATkd pelės sunkiau dirbo, kad gautų atlygį, atitinkantį dešimtmečių literatūrą, tai neatrodo atsirandanti dėl to, kad atlygis daro didesnę jų elgesio kontrolę. Atvirkščiai, sumažėjo atlyginimų ir elgesio pasirinkimo sąsaja. Užuot turėjęs atlygį, turintį didesnį šališką poveikį jų elgesiui, jis turėjo mažiau. Padidėjęs dopamino kiekis šiomis sąlygomis sumažino, o ne padidino išnaudojimą. Įdomu tai, kad Salamone et al. (Salamone ir kt., 2001) parodė, kad žiurkės, turinčios branduolį, yra dopamino išsekimo daugiau priklauso nuo neseniai gauto atlygio, kad būtų galima įveikti reagavimo išlaidas, o tai rodo, kad kalbama apie mažesnį dopamino kiekį padidėjo ryšys tarp atlygio istorijos ir pasirinkimo.

Padidėjęs dopamino kiekis: pastangų moduliavimas be padidėjusio vartojimo

Dar viena idėja, numanoma dopamino atlyginimų perspektyvoje, yra ta, kad dopaminas, didindamas laipsnį, kuriuo elgiamasi už atlygį, reguliuoja, kokiu mastu gyvūnas sieks atlygio; tai yra dopaminas tarpininkauja „nori“: daugiau dopamino, daugiau norinčių, daugiau siekių (Robinson ir Berridge, 1993; Leyton ir kt., 2002; Volkow ir kt., 2002; Tindell et al., 2005; Berridge ir kt., 2010). Šis dopamino poveikis yra svarbus daugelio priklausomybės teorijų \ tRobinson ir Berridge, 2001; Koob ir Volkow, 2010) ir, visai neseniai, dopamino ir nutukimo teorijos (Volkow ir Wise, 2005; Finlayson ir kt., 2007; Zheng ir kt., 2009; Berridge ir kt., 2010; Volkow ir kt., 2010; Avena ir Bocarsly, 2011; Berthoud ir kt., 2011). Kitame neseniai atliktame tyrime (Beeler ir kt., 2012a), paklausėme, ar esant skirtingoms aplinkos sąlygoms šis padidėjęs „noras“ gali būti pritaikomas. Norėdami tai išbandyti, mes vėl apgyvendinome peles namo narvuose, kuriuose buvo įrengtos operacinės svirtys, kuriose jie uždirbo visą savo maistą per svirtį, vėl be aiškių maisto apribojimų. Šioje paradigmoje tik viena svirtis davė maistą, o darbo jėgos paklausa visoms 3 dienoms padidėjo per visą eksperimentą, pradedant nuo FR5 ir baigiant FR250. Tai duoda paklausos kreivę, parodančią, kokiu mastu pelės koreguoja kasdienį vartojimą iki dabartinių granulių kainos. Darant prielaidą, kad dopaminas padidina atlygio vertę ir (arba) sumažina jautrumą kaštams, mes tikimės, kad DATkd pelės, turinčios padidėjusį dopamino kiekį, šioje paradigmoje geriau pasirodys ir toliau stengsis didesnėmis kainomis nei laukinės rūšies pelės. Nors DATkd šiek tiek padidino spaudimą didesnėmis sąnaudomis, apskritai jie patyrė tokias pat didėjančias sąnaudas kaip laukinės rūšies pelės, tačiau kūno svorio pokyčių ar išgyvenamumo skirtumas eksperimente nebuvo pastebėtas. Be to, kai duomenys atitiko paklausos elastingumo modelį (Hursh ir Silberberg, 2008), nebuvo skirtumo tarp elastingumo genotipų. Taigi, kur dopamino poveikis pastangoms ir atlygiui vyko?

Atskirų duomenų apie maistą analizė (ty valgių skaičius, trukmė ir dydis) rodo didelį genotipo poveikį, kai DATkd pelės valgė didesnis bet Mažiau patiekalai. Tai reiškia, kad nors dopaminas iš esmės nekeičia jų bendro vartojimo, jis pakeitė valgio modeliavimą - būdą, kuriuo jie laikinai paskirstė savo pastangas ir vartojimą. Šie duomenys rodo, kad didėjančios sąnaudos sukėlė trūkumo sąlygą, kuri įtraukė homeostatinius išsaugojimo mechanizmus tiek laukinio tipo, tiek DATkd. Kad išvengtume šios dirbtinės trūkumo sąlygos, atlikome namo narvelio progresyvaus santykio tyrimą, kuriame didėjančios išlaidos atsiranda kiekviename valgio metu arba spaudimo metu, nes kiekvieno kito granulių kaina padidėja 2. Po to, kai 30 min. Tokiu būdu pelės galėtų nukreipti savo pastangas į didesnius, brangesnius valgius, mažesnius, pigesnius ir dažnesnius valgius, neprarandant bendro vartojimo. Šiame tyrime nepastebėta jokių reikšmingų kūno svorio pokyčių tarp grupių ir reikšmingo bendro vartojimo suvartojimo skirtumo. Tačiau DATkd pelės vėl valgė didesnius valgius ir parodė didesnę pertrauką atskirose boutose, atitinkančią ankstesnę literatūrą, rodančią, kad padidėjęs dopaminas didina lūžio tašką progresuojančio santykio paradigmoje. Tačiau, kaip jau minėta, šią didesnę pastangą kompensavo rečiau vartojami valgiai, todėl bendras vartojimas nebuvo skirtingas. Iš šių tyrimų pateikiame dvi svarbias išvadas. Pirma, atrodo, kad dopamino poveikis vaikai, bent jau šioje paradigmoje, lieka homeostatinei kontrolei. Antra, atrodo, kad dopaminas nekeičia „noro“ ar visuotinio maisto siekimo pasauliniu mastu, tačiau atrodo, kad jis moduliuoja pastangas, skirtas laikui bėgant vietiniams tikslo siekimo epizodams. Trumpai tariant, atrodo, kad dopaminas paveikė energijos ir pastangų būdą platinamas didinti apetitinę motyvaciją Rep.

Čia pastebime, kad padidėjęs dopamino kiekis nereiškia, kad paklausa tampa neelastingesnė; tai yra, bendras hiperdopaminerginės pelės panašiai kaip ir laukinio tipo, prisitaiko prie vartojimo išlaidų. Ant paviršiaus atrodo, kad tai prieštarauja daugeliui tyrimų, kurie rodo, kad dopamino perdavimo skatinimas arba trukdymas gali atitinkamai padidinti arba sumažinti pastangų reakciją (pvz., Abermanas ir Salamonas, 1999; Bardgett ir kt., 2009; Salamone ir kt., 2009b), greičiausiai įtakojant elastingumą atsakant į išlaidas. Tačiau pastebime tą patį reiškinį, pastebėtą tuose tyrimuose: dopaminas palengvina pastangas a susirėmimas maistą, kurį čia patvirtina didesni valgiai ir didesni taškai. Tačiau mes taip pat stebime, ką sesijų pagrindu atliekami tyrimai negali - kad šie pastangų skirtumai, iš kurių galime daryti išvadą dėl elastingumo pokyčių, nebūtinai lydi bendro vartojimo ir paklausos pokyčių. Šiuos didesnius patiekalus kompensuoja mažiau maitinimo, todėl bendras panašus elastingumas reaguoja į didėjančias išlaidas. Tai, kad padidėjęs dopaminas šiuose tyrimuose nesukėlė elastingumo, nereiškia, kad dopaminas niekada nepakeičia elastingumo, tik tai, kad ryšys tarp dopamino, pastangų ir paklausos gali būti sudėtingesnis nei anksčiau.

Padidėjęs dopaminas: nepadidina hedoninės vertės ar elgsenos elgesio pasirinkimo

Kita dopamino ir atlygio hipotezės netiesioginė idėja yra tokia dopaminas didina vaiko siekimą pageidautinas maisto produktai (Salamone ir kt., 1991; Cousins ​​ir kt., 1993; Salamone, 1994; Lowe ir Levine, 2005; Zheng ir kt., 2009; Berridge ir kt., 2010; Kenny, 2010; Volkow ir kt., 2010), kur „pageidaujamas“ paprastai apibrėžiamas kaip skanus, hedoniškai naudingas maistas: tai, kas gerai skonis. Iš skatinamojo požiūrio perspektyvos dopaminas skatina didesnę paskatą, susijusią su pageidaujamais maisto produktais. Salamone ir kt. (Salamone ir kt., 1991; Salamone, 1994) parodė, kad laisvo maitinimo sąlygomis pirmenybė nepakeičia dopamino funkcijos pokyčių; tai reiškia, kad dopaminas nepadidina paskatų arba nekeičia maisto pasirinkimo, kai nėra darbo (arba mažo) darbo poreikio. Tačiau savo tyrimuose, gaunant pageidaujamą maistą is susijęs su atsako sąnaudomis, dopaminas padidina gyvūno pastangas ir taip pakeičia gyvūno pastangas elgesio pasirinkimas pritaria didesniam pageidaujamo maisto \ tSalamone, 1994; Salamone ir kt., 1994), kuri dažnai daroma siekiant manyti, kad padidėjęs dopamino kiekis padidintų pageidaujamo maisto naudojimą natūralioje maitinimo aplinkoje, sumažindamas jautrumą susijusioms išlaidoms.

Neseniai atlikus tyrimus (Beeler ir kt., 2012b), išnagrinėjome santykinį mitybos ir hedoninio ar skonio, vartojimo vertės, pirmenybės ir sustiprinimo indėlį ir paklausėme, kaip padidėjęs dopaminas gali juos pakeisti. Norėdami išbandyti tik skonio vertę, mes naudojome be kalorijų neturinčius saldiklius (tiek sukralozę, tiek sachariną). Norint išbandyti tik mitybinę vertę, mes naudojome trpm5 išmuštų pelių, neturinčių saldaus skonio receptorių ir neturinčių saldaus skonio (Damak ir kt., 2006; de Araujo ir kt., 2008), leidžiančios įvertinti tik mitybos poveikį. Abiem atvejais mes naudojome peles su ir be dopamino transporterio, kad ištirtume padidėjusio dopamino poveikį. Literatūroje teigiama, kad padidėjęs dopaminas labiau paveiktų maistingesnį maistą. Iš to galėtume prognozuoti, kad padidėjęs dopaminas pirmiausia paveiks hedoninį per mitybos atlygį. Pirma, nustatėme, kad nors tiek hedoninė, tiek maistinė vertė sukėlė padidėjusį vartojimą ir pirmenybę, hedoninė vertė, atskirta nuo maistinės vertės, buvo prastas stiprintuvas. Tai reiškia, kad pelės suvartotų be kalorijų saldžių tirpalų ir pirmenybę teikia vandeniui, bet saldaus skonio be kalorijų vertės neturėjo gebėjimo sukelti kondicionavimą dviejų butelių kondicionavimo bandymuose. Be to, progresyvaus santykio bandymo metu sacharozės sukeltas padidėjęs atsakas per sesijas. Kalorijų neturintys saldikliai, atvirkščiai, sukėlė daug mažiau atsako, kuris faktiškai sumažėjo per sesijas, panašus į vadinamąjį „išnykimo mimikriją“ (Wise ir kt., 1978). Berridge ir Robinson (Robinson ir Berridge, 1993) puikiai apibūdino priklausomybės nuo „noro“ ir „skonio“ atskyrimą, kur narkomanai kuria „norą“ narkotikams be „skonio“; tai yra paskata vairuoti kompulsinį vaistų vartojimą nepriklauso nuo jo hedoninių pasekmių. Šie duomenys rodo, kad „skonio“ be „noro“, kur galima patirti pozityvų hedoninį atsaką, nesuteikiant asociatyvių paskatų, skatinančių priverstinį šios patirties ieškojimą ateityje (žr.Beeler ir kt., 2012b).

Priešingai nei tikėtasi, padidėjęs dopamino kiekis nepakito vien tik hedoniško, saldaus skonio motyvacijai, bet padidino pastangas, kad būtų pasiektas bendras skonis / mityba, taip pat vien tik mityba. Ankstesni tyrimai dėl dopamino išsiskyrimo parodė, kad dopaminas išsiskiria vien tik dėl skonio (pvz., Naudojant kanapes per burną, skatinant skonį be postestestinio poveikio) (Mark et al., 1991; Hajnal et al., 2004; Norgren ir kt., 2006; de Araujo ir kt., 2008; Wheeler ir kt., 2011). Tad kodėl mes stebėjome sumažėjusį sutvirtinimą prie saldaus skonio, nesant mitybos? Mes atlikome voltammetrijos tyrimą, kuriame žiurkės buvo iš anksto paveiktos tiek sacharozės, tiek sacharino granulėmis, kiekvienas su identifikaciniu skoniu, kad suteiktų jiems galimybę diskriminuoti ir sužinoti apie santykinę kiekvienos maistinę vertę (Beeler ir kt., 2012b). Tada matavome sukeltą dopamino išsiskyrimą, reaguojant į sacharozę arba sachariną. Žiurkės vienodai nuskaito ir suvartojo abiejų rūšių granules; tačiau, kai matavome sukeltą dopamino išsiskyrimą, atsakas į sachariną buvo labai susilpnintas, palyginti su sacharoze. Tolesniuose tyrimuose buvo stebimas toks pat sukeltas dopamino slopinimas, kai atsakas į sacharozę ar sachariną (McCutcheon ir kt., 2012). Sumažintas dopamino atsakas tik į be kalorijų skonį atitinka sumažėjusį atsaką ir matomą ekstinkcijos imitaciją, stebėtą elgesio tyrimuose su pelėmis. Trumpai tariant, šie tyrimai rodo, kad padidėjęs dopamino kiekis, nors jis didina pastangas ir keičia energijos sąnaudų pasiskirstymą (pvz., Valgio ruošimo būdai), nekeičia vartojimo ar pirmenybės ir nepadidino hedoniškai vertinamų maisto produktų „nenorėjimo“, nesant mitybos .

