Gyvūnų alkoholio ir priklausomybės nuo narkotikų modeliai (2013)

Narkomanija turi rimtų sveikatos ir socialinių pasekmių. Per pastaruosius 50 metus buvo sukurta daugybė metodų, skirtų modeliuoti specifinius narkotikų vartojimo elgsenos aspektus ir labai prisidėti prie narkotikų piktnaudžiavimo ir priklausomybės nuo neurobiologinio pagrindo supratimo. Per pastaruosius du dešimtmečius buvo pasiūlyti nauji modeliai, kuriais siekiama užfiksuoti labiau tikruosius priklausomybės pobūdžio elgesio aspektus laboratoriniuose gyvūnuose. Šios peržiūros tikslas - pateikti ikiklinikinių procedūrų, naudojamų piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybe, apžvalgą ir apibūdinti naujausias pažangos, padarytos tiriant konkretesnius gyvūnų priklausomybės elgesio aspektus, apžvalgą.

Įvadas

Narkomanija yra didžiulis socialinis iššūkis ne tik dėl su sveikata susijusių padarinių, bet ir dėl jo socialinio ir ekonominio bei teisinio poveikio visuomenei. Priklausomybė yra žmogiškasis reiškinys, kurio negalima atkurti laboratorinėje aplinkoje be neišvengiamų apribojimų. Tačiau kai kurie šio sindromo elgesio požymiai gali būti tinkamai modeliuojami laboratoriniais gyvūnais. Tokiu būdu buvo sukurta daugybė metodų, skirtų modeliuoti konkrečius narkotikų vartojimo elgsenos aspektus. ^1,2 Galimybė ištirti šiuos elgesį su gyvūnais prisidėjo prie narkotikų vartojimo neurobiologinio pagrindo ir smegenų sistemų, susijusių su psichoaktyvių medžiagų atlygio savybėmis, supratimo. Tačiau pagrindinis narkomanijos tyrimo tikslas yra atskleisti priklausomybės mechanizmus; taigi per pastaruosius du dešimtmečius buvo pasiūlyti nauji modeliai, kuriais siekiama užfiksuoti labiau tikruosius priklausomybės pobūdžio elgesio aspektus laboratoriniuose gyvūnuose. ²

Šios peržiūros tikslas - pateikti ikiklinikinių procedūrų, naudojamų piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybe, apžvalgą ir apibūdinti naujausias pažangos, padarytos tiriant konkretesnius gyvūnų priklausomybės elgesio aspektus, apžvalgą.

Laisvai pasirenkamas butelių modelis

Laisvai pasirenkamas butelių modelis yra neoperantas savęs administravimo būdas, taikomas tik geriamojo vaisto vartojimo būdui ir dažniausiai naudojamas priklausomybės nuo alkoholio tyrimams. Šis metodas yra neinvazinis, techniškai paprastas ir naudoja jo vartojimo būdą, kuriuo žmonės vartoja etanolį. Geriamieji etanolio savarankiško vartojimo būdai yra veido ir sukuria galiojimą kaip žmogaus alkoholio vartojimo modelį, nes tiriamieji gali pasirinkti, ar gerti alkoholį, bet ir kiekį, suvartojamą per ekspozicijos laiką. Šis modelis gali būti naudojamas tiriant trumpalaikius ar ilgalaikius etanolio poveikio padarinius, taip pat neurobiologinius mechanizmus, susijusius su piktnaudžiavimu alkoholiu ir priklausomybe. ¹ Be to, šie metodai taip pat gali būti naudingi norint ištirti farmakologinį gydymą, kad būtų išvengta pernelyg didelio alkoholio vartojimo, o tai rodo jų nuspėjamumą. ³

Richter & Campbell, ⁴ in1940 pirmieji pranešė, kad laboratorinės žiurkės savanoriškai vartoja etanolį. Jie parodė, kad žiurkės savo gėrimą skiria tarp vandens butelio ir butelio, turinčio praskiesto etanolio tirpalo, kuris sudarė dviejų butelių pirmenybės testą. Alkoholio vartojimas graužikams dažniausiai vertinamas pagal šį metodą, kuriame alkoholio ir vandens tirpalai yra prieinami jų narvuose, o maisto produktai yra prieinami. Arba gyvūnai gali patekti į vandenį ir kelis kitus butelius, kuriuose yra skirtingų etanolio koncentracijų. Laisvai pasirenkamas metodas, naudojant vieną ar daugiau butelių etanoliui pasiūlyti, yra naudingas vertinant savanorišką ir spontanišką suvartojimą, nes gyvūnas nėra priverstas gerti skysčio. ⁵ Apskritai įrodyta, kad alkoholio vartojimas didėja, kai pateikiamas didesnis alternatyvių alkoholio tirpalų skaičius. ⁶

Etanolio suvartojimo matavimas paprastai atliekamas pasveriant vandens ir etanolio butelius kartą per 24 valandas. Alkoholio vartojimas yra apibrėžiamas pagal etanolio suvartojimą g etanolio / kg kūno svorio per dieną ir suvartoto skysčio procentinę dalį. ⁷ Tačiau etanolio poveikis priklauso ne tik nuo bendro etanolio kiekio, suvartojamo žiurkėms ar pelėms per 24 valandas, bet ir nuo alkoholio vartojimo laiko ir modelio, išmatuoto atitinkamai pagal etanolio tirpalo metodų dažnį ir kiekį. suvartojama vienam geriamojo požiūrio metodui. ⁸ Abiejų kriterijų naudojimas yra skirtas tam, kad būtų išvengta šališkumo gyvūnams, turintiems didelį alkoholio vartojimą dėl mažo kūno svorio arba didelio skysčio. ⁷

Graužikai, tiriami esant nuolatinei prieigai prie tirpalų, paprastai negeria pakankamai, kad gautų etanolio koncentraciją kraujyje virš 80 mg / dL (žiurkėms) arba 100 mg / dL (pelėms), kurie gali būti laikomi pernelyg geriamu žiurkėmis ir pelėmis. . ^9,10 Įrodyta, kad etanolio vartojimas didėja su pertrūkiais. Su žiurkių etanoliu pertraukos (kiekvienas kitas 24 valandos laikotarpis) modelis leido gerti etanolio vartojimą (9 g / kg per parą). ¹¹ Daugelis įrodymų leidžia manyti, kad leidžiant prieigą prie etanolio pertraukomis gali būti sukurta metodinė priemonė, kaip padidinti suvartojimą. ¹²

