J Addict Med. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2015 Mar 16“.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, Daktaras, Nicole M. Avena, Daktaras, Miriam E. Bocarsly, BA, ir Pedro Rada, MD
Abstraktus
Skirtumas tarp natūralios priklausomybės ir narkomanijos yra įdomus daugeliu požiūrių, įskaitant mokslinę ir medicininę perspektyvas. „Natūralios priklausomybės“ yra tos, kurios pagrįstos fiziologinės ir elgesio sistemos aktyvavimu, pavyzdžiui, ta, kuri kontroliuoja medžiagų apykaitą, pašarus ir valgymą, kad būtų pasiektas energijos balansas. „Priklausomybė nuo narkotikų“ suaktyvina daugelį sistemų, remiantis jų farmakologija. Šioje apžvalgoje aptariami šie klausimai: (1) Kada maistas sukelia natūralią priklausomybę? Cukrus sukelia priklausomybės požymius, jei planavimo sąlygos yra tinkamos sukelti besaikį valgymą. (2) Kodėl atsiranda panašus į priklausomybę elgesys? Išgėrus 10% sacharozės tirpalo, pakartotinai išsiskiria dopaminas accumbens branduolyje, o tai atitolina acetilcholino išsiskyrimą, taip atidėdamas sotumą. Opioidų dalyvavimą rodo nutraukimas, kurį sukelia naloksonas arba maisto trūkumas. Persivalgymas, abstinencijos ir abstinencijos sukelta motyvacija apibūdinami kaip užburto rato, dėl kurio atsiranda per didelis valgymas, pagrindas. (3) Kuris maistas gali sukelti natūralią priklausomybę? Įvairūs cukrų, sacharino ir apsimestiniai šėrimai yra lyginami su besaikiu dietu, kuriame, kaip atrodo, nėra riebių dietų, kurioms, atrodo, trūksta cukraus opioidų pašalinimo savybių. (4) Kaip natūrali maisto priklausomybė yra susijusi su nutukimu? Žemas bazinis dopaminas gali būti dažnas veiksnys, lemiantis „valgymą dėl dopamino“. (5) Neuroniniame modelyje vaizduojama, kad accumbens turi atskirus GABA išėjimo kelius artėjimui ir vengimui, kuriuos kontroliuoja dopaminas ir acetilcholinas. Šie rezultatai savo ruožtu kontroliuoja šoninį hipotalamino glutamato išsiskyrimą, kuris pradeda valgį, ir GABA išsiskyrimą, kuris jį sustabdo.
GAMTINIAI IR NARKOTIKAI
Priklausomybės apibrėžimas atviras diskusijoms. Ankstyvasis požiūris į narkotikų priklausomybę apibūdinamas kaip dėl valios jėgos stokos, todėl priklausomybė yra moralinė sąlyga.1 Vėliau šiuolaikinėse neuropsichofarmakologijos sąlygose narkomanija buvo apibūdinta kaip „liga“, kurią sukelia vaistų sukeltos lėtinės adaptacijos smegenų veikloje, kurios savanorišką elgesį keičia nekontroliuojamu įpročiu.2 Šis narkomanijos, kaip ligos būklės, požiūris iš dalies nukreipia kaltę iš žmogaus į narkotiką; tačiau abu vaizdai rodo galutinį rezultatą, susijusį su priverstiniu elgesiu ir kontrolės praradimu. Pastaruoju metu vyko judėjimas, nukreipiantis į narkotikų vartojimą ir nurodydamas, kad priklausomybė, įskaitant priklausomybę nuo tokios veiklos, kaip valgymas ar seksualinis elgesys, yra suvokiama kaip neįprastai stipri, noras malonumui.3-7 Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadove per se buvo pašalintas priklausomybės klausimas ir pagrindinis dėmesys buvo skiriamas „priklausomybės“ kriterijams, tęstiniam, kenksmingam medžiagų vartojimui, kaip diagnostikos etalonu.8 Nerimą keliantis elgesys tęsiamas nepaisant žinomų nuolatinių fizinių ar psichologinių problemų, kurias gali sukelti arba sustiprinti piktnaudžiavimo turinys.9 Diskusijos šiuo metu pasirodo laukiant kito diagnostinio vadovo.10 Mūsų nuomonė, pagrįsta daugiausiai laboratorinių gyvūnų tyrimų duomenimis, yra tai, kad priklausomybė nuo cukraus gali būti problema ir gali apimti tuos pačius nervus ir elgesio pokyčius, kaip priklausomybę nuo narkotikų.11,12 Šie pokyčiai pastebimi peroralinio šėrimo atvejais, kuriuos galima modeliuoti laboratorijoje. Artimiausia žmogaus būklė mūsų laboratoriniam gyvūnų modeliui būtų besaikis valgymo sutrikimas arba bulimija nervosa. Pateikta įrodymų apie priklausomybę pacientams, sergantiems valgymo sutrikimais.13,14 Smegenų vaizdavimo tyrimai daugiausia dėmesio skyrė nutukusių gyventojų priklausomybės pokyčiams, kai psichologinė priklausomybės rizika didėja dėl medicininės rizikos, įskaitant širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimą ir 2 tipo diabetą.15,16
Norint suprasti „priklausomybę“, reikia nustatyti nervų sistemas, kurios ją sukelia. Priklausomybę sukeliantys vaistai iš dalies veikia per sistemas, kurios atsirado dėl galimo ir galbūt reprodukcinio elgesio. Tai reiškia, kad priklausomybė nuo specifinių elgesio modelių gali būti išsivystę per genetinę naudą, kurią atrinkti gyvūnai su įsivaizduojamais priklausomybės procesais. Jei taip, yra 2 pagrindinės priklausomybės rūšys, kurios abu gali tapti kompulsiniais ir kartais pavojingais: (1) išgyvenamumo elgesiu, tokiu, kad dėl to kyla rizikingas elgesio ir poravimosi elgesys ir (2) netinkamas elgesys, apeinantis normalų slopinimą jutimo signalai ir dirbtinai skatina atlygio sistemas, kaip ir piktnaudžiavimo narkotikais atveju.