Pagal įprastą pasirinkimo užduotį (Salamone, 1994) gyvūnas turi pasirinkimą tarp svirtinio spaudimo norimo maisto arba valgyti laisvai prieinamą standartinę karvę per vieną valandą. Salamone ir kolegos parodė, kad dopaminas didina pageidaujamo maisto ir standartinės karvės santykį; tai reiškia, kad dopaminas keičia elgsenos pasirinkimą, kad būtų naudingas brangesnis, bet pageidautinas variantas. Iš šio darbo daugelis daro išvadą, kad dopaminas padidins pageidaujamų maisto produktų naudojimą. Mes išbandėme šią išvadą, atlikdami homecage progresyvaus santykio lygiagretų pasirinkimo eksperimentus, kuriuose pelės galėjo sverti pirmenybiniam maistui (PR2), arba be kalorijų saldiklių, arba sacharozės, arba valgyti laisvai prieinamą karvę. Šioje pusiau naturalistinėje paradigmoje padidėjęs dopaminas, kaip nurodyta aukščiau pateiktame paklausos ir homecage progresyvaus santykio tyrime, pastangų pasiskirstymą pakeitė didesnes energijos sąnaudas (ty ilgesnes spaudos, didesnio lūžio taško, bet mažiau bendrų varžybų). Nepaisant didesnių pastangų, padidėjęs dopaminas nekeičia jų elgsenos pasirinkimo, kuris pasireiškė pageidaujamo maisto ir standartinės vištos santykiu. Salamone teigė, kad didesnės pastangos, siekiant įgyti pageidaujamą maistą, pastebėtos tuo pačiu metu pasirinktoje paradigmoje, atspindi jautrumo atsako kainai pokyčius ir nekeičiamą pirmenybę (Salamone ir kt., 2007). Šie duomenys patvirtina ir išplečia šį argumentą, suklastodami išvadą, kad padidėjusios pastangos, pastebėtos tuo pačiu metu pasirinktoje paradigmoje, padidins atlygį. Pusiau naturalistinėje aplinkoje mes laikomės tų pačių didesnių pastangų, kad pasirinktume maistą, kurį stebėtų Salamone, tačiau tai nepakeičia vartojimo, pirmenybės ar elgesio pasirinkimo, bet atspindi skirtingas energijos vartojimo strategijas.

Atlygio ir elgsenos energijos valdymo integravimas

Šias išvadas sunku paaiškinti tik dabartinėmis dopamino ir atlygio teorijomis. (1) Užuot padidinus atlygio už elgesį poveikį, pastebime sumažintą ryšį tarp atlygio istorijos ir pasirinkimo, o tai rodo, kad dopaminas sukelia didesnį tyrimą; tai yra, mažiau pasirinkimo pasirinkimas pagal atlygį. (2) Dopaminas neveikia homeostatinių mechanizmų ir skatina pernelyg didelį vartojimą. pastangų paskirstymas siekiant maisto, nekeičiant bendro vartojimo; tai reiškia, kad dopaminas sukelia didesnį gyvybingumą, bet ne didesnį „norą“. (3) Užuot dopaminą, vartojimą ir elgesio pasirinkimą pasirinkę labiau pageidaujamus maisto produktus, dopaminas vėl padidina energiją, nekeičiant vartojimo, pirmenybės ar pasirinkimo; tai reiškia, kad akivaizdus sumažėjęs jautrumas sąnaudoms nepakeičia apetito tikslų. Visi tyrimai parodė bendrą temą: kad dopaminas keičia elgsenos energiją išlaidos. Dopamino pastangų ir išlaidų moduliavimas buvo laikomas arba nespecifiniu poveikiu - „apibendrinta veikla“ - ir (arba) kaip pastangų perskirstymas, kuris įveikia atsakymo išlaidas, susijusias su tikslų siekimu (Salamone ir kt., 2007). Likusioje darbo dalyje stengsimės integruoti dopamino atlygio ir veiklos moduliavimo aspektus. Norėdami tai padaryti, mes sukursime alternatyvią perspektyvą: dopamino poveikis atlygiui kyla antrinio pobūdžio ir yra elgesio energijos sąnaudų reguliavimo tarnyba, o atlygio sistema įtraukiama į platesnį energijos sąnaudų suderinimo su turimais ištekliais kontekstą.

Dopaminas: elgsenos energetikos valdymo sistema

Energija ir jos naudojimas yra paskutinė prisitaikymo linija. Visiems organizmo poreikiams ir funkcijoms, nuo termoreguliacijos iki reprodukcijos iki pačios energijos įsigijimo, reikia energijos. Tinkamo tiekimo palaikymas gali būti laikomas evoliucine pagrindine direktyva. Daug dėmesio skirta sistemoms, reguliuojančioms energijos siekimą, vartojimą ir kaupimą, tačiau kur kas mažiau dėmesio skiriama jos išlaidas kontroliuojančioms sistemoms. Nepaisant to, kad nustatant energijos balansą (t. Y. Suvartojimą - išlaidas = grynąjį balansą) yra „lygiavertis partneris“, prisitaikymui labai svarbu pasiekti optimalų energijos paskirstymą įvairioms veikloms. Tai yra tai, ką gyvūnas daro su savo turima energija, be abejo, yra taip pat svarbu, kaip įsigyti energijos. Vis dėlto, kaip geriausiai nukreipti energijos sąnaudas, priklauso nuo aplinkos sąlygų. Energingoje aplinkoje žvalgyba, pratybos ir energijos sąnaudos yra prisitaikančios. Neturtingoje energetikoje aplinkoje būtina išnaudoti ankstesnę patirtį ir energijos taupymą - gauti kuo didesnį už patarlinį energijos taupymą. Šiuo požiūriu efektyvus energijos valdymas reiškia, kad reikia nuspręsti (1), kiek energijos turiu išleisti, ir (2) kaip atsargiai ar pasirinktinai turiu ją panaudoti. Mes apibūdiname šiuos du klausimus kaip dvi energijos valdymo ašis: atitinkamai išeikvokite ir sutaupykite, o tyrinėkite - naudokite (iliustracija) 1).

 

1 pav. Dviejų ašių koncepcinė sistema, skirta dopamino elgsenos energijos sąnaudoms reguliuoti. Horizontalios ašys atspindi dopamino vaidmenį reguliuojant apibendrintą aktyvumo lygį iš toli nuo mažo aktyvumo (taupymo) iki didelio aktyvumo (išlaidų). Vertikalios ašys atspindi dopamino vaidmenį reguliuojant žvalgybos ir eksploatavimo pusiausvyrą, moduliuojant atlygio informacijos pakenkimo elgesio aktyvumo pasiskirstymui laipsnį. „Dopamino funkcija“ čia suprantama plačiai ir gali apimti ne tik tarpląstelines dopamino koncentracijas tiksliniuose regionuose, dopamino neuronų aktyvumą (t. Y. Tonizuojančio aktyvumo greitį, sprogimo paplitimą), bet ir parametrus, tokius kaip santykinė skirtingų receptorių išraiška (pvz., D1 ir D2), doapmino transporterio (DAT) ekspresija ir aktyvumas, taip pat vezikulinio išsiskyrimo savybės, įskaitant lengvai atpalaiduojamo telkinio dydį ir vezikulos dydį. Kaip bendrą konceptualų principą, susietą dopamino funkciją siejame su išsaugojimu ir išnaudojimu (apatinis kairysis kvadrantas), o padidėjusia dopamino funkcija - su išlaidomis ir žvalgyba (viršutiniame dešiniajame kvadrante), kaip rodo didesnė rodyklė. Tačiau keičiant skirtingus dopamino sistemos aspektus (pvz., Perkeliant santykinę D1 ir D2 receptorių išraišką), šis ryšys gali pasikeisti, sukuriant elgesį, kurį apibūdina kiti kvadrantai, pavyzdžiui, didelės išlaidos kartu su didesniu informacijos apie atlygį panaudojimu ( dešinysis apatinis kvadrantas).

Pagal šią hipotezę šias dvi energijos sąnaudų ašis siejame su dviem gerai dokumentuotomis dopamino funkcijomis. Pirma, mes susiejame su dopamino vaidmeniu reguliuojant apibendrintą veiklą su „taupymo“ ašimis. Antra, mes siūlome, kad dopamino vaidmuo atlyginant nėra moduliuoti atlygio paskatas ir apetitą Rep, bet naudoti atlyginti informaciją reguliuoti paskirstymas energiją skirtingoms veiklos rūšims, tarpininkaujant tyrinėjimui naudingoms ašims; tai yra, kaip pasirinktinai turėtų būti naudojama energija? Šį antrąjį dopamino aspektą sudaro Dopamino mokymosi modeliai ir atlygis, kai dopaminas tarpininkauja abiem (1) mokymams. apie atlygis - tai yra paskatų, kurios nukreipia energijos sąnaudas, ir (2) vertės nustatymas, kiek tas atlygio informacijos šališkumas lemia elgesio pasirinkimą, aiškinant antrąją ašį, ištirti išnaudojimą, kaip energingas taupumas: kaip atsargiai turiu panaudoti turimus išteklius?

Daugeliu atvejų sunku suderinti energijos suvartojimą, o ne atlygio moduliavimą, kaip pagrindinę dopamino funkciją, gali susieti į centrinę organizuojančią metaforą, skirtą suprasti dopamino vaidmenį elgesyje. Kituose skyriuose trumpai aprašome pagrindinius šios hipotezės elementus, atsižvelgiant į dabartines idėjas ir literatūrą apie dopaminą.

Pažymėtina, kad dopamino sistema yra sudėtinga ir daugialypė. Be ekstraląstelinių dopamino koncentracijų ir toninio bei fazinio dopamino ląstelių šaudymo greičio, „dopamino funkcija“ gali apimti atpalaidavimo moduliavimą pagal savo tikslus, sintezės moduliavimą, vezikulinę pakuotę ir lengvai išlaisvinamus baseinus, receptorių ekspresijos ir funkcijos pokyčius bei dopamino transporterio pokyčius. ir pakartotinis įsisavinimas. Kaip būtinas supaprastinimas ekspozicijos tikslais, kalbėsime apie „didelę“ ir „mažą“ dopamino funkciją, kuri yra neįprasta praktika literatūroje. Sudėtingumas, dėl kurio neaišku, yra galimi mechanizmai, kuriais dopamino sistema gali atlikti niuansų, lankstesnį ir sudėtingesnį jos funkcijos (-ų) reguliavimą. Pav 1tai yra šie sudėtingumai, leidžiantys laikyti dopaminą ne kaip vieną eilutę nuo aukšto iki žemo (kaip parodyta viduryje), bet kaip sudėtingesnę funkciją, galinčią apimti vaizduojamą dvimatę erdvę. Vis dėlto šių sudėtingumų supratimas priklauso nuo aiškinamosios sistemos, kuria remiantis galima organizuoti išsamesnę informaciją. Čia daugiausia dėmesio skiriame a skeletas alternatyvios sistemos ir nesistengia įsisavinti viską, kas žinoma apie dopaminą, nei išsamiai aprašyti kiekvieno mechanizmo, galinčio dalyvauti dopamino signalizacijoje, nesudėtingas iššūkis vienam popieriui.

Dopaminas: tarp vidinių ir išorinių pasaulių

Dopamino sistema yra tarp dviejų dirgiklių pasaulių: išorinio ir vidinio. Viena vertus, dopaminas moduliuoja organizmo reakciją į aplinkos dirgiklius. Stiprinant dopamino ir atlygio mokymosi perspektyvą (Montague ir kt., 1996; Schultz ir kt., 1997), dopaminas kritiškai tarpininkauja mokantis apie stimulų (būsenos) vertę ir kokie atsakymai (veiksmai) yra optimalūs (Reynolds ir kt., 2001; Schultz, 2002; McClure ir kt., 2003; Daw ir Doya, 2006; Diena ir Carelli, 2007; Day et al., 2010; Flagel et al., 2010; Gan ir kt., 2010; Day et al., 2011). Skatinamojo požiūrio perspektyva teigia, kad dopamino skalė skatina su aplinkos stimulais susijusią vertę, pakeisdama stimulų šališkumo elgesio pasirinkimo laipsnį (Phillips ir kt., 2003; Berridge, 2004; Roitman ir kt., 2004; Cagniard ir kt., 2006b; Day et al., 2006; Cheer ir kt., 2007). Abiem atvejais, nors ir mechaniškai labai skirtingi, dopaminas moduliuoja organizmo reakciją į aplinkos dirgiklius, pasaulį išorėje.

