Smegenų norepinefrinas iš naujo aptinkamas priklausomybės tyrimuose (2008)

Jau seniai įtariama, kad smegenų norepinefrinas (NE) atlieka svarbų vaidmenį priklausomybėje, tačiau pastaraisiais metais šis požiūris buvo didžiuliu mastu užgožiamas kitiems smegenų sistemoms, susijusioms su priklausomybe, pvz., Dopaminu ir glutamatu, ir dar neseniai, oreksinu (1, 2). Tačiau nauji tyrimai pradėjo pakeisti šią tendenciją, pateikdami įtikinamus įrodymus, kad NE svarba yra priklausomybėje, kaip parodyta 2 straipsniuose šiuo metu (Schank ir kt., Zachariou ir kt.).

Ankstyvieji NE ir narkomanijos tyrimai buvo orientuoti į opiatus ir opiatų pasitraukimą. Opiatai stipriai slopina NE lokuso coeruleus (LC) neuronų impulsinį aktyvumą, o opiatų pasitraukimas stipriai suaktyvina šias ląsteles, o tai rodo, kad LC vaidina svarbų vaidmenį opiatų piktnaudžiavime. Tačiau LC pažeidimai ar jų projekcijos neturi jokio poveikio fiziniams ar aversiniams ūmaus opiatų pasitraukimo požymiams (3, 4). Žinoma, labai padidėjęs LC neuronų aktyvumas pasitraukimo metu turi įtakos elgesiui, tačiau šios pasekmės lieka neaiškios.

Naujausi tyrimai parodė, kad NE neuronai, išskyrus LC, yra svarbūs piktnaudžiavimui opiatais. Taigi, beta adrenoreceptoriaus stimuliacija stria terminalo (BNST) lovos branduolyje yra svarbi opiatų pasitraukimo aversiškumui; ši NE pirmiausia kilusi iš meduliarinių A1 ir A2 NE ląstelių, o ne LC (4). Nustatyta, kad tas pats NE įvestis ir receptorius BNST yra labai svarbūs streso sukeltam nerimui (5), o tai rodo, kad opiatų pasitraukimo aversyvumas gali būti susijęs su \ t Pav. 1 iliustruoja NE įvestį BNST).

 

1 pav

Schema, iliustruojanti NE projekcijas į BNST žiurkių smegenyse, ir vėlesni išėjimai iš BNST į kitus limbinės sistemos regionus. Opioidų pasitraukimo atveju NE neuronų aktyvavimas NTS ir A1 ląstelių grupėse padidina NE išskyrimą ...

Mažiau tyrimų ištyrė smegenų NE dalyvavimą piktnaudžiavimu stimuliuojančiais vaistais. Vienas iš šio straipsnio straipsnių apima NE analizę ir priklausomybę nuo psichostimuliantų piktnaudžiavimo, o kai kurios tos pačios temos atrodo kaip piktnaudžiavimo opiatais. Be gerai žinomo atlygio / stiprinimo poveikio, ūminis kokainas taip pat veikia kaip stiprus anksiogeninis agentas (6). Schank et al. (pg * iš šios problemos) naudoja elegantišką, neseniai sukurtą dopamino-beta-hidroksilazės (DBH) pelę, kad parodytų, kad centrinė NE yra būtina tokiam kokaino sukeltam nerimui. Šis gyvūnų modelis neturi DBH fermento, kuris yra būtinas norint pagaminti NE iš dopamino. Naudojant standartinį nerimo testą (padidintą plius labirintą), tyrėjai nustatė, kad DBH išstūmimai nerodo nerimo atsako į ūminę kokaino injekciją, o laukinių rūšių pelės. Svarbu tai, kad šių DBH išstūmimų nerimas galėtų būti išgelbėtas naudojant DOPS, junginį, kuris gali būti konvertuojamas į NE be DBH ir nekeičiant dopamino kiekio. Neįprastame, bet stipriame tyrime apie tyrimą tyrėjai patvirtino minėtus rezultatus su farmakologinėmis manipuliacijomis laukinių rūšių pelėse, parodydami, kad DBH inhibitorius disulfiramas arba beta adrenoreceptoriaus antagonistas propranololis, bet ne alfa1 arba alfa2 adrenoreceptorių antagonistai davė panašus elgesio rezultatas. Taigi, šie tyrimai rodo, kad kokaino anksiogeniškumas bent jau iš dalies priklauso nuo NE veikimo beta adrenoreceptoriais. Šie rezultatai atitinka daugelį ankstesnių išvadų, susijusių su padidėjusiu smegenų NE ir nerimo. Svarbu tai, kad šie rezultatai taip pat yra panašūs į išvadas, kad padidėjęs nerimas nutraukiant opiatą ar kokainą priklauso nuo beta receptorių stimuliacijos (7). Kaip nurodo autoriai, šis pasitraukimo sukeltas nerimas gali būti ta vieta, kurioje jų išvados yra svarbiausios klinikiniam gydymui. Kadangi vengimo reakcijos vengimas yra varomosios jėgos atsinaujinimo po abstinencijos veiksnys, gydymas, ribojantis su NE susijusį nerimą, gali pailginti abstinenciją ir sumažinti atkrytį. Ši išvada atitinka ankstesnius teiginius, kad streso sukeltas kokaino paieškos atkūrimas taip pat blokuojamas beta adrenoreceptorių antagonistų gydymo metodais (8).

