Autorius: San Diegas Seksualinė medicina
LIETUVIŲ SEKSUALINĖS AROUSOS CENTRINIAI MECHANIZMAI
Lytinės funkcijos reguliavimas centrine nervų sistema (CNS) išlieka blogai suprantamas. Varpos erekcijos kontrolė organizuota difuziniame daugybinių ir tarpusavyje susijusių CNS vietų tinkle, o konkretūs neuronų keliai iš esmės nėra apibrėžti. Tačiau padaryta pažanga nustatant pagrindines centrines struktūras, kurios reguliuoja vyrų seksualinį susijaudinimą. Tyrimai, kuriuose sveikiems vyrams buvo taikoma pozitronų emisijos tomografija (PET), nustatė specifinius smegenų regionus, kurie suaktyvinami reaguojant į vizualiai sukeltą seksualinį susijaudinimą. Tai apima apatinę laikinąją žievę (dvišališkai), dešiniąją izoliaciją, dešinę apatinę priekinę žievę ir kairę priekinę cingulinės žievės dalį; sritys, susijusios su regos susiejimu, jutiminės informacijos ir motyvacinių būsenų apdorojimu bei autonominių ir neuroendokrininių funkcijų reguliavimu.
Eksperimentiniai gyvūnų modelių tyrimai pasirodė neįkainojami toliau aiškinantis centrinės kontrolės mechanizmus. Visų pirma, žinoma, kad hipotalame esančio medialinio preoptinio ploto (MPOA) ir paraventrikulinio branduolio (PVN) stimuliacija skatina žiurkėms erekcijos sutrikimus. Abu regionai apdoroja ir integruoja informaciją iš daugelio CNS dalių, gaudami jutiminę įvestį iš regos (pakaušio), lytėjimo (talamo) ir uoslės (rinecephalon) stimuliacijos, taip pat ir iš vaizduojamojo įėjimo (limbinė sistema). Padidėjęs dopamino ir oksitocino kiekis buvo susijęs su seksualiniu aktyvumu, ir manoma, kad šie neurotransmiteriai vaidina svarbų vaidmenį tarpininkaujant erekcijos reakcijai atitinkamai MPOA ir PVM.
Priešingai, branduolys paragigantocellularis (nPGi) smegenų kamiene daro slopinamąjį poveikį lytiniam susijaudinimui. Nervai, einantys iš nPGi projekto į nugaros smegenų sakralinius segmentus ir atpalaiduojantys serotoniną. Pastebėta, kad SSRI (specifiniai serotonino reabsorbcijos inhibitoriai) slopina lytinę funkciją. Įdomu tai, kad vyrams, gydomiems SSRI vaistais, dažniausiai pasireiškia vėluojanti ar blokuojama ejakuliacija, priešlaikinės ejakuliacijos atvejai taip pat buvo sėkmingai įveikti gydant SSRI. Lokalinis lokalizavimas taip pat slopina įvestį per simpatinius nervus, kurie jungiasi su pagumburio branduoliais, taip pat nugaros smegenimis. Manoma, kad simpatinės įvesties nutraukimas dėl slopinto lokusinio raumens aktyvumo REM (greito akių judesio) miego metu sukelia naktinius varpos augimo epizodus.
Tolesni anatominiai ir funkciniai tyrimai turėtų padėti geriau suprasti nervų grandinę CNS, kuri reguliuoja varpos erekciją. Apibrėžti neurotransmiterių vaidmenis ir toliau yra sudėtinga, nes jie gali daryti skirtingą poveikį, atsižvelgiant į veikimo vietą ir receptorių potipių pasiskirstymą konkrečiose neuronų subpopuliacijose.
PERIŠALINIAI UGDYMO UGDYMAI SEKSUALINIS AROUSAS
Neurogeninis varpos erekcijos reguliavimas
Varpos erekcijos funkciją reguliuoja autonominiai (parasimpatiniai ir simpatiniai) ir somatiniai (jutimo bei motoriniai) keliai į erekcijos audinius ir tarpvietės juostinius raumenis. Trys periferinių nervų rinkiniai inervuoja varpą.