Naujausias darbas parodė, kad dopamino ir homeostatinių sistemų sąveika stebi ir signalizuoja apie vidinę organizmo aplinką (Davis ir kt., 2010a; de Araujo ir kt., 2010; Figlewicz ir Sipols, 2010; Opland ir kt., 2010; Vucetic ir Reyes, 2010). Vidutinio smegenų dopamino neuronai išreiškia daugelio cirkuliuojančių signalų, susijusių su homeostatiniais mechanizmais, įskaitant leptiną, ghreliną, oreksiną ir insuliną, receptorius (plačiai peržiūrai, Figlewicz ir Sipols, 2010). Be tiesioginio homeostatinių signalų jutimo, dopamino branduoliai gauna iš įvairių substratų, susijusių su homeostatiniais kontrolės mechanizmais, įskaitant hipotalamines projekcijas (Opland ir kt., 2010). Manoma, kad šios sąnaudos moduliuoja atlygio procesus. Pavyzdžiui, dažnai siūloma, kad cirkuliuojantis leptinas sumažintų dopamino aktyvumą, kuris savo ruožtu mažina maisto produktų atlygio vertę, taigi sumažina apetitinį elgesį (Morton ir kt., 2009; Davis ir kt., 2010a; Figlewicz ir Sipols, 2010; Opland ir kt., 2010; Vucetic ir Reyes, 2010). Tikslus šių homeostatinių sąnaudų vaidmuo tebėra prieštaringas. Svarbiausias dalykas yra tai, kad dopamino sistema gauna esminę informaciją apie organizmo vidinę aplinką ir homeostatinę būklę, suteikdama jai galimybę išnaudoti organizmų žinias apie savo aplinką pagal vidaus poreikius ir poreikius; tai yra, elgsenos moduliavimas siekiant optimizuoti ryšį tarp šių dviejų pasaulių, vidinio ir išorinio, organizmo ir pasaulio. Žinoma, tam tikra prasme visa smegenys išsivystė tarpininkaujant tarp vidinių ir išorinių pasaulių, tačiau plačios ir difuzinės dopamino sistemos projekcijos kartu su įvairiais į jį susiliečiančiais įėjimais ir jos akivaizdžiu vaidmeniu moduliuojant platų spektrą. elgesys ir procesai, nuo motyvacijos iki variklio vykdymo kartu su labai konservuotais tarp rūšių, rodo, kad iš tikrųjų jis gali tapti tam tikru esminiu, kritiniu vaidmeniu prisitaikant.

Dopaminas: noras dėl biudžeto

Nedaugelis teigtų, kad dopaminas integruoja vidinę ir išorinę informaciją, kad prisitaikytų prie aplinkos sąlygų ir optimaliai atitiktų organizmo poreikius. Sunkus klausimas kaip ar dopaminas tai pasiekia? Tai yra, kas yra pirminė efektorius mechanizmas, kuriuo dopaminas prisitaiko prie elgesio? Dominuojantis požiūris, beveik hegemoninis, yra tai, kad dopaminas moduliuoja atlygio procesus, nepaisant to, ar jis tarpininkauja mokantis apie atlygį, paskatų išraišką ar tam tikrą jų derinį, ir taip formuoja motyvaciją: tikslus ir veiklą, kurią vykdo organizmas, ir energiją, su kuria jie tęsiami. Kritiškai moduliacijos lokacija yra apetitas: kiek atlygis skatina jo siekimą.

Nors daug mažiau aptariama, dopaminas taip pat moduliuoja aktyvumo lygį. Atsižvelgiant į šį veiklos moduliavimą, Salamone ir kolegos jau seniai teigė, kad dopaminas gali moduliuoti abi pastangas į tikslą (Salamone ir kt., 1997, 2005, 2009a), taip pat apibendrintus veiklos lygius (Cousins ​​ir kt., 1993; Correa ir kt., 2002), dabartinės hipotezės pagrindinės pastabos.

Mes teigiame, kad dopaminas reguliuoja energijos sąnaudas, kad suderintų elgesį su energijos ištekliais; tai reiškia, kad dopaminas nepakeičia noro, jį įneša į energijos biudžetą. Šiuo požiūriu energijos prieinamumas, o ne atlygis, yra pagrindinis veiksnys, turintis įtakos dopaminerginiam elgesio reguliavimui. Tolesnėse dalyse mes parengsime šią dopamino energetinio valdymo hipotezę, kurioje aptariami pirmieji efektoriniai mechanizmai, kuriais dopaminas reguliuoja energijos sąnaudas, o po to aptariami mechanizmai, kuriais dopamino sistema reguliuoja energijos paskirstymą naudojant atlygio informaciją. Sukūrę hipotezę, mes daugiausia dėmesio skirsime alternatyviai dopamino vaidmeniui nutukime.

I ašis: Išsaugoti

Tolesniuose skyriuose išsamiai aprašysime dopamino vaidmenį modifikuojant energijos sąnaudas išilgai išsaugojimo ir išlaidų. Išsivysčiusioje nuomonėje energijos sąnaudų reguliavimas - tiek apibendrintas aktyvumas, tiek pastangos konkrečių tikslų atžvilgiu - iš esmės nepriklauso nuo atlygio ir priklauso nuo turimų energijos išteklių. Apdovanojimas, mes teigiame, vaidins aiškų vaidmenį nustatant paskirstymas ar paskirstymas šios energijos sąnaudos, atstovaujamos tiriamojo išnaudojimo ašimi ir aptartos skyriuje „II ašis: ištirti išnaudojimą“.

Dopaminas ir apibendrintas aktyvumas: praleiskite arba sutaupykite?

Padidėjęs dopaminas buvo susijęs su padidėjusiu aktyvumu dešimtmečius. Vaistai, didinantys dopamino išsiskyrimą, pvz., Amfetamino, kokaino ar dopamino atpirkimo inhibitoriai, padidina generalizuotą poveikį žmonėms ir graužikams (Kelly, 1975; Mogenson ir kt., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius ir kt., 1987; Carlsson, 1993; Xu ir kt., 1994; Sedelis ir kt., 2000; Correa ir kt., 2002; David et al., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov ir kt., 2011). D1 agonistų arba antagonistų skyrimas atitinkamai padidina ir mažina aktyvumą. D2 veikiantys vaistai veikia sintetiniu būdu ant vidutinių smailių neuronų slopinančiame, netiesioginiame kelyje; tačiau jie taip pat veikia prieš sintetinį dopamino ir glutamato terminalus ir kaip autoreceptoriai dopamino ląstelių kūnuose. Dėl šios priežasties mažos DinNXX agonisto, chinpirolio dozės, slopins aktyvumą, mažinantį dopamino išsiskyrimą per autoreceptoriaus aktyvaciją, o didelės kvinpirolio dozės padidina aktyvumą, greičiausiai aktyvindamos postsinaptinius D2 receptorius, kurie mažina aktyvumą slopinančiame, netiesioginiame take (Lomanowska ir kt., 2004). Graužikams kai kurie priklausomybę sukeliantys piktnaudžiavimo vaistai, kurie yra CNS slopinantys vaistai (pvz., Morfinas), didina aktyvumą, kuris, kaip manoma, atsiranda dėl padidėjusio dopamino išsiskyrimo (Koek ir kt., 2012). Vaistai, blokuojantys dopamino atpirkimo padidėjimą (Billes ir Cowley, 2008; Young et al., 2010) ir DAT ekspresija koreliuoja su lokomotoriniu aktyvumu. Pelės, turinčios sumažintą dopamino transporterio ekspresiją, dėl to padidėjęs toninis dopaminas, yra hiperaktyvios (Cagniard ir kt., 2006a).

Nors nėra jokių abejonių, kad dopaminas moduliuoja apibendrintą veiklą, tai mechanizmas, kuriuo jis veikia, yra prastai suprantamas. Tiesą sakant, nėra bendros sistemos, pagal kurią būtų galima konceptualizuoti, ką tiksliai reiškia „apibendrinta veikla“ ar susijaudinimas (Quinkert ir kt., 2011). Graužikams apibendrintas aktyvumas paprastai matuojamas naudojant atvirą lauką, važiuojantį ratą arba homecage aktyvumo monitorius. Aptariama, kiek kiekvienas atspindi bendrą veiklos lygį.Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse et al., 2010; Garland ir kt., 2011). Pavyzdžiui, atviras laukas gali būti vertinamas kaip bendrojo aktyvumo, tiriamojo elgesio ar „emocionalumo“ matas.Wagner, 2005; Brené ir kt., 2007; Greenwood ir kt., 2011), gali būti painiojami su atlygio procesais. Nepaisant to, didėjantis dopamino kiekis didina visų trijų priemonių aktyvumą ir, atvirkščiai, mažėjantis dopamino kiekis mažina visų trijų priemonių aktyvumą.Ahlenius ir kt., 1987; Zhuang ir kt., 2001; Correa ir kt., 2002; Leng ir kt., 2004; Beeler ir kt., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka ir kt., 2012).

Vietoj to, kad būtų žiūrima „į apibendrintą veiklą“, kuri skiriasi nuo į tikslą orientuoto, už atlygį orientuoto elgesio, alternatyvi perspektyva būtų ta, kad dopaminas signalizuoja apie energijos prieinamumą ir skatina energijos sąnaudas, nesvarbu, ar tai nukreipta į naudingą, sustiprintą veiklą, pvz. svirtis), žvalgymo link, pvz., atvirame lauke, arba tiesiog perkeliant daugiau pelių panašių daiktų kasdien namo narve. Kaip psichostimuliatorių naudotojai dešimtmečius liudija: dopaminas yra energingas. Taigi dopamino poveikis apibendrintam aktyvumui yra esminis efektorius reguliuojant energijos sąnaudas, reguliuojant aukštyn arba žemyn, kiek energijos sunaudojama elgsenos veikloje, nepriklausomai nuo to, kaip ši veikla gali būti nukreipta: nepriklauso nuo atlygio.

Dopamino ir pastangų: kiek galima leisti?

Literatūroje yra daugybė įrodymų, kad padidėjęs dopamino kiekis didina pastangas siekti tikslų, kanoniškai iliustruoja didėjantis progresyvių santykių paradigmų veikimas, kai po kiekvieno uždirbto atlygio kiekvienos paskesnės atlygio išlaidos padidėja (Hodos, 1961). Istoriškai, subjekto pastangos progresinio santykio teste buvo suprantamos kaip sustiprintojo veiksmingumo matas, ty, kaip sunku dirbti, yra tai, kaip vertingas ar motyvuojantis atlygį (Madden ir kt., 2007a,b). Tai yra analogiška vertinant kažką pagal kainą, kurią kažkas nori mokėti.

Tačiau lūžio taškas netiesiogiai vertina sąnaudų ir naudos nustatymą (Salamone ir kt., 2009a). Nors dopaminas prisideda prie šio nuolatinio nustatymo, jo vaidmuo lieka neaiškus (Salamone ir kt., 1997; Roesch ir kt., 2007; Day et al., 2010, 2011; Ostlund ir kt., 2010). Viena vertus, kaip teigiama skatinimo skatinimo teorijoje, dopaminas gali padidinti skatinamųjų stimulų skatinamąsias savybes, iš esmės didinant suvokiamą naudotis (Berridge, 2007; Gan ir kt., 2010). Kita vertus, Salamone ir kolegos teigia, kad dopaminas sumažina jautrumą sąnaudoms, taip sumažindamas kaina komponentas (Salamone, 2011, taip pat žr Phillips ir kt., 2007). Abiem atvejais rezultatas yra padidėjęs siekis gauti atlygį, atsirandantį dėl pasikeitusio sąnaudų ir naudos nustatymo, kuris laikomas padidėjusiu lūžio tašku. Tradicinėje progresyvaus santykio paradigmoje sunku išskirti šias dvi galimybes, nes elgesio rezultatas būtų toks pats: didesnės pastangos ir atsakas. Tačiau pirmiau peržiūrėtose naminių narvų studijose galima išskirti šias dvi alternatyvas. Jei padidėjęs dopaminas padidino jautrumą už atlygį, skatindamas didesnį „norą“ ir reguliuojantį apetitinę motyvaciją, mes tikimės, kad padidės vartojimas ir daugiau pirmenybę teikiame palankesniems maisto produktams. Mes taip pat nepastebėjome. Vietoj to, mes stebėjome panašų vartojimą, pirmenybę ir elgesio pasirinkimą, o perkėlimo strategijų perėjimą į didesnes energijos sąnaudas. Tačiau būtų neteisinga teigti, kad DATkd pelės yra nejautrus išlaidas; jie koreguoja savo vartojimą ir pastangas reaguodami į didėjančias išlaidas, kaip ir laukinės rūšies pelėms. Be to, pigios, brangios svirties perjungimo paradigmos, jei svirtys veikia ne jungiklis, DATkd pelės pageidauja, kad pigus svirtis būtų identiškas laukinio tipo. Atvirkščiai, padidėjęs dopamino kiekis skatina strategiją nukreipti į didesnes energijos sąnaudas.