Apibendrinant, natūrali priklausomybė gali atsirasti, kai aplinkos stimulai veikia per paskirtas, normalias receptorių sistemas, tokias kaip cukrus, veikiantis per gliukokoreptorius. Šiuo atveju dalyvaujanti „sistema“ yra tokia, kuri išsivystė su energijos reguliavimu kaip išlikimo nauda. Narkotikų priklausomybė gali atsirasti dėl junginių, kurie gali apeiti sensorinius įėjimus ir veikti sistemoje, kuriai būdinga neurocheminė funkcija. Taigi vaistai, tokie kaip psichostimuliantai arba opiatai, gali aktyvuoti kelias sistemas, turinčias įvairias fiziologines savybes. Būtų nelogiška teigti, kad priklausomybę gali sukelti tik vaistai, jei galima įrodyti, kad natūrali stimuliacija, pvz., Energijos kontrolės sistemos aktyvinimas, gali būti pakankama priklausomybės procesui.
KAD CUKRAI GAMINIAI GAMTINIAI PRIEŽIŪRA? GYDYMAS BINGUOSE GALIMA GALIMA PRIEŽIŪROS
Po 10 metų tyrimų dėl priklausomybės nuo cukraus,11,17,18 mes vis dar naudojame tą pačią pagrindinę techniką, kad gautume aiškius priklausomybės nuo maisto požymius, nustatydami maitinimo grafiką, kuris pakartotinai sukelia cukraus bingėjimą po pasninko. Mūsų cukraus bingingo gyvūnų modelyje „binge“ apibrėžiamas tiesiog kaip neįprastai didelis maistas, lyginant su gyvūnais, vartojančiais tą pačią mitybą ad libitum. Periodiškas, 12 valandos trukmės maisto apribojimas naudojamas alkiui ir valgymui numatyti. Tuomet gyvūnams siūloma 25% gliukozė (arba 10% sacharozė, skirta imituoti gėrimo cukraus koncentraciją) kartu su jų graužikų čiau. Galimybė pradėti pirmuosius dienos valgius atideda 4 valandas po to, kai jie paprastai pradėjo valgyti tamsiai.19 Per 3 savaites dėl tokio kasdienio maisto apribojimo ir uždelsto šėrimo 32% žiurkės kalorijų suvartoja cukrus. Žiurkės, laikydamosi šio kasdienio 12 valandų cukraus ir ėdalo grafiko, padidina bendrą dienos cukraus kiekį per kelias savaites. Įdomu pažymėti, kad kai kurios žiurkės, kurios 12 valandų gauna cukraus, pradeda ne tik gausiai pavalgyti, bet ir pačios šeriasi savaime.11
Žiurkės, turinčios ad libitum prieigą prie cukraus tirpalo, yra vertinga kontrolinė grupė. Jie geria cukrų net ir neaktyvios, šviesios fazės metu. Šie gyvūnai sunaudoja tuos pačius didelius cukraus tirpalo kiekius, kaip žiurkėms; tačiau jis paskirstomas per 24 valandas. Neturime įrodymų, kad sušvelninantys cukriniai gėrimai yra elgsenos požymiai.11 Todėl jie neturi priklausomybės požymių. Taigi, atrodo, kad pertraukiamasis maitinimo grafikas yra labai svarbus, norint paskatinti bingingumą ir vėlesnius priklausomybės požymius. Į 1 pav, bingeing yra nurodytas kaip pirmasis etapas į priklausomybę.