Alkoholio koncentracija yra dar viena svarbi šių procedūrų problema, nes mažos koncentracijos gali būti suvartojamos dėl to, kad jų skonis yra labai saldus, o didelės koncentracijos buvo atmestos dėl to, kad jų skonis yra nepatogus. Taigi paprastai laikoma, kad etanolio koncentracija, mažesnė nei 4% (v / v), nesukels pakankamai didelių kraujo koncentracijų, kad sukeltų reikšmingą farmakologinį poveikį, ir kad koncentracija 8-12% diapazone yra tinkamas standartas vartojimui graužikams . Kadangi dauguma graužikų padermių paprastai negeria iš labai koncentruotų etanolio tirpalų, buvo sukurtos kelios procedūros graužikų mokymui, kad būtų galima gerti savarankiškai vartoti farmakologiškai svarbius alkoholio kiekius, įskaitant didėjančios etanolio koncentracijos pateikimą ir prievartos trukmės apribojimą. etanolio. ^1,6

Kitas būdas padidinti etanolio vartojimą yra manipuliavimas tirpalo skatinamąja verte didinant jo skonį; tai galima pasiekti, į etanolio tirpalą pridedant saldus kvapiosios medžiagos, pavyzdžiui, sacharozės ar sacharino. Saldiklio koncentracija gali būti pastovi arba palaipsniui mažėja per ekspozicijos laikotarpį. ¹²

Svarbu pažymėti, kad nuo vėlyvųjų 1940s, graužikų padermės buvo sukurtos selektyviai veisiant aukštą etanolio pasirinkimą. Nuo to laiko buvo pasirinkta keletas žiurkių ir pelių padermių, kad būtų pasiektas didelis ir mažas etanolio kiekis, ir naudojami šimtuose leidinių alkoholio priklausomybės srityje. ¹³

Skysta dieta

Klasikiniame „Lieber & DeCarli“ tyrime ¹⁴ etanolis buvo pridėtas didelėmis koncentracijomis į skystą mitybą, kuri buvo vienintelis mitybos šaltinis, verčia žiurkes ar peles paimti dietoje esantį etanolį. Dieta buvo sudaryta taip, kad jo maistinė vertė įveikė aversinius alkoholio skonio savybes ir pagamino alkoholio suvartojimą iki 14-16 g / kg per parą.

Naujausiame Gilpino et al. ¹⁵ žiurkėms buvo leista gauti prieigą prie 9.2% (v / v) etanolio ir skysčio dietos, kurioje 41% dietinių kalorijų buvo gauta iš etanolio. Autoriai parodė, kad 9.2% (v / v) alkoholio-skysčio dietos vidutinė paros dozė buvo 79.04 ± 3.64 mL visomis eksperimento dienomis, o tai atitinka 9.52 ± 0.27 g / kg per parą. Vidutinė alkoholio koncentracija kraujyje buvo 352 mg / dL, išmatuota praėjus dviem valandoms po tamsiojo ciklo pradžios, ir netoli 80 mg / dL 8 valandų po šviesos ciklo pradžios. Taigi, nors skystos dietos vartojimas šviesos fazėje yra mažesnis, žiurkės suvartoja pakankamai, kad išlaikytų farmakologiškai reikšmingą alkoholio koncentraciją kraujyje. Etanolio suvartojimas skysčių ir mitybos metu taip pat galėjo padidinti operančiojo alkoholio atsaką, kai žiurkės buvo ištirtos pasitraukus iš skystos dietos.

Be gebėjimo gaminti konkretų somatinių pasitraukimo simptomų konsteliaciją kitiems sveikiems gyvūnams, ^16,17 ir sudarant sąlygas tirti etanolio stiprinimo ir motyvacines savybes, \ t ¹⁵ alkoholio šėrimo į skystą mitybą metodas lemia alkoholio koncentraciją kraujyje, kuris imituoja klinikines sąlygas ir leidžia eksperimentiškai daugintis daugelio alkoholio sukeltų patologinių komplikacijų, pvz., alkoholinių riebalų kepenų ligų, įvairių alkoholio sukeltų medžiagų apykaitos sutrikimų ir sąveikos. etanolis su pramoniniais tirpikliais, daugeliu dažniausiai naudojamų vaistų ir maistinių medžiagų. ¹⁸

Alkoholio garai

Alkoholio garų įkvėpimo modelis buvo sukurtas bandant paskatinti priklausomybę nuo alkoholio. ^19,20 Protokole naudojami alkoholio garų įkvėpimo sistemos, kurios yra komerciškai prieinamos žiurkėms ar pelėms atskleisti etanolio garais. Alkoholio garų įkvėpimas yra neinvazinė procedūra, leidžianti kontroliuoti dozatorių, trukmę ir ekspozicijos modelį, kurį nustatė eksperimentas, ir neapriboja gyvūno polinkis savanoriškai vartoti alkoholį. Nutraukus alkoholio garų ekspoziciją, gyvūnai pasižymi tolerancijos ir fizinės priklausomybės požymiais ir gali būti tiriami dėl daugelio motyvacinių, ūminių nutraukimo ir užsitęsusių su abstinencija susijusių elgesio. ²¹

Gilpin ir kt. ¹⁵ 4 valandos ir išmatuotos alkoholio koncentracijos smegenų dializėse ir kraujo mėginiai, paimti 30 minutės intervalu 4 valandos metu, ir 8 valandos po alkoholio garų poveikio. Jie nustatė, kad didžiausias alkoholio kiekis, pasiekiamas kraujyje ir smegenyse garų poveikio metu, buvo atitinkamai 208 ± 15 mg / dL ir 215 ± 25 mg / dL. Praėjus aštuonioms valandoms po alkoholio garų ekspozicijos nutraukimo, kraujo ir smegenų alkoholio kiekis grįžo į pradinį garų lygį, maždaug 0%.