Nustatant optimalų kompromisą tarp sąnaudų ir naudos, abu veiksniai yra situaciniai. Viena vertus, nauda priklauso nuo poreikio. Maisto granulės bus daug vertingesnės ir motyvuojančios alkanas pele, nei viena. Motyvacinės valstybės vaidmuo nustatant atlygį ir sustiprinimą turi ilgą psichologijos ir neurologijos istoriją (Berridge, 2004) ir yra aktyvi tyrimo sritis (Dayanas ir Balleinas, 2002; Balleine, 2005; Fontanini ir Katz, 2009; Haase ir kt., 2009). Tačiau daug mažiau vertinama, kad išlaidų vertinimas taip pat gali būti sąlyginis. Konkrečiai, išlaidos, susijusios su išlaidomis, priklauso nuo turimų išteklių. „12.00“ oro uosto „hot dog“ kaina nėra vertinama pagal milijonierių generalinį direktorių ir prastą absolventą. Su graužikais gali būti taikomos panašios atsargumo priemonės. Pavyzdžiui, vėlavimo išlaidos gali būti reikšmingesnės, jei yra tik ribotas laikas (pvz., Vienos valandos operacinėse sesijose) gauti atlygį. Panašiai su svirties presais susijusios išlaidos gali priklausyti nuo bendro energijos prieinamumo pelei. Taigi, jei dopaminas mažina išlaidų jautrumą, yra du aiškinimai. Pirma, išlaidų jautrumas sumažėja, palyginti su nauda; tai yra, kai lyginamos sąnaudos ir atlygis, dopaminas mažina sąnaudų veiksnį, kad būtų naudingas atlygis (funkciniu požiūriu lygiavertis skatinamosios vertės didinimui). Antrajame, dopamino moduliuoja sąnaudų jautrumą palyginti su turimais ištekliais. Jei energijos yra daug, pastangų išlaidos yra diskontuojamos.

Taigi mes teigiame, kad pastangų dopamino reguliavimas nepriklauso nuo atlygio vertės; tai yra, dopamino poveikis pastangoms atspindi tiesioginį energijos sąnaudų moduliavimą, palyginti su turimais energijos ištekliais, o ne netiesiogines sąnaudų ir atlygio kompromiso moduliavimo pasekmes. Dopaminas paprastai padidina energijos sąnaudas, kaip aptarta aukščiau, todėl padidina energijos sąnaudas - arba jėgą siekti tikslo - atliekant konkrečią veiklą, mes vėl teigiame, nepriklauso nuo atlygio vertės: jei turite energijos, naudokite jį.

II kryptis: ištirti

Toliau pateikiamuose skyriuose teigiame, kad atlygis tarnauja pagrindinei funkcijai dopamino tarpininkaujant valdant energiją: kontroliuojant paskirstymas energijos sąnaudų, kurias mes atstovaujame su išnaudojamo išnaudojimo ašimi (1 pav.) 1). Atsižvelgiant į tai, išmoktos atlygio vertė (-ės) lemia santykinę naudą įvairioms veikloms; tačiau tai, kas yra labai svarbi šioje ašyje, yra laipsnis į kurias šios vertybės (ir jų kontrastas) iš tikrųjų šališkos ir formuoja elgesio pasirinkimus. Į šią ašį integruojame mokymosi ir paskatų skatinimo perspektyvas, teigdami, kad fazinis dopaminas tarpininkauja mokantis apie atlygį ir atnaujindamas atlygio vertes, kaip manoma. tonikas dopaminas, kaip paskata, rodo, kad šių verčių poveikis elgsenos pasirinkimui - išmoktų verčių išraiška. Rekonstruojame šį skatinamąjį mastelį formaliai kaip sustiprinimo mokymosi funkciją, kuri reguliuoja, kokiu mastu ankstesnis atlygio mokymosi šališkumas pasirinktas; tai yra, kiek išnaudojamas mokymasis. Pastarąją funkciją priskiriame toniniam dopaminui ir suprantame kaip reguliuojančią taupumas; tai yra energijos sąnaudų taupumo reguliavimas.

Dopamino ir tikslo pasirinkimas: išmintingų energijos sąnaudų pasirinkimas

Išlaidų taupumas priklauso nuo turimų išteklių. Turtingam žmogui nereikia blaškytis apie tūkstančius dolerių, o vargšui reikia skaičiuoti centus. Panašiai gyvūnams, gyvenantiems daugybėje energingoje aplinkoje, nereikia nerimauti dėl energijos taupymo, o tie, kurie gyvena stygiaus sąlygomis, turi protingai išleisti energiją. Taigi energijos valdymas reiškia ne tik bendro energijos išlaidų dydžio nustatymą, kaip aptarta aukščiau, bet ir jų paskirstymą konkrečiai veiklai.

Mes pradedame nuo prielaidos, kad, kai energija yra lengvai prieinama, energijos sąnaudos yra palankiai palankios dėl dviejų pagrindinių priežasčių. Pirma, fizinis aktyvumas parodė daugybę tyrimų, kurie labai prisidėjo prie sveikatos ir ilgaamžiškumo (Holloszy ir kt., 1985; Samorajski ir kt., 1985; Paffenbarger ir kt., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich ir kt., 1991; Greendale ir kt., 1995; Booth ir kt., 2000; Alevizos ir kt., 2005; LaMonte ir kt., 2005; Warburton ir kt., 2006; Gaesser, 2007; Huffman ir kt., 2008; Hawley ir Holloszy, 2009; Mercken ir kt., 2012). Trūkumo sąlygomis gyvūnai turi sunkiai dirbti, kad rastų maisto; tačiau esant daugybei sąlygų jie to nedaro. Sistema, padidinanti energijos sąnaudas, reaguodama į gausias sąlygas, išlaikytų aktyvumo lygį ir sveikatą, ir bent jau neleistų gyvūnui tapti riebiu, ltu kąsniu plėšrūno vakarienei. Be to, jei yra energijos, tyrinėjant galima gauti informacinį pranašumą, kuris leidžia gyvūnui išsamiau sužinoti apie jo aplinką, informaciją, kurią būtų galima panaudoti ateityje (Behrens ir kt., 2007). Taigi, kai yra energijos, yra logiška skatinti išlaidas ir elgsenos tyrimus. Priešingai, kai energijos trūksta, gyvūnas turi tausoti savo energiją ir maksimaliai išnaudoti žinias apie aplinką. Čia plėtojamoje hipotezėje dopamino vaidmuo atlygio procese atsiranda kaip energijos paskirstymo konkrečiai veiklai ir dirgikliams mechanizmas.

Siekiant optimaliai paskirstyti energiją, reikalingos dvi pagrindinės funkcijos. Pirma, organizmas pirmiausia turi nustatyti stimulų ir veiksmų vertę. Antra, organizmas turi nustatyti, kokiu mastu į šias vertes reikėtų atsižvelgti atliekant elgsenos pasirinkimą: kaip taupios ar „sąmoningos“ turėtų būti išlaidos? Šias dvi funkcijas sudaro dvi dopamino ir atlygio skydai, sustiprinimo mokymas ir skatinamojo pranašumo hipotezės. Toliau pateiktuose skyriuose nagrinėjamos abi funkcijos ir jų indėlis į tyrinėjimo išnaudojimo ašį 1) pagal TD mokymosi modelius.

Dopamino ir sustiprinimo mokymasis: vertės apskaita

Kaip pažymėta įvade, terminas „atlygis“ gali būti dviprasmiškas. Čia mes priimame informacinę perspektyvą ir apibrėžiame atlygį kaip teigiamai įvertintą rezultatų informaciją. Pagrindinis klausimas, į kurį reikia atkreipti dėmesį, yra dopamino vaidmuo susiejant atlygio istoriją su būsimais pasirinkimais. Sustiprinus mokymosi perspektyvas teigiama, kad dopaminas moduliuoja kortikostracinį plastiškumą atsakydamas į atlygį, ty teigiamą informaciją apie rezultatus, taip tarpininkaujant mokymuisi apie skatinamieji veiksmai ir veiksmai. Motyvaciniai požiūriai, ypač skatinamieji, rodo, kad dopaminas moduliuoja išraiška anksčiau išmoktų verčių (paskata). Dabartinė hipotezė apima ir TD mokymosi sistemą.

Laiko skirtumų modeliai yra sustiprinimo mokymosi algoritmų klasė, sėkmingai pritaikyta suprasti, kaip nerviniai substratai, tokie kaip dopaminas ir bazinis ganglijos, tarpininkauja elgsenai stebintį sustiprinimo mokymąsi. Šiuose modeliuose paskatos ir veiksmai priskiriami „vertei“, kuri apima visus numatomus būsimus atlyginimus, susijusius su šiais stimulais ar veiksmais. Laikui bėgant ir gyvulys palaipsniui juda į priekį, einant per sekančias būsenas (pvz., Dirgiklių konfigūracijos, veiksmai, atlygiai), kiekviename žingsnyje į priekį nukreipiama išankstinė prognozė (t - 1) yra lyginamas su tuo, kas iš tikrųjų buvo gauta laiku t plius likusius numatomus atlyginimus ateityje, tai yra, vertę t. Jei yra neatitikimas, vadinamas prognozavimo klaida, ankstesnė vertė t - „1“ nustatoma taip, kad kai ši būsena vėl bus aptikta, ji bus tikslesnė. Kai gyvūnas perkeliamas į priekį t + 1, tas pats procesas vyksta, šį kartą koreguojant prognozuojamą vertę t lyginant jį su faktiniu atlygiu t + 1 pridėjus būsimą numatomą vertę t + 1 ir pan. Pavadinimas TD atsiranda dėl to, kad vienas po kito einančių būsenų, kurių kiekvienas turi savo „likusio“ būsimo atlygio vertės prognozę, nustatomas vienu žingsniu vienu metu. Būtent ši vertybių kolekcija yra susijusi su skirtingomis valstybėmis - stimulais ir veiksmais, kurie leidžia tiksliai prognozuoti būsimą atlygį. Trumpai tariant, tai yra algoritmas, kuris palengvina bandymą ir klaidų mokymąsi, kai gyvūnas visada yra, kaip jis buvo, į medias resir tiksliai apskaičiuojant konkrečių stimulų ir veiksmų vertę per ilgą laiką kaupiama patirtis.

Laiko skirtumų modeliai turi dvi pagrindines funkcijas. Pirma, jie mokosi. Kaip aprašyta aukščiau, naudojant atnaujinimo taisyklę, pagrįstą prognozavimo klaidomis, jie koreguoja ankstesnes vertes, susijusias su stimulais ir veiksmais. Antra, jie priima sprendimus. Tai reiškia, kad kai turėsite vertybių rinkinį, yra taisyklė, kaip šios vertės naudojamos pasirinkus veiksmą. Šios dvi funkcijos yra susijusios su dviem parametrais, paprastai žinomais kaip alfa, mokymosi greitis ir beta, „temperatūra“. Mokymosi greitis lemia, kokiu laipsniu naujoji informacija keičia nustatytas vertes, tiek svarstant naują informaciją prieš seną, tiek „užmiršimo langą“. Temperatūros parametras nustato, kokiu laipsniu dabartinės vertės informacija (pvz., Atlygio istorija) kenkia veiksmų pasirinkimui, dažnai vadinamas „tyrinėjimo išnaudojimo“ parametru.