KODĖL SKIRTAS CUKRAUS SKIRTAS PRIEŽIŪROS PAVYZDŽIAI?
Perkrovimas sukelia kartotinį, pernelyg didelį dopamino (DA) išsiskyrimą ir opioidų stimuliavimą, kurį abstinencijos metu seka progresyvūs pokyčiai, didinantys recidyvo tikimybę.
Opioidų adaptacijos ir nutraukimo požymiai
Cukraus priklausomybės nuo narkomanijos palyginimas buvo išsamiai išnagrinėtas.20,11 Vos per kelias savaites pertraukiamojo 12 valandos cukraus šėrimo grafiko metu žiurkėms pasirodys opiatų panašaus pasitraukimo požymiai, reaguojant į naloksoną (3 mg / kg sc), o tai įrodo opioidų dalyvavimą ir siūlo opioidų priklausomybę . “21 Atsisakymas taip pat pastebimas be naloksono, kai 24 valandoms tiek maisto, tiek cukraus atmetama.11,21,24 Mūsų kiekybinė polimerazės grandininė reakcija (qPCR) ir autoradiografiniai įrodymai žiurkėms su cukrumi rodo žemesnę enkefalino mRNR22 ir reguliuojamas mureceptoriaus prisijungimas prie branduolio accumbens (NAc).23 Tai aiškinama taip, kad kartotinis cukraus įsiskverbimas išskiria opioidus, tokius kaip enkefalinas arba beta-endorfinas, ir smegenys kompensuoja mažiau šių opioidinių peptidų tam tikruose regionuose. Galbūt postinaptinės ląstelės reaguoja į mažiau šių peptidų, išreiškdamos ar eksponavus daugiau mu-opioidinių receptorių. Jei naloksonas blokuoja receptorius, arba žiurkės yra maistui netekusios, gyvūnai turi nerimą padidintoje labirintoje.24,21 ir depresija plaukimo bandyme (Kim et al, nepublikuota). Šie elgesio ir neurocheminiai pokyčiai yra priimtini opiatų panašaus „pasitraukimo“ pavyzdžiai gyvūnų modeliuose.25
Dopaminerginis prisitaikymas ir jautrumo požymiai
Opioidų sistema ventralioje smegenų dalyje yra iš dalies atsakinga už DA ląstelių stimuliavimą vartojant labai skanius maisto produktus.26,27 Įvairiose striatumo dalyse cukrus prisitaiko prie DA prisijungimo prie D1 receptorių padidėjimo, kartu su D2 receptorių surišimo sumažėjimu.23 Taip gali atsitikti, nes kiekvienas įsiskverbimas pakankamai mažina DA, kad padidintų ekstraląstelinį lygį iki maždaug 123% bazinės linijos.28,29 Skirtingai nuo tipiškų šėrimo būdų, DA išsiskyrimas, reaguojant į nevalgius, nesumažėja pakartotinių patiekalų metu, kaip paprastai matoma su maistu, kuris nebėra naujas.30,27 Kaip matyti 2 pav, mūsų laboratorinio modelio suvaržymo apribojimo sąlygos, kurias sukelia mūsų laboratoriniai modeliai, sukelia DA padidėjimą netgi po 21 dienos dienos. Pakartotiniai DA viršijimai gali pakeisti postinaptinių neuronų genų gamybos ir intracelulinius signalizacijos mechanizmus, galbūt sukeldami nervų adaptacijas, kompensuojančias per didelę DA stimuliaciją.31
Pakartotinis psichostimuliacinis mesolimbinės DA sistemos aktyvinimas sukelia elgesio jautrumą.32-36 Įrodyta, kad mesolimbinė DA sistema taip pat keičiama cukraus binge. Amfetamino iššūkis žiurkėms sukelia lokomotorinį hiperaktyvumą, kurio anamnezėje yra cukraus.37 Poveikis pasireiškė 9 dienas po to, kai žiurkės sustojo, nes tai rodo, kad DA funkcijos pokyčiai yra ilgalaikiai. Priešingai, kai žiurkės yra jautrinamos kasdien injekcijomis amfetaminu, jos gerina cukrų, todėl 10 paros dozės pasireiškia per daug.38 Tai interpretuojame taip, kad cukraus įsisavinimas ir amfetamino injekcijos jautrina tą pačią DA sistemą, dėl kurios atsiranda elgesio kryžminis jautrinimas.