Gilpin ir kt. ¹⁵ taip pat paveikė žiurkes lėtiniam pertraukiamam alkoholio garui, kad būtų galima modeliuoti žmogaus būklę, kurioje alkoholio ekspozicija atsiranda dėl daugelio pratęstų suvartojamų kiekių, po kurių seka nutraukimo laikotarpiai. Garai buvo perduodami pertraukomis (6: 00, 8: 00 am) 4 savaitės. Lėtinis pertraukiamo garų poveikis sukelia didesnį alkoholio vartojimą nei nuolatinis garų poveikis. ²² Alkoholio kiekis kraujyje buvo įvertintas naudojant uodegos venos mėginius, o garų kameroje išgarintos etanolio vertės (ml / h) buvo pakoreguotos, kad būtų išlaikytas alkoholio kiekis kraujyje 125-250 mg / dL diapazone. Autoriai taikė operantines procedūras alkoholio priklausomybės motyvaciniams aspektams išbandyti. Garų ekspozicija padidino operacinį atsaką 10% w / v geriamojo alkoholio metu, kai žiurkės buvo ištirtos 6-8 valandomis išgėrus reprezentatyvias bandymo dienas po garų. Ankstesni tyrimai, kuriuose buvo naudojamas lėtinis pertrūkis alkoholio garų modelis, parodė, kad žiurkių motyvaciniai priklausomybės simptomai pasireiškia ūminiu pasitraukimo laikotarpiu, kaip rodo padidėjęs nerimo, elgesio su alkoholiu skaičius ir padidėjęs noras anksti nutraukti alkoholio vartojimą, net ir tada, kai gyvūnai vis dar turi savo kraujyje alkoholio, susidarančio iš garų. ^21-25 Visi alkoholio priklausomybės gyvūnų modeliai iš tikrųjų yra priklausomybės nuo alkoholio komponentų modeliai.

Garų poveikio modelis yra silpnas, nes gyvūnai yra priversti vartoti etanolį. Įdomiausias šio modelio aspektas yra jos nuspėjamumas (kaip gerai gyvūnų modelis numato žmogaus būklės mechanizmus ir galimus gydymo būdus). Pavyzdžiui, acamprosatas, vaistas, kuris blokuoja atsinaujinimą, geria žmogaus alkoholikai, slopindamas troškimą, veiksmingai slopina alkoholio vartojimą žiurkėms, priklausomoms nuo alkoholio įkvėpus garais, bet ne priklausomose kontrolėse, kurios nebuvo veikiamos alkoholio garais. ²⁶

Operatoriaus savęs administravimas

Tiesioginė medžiaga, kuria siekiama įvertinti sustiprinančias medžiagos savybes, yra išbandyti, ar gyvūnai dirbs (paprastai tai reiškia, kad paspausite svirtį), norėdami gauti medžiagą. Narkotikų savarankiško vartojimo modeliai naudojami priklausomybei tirti, remiantis prielaida, kad narkotikai veikia kaip stiprintojai; tai yra, jie padidina elgesio, dėl kurio jie atsiranda, tikimybę. Taigi vaisto vartojimas savaime yra vertinamas kaip operanto atsakas, kurį sustiprina vaisto poveikis, ir tai yra įprasta procedūra tiriant savanorišką vaistų vartojimą laboratoriniuose gyvūnuose. Pagal šią procedūrą gyvūnas reaguoja, pavyzdžiui, nuspaudžia svirtį, iš kurios gaunama vaisto dozė. Manoma, kad vaistai turi funkcinių panašumų su kitais stiprikliais, tokiais kaip maistas, kuriuos Skinner 1930 m. Tradiciškai tyrė operantų kondicionavimo srityje. ²⁷

Operatoriaus kondicionavimas buvo taikomas kaip narkomanijos gyvūnų modelis nuo 1960. Savaitės ²⁸ 1962 aprašyta morfino intraveninio savireguliavimo technika žiurkėms. Nuo tada heroino operantinis savęs administravimas buvo parodytas. ^29,30 kokainas, ^31-33 amfetaminas, ³⁴ nikotinas, ^35-37 etanolis, ^38-40 ir delta-9-THC. ⁴¹

Intraveninis savarankiškas vartojimas laikomas patikimiausiu ir prognozuojančiu eksperimentiniu modeliu, įvertinančiu vaistų stiprinančius poveikius gyvūnams. ²⁷ Šis metodas pasižymi dideliu veido ir nuspėjamumo patikimumu vertinant vaistų stiprinančias savybes. Tačiau savarankiškų modelių, galinčių aptikti galimą cheminės medžiagos gydymą narkomanijos gydyme, prognozavimo pagrįstumą riboja tai, kad šiam tikslui yra labai nedaug vaistų, ir šiuo metu yra beveik visiškai apsiriboti alkoholiu ar rūkymu. ^1,27

Prietaisas, naudojamas atliekant operacinio vaisto savireguliavimo procedūrą, susideda iš komerciškai prieinamų kamerų, vadinamų operantų dėžėmis arba Skinner dėžėmis. Kameroje yra plokštė, kurioje yra svirtys, kurias prispaudžia gyvūnas, ir perduoda atsaką, kuris suaktyvins infuzinį siurblį ir suteiks vaisto dozę. Taip pat galima naudoti kitas sistemas, pagrįstas kitais atsakymais, pvz., Pelių užsikimšimą nosimis, arba balandžių diską. Vaisto pristatymas gali būti programuojamas taip, kad atitiktų kitus įvykius, tokius kaip šviesos ar tonai, kaip diskriminacinius stimulus ir (arba) antrinius stiprintuvus. Vaistas paprastai tiekiamas per intraveninį kateterį, nors gali būti naudojami ir kiti būdai, pavyzdžiui, etanolio geriamasis būdas arba įkvėpimas nikotinui. ^27,36