Reikšmingi įrodymai patvirtina dopamino vaidmenį tarpininkaujant stiprinimo mokymąsi ir kortikostracinį plastiškumą, kuris čia nebus peržiūrėtas (Montague ir kt., 1996; Schultz ir kt., 1997; Reynolds ir Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon ir Palmiter, 2003; Išminčius, 2004; Berridge, 2007; Goto ir kt., 2007; Redish ir kt., 2007; Robbins ir Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayanas ir Nivas, 2008; Kheirbek ir kt., 2008, 2009; Redgrave ir kt., 2008; Kurth-Nelson ir Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher ir Malenka, 2011). Ši mokymosi funkcija pirmiausia buvo susijusi su fazine dopamino veikla, veikiančia milisekundės trukmės laikotarpiu, ir manoma, kad ji tiesiogiai neatitinka atlygio. Vietoj to, remiantis TD mokymu, kaip aprašyta aukščiau, manoma, kad fazinis dopaminas koduoja prognozavimo klaidas. Signalizuodamas nenumatytą atlygį arba numatomo atlygio nesėkmę (Schultz ir kt., 1997; Schultz, 2007; Flagel et al., 2010; Brown et al., 2011; Day et al., 2011), fazinis dopaminas atnaujina su stimuliais ir veiksmais susijusias vertes, pakeisdamas sinaptinius svorius, darant įtaką plastikumui. Esant dabartinei hipotezei, mes priimame ir peržiūrime šią fazinio dopamino funkciją atnaujinant vertę, kaip tam tikra prasme apskaitos funkcija: dopaminas nenustato, nesukuria ar nepagrįstai masto vertę, bet funkciškai teikia mokymo signalą, kad galėtų tiksliai atspindėti mokymąsi vertė, susijusi su stimulais ir veiksmais. Paprasčiau tariant, ši dopamino funkcija bando „gauti teisingą vertę“: esminis bet kurio sėkmingo biudžeto požymis yra tai, kad numeriai yra teisingi. Tai reiškia, kad labai išsamios ir mechaninės dopamino funkcijos stiprinimo mokyme leidžia gyvūnui sužinoti apie savo aplinką pagaliau geriau paskirstyti ir naudoti turimą energiją.

Dopaminas ir paskata - energijos paskirstymas

Priešingai, dopamino skatinimo skatinimo požiūris teigia, kad dopamino skalė poveikis elgesio pasirinkimo skatinimo skatinamųjų stimulų \ tCagniard ir kt., 2006b; Berridge, 2007). Tai reiškia, kad dopaminas moduliuoja laipsnį, kuriuo skatinamoji vertė, susijusi su stimulų šališkumu, veikia. Apskritai, padidėjęs dopaminas laikomas didėjančia paskata ir padidėjęs apetitas; tai reiškia, kad skatina didesnį „norą“. Šis požiūris atitinka dešimtmečius iliustruotą literatūrą, rodančią, kad padidėjęs dopamino kiekis padidina tikslų siekimą ir pastangas, kaip minėta pirmiau. Iš esmės tai gali būti konceptualizuota kaip padidinta išnaudojimas mokymosi mokestis: atlygio vertė turi didesnį šališkumą elgesio pasirinkimui. Tačiau, jei dopamino didėjimas sukelia padidėjusį išnaudojimą, galima logiškai tikėtis, kad dopamino mažėjimas padidintų tyrimą; tai yra elgesys mažiau vertinamas pagal atlygio informaciją. Tačiau, mūsų žiniomis, jokie duomenys nepatvirtino padidėjusio dopamino kiekio tyrimo. Vietoj to, sumažėjęs dopamino kiekis nuolat susijęs su sumažėjusiu aktyvumu ir tiriamuoju elgesiu. Pirmiau aprašytame elgesio lankstumo namo narvelio tyrime nustatėme, kad padidėjęs dopamino kiekis sumažina ryšį tarp atlygio istorijos ir pasirinkimo, skatindamas tyrinėjimas, o ne išnaudojimas, atitinkantis dešimtmečius atviro lauko tyrimus, rodančius padidėjusį tiriamąjį aktyvumą dėl padidėjusio dopamino (pvz., Zhuang ir kt., 2001). Atitinka dabartinę hipotezę, neseniai apskaičiuotą Humphries ir kolegų darbą (Humphries ir kt., 2012) įrodo, kad tonikas dopaminas gali moduliuoti kompromisą tarp žvalgymo ir išnaudojimo. Savo modelyje dopamino poveikis šiam kompromisui yra sudėtingas ir priklausomas nuo koncentracijos, tačiau rodo, kad didelis dopamino kiekis gali sukelti tiriamąjį elgesį.

Siūlome, kad dopamino, kur dopamino skalė, atlyginimų vertės įtaką elgsenos pasirinkimui skatinimo skatinamojo požiūrio vaizdas, lemia kritinį efektorinį mechanizmą, skirtą dopaminerginiam energijos sąnaudų valdymui. Dopaminas reguliuoja energijos sąnaudų taupumą, moduliuodamas tyrinėjimo ir išnaudojimo pusiausvyrą. Tačiau, priešingai nei dabartinės skatinamojo elgsenos teorijos, mes teigiame, kad dopaminas veikia maždaug priešinga kryptimi, nei plačiai interpretuojama: dopamino skatinimas tyrinėjimas; tai yra, sumažėjo elgesio pasirinkimo šališkumas pagal atlygio vertę, nors Humphries et al. (Humphries ir kt., 2012) rodo, kad tiksli šios dopamino funkcijos veikimas yra sudėtingas. Dėl didesnio dopamino funkcijos padidėjusio atlygio už pastangas, šiuo požiūriu, kyla ne padidėjusios atlygio vertės, bet kaip dopaminerginio signalo rezultatas. išleisti energiją ir mažiau siekti tikslų.

Nors savo vaidmuo stiprinant mokymąsi (fazinis) dopaminas padeda mokytis apie vertę, vertikalių ašių diapazonas Fig. 1 nėra reikšmė Rep, nuo mažesnės iki didesnės vertės, bet laipsnis, kuriuo nustatytos vertės šališkumas arba tiesioginis elgesio pasirinkimas, pradedant nuo kontinuumo nuo stipriai įtakojančio pasirinkimo (išnaudoti) iki minimalios įtakos (ištirti). Tai galėtų būti suprantama kaip taupumo ašis, kur didesnis išnaudojimas maksimaliai padidina atlygį už sunaudotą energiją, o sumažintas išnaudojimas palengvina tyrimą ir didesnes energijos sąnaudas.

Kaip ir kokiu mastu išmoktos vertybės nukreipia tiesioginius elgesio pasirinkimus, akivaizdžiai priklauso nuo daugelio veiksnių, akivaizdu, kad organizmo motyvacinė būsena, „skatinamumas“, atsižvelgiant į organizmo vidinę aplinką. išorinis taip pat reikia atsižvelgti į aplinką, ypač į atlygį, ypač į energiją. Kaip aptarta pirmiau, aplinkos turtingumas lemia, kaip gyvulys turi būti taupus energijos sąnaudoms, ir kiek jis turi maksimaliai išnaudoti ankstesnį mokymąsi. Niv et al. (2007) pasiūlė, kad toninis dopaminas laikui bėgant koduoja vidutinį atlygį, formalizaciją, kuri susieja santykinį atlygio gausumą arba trūkumą aplinkoje su elgesio jėga. „Niv“ pasiūlytame modelyje didesnis vidutinis atlygis skatina didesnį elgesį, kad būtų sumažintos alternatyvios išlaidos; tai yra, tuo turtingesnė aplinka, tuo daugiau prarandama neveiklumo dėka, spalvingai apibūdinama kaip „slidžių kaina“. Konkrečiai kalbant apie energijos prieinamumą, mes sutinkame, kad toninis dopaminas signalizuoja apie energijos gausą ar trūkumą aplinkoje. su laiku. Tačiau, atsižvelgiant į dabartinį požiūrį, mes nemanome, kad padidėjęs dopamino vartojimas skatina didesnį išnaudojimą mažinant alternatyvias išlaidas, todėl siūlome, kad padidėjęs dopaminas atspindėtų energijos gausą ir skatintų didesnes energijos sąnaudas, tačiau mažiau išnaudojimas; tai yra mažiau energijos taupantis elgesys, skatinantis tyrimą (bet ne neveiklumą).

Galiausiai, manoma, kad išmoktos vertės gali būti tikslo arba įpročio sistemos dalis (Daw ir kt., 2005; Balleine ir kt., 2007), dažnai susijęs su dorsomedialiniu ir dorsolateriniu striatumu (Yin ir Knowlton, 2006; „Balleine“ ir „O'Doherty“, „2010“). TD modeliuose pastarasis yra perduodamas kaip „talpykla“ arba „be modelio“ sistema, kurioje stimulų ir veiksmų vertė yra nepastebima; ty, kaip šios vertės buvo gautos, jų negalima patikrinti. Priešingai, į tikslą orientuotas elgesys siejamas su „modeliu pagrįstomis“ sistemomis, kuriose valstybių „medis“ ir su juo susijusi vertė yra aiškiai atstovaujama taip, kad gyvūnas galėtų sąmoningai ieškoti medžio, kad nustatytų, kaip vertinama bet kuriame lape ir vertinama tas vertybes prieš dabartines motyvacines būsenas. Priešingai, manoma, kad įprotis, arba talpyklos sistema yra nejautri motyvacinei būsenai, nors ir svarbiausia, nejautri naujajam mokymuisi („Balleine“ ir „O'Doherty“, „2010“). Būtent todėl, kad atmintinės vertė negali būti „išnagrinėta“ atsižvelgiant į dabartinius tikslus, nuolatinis elgesys, pagrįstas talpyklomis, bus išleistas reaguojant į stimulų pateikimą net ir tuo atveju, jei nėra motyvacijos, kol bus atnaujinta talpyklinė vertė, kuria vairuojama ši elgsena. TD modeliuose temperatūros parametras koreguoja laipsnį, pagal kurį vertinamas šališkumas, neatsižvelgiant į šių verčių šaltinį, ty ar jie yra talpyklos, modelio neturinčios ar modelio sistemos dalis. Kyla klausimas, ar čia aptartas tyrinėjimo išnaudojimo dopamino reguliavimas vienodai taikomas ir įpročiai, ir tikslinei sistemai, į klausimą, į kurį negalime atsakyti. Jeigu sumažintas dopaminas gali sukelti išnaudojimą, taupumą ir išsaugojimą, didinant kontrolę ankstesnis mokymasis turi daugiau elgesio, prasta aplinka ir prasta energija, o hipodopaminergija, padidindama įsitvirtinusio mokymosi ir elgesio vertę, gali padidinti įpročio įtaką. sistemas, nors tai aiškiai reikalauja tolesnio tyrimo.

Dopamino ir energijos perkėlimo išlaidos: GO ir NOGO maršrutų peržiūra

Pagrindinis dopamino taikinys, plačiai susijęs su dopamino vaidmeniu tiek atlygio, tiek motorinės kontrolės srityje, yra striatumas (Albin ir kt., 1989, 1995; Alexander ir kt., 1990; Mink, 1996; Everitt ir Robbins, 2005; Cagniard ir kt., 2006b; Balleine ir kt., 2007; Nicola, 2007; DeLong ir Wichmann, 2009; Išminčius, 2009; Haberas ir Knutsonas, 2010; Humphries ir Prescott, 2010; Sesack ir Grace, 2010). Striatumas yra pagrindinis žievės įvedimo taškas (Bolam ir kt., 2000), kurie yra apdorojami per bazinius ganglijas, galiausiai sugrįžusius į žievę, apimančią gerai žinomas grįžtančiųjų kortikoskopinės kilpos (Alexander ir kt., 1990; Aleksandras ir Crutcher, 1990; Aleksandras, 1994; Middleton ir Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy ir kt., 2005). Kortikostriatų apdorojimas vyksta per du lygiagrečius kelius (išskyrus hiperdirectinį kelią), tiesioginį ir netiesioginį, kuris palengvina ir slopina kortikoskopinę perteklių (Albin ir kt., 1995; Mink, 1996), kartais vadinami GO ir NOGO keliais (Cohen ir Frank, 2009). GO kelias iš esmės išreiškia D1, o NOGO išreiškia D2 (Surmeier ir kt., 2007) toks, kad padidėjęs dopamino aktyvumas padidina aktyvumą palengvinančiame GO kelyje ir sumažina aktyvumą slopinančiame NOGO kelyje. Ir atvirkščiai, sumažėjęs dopaminas lemia mažesnį GO aktyvumą ir padidintą NOGO aktyvumą, kuri yra pagrindinė idėja klasikiniams motorinių lėtėjimo modeliams sergant Parkinsono liga (Albin ir kt., 1989; Mink, 1996). Klasikinis funkcinis šio dvigubo kelio architektūros paaiškinimas yra „fokusuotas pasirinkimas“, idėja, kad GO kelias izoliuoja ir palengvina pasirinktą variklio veikimą, o NOGO kelias slopina konkuruojančius veiksmus ir pašalinį triukšmą, tokiu būdu sudarant sąlygas švariam veiksmų vykdymui (Mink, 1996).