Abstinencijos sukeltos padidėjusios motyvacijos požymiai
Kiti ilgai trunkantys cukraus pasiskirstymo poveikiai yra: a) sustiprinta svirtis, skirta cukrui po 2 savaitės susilaikymo;39 b) padidėjęs savanoriškas alkoholio vartojimas žiurkėms, kurioms būdingas cukrus.40 ir c) sustiprintas atsakas į su cukrumi susijusius užuominas.41 Šie reiškiniai vadinami cukraus „nepriteklių efektu“, atitinkamai alkoholio „šliuzo efektu“ ir „inkubaciniu efektu“. Jie visi atsiranda abstinencijos metu, praėjus savaitėms po to, kai sustoja cukrus. Kadangi jie yra matomi abstinencijos metu, yra viliojanti juos suskirstyti kaip „troškimo“ požymius. Konservatyviai jie gali būti vertinami kaip sustiprintos motyvacijos požymiai, kurie yra neatsiejama nuo piktnaudžiavimo narkotikais.15,42,43
Apibendrinant, cukrus turi priklausomybę sukeliančias savybes tiek psichostimuliantui, tiek opiatui. Kryžminis jautrinimas amfetaminu aiškiai yra dopaminerginis ir svarbus kai kuriuose priklausomybės etapuose. Naloksono sukeltas pašalinimas21 ir abstinencijos sukeltas atsakas į cukrų susietų užuominų inkubacija turi opioidinius komponentus.44 Tai leidžia manyti, kad cukraus įsisavinimas sukelia elgsenos ir neurocheminius padidėjusio dopaminerginio ir opioidinio stimuliavimo požymius, kurie prisideda prie ilgalaikių motyvacinio elgesio pokyčių (Pav 1).
Kai kuriems žmonėms, kenčiantiems nuo besaikio mitybos sutrikimo, bulimijos nervos ar nutukimo, akivaizdžiai kyla prievartos ir gyvybei pavojingų pasekmių; taigi kai kurie žmonės gali būti „priklausomi“ nuo diagnostinių ir statistinių psichikos sutrikimų kriterijų vadovo. Tai kelia akivaizdų klausimą: ar jie turi maisto priklausomybę? Pirmiau aptartas gyvūnų modelis leidžia manyti, kad kai kurie besaikio valgytojai ir bulimikai gali būti priklausomi nuo cukraus, tačiau tai nepaaiškina visų valgymo sutrikimų ar nutukimo, nors apie šią labai spekuliacinę temą buvo paskelbta daug.45-50
KURIOS MAISTO PRODUKTAI GALI PAPILDOMOS? YRA YRA YRA SPECIALIOS CUKRAUS
Cukrus
Yra daugiau maisto priklausomybės nei maisto apribojimas ir bingeing. Taip pat svarbus yra maistinių medžiagų tipas, į kurį gyvūnas patenka. Mūsų tyrimai dėl priklausomybės nuo maisto daugiausia orientuoti į cukrų (sacharozę arba gliukozę). Teigiami rezultatai gali būti susiję su cukrumi kaip specialiąja maistine medžiaga. Ji turi savo receptorių sistemą liežuvyje,51,52 žarnyną,53,54 kepenys,55 kasa,55 ir smegenys.56 Gliukoreceptoriai suteikia gyvybei reikalingos informacijos inkstų elgesio sistemai ir su jais susijusioms mokymosi, emocijų ir motyvacinėms sistemoms. Labai tikėtina, kad žiurkių priklausomybė nuo cukraus atsiranda dėl pernelyg daugkartinio šio visuotinio cukraus jutimo sistemos aktyvinimo.
Sacharinas ir saldus skonis
Būtų įdomu išbandyti dirbtinius saldiklius, kad būtų nustatyta, ar geriamojo saldumo komponentas yra pakankamas priklausomybei. Mes naudojome 12 valandų pertrauką prie chow ir 0.1% sacharino tirpalo, kad imituotų „dietinio gaivaus gėrimo“ skonį. Po 8 šios dietos režimo dienos gyvūnai buvo atimti iš maisto ir sacharino 36 valandoms, su somatiniais požymiais nerimas pelnė kiekvieną 12 valandą. Žiurkėms atimant maistą ir sachariną 36 valandos laikotarpiu padidėjo dantų pūtimas, galvos drebulys ir pirmtakas. Šią aversinę būseną lengvai nulėmė 5 mg / kg morfino arba galimybė gauti sacharino tirpalą (Hoebel ir McCarthy, neskelbti). Taigi, mes įtariame, kad planuojamos sacharino bingės gali skatinti dopamino ir opioidų sukeltą priklausomybę, panašiai kaip ir sacharozės atveju. Tai nenuostabu, turint omenyje išsamius Carroll laboratorijos tyrimus, rodančius, kad sacharinas gali būti kokaino pakaitalas, o sacharino pirmenybė yra priklausomybės nuo atsakomybės žymuo.57,58 Toliau teikiama stipri stipresnė sacharino vertė ir jos ryšys su priklausomybe, kilęs iš Ahmedo ir bendradarbių.59 kurie parodė, kad kai kurios žiurkės renkasi kokaino savarankišką sachariną.