Simpatiniai nervai (T10 - L2), atsakingi už detumescensą ir plonumo palaikymą, pro hipogastrinius nervus projektuojasi į korpusus, taip pat į prostatos ir šlapimo pūslės kaklą. Postganglioniniai noradrenerginiai pluoštai praeina posterolateraliai į prostatą vadinamuosiuose Walsho nervuose, kad medialiai patektų į corpora cavernosa. Adrenerginis tonas yra labai svarbus inicijuojant detenscenciją ir palaikant suglebusią varpos būseną, nes arterijų ir kavernozinių trabekulių lygieji raumenys turi likti aktyviai susitraukę. Kavernozinio trabekulinio lygiųjų raumenų susitraukimas su noradrenalinu yra susijęs su alfa-1 adrenerginiais receptoriais. Pre-jungtiniai alfa-2 adrenerginiai receptoriai ant adrenerginių nervų slopina neurotransmisiją ir suteikia išskiriamam norepinefrinui savireguliacinį neigiamą grįžtamąjį ryšį. Cholinerginiai nervai veikia prieš jungtinius muskarino receptorius, taip pat slopina adrenerginio nervo veiklą.
Gali būti, kad adrenerginiai vazokonstrikcijų pusiausvyros sutrikimai sutrikdo erekciją. Nors konkretūs veiksniai, prisidedantys prie šio disbalanso, vis dar nežinomi, senėjimas ir (arba) susijusios ligos gali sukelti selektyvų specifinių adrenerginių receptorių potipių reguliavimą, todėl norepinefrino poveikis yra didesnis. Kadangi norepinefrinas yra pagrindinis erekcijos funkcijos moduliatorius, tikėtina, kad alfa-adrenerginių receptorių antagonistai gali būti naudingi gydant ED. Klinikinė tokių vaistų, kaip yohimbinas ir fentolaminas, patirtis parodė skirtingą veiksmingumą ED sergantiems vyrams. Alfa-adrenerginių receptorių vaidmuo varpos erekcijos fiziologijoje išsamiau apžvelgiamas kitur.
Parazimpatiniai nervai, atsirandantys iš S2 - S4 nugaros smegenų segmentų tarpuplaučių branduolių, teikia pagrindinę varpos sužadinimo funkciją ir yra atsakingi už varpos kraujagyslių kraujagyslių išsiplėtimą ir paskesnę erekciją. Išeidami per sakralinę foraminą, šie nervai pereina į šoną į tiesiąją žarną kaip dubens nervas ir sinapsė dubens rezginyje su postganglioninėmis neadrenerginėmis, neholinerginėmis (NANC) nervinėmis skaidulomis, kurios per kaverninius nervus keliauja į corpora cavernosa. Vasoaktyvusis žarnyno peptidas (VIP) ir azoto oksidas (NO) yra du NANC neuromediatoriai, kurie dažnai būna lokalizuoti tose pačiose varpos audinio nervose. Tačiau VIP, kaip varpos erekcijos moduliatoriaus, vaidmuo lieka neaiškus, nes eksperimentiniai rezultatai su šiuo peptidu dėl erekcijos funkcijos yra nenuoseklūs. Gyvūnams ir žmonėms skiriant intrakavernozinį VIP, gaunami įvairūs rezultatai, nuo poveikio neturinčio iki dalinio naviko iki visiškos erekcijos. Be to, specifinių ir veiksmingų VIP antagonistų trūkumas trukdo eksperimentiniams tyrimams, susijusiems su jo vaidmeniu erekcijos funkcijoje.