Tačiau ta pati architektūra gali būti suprantama kaip energijos sąnaudų reguliavimo mechanizmas. Perkeliant pusiausvyrą tarp GO ir NOGO takų, dopaminas reguliuoja tiek bendrą kortikostrialios sistemos našumą, tiek moduliuoja jo selektyvumą (Beeler, 2011). Konkrečiai, padidėjęs dopaminas skatina GO kelią ir mažina NOGO kelią. Tai lemia didesnį bendrą kortikosztros pralaidumą ir didesnį tyrimą, nes potencialūs veiksmai, pateikti kortikoskopinės įvesties į GO kelią, turi mažiau opozicijos slopinančiame NOGO kelyje, mažinant veiksmų pasirinkimo apribojimus. Priešingai, kai dopaminas mažėja, yra didesnis NOGO aktyvumas, dėl kurio apskritai sumažėja kortikoskopinės pernašos ir didesnis išnaudojimas, nes veiksmai, atrinkti per GO kelią, turi būti pakankamai stiprūs, kad būtų galima įveikti NOGO kelio slopinamąją įtaką (mokymosi požiūriu tai, žr Frank ir kt., 2009). Tai suteikia pagrindą suprasti, kaip gali pakilti dopamino padidinti veikla, taip pat sumažinti šios veiklos selektyvumą, ty didinti energijos sąnaudas ir tyrimus. Priešingai, sumažėjęs dopaminas sumažintų bendrą aktyvumą, bet padidintų selektyvumą, todėl sumažėtų energijos sąnaudos ir padidėtų išnaudojimas (Pav. \ T 2). Išsamesnė diskusija apie dopamino vaidmenį (-us), keičiant kortikosterrinį pralaidumą, galima rasti kitur (Beeler, 2011). Tuomet ši dvigubo kelio architektūra suteikia potencialų pagrindą energijos sąnaudoms modeliuoti dviem aprašytomis kryptimis: bendrai reguliuojant bendrąją veiklą (taupymo išlaidas) ir, kita vertus, reguliuojant laipsnį, kuriuo ankstesnis mokymasis apie atlygį išnaudojamos, ištirti išnaudojamos ašys.

 

2 pav. Tiesioginės ir netiesioginės kortikoskopinės perėjimo į modulį moduliavimo vaidmuo reguliuojant energijos sąnaudas. Striatumas moduliuoja žievės apdorojimą per kortikostrinę-talamokortikinę kilpą per bazinę gangiją per du kelius, tiesioginį, nigrostrinę („GO“) ir netiesioginį striatopallidinį („NOGO“), išreiškiantį daugiausia D1 ir D2 dopamino receptorius. Veikdamas D1 GO trasoje (raudonos spalvos dėžės), dopaminas slopina kortikoskopinio perėjimo našumą palengvinančią veiklą, o D2 aktyvavimas dopamino slopina NOGO kelią (mėlynos spalvos dėžės), taip pat palengvina aktyvumą slopindamas netiesioginio poveikio slopinimą. Atvirkščiai, dopamino sumažėjimas mažina D1 tarpininkaujančią GO trajektoriją ir D2 tarpininkaujantį NOGO kelio slopinimą, abu tariant, ribojantį kortikosterrinės galios pralaidumą. Šie dopamino efektai yra rodomi žaliomis rodyklėmis GO keliams, nurodant, kad yra lengviau naudoti kortikoskopinę perteklių ir raudonąsias stabdymo rodykles NOGO keliui, nurodantį kortikosterrinio pralaidumo slopinimą. Toliau apibendrintos padidėjusios ir sumažėjusios dopamino pasekmės energijos sąnaudoms ir paskirstymui, nes abi ašys (taupomosios išlaidos ir išnaudojimas) žlunga vienoje ribojančioje energijos naudojimo skalėje (ribotos išlaidos orientuotos į atlygio informacijos panaudojimą), palyginti su ekspansyvios energijos sąnaudos (didelės išlaidos paskirstomos laisvai elgsenos veiklai, ty žvalgymui), kai ribotą energijos vartojimą atspindi mėlyna ir ekspansyvi energija naudojant raudoną.

Dopaminas ir jo įvairūs tikslai: orkestravimas arba evoliucinis Bric-a-Brac?

Ankstesniame skyriuje daugiausia dėmesio skiriame dopamino veiklai striatume, plačiai suprantama kaip pagrindinis sutvirtinimo mokymosi substratas, susijęs su motyvacija ir motoriniu valdymu. Tačiau dopaminas plačiai plinta per smegenis, o svarbios prognozės, pavyzdžiui, yra prefrontalinė žievė. Be to, be plačiai ištirtų nigrostriumo ir mezoaccumbens takų, nukreiptų į nugaros ir ventralinę striatumą ir susijusių su motoriniu valdymu ir įpročiu, ir motyvacija, yra daug mažiau ištirtų dopamino branduolių, įskaitant tuos, kurie susiję su hipotalamu, gali (arba negali) prisidėti prie energijos valdymo potencialiai skirtingais būdais. Dopamino ir energijos valdymo hipotezės sukūrimas reikalauja, kad būtų galima sužinoti, kaip skirtingų tikslų dopamino moduliavimas gali prisidėti prie suderinto energijos valdymo. Šiuo metu mes negalime pagrįstai spėlioti šiuo klausimu.

Tačiau šio klausimo apmąstymas sukelia klausimą, ar iš tikrųjų yra kokia nors svarbesnė dopamino „funkcija“? Arba dopaminas įgijo įvairių, nesusijusių funkcijų, kad sąvoka „dopamino funkcija“ surasti kvailio reikalą: galbūt šiandien stebimos dopamino funkcijos vystėsi kaip kratinys, evoliucinis bric-a-brac, oportunistinis atsitiktinių adaptacijų rinkinys. . Iš literatūros gaunama nuojauta, kuria daugelis tiki is bendra, didžioji dopamino funkcija - dažniausiai „apdovanojimas“ apdorojimas, tam tikra forma. Atrodo, kad nepagrįsta manyti, jog neurotransmiterio funkcija išsivysto ir transformuojasi į evoliuciją, todėl šie kūriniai atsiranda kaip temos variantai, tolesnis tam tikros funkcijos, kuri jau suteikė adaptyvųjį tinkamumą, tobulinimas. Net jei tokia idėja galiausiai pasirodytų klaidinga, ieško „bendrų sričių“ tarp skirtingų, nesusijusių funkcijų, galima geriau suprasti, kaip šios akivaizdžiai skirtingos funkcijos sąveikauja, kad prisidėtų prie elgesio prisitaikymo. „Tarpininkavimo atlygis“ yra toks platus ir dviprasmiškas, kaip jis yra, yra daugelis literatūros bendrų vardiklių ir davė turtingų rezultatų. Čia siūlome alternatyvią, visapusišką funkciją, energijos valdymą.

Grįžtant prie klausimo, kaip dopamino poveikis skirtingiems neuroniniams substratams gali prisidėti prie energijos valdymo, mes galime tik atspindėti klausimą iš mūsų hipotezės perspektyvos. Energijos valdymas yra esminis biologinis procesas, panašus į dauginimąsi, augimą ir reagavimą į stresą ir reikalauja suderinta veikla keliuose substratuose, reaguojant į išorines sąlygas, tokiu būdu, koks atlygis, įvykis išoriniame pasaulyje, galbūt nėra. Šis suderintas kelių substratų orkestravimas vieno tikslo ar tikslo link yra būdingas hormonams, tokiems kaip reprodukciniai arba streso hormonai. Atsižvelgiant į difamino difuzines projekcijas ir veiksmus su keliais taikiniais, yra viliojanti mintis, kad dopaminas galėjo sukurti į hormonus panašią funkciją, kad koordinuotų daugelį nervinių substratų ir organizuotų elgesį, optimaliai pritaikytą vyraujančiai energetinei aplinkai, kurioje organizmas atsiduria. Nors, be abejo, plati ir spekuliatyvi (bet žr Ugrumovas ir kt., 2012), įdomu paklausti, kaip dopamino moduliavimas nugaros ir ventralio striatume, arba prefrontalinėje žievėje, palyginti su hipotalamu, gali reikšti skirtingų neuronų substratų, turinčių skirtingas funkcijas, koordinavimą į vieną tikslą, pritaikant elgesį su energija aplinka, kurioje organizmas turi išgyventi savo išlikimą.

Dopaminas ir nutukimas: alternatyvi perspektyva

Pastaraisiais metais vis daugiau dėmesio skiriama dopamino vaidmeniui nutukimo srityje su keliais aukšto lygio dokumentais, kurie lygina persivalgymą su maisto priklausomybe (Volkow ir Wise, 2005; Trinko ir kt., 2007; Avena ir kt., 2008; Corwin ir Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis ir Carter, 2009; Ifland ir kt., 2009; Pelchat, 2009; Johnson ir Kenny, 2010; Volkow ir kt., 2010). Šios teorijos sutelkia dėmesį į dopamino vaidmenį tarpininkaujant atlygio procesams, o tai rodo, kad šiuolaikinėse vakarietiškose kultūrose, kuriose lengvai prieinami maistingi maisto produktai, šie skanūs maisto produktai veikia panašiai kaip piktnaudžiavimo vaistais ir sukelia padidėjusį „norą“, dėl kurio prarandama kontrolė vartojimas, nepaisant to, kad, kaip ir narkomanas, individualūs ketinimai pažaboti kalorijų \ tBerridge ir kt., 2010; Berthoud ir kt., 2011). Yra du priešingi veiksmai (Davis ir kt., 2007; Davis ir Carter, 2009). Pirmajame padidėjo dopaminerginė funkcija, atsirandanti dėl didėjančio stiprumo, susijusio su skaniu maistu, skatina motyvaciją, kuri viršija įprastą homeostatinę kontrolę (Finlayson ir kt., 2007; Zheng ir kt., 2009; Avena ir Bocarsly, 2011). Iš esmės, mes prarandame kontrolę iš tikrųjų skanaus maisto, kuris, kaip manoma, yra tarp nuolatinio dopamino aktyvavimo. Priešingai, buvo pasiūlyta „atlygio trūkumo“ hipotezė, kurioje: a deficitas dėl dopamino funkcijos sumažėja atlygio signalizacija, kuri sukelia pernelyg didelį vartojimą, nes asmuo ar gyvūnas bando „užpildyti atlygio negaliojimą“ (Wang et al., 2004; Geiger ir kt., 2009; Kenny, 2010).

Pagal dabartinę hipotezę teigiame, kad padidėjęs dopaminas palengvina didesnes energijos sąnaudas ir tyrimus, ty mažiau elgesio pasirinkimo šališkumas atlyginimais, pirmenybė mažesniam energijos kaupimui ir apsauga nuo nutukimo, atitinkanti gerai žinomą psichostimuliantų poveikį svorio netekimui (Vanina ir kt., 2002; Leddy ir kt., 2004). Priešingai, sumažėjęs dopaminas sukelia energijos taupymą ir išnaudojimą, ty didesnį elgesį pagal atlygį. Šiuo atveju pirmenybė teikiama energijos suvartojimui ir saugojimui, dėl kurio susidaro persivalgymas ir svorio padidėjimas. Pažymėtina, kad, priešingai nei psichostimuliantai, anti-psichotikai, prieštaraujantys dopaminui (pirmiausia D2), nuolat siejami su svorio padidėjimu dešimtmečius (Allison ir Casey, 2001; Vanina ir kt., 2002), nors tikslūs mechanizmai lieka neaiškūs.

Leptinas, insulinas ir dopaminas: išteklių ir išlaidų suderinimas

Sumažėjusios dopamino funkcijos nutukimo stebėjimai, ypač sumažėjusi D2 receptorių ekspresija, sukėlė atlygio trūkumo hipotezę (Blum ir kt., 2000, 2011), kai per didelį vartojimą skatina bandymas kompensuoti sumažintą atlygio signalizavimą. Čia siūlomoje hipotezėje šiuos duomenis iš naujo interpretuosime. Sumažinus dopamino funkciją, tai skatina energijos taupymą ir atlygio informacijos naudojimą: tai yra „vartoti ir judėti kuo mažiau,“ akivaizdus nutukimo receptas.

Motyvacinis disociacija: reikia be „noro“

Dešimtmečių elegantiškas darbas parodė, kad cirkuliuojantieji hormonai, signalizuojantys energijos tiekimą, ypač insulinas ir leptinas, prisideda prie vartojimo ir kūno svorio reguliavimo per centrinės nervų sistemos veikimą [žr. Figlewicz ir Sipols, 2010 puikiai peržiūrėti]. Laikantis savo vaidmens tarpininkaujant homeostatinei energijos pusiausvyrai, leptinui ir insulinui, hipotalamuose veikia įvairūs tikslai, susiję su šėrimo reguliavimu, įskaitant NPY, POMC, α-MSH ir AgRP (Figlewicz ir Sipols, 2010). Šie stebėjimai atitinka motyvacijos mažinimo teorijas, kai energijos deficitas arba perteklius skatina arba slopina atitinkamai vartojimą.