Kitas būdas patikrinti cukraus saldumo galią be kalorijų yra išvalyti skrandį, atidarant skrandžio fistulę, o žiurkės išgeria 10% sacharozę. Kaip galima tikėtis, dvasios geriamieji suvartoja pernelyg daug cukraus dėl santykinio sotumo signalų trūkumo.60 Po 3 gydymo savaitės sacharozės miltų skonio vis dar padidės ekstraląstelinė DA į 131% pradinio lygio.61
Perkėlęs angliavandeniai
Tikrasis sacharozės suvartojimas tikriausiai yra labiau priklausomas nuo sacharino ar apgaulingo suvartojimo, nes išsamūs įrodymai rodo, kad žarnyno gliukozės receptoriai ir kiti postestestiniai veiksniai yra svarbūs cukraus atlyginimui, kuris pasireiškia sąlygojamo skonio pasirinkimu.62 Pageidautina skonio, susijusio su intragastriniu šėrimu, skonio,63 ir jie išlaisvina akmenis DA.64-67 Remdamiesi šiomis kondicionavimo studijomis, darome išvadą, kad angliavandenių postingestiniai ženklai gali prisidėti prie DA ar opioidų išsiskyrimo, kurį sukelia cukrus per įsigijimą, palaikymą ir atkūrimą.
Nuostabus riebalų bruožas
Mums buvo nustebinti mūsų nesugebėjimas gauti naloksono sukeltą nerimą, naudodami plius labirintą, kaip rodiklį, kad žiurkės išgėrė didelės riebalų dietos. Žiurkėms, vartojančioms augalinius riebalus (Crisco), kartu su standartinėmis granulių granulėmis, arba išgėrusių dietinių medžiagų, kurių sudėtyje yra didelės sacharozės, labai riebalų granulės, išsiskyrimas nepavyko. Tiek gryni augaliniai riebalai, tiek didelio riebalų granulės buvo vartojamos bjauriu būdu.68 Gyvūnai nebuvo priklausomi nuo riebalų arba tai buvo priklausomybės rūšis, kuri nesukelia opiatų panašaus pasitraukimo. Kalbant apie pasitraukimą, riebalai gali būti cukrui, nes kokainas yra heroinas; tai reiškia, kad yra mažiau pastebimų elgesio požymių, susijusių su kokainu, palyginti su heroinu ir panašiai, palyginti su cukrumi. Dėl šios priežasties žiurkėms, vartojančioms cukrą, buvome neobjektyviai linkę į opiatą panašaus pasitraukimo požymių. Jei opioidų sistema nepakankamai sutrikdyta žiurkėms, vartojančioms riebalus, opiatų panašūs pasitraukimo požymiai neatsiranda. Nors aišku, kad cukrus išskiria opioidus, kurie pailgina valgį,69,70 tokiu būdu riebalai gali būti neveiksmingi. Riebalai yra mažiau sotūs nei angliavandeniai, kalorijų kalorijų kiekis, tačiau cukrus gali iš tikrųjų slopinti sotumo lygį, kaip jis gali slopinti skausmą ir diskomfortą apskritai.71,72 Mes taip pat spėliojame, kad riebalų stimuliuojantys peptidai, tokie kaip galaninas, kurie rodo padidėjusią mRNR ekspresiją reaguojant į didelį riebalų kiekį turinčius valgius ir taip pat slopina kai kurias opioidines sistemas,73 tokiu būdu sumažėtų cukraus stimuliuojamas opioidų šalinimas.68 Taigi, nors atrodo, kad riebalai nesukuria priklausomybės nuo opioidų, ji vis dar gali būti priklausomybė, tačiau taip, kad mes dar nesuvokėme.
Ar yra ryšys tarp Binge valgymo ir OBESITY? Jis NUTRAUKIA DIETŲ
Sacharozė arba gliukozės prisotinimas, vieni, nesukelia nutukimo
Kalbant apie bendrą kūno svorį, kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad dėl riebalų ar cukraus nesukelia svorio sutrikimų,23,74-76 kadangi kiti parodė kūno svorio padidėjimą.77-79 Mūsų laboratorijoje žiurkės, kurioms būdinga gliukozė arba sacharozė, rodo daugelį tų pačių požymių, kaip ir pirmiau aprašyti piktnaudžiavimo vaistai, ir tarnauja kaip gyvūnų priklausomybės nuo cukraus modeliai, tačiau jie kompensuoja cukraus kalorijas, valgydami mažiau karvių ir taip kontroliuoti jų kūno svorį.24,21 Kontrolinė grupė, turinti ad libitum prieigą prie cukraus, taip pat kompensuoja jų kalorijų kiekį, kad jie netaptų nutukę.