Šis ryšys tarp ūminio kokaino nerimo ir kokaino pasitraukimo iš pradžių yra šiek tiek paradoksalus - kodėl ūminis kokainas sukurtų atsaką, kuris būtų panašus į atsaką į kokaino vartojimą? Šių noradrenergiškai tarpininkaujančių nerimo reakcijų ląstelių substratų nustatymas bus svarbus darbas ateityje. Nepriklausomai nuo ląstelių mechanizmo, kuris yra šių nerimo reakcijų pagrindas, jie yra reikšmingi, nes jie iliustruoja kitą paradoksalią problemą, kuri gali padėti suprasti svarbius su kokaino vartojimu susijusius aspektus. Tai reiškia, kad ūminis kokainas, be savo hedoninių ir sustiprinančių veiksmų, taip pat sukelia nerimą, t. Tada norima išvengti nerimo, susijusio su nerimu, gali sukelti kokaino troškimą ir suvartojimą, sukeldamas papildomą nerimą ir vėl susietą troškimą. Taigi panašios nerimo, kurį sukelia ūminis kokainas ir kokaino vartojimas, gali sukelti teigiamą grįžtamojo ryšio ciklą, kuris gali būti kai kurių klastingiausių ir kliniškai svarbiausių kokaino vartojimo aspektų pagrindas. Tai rodo, kad gydant NE sukeliamą nerimą, susijusį su ūminiu kokainu ir kokaino vartojimu, gali būti kliniškai naudinga.

Vienas neišspręstas klausimas šiame tyrime yra tas, kur NE veikia, kad sukeltų nerimą ar su stresu susijusius atsakymus į kokainą. Ankstesnis darbas rodo, kad išplėstinė amygdala yra gera galimybė, ypač BNST. Delfs et al.4) parodė, kad beta adrenokeptoriaus stimuliacija BNST yra svarbi ūminio opiatų pasitraukimo aversiškumui, o susijęs NE šaltinis yra meduliniai A1 ir A2 neuronai. Vėlesni tyrimai parodė, kad tas pats kelias yra būtinas norint atgaivinti kokainą ar opiatą (žr.9). Kaip minėta pirmiau, tas pats kelias taip pat stipriai susijęs su streso sukelta nerimo reakcija (5). Taigi, meduliarinės NE projekcijos į išplėstą amygdalą yra svarbios dalyvaujant šiuose nerimo ir streso atsakuose, susijusiuose su narkotikų recidyvu. Vienas svarbus Schank ir kt. Tyrimo pratęsimas būtų nustatyti, ar šis kelias taip pat susijęs su ūminio kokaino anksiogenišku poveikiu; toks nustatymas dar labiau įtvirtintų ryšį tarp nerimo, susijusio su ūminiu kokainu ir pašalinimu, ir sutelkti tyrimus tolesniam šių nerimo reakcijų mechanizmų ir gydymo aiškinimui.