Pagrindinis NANC parasimpatinės įvesties tarpininkas yra NO. NO, labai reaktyvių ir nestabilių dujų, gebėjimas reguliuoti įvairias žinduolių fiziologines funkcijas paaiškėjo tik per pastaruosius 2 dešimtmečius. Kartu su anglies monoksidu NO yra unikali pirminė efektorinė molekulė, turinti viduląstelinio antrojo pasiuntinio savybes, nepaisanti ankstesnių klasifikavimo schemų. Akivaizdu, kad jis yra susintetinamas pagal poreikį, nedaug arba visai nėra sandėliuojamas, ir tiesiogiai aktyvuoja tirpų fermentą (guanilato ciklazę), o ne „tradicinę“ receptoriaus molekulę. NO gamina azoto oksido sintazė (NOS), kuri naudoja amino rūgštį L-argininą ir molekulinį deguonį kaip substratus NO ir L-citrulino gamybai. NO gali lengvai kirsti plazmos membranas, kad patektų į tikslines ląsteles, kur jis suriša tirpios guanilato ciklazės hemo komponentą. Šis guanilato ciklazės aktyvinimas stimuliuoja cGMP gamybą, dėl to suaktyvėja nuo cGMP priklausoma baltymų kinazė, reguliuojanti tarpląstelinius įvykius, kurie lemia trabekulinį lygiųjų raumenų atsipalaidavimą. CGMP lygius taip pat reguliuoja fosfodiesterazės, kurios skaido cGMP ir nutraukia signalizaciją. Sildenafilis (Viagra), tadalafilis (Cialis) ir vardenafilis (Levitra) yra stiprūs, selektyvūs ir grįžtami 5 tipo fosfodiesterazės, pagrindinio fermento, atsakingo už cGMP hidrolizę varpos erekcijos audinyje, inhibitoriai. Dėl šio fermento slopinimo padidėja ląstelės cGMP lygis ir sustiprėja lygiųjų raumenų atsipalaidavimas, reaguojant į dirgiklius, kurie aktyvina NO / cGMP kelią. Tokia veikla gali paaiškinti sėkmingą šių agentų naudą gydant vyrų ED.
Neseniai tapo akivaizdu, kad NO tiesiogiai sąveikauja su kitais ląstelių taikiniais, įskaitant receptorius, jonų kanalus ir siurblius, kurie gali moduliuoti lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimus, nepriklausomai nuo cGMP kelio. Taigi, be guanilato ciklazės, NO turi ir kitus tarpląstelinius taikinius, kurie gali vaidinti vaidmenį reguliuojant kraujagyslių ir trabekulinių lygiųjų raumenų susitraukiamumą.
NANC nervų aktyvumą gali modifikuoti cholinerginiai nervai, kurie palengvina neadrenerginį, necholinerginį atsipalaidavimą, stimuliuodami NO ir kitų kraujagysles plečiančių neurotransmiterių, tokių kaip VIP, sintezę ir išsiskyrimą. Taigi, acetilcholino išsiskyrimas gali koordinuoti adrenerginio įvedimo pasitraukimą ir NANC įvedimo padidėjimą, prisijungiant prie ikijunkcinių muskarininių receptorių, esančių ant adrenerginių ir NANC nervų. Kai kuriose ligos stadijose, tokiose kaip diabetas, sumažėja geltonosios dėmės gebėjimas sintetinti ir atpalaiduoti acetilcholiną. Tokie procesai iš dalies gali sukelti susilpnėjusią erekcijos funkciją, susijusią su diabetu. Parasimpatiniai nervai taip pat pažeidžiami atliekant chirurgines procedūras, tokias kaip tiesiosios žarnos rezorbcija abdominoperinealyje ir radikali prostatektomija.
Pudendalinius nervus sudaro variklinės eferentinės ir sensorinės aferentinės skaidulos, inervuojančios ischiocavernous ir bulbocavernous raumenis, taip pat varpos ir tarpvietės odą. Pudendalio motorinių neuronų ląstelių kūnai yra Onufo S2-S4 segmentų branduolyje. Pudendalinis nervas patenka į tarpvietę per mažesnį sėdmeninį išpjovą ties ischiorektalinės fossa užpakaliniu kraštu ir eina Alkocko kanalu (pudendalo kanalu) link tarpvietės membranos užpakalinio krašto. Šiuo metu atsiranda tarpvietės nervas su šakomis į kapšelį ir tiesiosios žarnos nervą, tiekiantį apatinę tiesiosios žarnos dalį. Varpos užpakalinis nervas išryškėja kaip paskutinė pūlinio nervo šaka. Tada jis pasislenka išilgai nugaros varpos ašies, šonine link nugaros arterijos. Daugybė fascikulių išpuola distaliai, aprūpindami propriocepcinius ir jutimo nervinius galus tunica albuginea liemeniui ir varpos veleno bei varpos žandikaulio odai.