Vartojant į veną, kateteris implantuojamas chirurginiu būdu į kaklo veną. Kateteris perduodamas po oda žiurkės nugarai, kur ji išeina per nedidelį pjūvį ir pritvirtinama prie plastikinio pjedestalo, kurį galima montuoti diržų sistemos viduje. Po operacijos gyvūnams leidžiama kelias dienas atsigauti savo namų narvuose, prieš pradedant kondicionavimo procedūrą, laisvai prieinant maistą ir vandenį. Skylė operanto kameros lubose leidžia praeiti ir laisvai judėti pririšamam kateteriui, kuris yra sujungtas su atsvaru pasukamu šarnyru ir infuziniu siurbliu. ^27,36

Pirmasis šio modelio etapas yra operanto elgesio įgijimas. Šiuo tikslu gyvūnai mokomi nuolat stiprinti, kai kiekvienas atsakas (paspaudimas svirtimi) sustiprinamas įvedant vaisto infuziją (įvedant į veną) arba lašą tirpalo (per burną). Vaistų savarankiškas vartojimas yra jautrus aplinkos ir farmakologinėms manipuliacijoms. Pavyzdžiui, „Covington & Miczek“ ⁴² pranešė, kad gerokai didesnė dalis žiurkių, anksčiau patyrusių kokainą (15.0 mg / kg intraperitonealiai, vieną kartą per parą 10 dienas), patyrė kokainą savarankiškai, nei kontroliniai gyvūnai, kurie buvo gydomi fiziologiniu tirpalu.

Savarankiško vartojimo paradigmoje progresyvaus santykio (PR) grafikai naudojami siekiant įvertinti motyvaciją įsigyti vaistą. PR stiprinimo grafikas įgyvendinamas padidinus atsakų, reikalingų vaisto infuzijai gauti, skaičių. Pavyzdžiui, Richardsonas ir Robertsas ⁴³ pasiūlė algoritmą kiekvienai iš eilės einančiai kokaino infuzijai, kad būtų sukurta vis didėjanti atsako reakcija, kuri prasidėtų santykiu vienas ir eskaluotų pakankamai greitai, kad žiurkė per 60 minutes neatitiktų eilinio atsako kriterijaus. sesija. Santykio progresas buvo 5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145 ... Paskutinis baigtas santykis, kurio rezultatas yra galutinis infuzija, apibrėžiama kaip lūžio taškas. Savarankiško vartojimo protokole lūžio taškas pagal PR grafikus atspindi gyvūno motyvaciją savarankiškai vartoti vaistą.

Neseniai mes naudojome PR tvarkaraštį, kad įvertintume galimą lūžio taško padidėjimą į veną įvedant nikotiną gyvūnams, kuriems jau buvo kintamas stresas. Po įsigijimo ir palaikymo etapo buvo įvertintas vaisto stiprinimo savarankiškas vartojimas pagal PR grafiką. Atsakymo reikalavimai progresavo pagal 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 algoritmus. Žiurkės turėjo 60 minučių, kad sėkmingai įvykdytų kiekvieną santykio reikalavimą. Paskutinė pristatyta infuzija buvo apibrėžta kaip lūžio taškas. ^36,37 Mūsų tyrime PR tvarkaraščiai parodė, kad žiurkių, kurie prieš tai buvo veikiami streso, lūžio taškai žymiai padidėjo, palyginti su kontrolėmis, o tai rodo, kad streso poveikis gali padidinti motyvaciją savarankiškai vartoti nikotiną. Šie duomenys atitinka kitus duomenis, rodančius, kad keturių pralaimėjimo įtempių epizodų metu padidėja kokaino lūžio taškas per PR planą. ⁴² Panašiai buvo įrodyta, kad pėdų smūgio paveiktos žiurkės padidino heroino PR lūžio taškus, palyginti su jų kontroliniais mėginiais. ⁴⁴

Savęs administravimo protokolą taip pat galima naudoti, norint išmatuoti narkotikų stiprinamąjį poveikį ilgalaikės prieigos sąlygomis (dažniausiai 24 valandomis) nepertraukiamo stiprinimo grafike, kuris yra žinomas kaip binge. Mūsų laboratorijos rezultatai parodė, kad išankstinis gydymas kokainu padidino nikotino suvartojimą į veną nikotino savarankiškai vartojant į veną. ³⁷

Pagrindinis savęs administravimo procedūrų trūkumas yra tai, kad jie yra daug laiko ir gana brangūs, palyginti su kitais metodais. Be to, ilgalaikiai tyrimai, naudojant intraveninį į veną graužikus, yra riboti implantuotų kateterių trukme. ²⁷

Vieta kondicionavimas

Sąlyginės pirmenybės procedūroje vaisto poveikis, kuris, kaip manoma, veikia kaip besąlyginis stimulas (JAV), yra pakartotinai suporuotas su anksčiau neutraliu stimuliu. Šiame procese, kuris yra Pavlovijos gamta, neutralus stimulas įgyja gebėjimą veikti kaip sąlyginis stimulas (CS). Po to šis CS sugebės išprovokuoti požiūrį, kai vaistas turi savybių. Dažniausiai pasitaikantys metodai, taikomi tiriant sąlyginę pirmenybę, yra aplinkos stimulas kaip CS ir yra vadinami sąlygine vieta (CPP). CPP paradigmos bandymo aparatas paprastai susideda iš dėžių su dviem atskirais skyriais, atskirtais giljotinų durimis, kurios skiriasi nuo stimulo matmenų. Pavyzdžiui, skyriai gali skirtis nuo grindų, sienų spalvos, modelio ar uoslės. ⁴⁵ Įrenginyje taip pat yra trečiasis (neutralus) skyrius, kuris nebus suporuotas su vaistu. ⁴⁶