Saldūs riebalai Bingeing didina kūno svorį
Nors 10% cukraus tirpalo gyvūnams būdingas sugebėjimas reguliuoti savo kūno svorį, tie, kurie palaikomi panašioje mityboje, bet su saldus, didelio riebumo maisto šaltinis, rodo svorio padidėjimą.80 Gyvūnams, kuriems buvo suteikta 2 valandos prieiga prie šio skanaus mitybos, atsirado bingingumas, net jei jie lizitit prieigą prie mitybos visiškai dietos likusiam dienos laikui. Kūno svoris padidėjo dėl didelių valgomųjų valgių, o po to sumažėjo tarp binges, nes savarankiškai suvartojama standartinė višta. Tačiau, nepaisant šių kasdienių kūno svorio svyravimų, gyvūnai, turintys prieigą prie saldžių riebalų, kiekvieną dieną pasiekė žymiai daugiau svorio nei kontrolinė grupė, turinti ad libitum prieigą prie standartinės vištos. Tai galėtų padėti suvokti, koks yra mitybos ir nutukimo ryšys.81
Žemas bazinis dopaminas
Norint išbandyti teoriją, kad kai kurie nutukę žmonės yra maisto narkomanai, mums reikia nutukusių žiurkių. Platus Pothos laboratorijos darbas rodo, kad žiurkėms ir nutukusioms žiurkėms, turinčioms nutukimą, yra žema bazinė DA ir sumažėjęs DA išskyrimas.82 Manoma, kad tai yra pagrindinės priežastys, susijusios su svoriu susijusiais insulino ir leptino jautrumo pokyčiais kontroliuojant DA ląstelių deginimą.83,84 Mes žinome, kad žiurkėms, turinčioms ribotą dietą, taip pat yra mažas bazinis DA.85 Taigi, atrodo, kad ir didelio, ir mažo svorio gyvūnai gali būti hiperfaginiai, kaip priemonė atkurti jų ekstraląstelinį DA lygį. Tai analogiška žiurkėms, savarankiškai vartojančioms kokainą tokiu būdu, kad jų DA padidėtų.86 Tiesą sakant, žiurkės su cukrumi, kurios yra maistas, apribotas svorio netekimo tašku, išleidžia daugiau DA nei įprastai, kai leidžiama dar kartą susilpnėti, taigi jie padidintų savo DA lygį.28
Paprastas NEURAL CIRCUIT MODELIS PAGRINDINIŲ FUNKCIJŲ FUNKCIJUI
Atsižvelgiant į tai, kad priklausomybė nuo cukraus, pvz., Nutukimas, yra susijusi tiek su baziniu DA lygiu, tiek su maisto sukeltu DA išskyrimu, mums reikia modelio, vaizduojančio DA grandinės vaidmenį elgsenos motyvacijoje. Galima tikėtis, kad ši grandinė sąveikauja su opioidų sistemomis. Mes pasiūlėme modelį, kuriame NAc turi atskirus GABA rezultatus, skirtus motyvacijai, kurie yra panašūs į gerai dokumentuotus rezultatus, susijusius su judesio nugaros striatum.87 Kaip ir neurotransmiterio disbalansas motorinėje sistemoje, Huntingtono Chorėja ir Parkinsono liga,88,89 neurotransmiterio disbalansas akmenyse gali būti susijęs su bendru motyvaciniu hiperaktyvumu ir depresija. Konkretūs atvejai gali pasireikšti kaip hiperfagija ir anoreksija. Atsižvelgdami į išsamią Parkinsono ligos literatūrą,90 siūlome, kad būtų sukurtas „Accumbens GABA“ išvesties kelias, kuris yra specializuotas teigiamai, „eiti“ motyvacijai („požiūris“), įskaitant mokymosi metodą ir apetitinį elgesį, o kitą - neigiamą, „ne-go“ motyvaciją („vengimą“), įskaitant išmintingą elgesį.91,87 Sutelkiant dėmesį į apvalkalą, artėjimo tūpimo takas būtų „tiesioginis kelias“ su dinamorinu ir P medžiaga, kaip cotransmiteriais. Galimas išvengimo kelias naudojasi enkefalinu kaip transmiteriu ir „netiesioginiu keliu“ patenka į talamus ir ventralinę vidurinę smegenis. „Cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex“ kilpos gali suktis aplink kelis kartus spirale, todėl kognityviniai procesai gali tapti motoriniu aktyvumu.92 Striatai-vidurinės smegenų takai taip pat buvo apibūdinti kaip spiralė, o korpusas veikia šerdį, o tai daro įtaką medialiniam striatui ir tada dorsalateriniam striatui.93 Tai atneša ventralinę vidurinę smegenis su kylančia DA ir GABA neuronais į pažinimo schemą, kuri turi būti transformuota į veiksmą. Tiesiogiai arba netiesiogiai „Accumbens“ produkcija taip pat pasiekia hipotalamus.94 Šoninėje hipotalamoje glutamato indai pradeda valgyti, o GABA jį sustabdo. Tai parodė tiek mikroinjekcija, tiek mikrodializės tyrimai.95,96