Pastaraisiais metais labai padidėjo nutukimas (Ford ir Mokdad, 2008), tačiau kyla klausimas, kodėl šie homeostatiniai mechanizmai akivaizdžiai nepavyksta. Manoma, kad vidutinio smegenų dopamino sistemos, skatinančios skatinamąją motyvaciją - motyvaciją, atsirandančią dėl atlygio, susijusio su stimulais (įskaitant maistą), o ne nuo poreikio, tarpininkauja dėl šio homeostatinio nesėkmės skatindamos vadinamąjį ne homeostatinį ar hedoninį maitinimą (Saper ir kt., 2002; Zheng ir Berthoud, 2007; Lutter ir Nestler, 2009; Zheng ir kt., 2009; Berthoud ir kt., 2011). Reikšmingi įrodymai rodo, kad tiek leptinas, tiek insulinas gali keisti vidurinio smegenų dopamino funkciją (Krügel ir kt., 2003; Fulton ir kt., 2006; Hommel ir kt., 2006; Roseberry ir kt., 2007; Leinninger ir kt., 2009) ir pakeisti maistą ir vartojimą (Sipols ir kt., 2000; Figlewicz ir kt., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel ir kt., 2006; Morton ir kt., 2009; Davis ir kt., 2010b).

Apskritai atrodo, kad daug duomenų rodo, kad tiek insulinas, tiek leptinas mažina dopamino funkciją, o tai savo ruožtu mažina skatinamąjį važiavimą ir maisto vartojimą. Iš esmės leptinas ir insulinas, signalizuodami apie tinkamą energiją, yra funkcinis sotumo signalas, mažinantis su maistu susijusį atlygį (Morton ir kt., 2009; Davis ir kt., 2010b; Figlewicz ir Sipols, 2010; Opland ir kt., 2010; Vucetic ir Reyes, 2010). Ir atvirkščiai, kai energija yra maža, leptinas ir insulino mažėjimas, slopina dopaminą ir skatina geresnį skatinimą / atlygį. Ši bendroji idėja atitinka duomenis, rodančius, kad didėjantis leptinas ir insulinas mažina už atlygį orientuotą elgesį (Carr ir kt., 2000; Fulton ir kt., 2000; Sipols ir kt., 2000; Figlewicz ir kt., 2004, 2006, 2007; Hommel ir kt., 2006; Farooqi ir kt., 2007; Rosenbaum ir kt., 2008; Morton ir kt., 2009) ir, atvirkščiai, šis maisto apribojimas, susijęs su sumažėjusiu leptino / \ tHavelas, 2000), didina už atlygį orientuotą elgesį (Carroll ir Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis ir kt., 2010a). Trumpai tariant, aukštyn ir žemyn, reguliuojant dopamino funkciją, leptinas ir insulinas moduliuoja su maistu susijusią paskatą ir, galbūt, paprastai jautrumą.Morton ir kt., 2006; Davis ir kt., 2010a). Nors ši leptino ir dopamino ataskaita yra intuityvi, istorija vis tiek gali būti sudėtingesnė (Palmiter, 2007).

Nutukimo kontekste santykis tarp leptino / insulino, dopamino ir atlygio elgesio yra paradoksalus ir neatitinka ką tik išdėstytos idėjos. Pirma, nutukimas, o ne tikėtinas leptino / insulino signalų padidėjimas, proporcingas padidėjusiam kalorijų ir riebalų kiekiui, yra susijęs su sumažėjusiu jautrumu leptinui / insulinui (Arase ir kt., 1988; Lin ir kt., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz ir kt., 2006; Enriori ir kt., 2007; Davis ir kt., 2010a; Figlewicz ir Sipols, 2010; Koek ir kt., 2012). Antra, nors mes galime tikėtis, kad šis pastebėtas leptino / insulino jautrumo sumažėjimas sukels didesnę dopamino funkciją, panašią į sumažėjusius leptino / insulino signalus maistui ribojant, dauguma tyrimų ataskaitų sumažėjo dopamino funkcija nutukime (Di Chiara ir kt., 1998; Wang ir kt., 2001a; Davis ir kt., 2008; Geiger ir kt., 2008, 2009; Li ir kt., 2009; Vucetic ir Reyes, 2010). Galiausiai galima tikėtis, kad dėl sumažėjusios dopaminerginės funkcijos sumažės vartojimas, kaip rodo pirmiau nurodyti įrodymai. Vietoj to kartu sumažėja dopaminas ir hiperfagija. Nutukimo atveju leptino / insulino -> dopamino -> atlygio grandinė yra apversta kiekviename žingsnyje.

Pirmosiose dviejose inversijose akcentuojamas ūminis ir lėtinis teigiamas energijos balansas. Manoma, kad sumažėjęs jautrumas leptinui / insulinui atsiranda dėl lėtinis teigiamą energijos balansą, kuris sukelia nutukimą ir medžiagų apykaitos sutrikimus, ir yra patologinis prisitaikymas. Paradoksalus dopamino funkcijos, susijusios su nutukimu, sumažėjimas, nepaisant sumažėjusio jautrumo leptinui / insulinui, taip pat yra (patologinis) prisitaikymas, kaip dažnai siūloma teorijose, panašiose į nutukimą iki priklausomybės (Volkow ir Wise, 2005; Trinko ir kt., 2007; Avena ir kt., 2009; Lutter ir Nestler, 2009; Avena ir Bocarsly, 2011). Tai labai apsunkina tyrimą, nes tai reiškia, kad kiekvienam energijos suvartojimo, leptino / insulino ir dopamino santykio stebėjimui turime paklausti „ar šis stebėjimas atspindi normalią funkciją ar patologinį prisitaikymą?“ Ši situacija padidina netinkamų normų išvadų riziką patologinės būklės ir atvirkščiai, toliau nagrinėjamas klausimas (narvų sukeltas nutukimo skyrius).

Trečioji inversija - sumažėjusi dopamino funkcija, susijusi su nutukimu, skatina, o ne slopina vartojimą - paviršutiniškai prieštarauja visai nuomonei, kad dopaminas didina skatinamąją vertę. Tačiau tai gali atspindėti nervų substratų, kontroliuojančių vartojimą, sudėtingumą. Visų pirma gali būti mažesnės skatinamosios motyvacijos ir hiperfagijos. Davis ir kt. (Davis ir kt., 2010b) neseniai pateikė duomenis, leidžiančius manyti, kad leptinas moduliuoja dopaminą dviem mechanizmais: tiesioginiu signalu per leptino receptorius vidurinių smegenų dopamino ląstelėse ir netiesiogiai per leptiną ekspresuojantį neuroną šoniniame pagumburio moduliuoti dopamino ląstelių aktyvumą. Jie teigia, kad leptino veiksmai LH reguliuoja homeostatinę motyvaciją, o jo veiksmai, susiję su smegenų dopaminu, reguliuoja pastangų reagavimą. Nors šie du mechanizmai paprastai veikia kartu, jie gali atsiriboti taip, kad vartojimas ir noras dirbti dėl maisto nėra susiję (pvz., Greenwood ir kt., 1974; Salamone ir kt., 1991; Baldo ir kt., 2002; Davis ir kt., 2010b; Rasmussen ir kt., 2010). Jei ne homeostazinis šėrimas yra pastangos gauti maistą - „nenorėdamas“ - be poreikio (Berridge ir kt., 2010), patologinis leptino / insulino / dopamino pritaikymas nutukimui gali atspindėti priešingą pusę: suvokiamas poreikis vartoti maistą be išlaidų, kurių nereikia.

Dopamino ir energijos homeostazė: orientuota į išlaidas

Šis darbas, aprašytas pirmiau, daugiausia susijęs tik su vartojimu, energijos balanso įsiurbimo puse. Leptinas, nors ir mažiau sistemingai tiriamas, taip pat atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant energijos išlaidas (Pelleymounter ir kt., 1995; Williams ir kt., 2001; Elmquist ir kt., 2005; Ludwig ir kt., 2005; van de Wall ir kt., 2008; Leinninger ir kt., 2011; Ribeiro ir kt., 2011). Nepaisant gerai žinomo dopamino vaidmens reguliuojant aktyvumą, mažai žinoma apie tai, kaip leptino, insulino ir dopamino sąveika moduliuoja aktyvumą ir energijos sąnaudas. Žvelgiant iš energijos sąnaudų perspektyvos, galima tikėtis, kad leptinas / insulinas, rodantys energijos prieinamumą, padidins energijos sąnaudas ir padidins aktyvumą (Ribeiro ir kt., 2011) - „jei turite, naudokite jį“ - tai neatitinka pastabų, kad leptinas mažina dopamino funkciją. Tačiau neseniai atliktas darbas (Leinninger ir kt., 2009; Opland ir kt., 2010) rodo, kad ryšys tarp leptino ir dopamino negali būti paprastas ir vienakryptis. Leinninger ir kolegos teigia, kad Leptinas veikia LH didėja dopamino funkcija (Leinninger ir kt., 2009), o leptino receptorių aktyvavimas dopamino ląstelėse mažina dopamino funkciją (\ tHommel ir kt., 2006; Figlewicz ir Benoit, 2009). Leshan et al. (2010) rodo, kad leptino receptorius ekspresuojančios dopamino ląstelės yra maža (~ 10%) subpopuliacija, kuri beveik išskirtinai nukreipta į centrinę amygdalos branduolį. Kai leptinas padidėja nuo energijos pertekliaus, pagrindinis jo poveikis dopaminui per LH gali būti padidinti dopamino funkciją ir padidinti veiklos ir energijos sąnaudas, kaip pastebėjo Ribeiro ir kolegos (\ tRibeiro ir kt., 2011): energija yra prieinama, ją naudokite. Dopamino ląstelės ir projekcija, tiesiogiai ekspresuojanti leptino receptorius, gali turėti skirtingą vaidmenį apetitiniame mokymasis- susieta su CeN (Olandija ir Gallagher, 1993; Parkinson ir kt., 2000; Connor ir kt., 2001; Baxter ir Murray, 2002; Lee ir kt., 2005; Paton ir kt., 2006; El-Amamy ir Olandija, 2007) - intriguojanti idėja už dabartinės diskusijos ribų. Čia siūlomoje hipotezėje šis leptino sukeltas dopamino padidėjimas nepadidina atlygio, o aktyvumo reguliavimas nukreipiamas į didesnes išlaidas ir didesnį tyrimą. Didesnis tyrimas leidžia akivaizdžiai sumažinti atlygio jautrumą / paskatą, nes elgesys yra mažiau šališkas už atlygį, nors ir svarbiausia, vis dar motyvuotas.

Į atlygį orientuotas požiūris į dopaminą padidina arba sumažina atlygio ir skatinamosios motyvacijos reguliavimą kaip pagrindinį dopamino indėlį į energijos homeostazę ir nutukimą. Dabartinė hipotezė orientuoja dopamino vaidmenį į energijos sąnaudas ir rodo, kad turima energija paprastai padidina dopaminą, dėl kurio padidėja aktyvumas ir žvalgyba, kai atlygio poveikis elgesio pasirinkimui iš tikrųjų yra mažesnis. Ir atvirkščiai, dėl mažos energijos vartojimo sumažėtų dopamino kiekis, dėl kurio būtų taupoma energija ir naudojama informacija apie atlygį, t. didėjantis atlygio poveikis elgesiui. Pastarasis atitinka pastabas, dažnai minimas remiant „atlygio trūkumo“ hipotezę, tačiau čia mes interpretuojame šiuos duomenis, atspindinčius „atlygio išnaudojimo perteklių“. Ši hipotezė rodo, kad didelis kalorijų suvartojimas turėtų padidinti dopaminą ir, didinant aktyvumą, būti apsaugotas prieš nutukimą. Vis dėlto šis įtariamas mechanizmas neatrodo sėkmingesnis nei homeostatiniai mechanizmai, skirti užkirsti kelią nutukimui mūsų dabartinėje aplinkoje. Kodėl?

Sunkios energijos sąnaudos: kabinos ir narvų sukeltas nutukimas

Ši hipotezė numatytų, kad pasirengus energijos tiekimui, kaip tai paprastai būna šiuolaikinėse Vakarų visuomenėse, būtų padidintas dopaminas ir palengvintos energijos sąnaudos. apsauga prieš nutukimą. Kritiškai šis poveikis priklauso nuo Galimybė energiją. Dietinis sukeltas nutukimas (DIO) graužikams, maitinantiems didelį riebalų kiekį turinčius maisto produktus, yra vyraujantis ekologiškai nutukimo modelis. Nors plačiai suprantama kaip obesogeninės aplinkos modelis, tokios dietos graužikai nėra visuotinai nutukę, rodantys atsparumo laipsnius, kurie skirtingose ​​padermėse yra skirtingi (Brownlow ir kt., 1996; Funkat ir kt., 2004; Novak ir kt., 2010) ir tarp individų, selektyvaus nutukimo jautrių ir atsparių graužikų veisimo pagrindas (Levinas, 2010). Dopamino sukelto poveikio energijos sąnaudoms DIO vertinti sunku, nes klausimas nebuvo tiesiogiai ištirtas.