Tipinį CPP protokolą sudaro trys etapai: išankstinis kondicionavimas, kondicionavimas ir po kondicionavimas (bandymas). Išankstinio kondicionavimo fazėje kiekvienas gyvūnas (žiurkė arba pelė) yra dedamas į neutralų skyrių, kai giljotinos durys pašalinamos, kad 15 dienų 3 minučių metu būtų galima pasiekti visą aparatą. 3 dieną gyvūnas dedamas į aparatą ir įrašomas kiekviename skyriuje praleistas laikas. Kondicionavimo fazėje skyriai yra izoliuoti giljotinų durimis ir tas pats gyvūnas gauna pakaitines vaisto ir jo transporto priemonės injekcijas. Vaisto injekcija suporuojama su konkrečiu skyriumi ir transporto priemonės injekcija su alternatyviu. Iš karto po kiekvienos injekcijos gyvūnas 30-40 minučių trukmė yra atitinkamame skyriuje. Atliekant kondicionavimo bandymą gyvūnas dedamas į neutralų skyrių, kai giljotinos durys pašalinamos, kad būtų galima pasiekti visą aparatą. Kiekviename skyriuje praleistas laikas užfiksuojamas 15 minučių, kaip aprašyta išankstinio kondicionavimo fazėje; bandymas atliekamas be vaistų. ⁴⁶ Padidėjęs laikas, praleistas skyriuje, susietas su vaisto poveikiu, rodo CPP vystymąsi, taigi ir apetitinį vaisto poveikį.

CPP buvo pranešta visiems vaistams, kurie sukelia priklausomybę žmonėms; tačiau rezultatai yra patikimesni opiatams ir psichostimuliantams. ⁴⁵

Su priklausomybę sukeliančio elgesio tyrimai su gyvūnais

Pirmiau aprašytų modelių naudojimas žymiai padidino mūsų supratimą apie narkotikų vartojimo neurobiologinį pagrindą. Tačiau pagrindinis narkomanijos tyrimo tikslas yra sutelkti dėmesį į priklausomybės mechanizmus. Priklausomybė yra ne tik narkotikų vartojimas, bet ir priverstinio narkotikų vartojimo palaikymas, nepaisant neigiamų pasekmių. Kontrolės praradimas sukelia didesnį narkotikų vartojimą, kompulsinius vaistus ir nesugebėjimą susilaikyti nuo jo vartojimo. Taigi pastaraisiais metais buvo dedama daug pastangų, kad savarankiškai administravimo metodas būtų naudojamas konkretesniems priklausomybės elgesio elementams modeliuoti, o ne tik tirti narkotikų sustiprinimą. Visų pirma buvo dedamos pastangos nustatyti, ar DSM-IV kriterijai, susiję su narkomanijos diagnozavimu, gali būti modeliuojami gyvūne. ²

Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ yra šios naujos narkomanijos tyrimo strategijos pavyzdys. Autoriai savarankiškai vartojo kokainą, kad ištirtų, ar graužikams gali pasireikšti priklausomybės įpročiai. Jie parodė, kad elgesys, panašus į tris svarbiausius priklausomybės diagnostikos kriterijus (sunku sustabdyti ar riboti narkotikų vartojimą, labai didelė motyvacija vartoti vaistą, veikla, orientuota į jo įsigijimą ir vartojimą, ir tolesnis medžiagų vartojimas nepaisant neigiamų pasekmių) gali būti: modeliuojamas žiurkėms, mokomoms vartoti kokainą.

Narkotikų vartojimo padidėjimas yra būdingas perėjimui nuo atsitiktinio narkotikų vartojimo prie priklausomybės. Ilgai išplėsta prieiga (binge, žr. Aukščiau) buvo plačiai naudojama siekiant parodyti narkotikų vartojimo, ypač kokaino ir etanolio, padidėjimą. Žiurkės, turinčios didesnę prieigą prie savarankiško narkotikų vartojimo, palaipsniui didina jų vartojimą per dienas, nesusijusios su tolerancija. Pvz., Žiurkės, turinčios išplėstinę prieigą (6 valandos per parą) į savarankišką kokaino vartojimą, palaipsniui didino kokaino vartojimą per visas dienas, o riboto vaisto prieinamumo (1 valanda per parą) vartojusių vaistų savarankiškas vartojimas buvo labai stabilus, net ir po kelis mėnesius. ^48,49 Apie kokaino vartojimą ir išplėstą prieigą prie savarankiškai vartojamo vaisto buvo pranešta keliose ataskaitose. ^50-52 Padidėjusios kokaino savarankiškos patirties turinčios žiurkės taip pat parodė didesnę vaisto motyvaciją, kaip rodo padidėję lūžio taškai PR tvarkaraščiuose, ⁵³ kuris modeliuoja kitą elgesio požymį priklausomybę sukeliančiam elgesiui.

Preklininiuose tyrimuose taip pat buvo modeliuojamas priverstinis narkotikų vartojimas, nepaisant neigiamų pasekmių. Šiuose tyrimuose ieškant ar vartojant vaistus, buvo elgiamasi su neigiamu stimuliu. Pavyzdžiui, Vanderschuren ir kt. ⁵⁴ parodė, kad susiliejimas su aversiniu CS (pėdų šokas) su kokaino savarankišku vartojimu slopino vaistų ieškojimo elgesį žiurkėse, turinčiose ribotą kokaino savęs vartojimo patirtį, bet ne žiurkėms, kurios anksčiau turėjo ilgalaikę prieigą prie kokaino vartojimo.

Tyrimuose, kuriuose vartojamas geriamasis vaistas, ypač etanolis, tirpalo, kuriame yra kartaus skonio chinino, vartojimas paprastai naudojamas kaip aversinis stimulas. ⁵⁵ Įtraukus chinino į etanolio tirpalą, kuris anksčiau buvo prieinamas žiurkėms 3-4 mėnesiams, sumažėjo etanolio suvartojimas, nepaisant to, kad jis buvo karštas. ⁵⁶ Panašiai, Lesscher et al. ⁵⁷ pranešė, kad pailgėjusios prieigos (8 savaitės) prie etanolio pelėms tapo nepastovios chininui, nes jie išgėrė vienodą etanolio kiekį iš butelių su chininu ir be jo, esant aversinei koncentracijai.

