Bazinio ganglio disfunkcija prisideda prie nutukimo fizinio neveiklumo (2016)

Galima įsigyti 29 gruodžio 2016

Rodyti daugiau

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Pabrėžia

• Nutukimas susijęs su fiziniu neveikimu

• Nutukusioms pelėms yra mažiau striatalų D2R, todėl gali paaiškėti jų neveiklumas

• G atkurti_i signalizacija iMSNs gelbsti nutukusių pelių fizinio aktyvumo lygį

• Fizinis neveiklumas yra daugiau nei svorio padidėjimo priežastis

Santrauka

Nutukimas siejamas su fiziniu neveikimu, o tai dar labiau padidina svorio padidėjimo pasekmes sveikatai. Tačiau mechanizmai, kurie tarpininkauja šiai asociacijai, yra nežinomi. Mes hipotezėme, kad dopamino signalizacijos trūkumas prisideda prie fizinio neveiklumo nutukime. Norėdami tai ištirti, mes kiekybiškai įvertinome dopamino signalizacijos aspektus raumeningose ir nutukusiose pelėse. Mes nustatėme, kad nutukusių pelių D2 tipo receptorių (D2R) prisijungimas striatume, bet ne D1 tipo receptorių surišimas ar dopamino kiekis buvo sumažintas. Genetiniu būdu pašalinus D2R iš striatrijos vidutinių spyglių neuronų, pakako sumažinti motorinį aktyvumą liesose pelėse, o atkuriant G_i signalizacija šiuose neuronuose padidino nutukusių pelių aktyvumą. Keista, nors pelės, turinčios mažą D2R, buvo mažiau aktyvios, jos nebuvo jautresnės dietos sukeltam svorio padidėjimui nei kontrolinės pelės. Darome išvadą, kad stiatrijos D2R signalizacijos trūkumas prisideda prie nutukimo fizinio neveiklumo, tačiau neveiklumas yra daugiau pasekmės nei nutukimo priežastis.

Grafinė santrauka

Raktiniai žodžiai

nutukimas;
dopamino;
fizinė veikla;
pratimas;
D2;
striatumas;
nutukę;
svorio netekimas

Įvadas

Nutukimas susijęs su fiziniu neveikimu (Brownson ir kt., 2005 m ir Ekkekakis ir kt., 2016 m), kuris jungia II tipo diabeto ir širdies ir kraujagyslių ligų neigiamą poveikį sveikatai (\ tde Rezende ir kt., 2014 m ir Sharma ir kt., 2015 m). Šio susivienijimo pagrindai nėra žinomi, o tai rodo, kad trūksta veiksmingų intervencijų, siekiant pakeisti fizinio aktyvumo lygį populiacijose su nutukimu (Ekkekakis ir kt., 2016 m). Įdomu tai, kad nutukimas buvo susijęs su striatrijos dopamino (DA) signalizacijos pokyčiais, dėl kurių nutukimo hipotezės sąlygojo atlygio sutrikimą (Blumas ir kt., 2011 m, Kenny, 2011 ir Volkow ir Wise, 2005). Nors striatalų DA yra glaudžiai susijusi su variklio galia, tik keli tyrimai parodė, kaip dietos sukeltas dopaminerginis pakeitimas gali prisidėti prie fizinio neveiklumo. Mes hipotezuojame, kad nutukimo metu sumažėja striatalų DA signalizacija ir kad tai prisideda prie fizinio neveiklumo. Fizinių neveiklumo biologinių priežasčių supratimas gali sukelti veiksmingą intervenciją didinant aktyvumą ir taip gerinant sveikatą asmenims, sergantiems nutukimu.

Striatal DA yra labai svarbi variklio valdyme. Tai akivaizdu motoriniuose sutrikimuose, tokiuose kaip Parkinsono liga, kuriai būdingas dopaminerginių neuronų mirtis vidurinėje smegenyse ir dėl to sumažėjęs striatalinis DA (Hornykiewicz, 2010). Dvi moduliuojamos DA stacionarios projekcijos neuronų populiacijos yra žinomos kaip tiesioginės ir netiesioginės vidutinio spyglių neuronai (dMSNs ir iMSNs) (Aleksandras ir Crutcher, 1990, DeLong, 1990 ir Gerfen ir kt., 1990 m). dMSNs išreiškia G_ssujungtas D1 receptorius (D1R) ir projektuojamas į globos pallidus pagrindinį sluoksnį ir vidinį segmentą, o iMSNs išreiškia G_isujungta D2R ir projektuojama į išorinį globus pallidus (GPe) segmentą (Gerfen ir kt., 1990 m, Le Moine ir Bloch, 1995 ir Levey ir kt., 1993 m). D2R genetinis pašalinimas iš iMSNs arba optinis optinis iMSN stimuliavimas yra pakankamas judėjimo sumažinimui (Kravitz ir kt., 2010 m ir Lemos ir kt., 2016 m). Remiantis sąsajomis tarp D2R disfunkcijos ir nutukimo, mes hipotezėme, kad nutukę gyvūnai pakeitė iMSN išėjimą, todėl atsirado fizinis neveiklumas.