Neuroniniai varpos erekcijos moduliatoriai
Be neurogeninių mechanizmų, tapo akivaizdu, kad vietiniai parakrino / autokrininiai veiksniai, turintys vazoaktyvų ir (arba) trofinį poveikį, gali stipriai paveikti lytinių raumenų funkciją penyje. Tai apima endotelinus, prostanoidus, azoto oksidą ir deguonį.
Endotelinas-1 (ET-1), endotelino peptidų šeimos narys, yra vienas iš galingiausių iki šiol aprašytų kraujagysles sutraukiančių medžiagų. Panašiai kaip azoto oksidas, endotelino išsiskyrimą iš kraujagyslių skyrių vidinio dangalo gali sukelti kirpimo stresas. Tačiau mažai žinoma apie fiziologinius ar ląstelinius mechanizmus, kurie reguliuoja jo gamybą. Žmogaus corpus cavernosum ET-1 sintezuoja endotelis ir sukelia stiprius, ilgalaikius corpus cavernosum lygiųjų raumenų susitraukimus. Abu varpos endotelino receptorių potipiai (ETA ir ETB) buvo nustatyti varpos geltonkūnyje ir yra pasiskirstę tiek endotelyje, tiek lygiajame raumenyje. Taip pat buvo pasiūlyta, kad endotelinas gali sukelti kraujagysles plečiantį poveikį mažomis koncentracijomis per „ypač didelio“ ETB receptoriaus afiniteto formą, galbūt stimuliuodamas NO gamybą. Tačiau šio mechanizmo reikšmė varpos erekcijoje lieka neaiški. Triušių ligos modeliuose varpos corpus cavernosum ETB receptoriai buvo labiau reguliuojami aloksano sukeltų diabetu sergančių triušių ir žemiau hipercholesteroleminių Watanabe triušių. Be to, pranešta apie padidėjusį endotelino kiekį plazmoje tiek vyrams, kurie serga cukriniu diabetu, tiek diabetu, sergantiems erekcijos disfunkcija. Taigi endotelinas gali prisidėti prie varpos suglebimo palaikymo, užtikrindamas trabekulinio lygiųjų raumenų ilgalaikį tonusą, o endotelino gamybos pokyčiai gali sutrikdyti erekcijos funkciją. Sukurta keletas endotelino receptorių potipio selektyvių antagonistų, tačiau jų veiksmingumas ir saugumas gydant ED nebuvo iki galo įvertintas.
Be NANC nervų, kraujagyslių endotelis sintetina ir išskiria azoto oksidą. Vazodilatatoriai, tokie kaip acetilcholinas ir bradikininas, veikia jungdamiesi prie atitinkamų membranos receptorių ir padidindami viduląstelinį Ca2 + endotelio ląstelėse. Taip pat žinoma, kad fiziniai dirgikliai, tokie kaip šlyties įtempiai, padidina NO gamybą endotelyje. Varpoje šlyties sukeltas NO išsiskyrimas iš endotelio greičiausiai atsiranda erekcijos metu, kai greitai padidėja kraujo tekėjimas į kaverninius kūnus. Endotelio sukelto NO veikimo būdas yra identiškas nervų sukeltam NO, kaip aprašyta ankstesniame skyriuje.