Kaip jau minėta, vienas iš svarbių neišspręstų klausimų yra kokaino ir opioidų pokyčiai NE neuronuose, siekiant pakeisti susijusius elgesio atsakymus į stresą ir nerimą. Stresas ir nerimas yra aiškiai apibrėžtas ir platus ryšys su narkomanija, pradedant nuo nusileidimo atsinaujinimo iki pažeidžiamumo faktoriaus kuriant priklausomybę. Todėl molekulinių adaptacijų, kurias sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai, suvokimas NE neuronuose gali atskleisti molekulinius tikslus, skirtus gydyti priklausomybės kontrolės priemones. Šiame kiekyje Zachariou et al (*) dokumentas yra svarbus žingsnis šia kryptimi. Remiantis gerai nustatytu ryšiu tarp adenililo ciklazės (AC) aktyvumo pokyčių, NE neuronų aktyvumo ir lėtinio morfino sukeltos abstinencijos sindromo, šie autoriai naudojo peles, turinčias genetinių delecijų dviejose iš trijų AC kalcio / kalmodulino aktyvuotų izoformų, AC1 ir AC8. Be to, buvo ištirtas pelė, palaikanti dvigubą AC1 ir AC8 ištrynimą. Nors išvados su AC1 + AC8 išmuštomis pelėmis (KO) pasirodė esąs painiavos dėl kompensacinių pokyčių, kiekvienos izozimo vienintelė ištrynimas davė nuoseklų fenotipą, kuris buvo gana atsparus lėtinio morfino poveikiui, įskaitant sumažintą naloksono nusodintą elgesio nutraukimą ir sumažėjusį potencialą bazinių šaudymo spartų ir forskolino sukeltų LC NE neuronų degimo. Be to, AC neuronų tolerancijos vystymasis mu opioidų slopinimui sumažėjo AC1 ir AC8 KO pelėse. Svarbu tai, kad visi trys KO genotipai buvo ūminis morfino analgetinis poveikis ir tolerancijos morfino sukeltai analgezijai išsivystymas. Šie duomenys puikiai patvirtina AC vaidmenį reguliuojant morfino sukeltą abstinencijos sindromą ir ryšį tarp kepenų aktyvumo ir morfino pasitraukimo.

Galbūt svarbiausias Zachariou et al. yra pirmasis bandymas ekrane ištirti geno ekspresijos modelius galimo morfino pasitraukimo koreliacijai. Tai yra nelengvas uždavinys dėl daugelio priežasčių, įskaitant audinių ir individualų elgesio heterogeniškumą. Tačiau, lyginant morfino sukeltų genų ekspresijos pokyčių profilį tarp genotipų, kurie rodo skirtingus fenotipinius elgesio ir elektrofiziologinius atsakus į lėtinį morfiną, gali būti galima nustatyti morfino sukeltus pokyčius, susijusius su nutraukimu. Deja, nors šis pirmasis drąsus bandymas tokiam plataus masto LC neuronų profiliui nustatyti, nustatė įdomius genotipų skirtumus, kurių daugelis atitiko lūkesčius, paremtus ankstesniais tyrimais, tačiau neatskleidė nedidelio aiškių kandidatų skaičiaus ateityje tyrimus. Žvelgiant atgal, turbūt pernelyg optimistiškai tikimasi, kad net šioje ataskaitoje sukurta įspūdinga duomenų bazė turi pakankamai informacijos, kad būtų galima nustatyti svarbiausius bendrus veiksnius, reguliuojančius sudėtingą elgesį, pvz., Opiatų pasitraukimą; ypač atsižvelgiant į tai, kad naudojamas genetinis modelis buvo konstitutyvus geno, koduojančio AC izozimą, ištrynimas ir kad ištrynimas vyko visose smegenyse ir nėra būdingas LC. Žinoma, šis pranešimas yra svarbus pirmasis žingsnis būsimuose tyrimuose, naudojant papildomus genetinius metodus, kad būtų galima toliau išskirti ir įvertinti genomo komponentus, kurie gali stipriai reguliuoti lėtinio opioidų sukeltą nutraukimo fenotipą.

Išnašos

Nuorodos