Narkotikų vartojimo sunkumai taip pat būdingi narkomanijai; tai gali būti tiriama laboratoriniuose gyvūnuose, vertinant vaisto ieškojimą savianalizės modelyje, kai vaistas nebesuteikiamas atsakant į gyvūno svirtį. Šis atsparumas operantinio elgesio išnykimui buvo pastebėtas žiurkėms, turinčioms išplėstinę prieigą prie heroino ar kokaino savarankiško vartojimo. ^47,58

Priklausomybė turi lėtinio recidyvuojančio sutrikimo savybių. Iš tiesų didelė dalis priklausomų asmenų vėl vartoja narkotikus net po ilgesnio nutraukimo laikotarpio; taigi ikiklinikinis atkryčio modelis taip pat svarbus tiriant priklausomybės mechanizmus. Šia prasme de Wit & Stewart ⁵⁹ pranešė, kad nekontroliuojantys kokaino įpurškimo injekcijos arba pakartotinai veikiant kokaino poros atspalviams, po operanto atsako išnykimo atsistatė paspaudimas. Remdamiesi šiais rezultatais, jie pasiūlė, kad jų atkūrimo modelis galėtų būti naudojamas tiriant veiksnius, susijusius su narkotikų vartojimo recidyvu.

Išbandyti recidyvą ypač naudingi du gyvūnų modeliai. ⁶⁰ Vienas iš jų yra savęs administravimo atkūrimas. ^61,62 Antrasis eksperimentinis modelis, skirtas tirti atsinaujinimą gyvūnuose, yra CPP atkūrimas. ^46,63,64 Šiuose modeliuose gyvūnai pirmą kartą mokomi įgyti sąlyginį atsaką, o po to vyksta šio elgesio išnykimo procesas. Pasibaigus elgesiui, įvedamos eksperimentinės manipuliacijos (ty neapibrėžtas poveikis vaistams ar ne vaistų stimulams), o tai leidžia atnaujinti anksčiau narkotikų sustiprintą elgesį. Dėl šio rezultato ir recidyvo akivaizdaus panašumo ši procedūra buvo naudojama kaip recidyvo ir troškimo vertinimo modelis. ⁶⁰

Atitinkamas atkūrimo modelio aspektas yra stebėjimas, kad pranešimai apie veiksnius, kurie sukelia atsinaujinimą ir potraukį žmonėms, taip pat leidžia atkurti vaistų tyrimus laboratoriniuose gyvūnuose. Šie veiksniai apima pakartotinį veikimą, susijusį su vaistu ar su narkotikais susijusiais užrašais, ir poveikio stresams. ^65,66

Poveikis stresiniams įvykiams laikomas pagrindiniu veiksniu, lemiančiu narkotikų atkrytį. ^67,68 Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad stresas gali atkurti nikotiną, kokainą, heroiną ir etanolį. ^69-71 Panašiai keli tyrimai parodė, kad streso ekspozicija skatina opioidų, amfetamino, kokaino ir nikotino sukeltų CPP atkūrimą. ^64,71-74

Yra pagrįstų įrodymų, patvirtinančių pakartotinio atkūrimo modelio galiojimą, tačiau nei jo nuspėjamumas, nei jo funkcinis lygiavertiškumas nebuvo visiškai nustatyti. ⁶⁰

baigiamasis žodis

Šioje apžvalgoje apibendrintos kai kurios procedūros, dažniausiai naudojamos piktnaudžiavimo ir priklausomybės nuo atsakomybės vertinimui. Šie gyvūnų modeliai plačiai naudojami tiriant narkotikų vartojimo neurobiologinius ir molekulinius mechanizmus. Be to, pastaruoju metu modeliuojant priklausomybės simptomus gyvūnų tyrimuose, remiantis DSM-IV kriterijais, atsiranda įdomi galimybė tirti narkomanijos neuroninį ir genetinį foną. Šie nauji metodai taip pat yra puiki priemonė tiriant gydomuosius agentus, kad pagerėtų priklausomybės paciento įveikimo strategijos.

Kleopatra S. Planeta yra mokslininkė „Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico“ (CNPq).

Nuorodos

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Narkotikų stiprinimo ir priklausomybės požymių elgesio vertinimas: apžvalga. Addict Biol. 2006: 11: 2-38. [ Nuorodos ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Su priklausomybę sukeliančio elgesio tyrimai su gyvūnais. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013: 3: a011932. [ Nuorodos ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Etanolio anti-craving junginiai: naujos farmakologinės priemonės priklausomybės procesams tirti. Trends Pharmacol Sci. 1997: 18: 54-9. [ Nuorodos ]

4. Richterio CP, Campbell KH. Alkoholio skonio ribos ir tirpalo koncentracijos. Mokslas. 1940: 9: 507-8. [ Nuorodos ]

5. Tordoffas MG, Bachmanovas AA. Alkoholio ir vandens butelių skaičiaus įtaka pelių alkoholio vartojimui. Alkoholio Clin Exp Res. 2003: 27: 600-6. [ Nuorodos ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Savanoriškas etanolio vartojimas žiurkėms: poveikio paradigmos svarba nustatant galutinį suvartojimo rezultatą. Behav Pharmacol. 1994: 5: 502-12. [ Nuorodos ]

7. McBride WJ, Li TK. Alkoholizmo gyvūnų modeliai: didelio alkoholio vartojimo rodiklių neurobiologija graužikams. Crit Rev Neurobiol. 1998: 12: 339-69. [ Nuorodos ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanolio suvartojimas: kaip turėtume jį išmatuoti? Pasiekti žmonių ir gyvūnų fenotipų sąžiningumą. Addict Biol. 2010; 15: 109–24. [ Nuorodos ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Alkoholį vartojančių P žiurkių ir gyvulinių modelių, kuriuose vartojamas per didelis alkoholis. Addict Biol. 2006: 11: 270-88. [ Nuorodos ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Pelių, atrinktų dideliam etanolio koncentracijai kraujyje, linija rodo, kad gėrimas tamsoje yra intoksikuotas. Biol psichiatrija. 2009: 65: 662-70. [ Nuorodos ]