Nors įrodyta, kad ratų važiavimas apsaugo nuo DIO keliuose nutukimo modeliuose (Zachwieja ir kt., 1997; Levin ir Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran ir Bi, 2006b; Patterson ir kt., 2008, 2009; Meek ir kt., 2010; Novak ir kt., 2010), kokiu mastu dopaminas moduliuoja tokią apsauginę savanorišką veiklą, nėra tiesiogiai ištirtas šiuose tyrimuose. Nutukusiems OLEF žiurkėms yra labai sumažėjęs nutukimas, kai važiuojamais ratais (Bi, 2005). Įdomu tai, kad šių žiurkių patiekalų modeliavimas, lyginant su kontrolėmis, yra panašus į tai, ką stebime su DAT pelėmis: jie suvartoja didesnius, bet mažiau valgius, nors skirtingai nuo DAT, jų grynasis vartojimas padidėja (Moran ir Bi, 2006a, p.1214, 2 pav.). Jaunesni, ne diabetiniai OLETF žiurkės turi padidėjusį ekstraląstelinį dopaminą, atitinkantį DAT valgio modeliavimo fenotipą (Anderzhanova ir kt., 2007). Vis dėlto, esant labiau pažengusiems prieš diabetą ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams, jie rodo dramatišką dopamino sumažėjimą (Anderzhanova ir kt., 2007). Vienas šių duomenų aiškinimas yra tas, kad padidėjęs dopamino kiekis šiose žiurkėse leidžia jiems didesnę energijos suvartojimą ir išlaidos, bet nesant savanoriškų pratybų galimybių, padidėja energijos sąnaudos, todėl atsiranda energijos disbalansas, nutukimas ir medžiagų apykaitos sutrikimai.

Kai kurie tyrimai parodė, kad didelio riebalų / kalorijų kiekis mažina dopamino funkciją, įskaitant sumažintą TH, sumažintą stimuliuojamo dopamino išsiskyrimą ir sumažintą D2 receptorių ekspresiją (Geiger ir kt., 2008, 2009). Tačiau ar neaišku, ar pastebėtas dopamino funkcijos sumažėjimas yra tiesioginis padidėjusios energijos prieinamumo ar antrinės kitos patofiziologijos pasekmė. Konkrečiai, didelio riebalų / kaloringumo dietos buvo susijusios su leptinu ir (arba) insulino jautrumu (Arase ir kt., 1988; Lin ir kt., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz ir kt., 2006; Davis ir kt., 2010a; Figlewicz ir Sipols, 2010). Dėl to sunku interpretuoti dopamino funkcijos pokyčius atsakant į DIO. Pavyzdžiui, nors DIO buvo pranešta apie sumažintą D2 funkciją, šie stebėjimai paprastai pasireiškia po daugelio savaičių didelio riebalų kiekio dietos, todėl atsiranda galimybė, kad šie pokyčiai atsiranda dėl chroniškai padidėjusio leptino ir insulino ir po to leptino / insulino jautrumo. Deja, ši galimybė retai sprendžiama ir insulino / leptino koncentracija paprastai nenurodyta. Tačiau viename tyrime, kuriame buvo tiriama D2 ir DAT ekspresija po 20 dienų HF dietos ir pranešta apie insulino / leptino kiekį, autoriai pastebėjo, kad sumažėjo DAT ir padidinti D2 (Pietų ir Huangas, 2007; taip pat žr Huang ir kt., 2005), kurios atitinka padidėjusį aktyvumą. Naujausiame tyrime tie patys autoriai stebi dopamino sistemos funkcijos padidėjimą, kai žiurkės perkeliamos iš karvės į didelės energijos kiekį (South et al., 2012). Šie duomenys rodo, kad iš pradžių atsakas į didelį riebalų kiekį ir didesnį kalorijų kiekį padidinti dopamino ir padidinti D2 receptoriaus ekspresija, skatinanti didesnį aktyvumą. Siekiant atsakyti į klausimą, kaip dopamino sistema reaguoja į turimų kalorijų gausą, labai svarbu išskirti iš pradžių nuo lėtinis atsakas ir įvertinti, kiek yra patologinių adaptacijų, pvz., leptino nejautrumas.

Kiek dopamino sistemoje pastebėti pokyčiai, atsirandantys pagal DIO, atsiranda ne dėl pačios kalorijų turinčios mitybos, bet nuo fizinio krūvio trūkumo? Tai reiškia, kad stebint dopamino funkciją, susijusią su DIO, galime paklausti ne tik, kiek tai atspindi patologinį prisitaikymą, bet ir kokiu laipsniu savanoriškų energijos išlaidų galimybės trūksta prisidėti į šią patologiją? Įrodymai rodo, kad ratų veikimas gali pakeisti funkcines dopamino sistemos savybes (MacRae ir kt., 1987; Sabol ir kt., 1990; Hattori ir kt., 1993, 1994; Wilson ir Marsden, 1995; Liste ir kt., 1997; Meeusen ir kt., 1997; Foley ir Fleshner, 2008; Greenwood ir kt., 2011), įskaitant padidėjusį ekstraląstelinį dopaminą, padidėjusią apyvartą, padidėjusį TH mRNR ir D2 ekspresijos pokyčius. Viename neseniai atliktame tyrime, skiriančiame postynaptinius D2 ir autoreceptorius, nustatyta, kad autoreceptoriai buvo reguliuojami žemyn, o postsynaptic D2 reguliuojamas (Foley ir Fleshner, 2008). Be to, savanoriška veikla gali sumažinti patologinius leptino ir insulino signalizacijos pokyčius, kurie netiesiogiai gali apsaugoti dopamino funkciją (Krawczewski Carhuatanta ir kt., 2011). Taigi, savanoriškas pratimas gali pagerinti DIO sumažintą dopamino funkciją, nors tai nebuvo sistemingai išnagrinėta.

Čia siūlomoje hipotezėje padidėjęs energijos prieinamumas padidintų dopamino tarpusavio elgesio veikimo reguliavimą padidintų tyrimų ir energijos sąnaudas, leidžiantis gyvūnui pasinaudoti gausiu energijos tiekimu ir apsaugoti nuo nutukimo. Kadangi DIO paradigma nesuteikia galimybių žvalgyti ir energijai išleisti, graužikus apribojant mažais narvais, neturinčiais jokio naujoviškumo, stimuliavimo ar pratybų galimybių, tai gali atspindėti pasekmes. trukdymas energijos sąnaudos energingos gausos sąlygomis. Daugelis teigė, kad sėdimas gyvenimo būdas, būdingas šiuolaikinėms Vakarų kultūroms, gali prisidėti prie nutukimo tiek daug, tiek daugiau nei dieta (Powell ir Blair, 1994; Booth ir kt., 2000; Hill ir kt., 2003; Chakravarthy ir Booth, 2004; Levin ir Dunn-Meynell, 2004; Warburton ir kt., 2006; Booth ir Lees, 2007; Vyresnysis ir Robertsas, 2007; Hawley ir Holloszy, 2009; Chaput ir kt., 2011), todėl DIO labai svarbi siekiant suprasti šiuolaikinės visuomenės nutukimą. Tačiau ar neaišku, ar sukeltas nutukimas kyla dėl padidėjusio kalorijų vartojimo, ar dėl to, kad trūksta prasmingų galimybių išleisti energiją - narvą ar „kabiną“ sukeltą nutukimą. Panašiai, nors ir plačiai siūloma, kad dopaminas prisideda prie DIO, modifikuodamas atlygį ir apetitinę motyvaciją, jo potencialus įnašas moduliuojant energijos išlaidas išlieka nepakankamai ištirtas, o įprasta DIO paradigma - užslėpta.

Būsimos kryptys: mokslinių tyrimų strategijų pertvarkymas

Dopamino atlygio hipotezė dominuoja tyrimu ir mąstymu apie dopaminą; eksperimentai paprastai yra suprojektuoti pagal šią konceptualią sistemą. Todėl informacija, reikalinga siūlomai hipotezei įvertinti, dažniau nei trūksta. Dažnai aktyvumo lygiai yra tiesiog ignoruojami. Tai svyruoja nuo plataus masto bendro tyrimo, kuriame yra nuoširdus šališkumas tiriant apetitinį elgesį ir vartojimą, ir tik neseniai atsirado literatūra apie mechanizmus, kuriais kontroliuojamos savanoriškos energijos išlaidos į konkrečius eksperimentus, pvz. sąskaitos apskritai [pvz. Geiger ir kt., 2008, 2009]. Ši tendencija už atlygio teorijas taip pat atsispindi literatūroje, kurioje išsamiai aprašyti sudėtingi ir sudėtingi būdai, kaip kontroliuoti nurijimą ir (arba) atlygį, o lyginamasis savanorišką veiklą reguliuojančių mechanizmų ir būdų žemėlapis beveik nėra (žr. Garland ir kt., 2011). Sisteminių ir sutartų veiklos priemonių integravimas turi būti nuolat integruotas į dopamino funkcijos tyrimus.

Antra, prisitaikymas yra priklausomas nuo aplinkos. Šiuo metu didžioji dauguma gyvūnų tyrimų veiksmingai tiria vieną energijos ekonomiką: periodiškas, laikinas maisto trūkumas, atsirandantis dėl maisto apribojimų, naudojamų motyvuoti gyvūnus. Tai ne tik neatspindi diapazonas sąlygų, su kuriomis gyvūnas turi prisitaikyti, tačiau jis neatspindi pirminės būklės, kuri, kaip manoma, grindžiamas nutukimo augimu, o tai yra daug, o ne trūkumo aplinka. Pusiau naturalistinis namo narvelis, kaip parodyta mūsų darbe ir kituose (Hursh ir kt., 1988; Chaney ir Rowland, 2008) yra būtina norint gauti „išsamų“ dopamino funkcijos vaizdą. Tokiose namų narvelio paradigmose aplinkos nenumatyti atvejai gali būti kontroliuojami skirtingais matmenimis per ilgą laiką, nereikalaujant dirbtinai sukelto energijos deficito (ty maisto apribojimo) ar dirbtinių laiko horizontų įvedimo (valandos sesija); tai yra, galima išsamiau ištirti gyvūno savireguliaciją, reaguojant į jo aplinką.

Trečia, beveik visi darbai sutelkti dėmesį į pakeisto dopamino poveikį elgesiui, mažai ištiriant, kaip elgsenos sąveika su aplinka ir vėlesni rezultatai keičia pačią dopamino sistemą. Tokie tyrimai yra sudėtingi, kaip rodo literatūra apie tai, kaip stresas keičia dopamino funkciją. Nepaisant to, jie yra labai svarbūs siekiant visiškai suprasti dopamino adaptyviąją funkciją. Ar dopamino funkcijos nuolatinė aplinka yra didelė ar trūksta? Nors klausimas gali būti labai svarbus, iki šiol nėra aiškaus ar įtikinamo atsakymo, o klausimas retai užduodamas.

Išvados: platesnis vaizdas

Čia mes sukursime plačią hipotezę apie dopamino funkciją, kuri rodo, kad daugybė akivaizdžių dopamino funkcijų gali būti suvokiamos kaip mechanizmai, kuriais energijos sąnaudos yra pritaikytos prie energijos ekonomikos, kurioje gyvūnas atsiduria: substratas, kuriuo galima susieti atlygį su išteklius. Pirmiausia šią hipotezę sukūrėme teoriniais terminais, stengdamiesi integruoti skirtingus dopamino funkcijos požiūrius į platesnę energijos valdymo sistemą. Tada taikėme šią sistemą, kad iš naujo interpretuotų idėjas ir duomenis augančioje dopamino ir nutukimo srityje. Siūlome naują hipotezę, kad dopaminas, teikdamas pirmenybę energijos sąnaudoms, paprastai būtų apsaugotas nuo nutukimo, bet kad sėdimas šiuolaikinės visuomenės gyvenimo būdas trukdo šiam apsaugos procesui ir sukelia patologinius prisitaikymus, kurie prisideda prie nutukimo, o ne apsaugo. Nors ir už dabartinės diskusijos ribų, mes manome, kad čia plačiai suprojektuota sistema gali būti naudinga kitose dopamino tyrimų srityse, įskaitant hiperaktyvumo sutrikimą ir priklausomybę, galinčią sukelti naujų įžvalgų ir išbandomų hipotezių.

Atlygis - išorinių įvykių ir stimulų susiejimas su vidiniais poreikiais - aiškiai atspindi evoliucinio, prisitaikančio požiūrio kritinę funkciją. Tačiau atlygis ir vertė iš esmės yra santykiniai. Koks yra kriterijus, pagal kurį moduliuojamas atlygis? Čia mes siūlome, kad dopamino sistema jo pagrindu atsirastų siekiant spręsti dar svarbesnę funkciją nei atlygis: optimaliai panaudojant energijos išteklius, labai prisitaikančios išlikimo širdį ir, tiesiogine prasme, gyvybės ar mirties klausimą.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Padėka

Šį darbą palaikė NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) ir R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Norėtume padėkoti recenzentams už griežtus ir įžvalgus komentarus, kurie iš esmės pagerino galutinį rankraštį.

Nuorodos

Redagavo:

John J. Foxe, Albertas Einšteino medicinos koledžas, JAV

Peržiūrėjo:

Thomas A. StalnakerMarylando universiteto medicinos mokyklos Baltimorė, JAV
John D. Salamone, Konektikuto universitetas, JAV