Kaip parodyta 3 pavDA įėjimas iš vidurio smegenų į NAc gali veikti skatinant požiūrį ir slopinant vengimą, tokiu būdu skatinant elgesio pasikartojimą. Sužadinimas yra numatomas per DABNUMX receptorius GABA-dinamorino „artėjimo“ neuronuose ir slopinimas per D1 tipus GABA-enkefalino „vengimo“ neuronuose. Iš tiesų, vietinė D2 stimuliacija gali sukelti priešiškumo požymius, pvz., Atlenkimą ir smakro trinties.97 DA, veikiantis per D2 receptorius, sumažina GABA striatumo paladžio neurono reakciją į glutamatą ir skatina ilgalaikį glutamaterginio perdavimo slopinimą.98 Pranešama, kad D1 receptoriai skatina atsaką į stiprią koordinuotą gluta-mate įvedimą ir ilgalaikį potencialą, bent jau GABA neuronuose, kurie projektuojasi prie nigros.99,100 D1 receptoriai caudate stiprino su akimis susijusius akių judesius, ir vėl D2 receptorių funkcija buvo priešinga.101 Tai suteikia paramą schemai, parodytai 3 pav tokiu mastu, kokiu korpuso apvalkalas yra išdėstytas išilgai linijų, panašių į nugaros striatumą. Literatūroje išreiškiami skirtingi požiūriai, apibūdinantys takus nuo accumbens iki pallidumo, nigros ir hipotalamo. Kiekviena iš jų gali turėti skirtingas funkcijas, susijusias su sąlyginių atsakymų ir instrumentinės veiklos įsigijimu ir išraiška.102-104 Akumuliatorių viduje turi būti išskirti apvalkalas ir šerdis, atsižvelgiant į jų funkcijas ir veikimo seką.105-109 Be to, sub-antriniai matavimai pagal in vivo voltammetrijos rodmenis rodo DA išsiskyrimą „akmenų“ „mikro aplinkose“, priklausomai nuo funkcionaliai specifinių DA įvesties pogrupių.110
DA padidėjimai, reaguojant į piktnaudžiavimą narkotikais, sukelia tolesnius pokyčius, tokius kaip postinaptinis, intraląstelinis Delta FosB kaupimasis, kuris galėtų pakeisti receptorių ir kitų ląstelių komponentų genų gamybą kaip kompensacijos formą; tai gali paskatinti atstatyti vaistą, kai vartojama abstinencija.31 Mes siūlome, kad jei šis intraceliulinių pokyčių kaskadas gali atsirasti dėl piktnaudžiavimo narkotikais, tai taip pat gali atsirasti, kai pakartotinai pakyla DA yra cukraus binge.11,61 Šią hipotezę patvirtina naujausi įrodymai, rodantys, kad natūralūs stiprikliai, tokie kaip sacharozė ir seksualinis elgesys, pakeičia Delta FosB išraišką NAc.111
Acetilcholino interneuronai gali veikti kaip oponentas, kad sustabdytų elgesį, kai priešais DA atsitinka tam tikriems aklamens sinapse, kaip siūloma 3 pav. ACh teoriškai slopina apetitinį požiūrį ir skatina baimės vengimo kelią; tai gali būti dėl sinchroninio poveikio raumenų muskarino M2 ir M1 receptoriams (Pav 3). Daug žiurkių tyrimų parodė, kad ACh interneuronai slopina elgseną, įskaitant šėrimo elgesio ir kokaino suvartojimo slopinimą.61,91,112,113 Muskarino agonistas, taikomas lokaliai į akmenims, gali sukelti elgesio depresiją plaukimo bandyme ir santykinai specifinis M1 antagonistas mažina depresiją.114 Dynorphin ir kiti siųstuvai taip pat patenka į šios sistemos kontrolę su depresija kaip vienu iš rezultatų.115 Kondicionuojamo skonio nepriteklius išleidžia ACh116 ir neostigminas, naudojamas vietinėms ACh koncentracijoms padidinti, yra pakankamas, kad sukeltų priešiškumą skoniui, kuris anksčiau buvo susietas su cholinergine injekcija.117 Tai rodo, kad pernelyg didelis ACh gali sukelti aversyvią būseną, kuri yra akivaizdi kaip sąlyginio skonio vengimas. Galimi kitų muskarino ir nikotino vaistinių preparatų veiksmai neatitinka mūsų modelio94,118,119 ir aptariami kitur, atsižvelgiant į galimybę, kad kai kurie muskarino agonistai, išleidžiantys DA, ir kai kurie muskarino antagonistai gali veikti per M2 receptorius, kad atpalaiduotų ACh.87,120 ACh interneuronus DA gali slopinti per D2 receptorius, kaip juos įvertino Surmeier et al.98 Šis pasiūlymas tinka 3 pav, kuris rodo, kad mažiau ACh spaudai sumažintų „vengimo kelio“ veiklą ir skatintų „požiūrį“.