Prostanoidai (eikozanoidai, prostaglandinai) yra dvidešimties anglies dariniai, susidarantys veikiant ciklooksigenazėms ant bendrojo pirmtako arachidono rūgšties tiek korpora cavernosa endotelio, tiek lygiųjų raumenų ląstelėse. Prostanoidai veikia lokaliai ir daro tiek trofinį, tiek tonizuojantį poveikį autokrininiu ir parakrininiu būdu. Nors tikslus fiziologinis prostaglandinų vaidmuo varpos erekcijoje išlieka menkai apibrėžtas, eksperimentiniai duomenys rodo, kad jie gali atlikti svarbų vaidmenį tarpląstelinės matricos susidarymo reguliavime. Be to, antitrombocitinis agreguojantis PGI2 (prostaciklino) poveikis, panašus į NO, gali būti svarbus užkertant kelią kraujo krešėjimui, nes pilvo varpos pilvaplėvės metu kraujo tekėjimas kaverniniuose kūnuose yra nereikšmingas. Penki pagrindiniai aktyvieji varpos proteinoidiniai junginiai yra prostaglandinai PGD2, PGE2, PGF2 ?, PGI2 ir tromboksanas A2 (TXA2). Prostanoidai gali sukelti tiek atsipalaidavimą, tiek susitraukimą varpos geltonosios dėmės srityje. PGE yra vienintelis endogeninis prostaglandinas, kuris, atrodo, skatina žmogaus trabekuliarinių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą; kiti sukelia susiaurėjimą ar neturi jokios įtakos lygiųjų raumenų tonusui. Yra penkios pagrindinės prostanoidų receptorių grupės, vadinamos DP, EP, FP, IP ir TP, kurios atitinkamai tarpina PGD, PGE, PGF, PGI ir tromboksano poveikį. Daugiafunkcinis, nuo dozės priklausomas prostanoidų poveikis gali būti paaiškinamas receptorių potipių ir izoformų sujungimu su skirtingomis antrosiomis pranešimų sistemomis. Kliniškai prostaglandinas E1 (alprostadilis) buvo sukurtas kaip pirmasis FDA patvirtintas intrakaverninis injekcinis vaistas vyrų ED gydymui.
Deguonies įtampa vaidina aktyvų vaidmenį reguliuojant varpos erekciją. Kavernos kraujo PO2 matavimai žmonėms su savanoriais rodo, kad deguonies įtampa greitai keičiasi nuo veninio (~ 35 mm Hg) iki arterinio (~ 100 mm Hg) lygio pereinant nuo suglebusios į erekcijos būseną. Palaikyti nuolatinę deguonies įtampą yra būtinas dalykas daugelyje kūno audinių, tačiau varpa yra vienintelis organas, kuris normalios funkcijos metu iš veninės į arterinę deguonies įtampą keičiasi. Šis perėjimas yra unikalaus reguliavimo mechanizmo, pasinaudojančio pagrindiniais sintetiniais fermentais, kurie kaip kofermentą naudoja molekulinį deguonį, pagrindas. NO sintazė ir prostaglandinų sintazė yra du gerai ištirti fermentų klasės, vadinamos dioksigenazėmis, pavyzdžiai. Esant mažai deguonies įtampai, matuojamai suglebusioje varpos būsenoje, slopinama NO sintezė, užkertant kelią trabekulinių lygiųjų raumenų atsipalaidavimui. Šis NO gamybos slopinimas tikriausiai reikalingas norint išlaikyti varpos trapumą. Po pasipriešinimo arterijų kraujagyslių išsiplėtimo padidėjęs arterijų srautas padidina deguonies įtampą. Deguonimi patobulintoje aplinkoje autonominiai dilataciniai nervai ir endotelis sugeba sintetinti NO, tarpininkaudami trabekulinių lygiųjų raumenų atsipalaidavimui. Prostanoidų sintezė panašiai reguliuojama ir suglebusioje, ir erekcinėje būsenoje. Todėl deguonies įtampa gali reguliuoti vazoaktyviųjų medžiagų, esančių šioje kraujagyslių lovoje, rūšis. Esant mažai deguonies įtampai, gali vyrauti norepinefrino ir endotelino sukeltas susitraukimas, tuo tarpu esant didelei deguonies įtampai, susidaro NO ir prostaglandinai, nes yra molekulinis deguonis, reikalingas jų sintezei.
;