11. Išminčius RA. Savanoriškas etanolio suvartojimas žiurkėms po etanolio poveikio įvairiais tvarkaraščiais. Psychopharmacologia. 1973: 29: 203-10. [ Nuorodos ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Ikiklinikiniai alkoholio vartojimo apribojimai. Ann NY Acad Sci. 2011: 1216: 24-40. [ Nuorodos ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Alkoholio vartojimo sudėtingumas: tyrimai su graužikų genetiniais modeliais. Behav Genet. 2010: 40: 737-50. [ Nuorodos ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Priklausomybė nuo etanolio ir tolerancija: mitybos požiūriu kontroliuojamas eksperimentinis modelis žiurkėms. Res Commun Chem. Pathol Pharmacol. 1973: 6: 983-91. [ Nuorodos ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Operatoriaus elgesys ir alkoholio kiekis alkoholio priklausomų žiurkių kraujyje ir smegenyse. Alkoholio Clin Exp Res. 2009: 33: 2113-23. [ Nuorodos ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA ir kt. Ūminio ir lėtinio 1,3-butanolio gydymo poveikis centrinės nervų sistemos funkcijai: palyginimas su etanoliu. J Pharmacol Exp Ther. 1981: 216: 306-14. [ Nuorodos ]

17. Majchrowicz E. Fizinės priklausomybės nuo etanolio ir su juo susijusių elgesio pokyčių žiurkėms sukėlimas. Psychopharmacologia. 1975: 43: 245-54. [ Nuorodos ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Rekomenduojami maistinių medžiagų kiekiai nesumažina toksinio alkoholio dozės poveikio, palaikančio didelį etanolio kiekį kraujyje. J Nutr. 1989: 119: 2038-40. [ Nuorodos ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkoholio priklausomybė, gaunama pelėms įkvėpus etanolio: suskirstymo reakcija. Mokslas. 1971: 172: 288-90. [ Nuorodos ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Ilgalaikiai žiurkių etanolio vartojimo būdai: įkvėpus per intubaciją ar skystą dietą. Behav Neural Biol. 1979: 27: 466-86. [ Nuorodos ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Alkoholio įkvėpimas žiurkėms. Curr Protoc Neurosci. 2008; 9 skyrius: 9.29 blokas. [ Nuorodos ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Patobulintas alkoholio vartojimas po pertraukos, palyginti su nuolatiniu alkoholio garų poveikiu. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Nuorodos ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol psichiatrija. 2007: 61: 78-86. [ Nuorodos ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol sumažina operantinio etanolio savarankišką vartojimą priklausomoms žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 1996: 20: 1289-98. [ Nuorodos ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Padidėjęs etanolio savarankiškas vartojimas ir nerimą keliantis elgesys ūminio etanolio vartojimo nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu: reguliuojant kortikosropino išskyrimo faktorių. Alkoholio Clin Exp Res. 2002: 26: 1494-501. [ Nuorodos ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dozei priklausomas didelio alkoholio vartojimo chroniškai apsinuodijęs žiurkių slopinimas Ca-acetilo homotaurinatu. Alkoholis. 1987: 4: 97-102. [ Nuorodos ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Gyvūnų ir žmonių savarankiškas vartojimas kaip pavyzdys ir tyrimo priemonė. Priklausomybė. 2007: 102: 1863-70. [ Nuorodos ]

28. Savaitės JR. Eksperimentinė morfino priklausomybė: automatinio intraveninių injekcijų į neribotas žiurkes metodas. Mokslas. 1962: 138: 143-4. [ Nuorodos ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Heroino savarankiško pakeitimo reeso beždžionėje po morfino imunizacijos. Gamta. 1974: 252: 708-10. [ Nuorodos ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Diferencialinis dopamino transliacijos reguliavimas žiurkėms po kokaino, heroino ir greitojo kamuoliuko. J Neurochem. 2012: 122: 138-46. [ Nuorodos ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokaino ir morfino savęs administravimas: skirtingo auginimo poveikis. Pharmacol Biochem Behav. 1976: 5: 701-4. [ Nuorodos ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Socialinio streso aktyvumo poveikis IV kokaino savarankiškam vartojimui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1996: 128: 256-64. [ Nuorodos ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Socialinis pralaimėjimo stresas žiurkėms: kokaino eskalavimas ir „greito rutulio“ savireguliavimas, bet ne heroinas. Psichofarmakologija (Berl). 2011: 215: 165-75. [ Nuorodos ]

34. Pickens R, Harris WC. D-amfetamino savarankiškas vartojimas žiurkėms. Psychopharmacologia. 1968: 12: 158-63. [ Nuorodos ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Nuolatinis elgesys esant dideliems rodikliams, palaikomas intraveniniu nikotino vartojimu. Mokslas. 1981: 214: 573-5. [ Nuorodos ]

36. „Leao RM“, „Cruz FC“, „Marin MT“, „Planeta Cda S.“ Stresas skatina elgsenos jautrinimą, didina nikotino ieškantį elgesį ir veda prie CREB sumažėjimo branduolyje. Pharmacol Biochem Behav. 2012: 101: 434-42. [ Nuorodos ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF ir kt. Geresnis nikotino ieškantis elgesys po pakartotinio sąlyčio su pakartotiniu kokainu lydi BDNF pokyčių žiurkių branduolyje. Pharmacol Biochem Behav. 2013: 104: 169-76. [ Nuorodos ]

38. Smith SG, Davis WM. Intraveninis alkoholio vartojimas žiurkėms. Pharmacol Res Commun. 1974: 6: 379-402. [ Nuorodos ]

39. Grant KA, Samsonas HH. Geriamojo etanolio savarankiškas vartojimas žiurkėms, kurių šėrimas laisvas. Alkoholis. 1985: 2: 317-21. [ Nuorodos ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Saldintojo ir nesaldinto etanolio savarankiškas administravimas: poveikis alkoholio kiekiui kraujyje. Alkoholio Clin Exp Res. 1999: 23: 1151-7. [ Nuorodos ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Delta9-tetrahidrokanabinolio (THC) savarankiškas vartojimas nevartojusių voverės beždžionių. Psichofarmakologija (Berl). 2003: 169: 135-40. [ Nuorodos ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Pakartotinis socialinis pralaimėjimas, kokainas arba morfinas. Poveikis elgsenos jautrinimui ir intraveniniam kokaino savarankiškam vartojimui. Psichofarmakologija (Berl). 2001: 158: 388-98. [ Nuorodos ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progresyvaus vaisto savarankiškų tyrimų su žiurkėmis grafikai: veiksmingumo stiprinimo metodas. J Neurosci metodai. 1996: 66: 1-11. [ Nuorodos ]