Siūlęs, kad dėl cukraus prisotinimo sukeltas DA padidėjimas gali veikti per žinomus mechanizmus, skatinančius priklausomybę, yra įsitikinęs, kad šlamštas maitinimas, kuris gali sumažinti ACh sotumo signalus,61 visuotinis atsakas dar labiau atitiktų DA atsakymą, kurį mato kai kurie piktnaudžiavimo vaistai, pvz., opiatai121 ir alkoholio.122 Tai viliojanti spėlioti, kad tai reiškia žmogaus binge-purge sutrikimas, kaip matyti bulimija. Pagal žiurkių eksperimentus cukrus, besaikinantis ir prapūtęs, sukurtų DA išskyrimą, kurį ACh nesuvaržytų akumbuose.
Susikaupę GABA išėjimai, veikiami priešingos DA ir ACh įtakos, dalyvauja kontroliuojant šoninį hipotalamino glutamatą ir GABA išsiskyrimą. Rados grupė turi naujų duomenų, rodančių, kad accumbens GABA išvesties ląstelės turi muskarino receptorius ir kad į NAc suleistas muskarino agonistas sukelia reikšmingus glutamato ir GABA išsiskyrimo pokyčius šoniniame pagumburyje (Rada ir kt., Nepublikuotas). Tai atitinka mikrodializę ir vietinius injekcijos įrodymus, kad šoninis hipotalamino glutamatas dalyvauja pradedant maistą, o GABA - jį nutraukiant.95,123,124 Taigi, modelį patvirtina įrodymai, kad „accumbens“ produkcija dalyvauja kontroliuojant hipotalaminių maitinimo ir sotumo sistemas. „Accumbens“, DA ir ACh gali pradėti ir sustabdyti valgymo motyvaciją kontroliuodamos šias funkcijas per glutamatą ir GABA išsiskyrimą į hipotalamus. Akivaizdu, kad tai yra supaprastinimas, tačiau tai yra teorija, kurią mūsų duomenys šiuo metu palaiko ir todėl gali būti didesnio vaizdo, kuris galiausiai atsiras, dalis.
IŠVADOS
Šiame straipsnyje apibendrinami duomenys, rodantys, kad pakartotinis per didelis cukraus suvartojimas gali sukelti smegenų ir elgesio pokyčius, kurie yra labai panašūs į piktnaudžiavimo narkotikais poveikį. Taigi, esant ypatingoms aplinkybėms, cukrus gali būti priklausomas. Kita vertus, dėl riebalų ar netgi saldžių riebalų pašalinimo buvo atsisakyta neigiamų rezultatų, o tai rodo, kad yra įvairių nervų sistemų. Didelės riebalų dietos, jei žiurkės ją vartoja kasdien, gali sukelti papildomą svorio padidėjimą. Žiurkėms, kurioms būdingas nutukimas dėl didelio riebalų kiekio dietos, NAc yra nedidelis bazinis DA kiekis, taip pat žiurkės, sveriančios svorį, o tai rodo, kad abu gali persivalgyti oportunistiškai taip, kad atkurtų DA lygį. Apsinuodijimo sukeltos DA operacijos gali būti iš dalies atsakingos už nervų adaptacijas, pasireiškiančias kaip lokomotorinis jautrinimas ir abstinencijos sukeltas maisto motyvacijos stiprinimas. Opioidai yra dar viena svarbi vaizdo dalis, tačiau tiksli sistema nėra žinoma, nes opioidai gali sukelti maitinimą daugelyje smegenų regionų. Atrodo, kad opioidai gali būti atsakingi už nutraukimo požymius ir abstinencijos sukeltą lytinių ląstelių atkryčio inkubaciją. ACh NAc yra viena iš kompensacinių jėgų šiame procese. Atrodo, kad cukraus bingavimas atideda ACh išsiskyrimą, o šlamšto šėrimas labai susilpnina. Visa tai atitinka modelį, kuriame DA stimuliuoja požiūrį ir slopina išvengimo rezultatus NAc. ACh veikia priešingai, nebent jis yra apeinamas piktnaudžiavimo, cukraus prisotinimo ar valymo vaistais.
Padėka
Palaikomos USPHS dotacijos DA10608, MH65024 ir AA12882 (BGH) ir stipendija DK-079793 (NMA).
NUORODOS
;