44. Shaham Y, Stewart J. Lengvo streso poveikis padidina intraveninio heroino savarankiško vartojimo žiurkėms veiksmingumą. Psichofarmakologija (Berl). 1994: 114: 523-7. [ Nuorodos ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Privalomos vietos nuostatos: ką ji papildo mūsų ikiklinikiniu narkotikų atlygio supratimu? Psichofarmakologija (Berl). 2000: 153: 31-43. [ Nuorodos ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Streso sukeltas amfetamino sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimas ir tirozino hidroksilazės pokyčiai branduolių accumbens žiurkėse. Pharmacol Biochem Behav. 2010: 96: 160-5. [ Nuorodos ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Įrodymai apie priklausomybę panašų elgesį žiurkėse. Mokslas. 2004: 305: 1014-7. [ Nuorodos ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298-300. [ Nuorodos ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Ilgalaikis kokaino savarankiško vartojimo nustatymo taško padidėjimas po eskalacijos žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1999: 146: 303-12. [ Nuorodos ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Padidėjęs vaistų paieškos motyvas po ilgesnės dienos patekimo į savarankiškai vartojamą kokainą. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2008: 32: 863-9. [ Nuorodos ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Du intensyvaus kokaino vartojimo būdai: padidėjęs išlikimas po socialinio pralaimėjimo streso ir padidėjęs suvartojimo greitis dėl padidėjusių prieigos sąlygų žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 2009: 206: 109-20. [ Nuorodos ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Elgesio ir funkcinių įrodymų apie metabotropinį glutamato receptorių 2 / 3 ir metabotropinį glutamato receptorių 5 reguliavimą kokaino padidėjusiose žiurkėse: perėjimo prie priklausomybės veiksnys. Biol psichiatrija. 2010: 68: 240-8. [ Nuorodos ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Ilgalaikio patekimo į savęs ir netekimo poveikis kokaino palaikomiems taškams žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 2005: 179: 644-51. [ Nuorodos ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004: 305: 1017-9. [ Nuorodos ]

55. Wolffgramm J. Etofarmakologinis požiūris į narkomanijos vystymąsi. Neurosci Biobehav Rev. 1991: 15: 515-9. [ Nuorodos ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motyvacija alkoholiui tampa atsparus chinino sukčiavimui po 3 į 4 mėnesius pertraukiamo alkoholio vartojimo. Alkoholio Clin Exp Res. 2010: 34: 1565-73. [ Nuorodos ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Lankstus ir abejingas alkoholio vartojimas pelėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2010: 34: 1219-25. [ Nuorodos ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 413-21. [ Nuorodos ]

59. de Wit H, Stewart J. Pakartotinai sustiprintas kokaino atsakas žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1981: 75: 134-43. [ Nuorodos ]

60. Katz J, Higgins S. Narkotikų ir narkomanijos atkūrimo modelio galiojimas. Psichofarmakologija (Berl). 2003: 168: 21-30. [ Nuorodos ]

61. „Shaham Y“, „Rajabi H“, „Stewart J.“. Žiurkių patekimas į heroino ieškojimą opioidų palaikymo metu: streso, heroino gruntavimo ir pašalinimo poveikis. J Neurosci. 1996: 16: 1957-63. [ Nuorodos ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Atkurti ir spontaniškai išieškoti nikotino žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1997: 130: 396-403. [ Nuorodos ]

63. Mueller D, Stewart J. Kokaino sukeltos sąlyginės vietos parinktys: atstatymas, kai išnyksta kokaino injekcijos. Behav Brain Res. 2000: 115: 39-47. [ Nuorodos ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Socialinis stresas yra toks pat veiksmingas, kaip fizinis stresas, kai pelės atstoja morfino sukeltą vietą. Psichofarmakologija (Berl). 2006: 185: 459-70. [ Nuorodos ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotinas savarankiškai pradeda vartoti nikotiną po ilgalaikio išnykimo. Psichofarmakologija (Berl). 1996: 127: 102-7. [ Nuorodos ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologiniai vaistinio preparato vietovės pirmenybės atkūrimo mechanizmai. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Nuorodos ]

67. Sinha R. Kaip stresas padidina piktnaudžiavimo narkotikais ir atkryčio riziką? Psichofarmakologija (Berl). 2001: 158: 343-59. [ Nuorodos ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Streso sukeltas kokaino troškimas ir hipotalaminis-hipofizės-antinksčių atsakas prognozuoja kokaino atkryčio rezultatus. Arch Gen psichiatrija. 2006: 63: 324-31. [ Nuorodos ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stress atkuria nikotino ieškojimą, bet ne sacharozės tirpalą. Psichofarmakologija (Berl). 1999: 144: 183-8. [ Nuorodos ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Streso sukeltas recidyvas į heroiną ir kokainą ieškant žiurkių: apžvalga. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13-33. [ Nuorodos ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC ir kt. Streso sukeltas alkoholio atkūrimas žiurkėms yra selektyviai slopinamas neurokinino 1 (NK1) antagonistu L822429. Psichofarmakologija (Berl). 2011: 218: 111-9. [ Nuorodos ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Amfetamino sukeltos vietovės pirmenybės atkūrimas yra ilgalaikis ir susijęs su sumažėjusia AMPA receptorių ekspresija branduolyje accumbens. Neurologija. 2008: 151: 313-9. [ Nuorodos ]

73. Redila VA, Chavkin C. Streso sukeltas kokaino paieškos atstatymas tarpininkauja kapos opioidų sistemoje. Psichofarmakologija (Berl). 2008: 200: 59-70. [ Nuorodos ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Poveikis ūminiam ribojimo poveikiui žiurkėms atkuria nikotino sukeltą vietą. Behav Pharmacol. 2009: 20: 109-13. [ Nuorodos ]

Korespondencija: KleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazilija. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]

atskleidimas Autoriai praneša apie interesų konfliktus.