Čia išnagrinėti keli DA signalizacijos aspektai liesos ir dietos sukeltoms nutukusioms pelėms. D2R surišimas buvo sumažėjęs nutukusioms pelėms, o D1R surišimo ir ekstraląstelinio DA kiekiai nepakito. Nutukusioms pelėms taip pat buvo sutrikusi striatų šaudymas ir sumažėjo judėjimas. Genetiškai pašalinant D2R iš iMSNs sumažėjusio aktyvumo liesos pelės, o atkuriant G_i signalizavimas iMSNs padidino nutukusių pelių aktyvumą. Šie rezultatai patvirtina, kad D2R signalizacija iMSNs gali dvejopai moduliuoti fizinį aktyvumą. Tada paklausėme, ar pelės, turinčios mažą D2R signalizaciją, buvo jautresnės dėl didelio riebalų kiekio padidėjimo dėl mažo aktyvumo. Norėdami tai padaryti, ištyrėme svorio padidėjimą, atsižvelgiant į natūralų D2R jungimosi tarp pelių, taip pat pelių, kurių genetinis pašalinimas yra striatalus D2R, skirtumą. Nors pelėms, turinčioms mažą D2R kiekį, buvo mažai fizinio aktyvumo, jie pasiekė svorį tuo pačiu greičiu, kaip ir pelėms, kurių D2R buvo nepažeistas. Tai prieštarauja stipriam priežastiniam ryšiui tarp fizinio aktyvumo ir svorio padidėjimo. Darome išvadą, kad D2R signalizacijos sutrikimai prisideda prie nutukimo fizinio neveiklumo, tačiau neveikimas nebūtinai lemia svorio padidėjimą.

rezultatai

Dieta sukeltas nutukimas buvo susijęs su fiziniu neveikimu

C57BL6 / J patinai (3–4 mėn.) 8 savaičių buvo šeriami arba standartine chow (liesa, n = 8), arba riebia dieta (nutukę, n = 18) (S1 paveikslasA). Nutukusių pelių kūno svoris ir riebalų masė buvo žymiai didesnė nei liesų pelių (p <2; 1 paveikslaiA ir S1B). Liesos masė nebuvo žymiai pakeista (S1 paveikslasC). Kas 2 savaites 18 savaičių matavome aktyvumo lygius atvirame lauke („Ethovision“; „Noldus Information Technologies“). Nutukusių pelių aktyvumas buvo mažesnis nei liesų, pradedant nuo 4 savaitės ir tęsiantis iki 18 savaitės (p <0.0001; 1 paveikslaiB ir 1C). 18 savaitę nutukusios pelės mažiau laiko praleisdavo judėdami (p = 0.005), mažiau judėdavo (p = 0.0003) ir judėdavo lėčiau (p = 0.0002; figūra 1D) palyginti su liesomis pelėmis. Auginimas ir viliojimas nebuvo žymiai pakeisti (figūra 1D). Nutukusios pelės taip pat bėgo mažiau nei liesos pelės, kai buvo suteikta prieiga prie namų narve veikiančių ratų (p = 0.0005; figūra 1E). Ištyrėme, ar judėjimo deficitas koreliavo su svorio padidėjimu nutukusiose grupėse. Nors svorio padidėjimas buvo koreliuojamas su didelio riebumo dietos kalorijų kiekiu (figūra 1F), jis nebuvo susijęs su judėjimo lygiais atvirame lauke arba su energija, kuri buvo sunaudota per didelio riebumo dietos laikotarpį (1 paveikslaiG ir 1H). Įdomu tai, kad tos pačios koreliacijos įvyko, kai ištyrėme maistą pirmąją eksperimento savaitę (1 paveikslaiI – 1K), nurodant, kad pradinis didelio riebalų kiekio dietos kiekis (bet ne judėjimas ar energijos sąnaudos) buvo prognozuojamas dėl vėlesnio svorio padidėjimo.

Figūra 1.

Lėtinė riebalų dieta yra fizinis neveiklumas

(A) Pelės, šeriamos daug riebalų turinčios dietos, sveria daugiau nei pelės, kurioms 2 savaitę buvo pradėta naudoti standartinė višta ir tęsėsi iki 18 savaitės (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B ir C) (B) Atviro lauko aktyvumo pavyzdžiai, rodantys, kad (C) nutukusios pelės sumažino fizinį aktyvumą, palyginti su raumeningomis pelėmis, pradedant nuo 4 savaitės ir tęsdamos iki savaitės 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Po 18 savaičių dietos, kurioje buvo riebiai, nutukusioms pelėms sutrumpėjo judėjimo laikas (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), sumažėjęs judėjimo dažnis (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), o judant sumažėjo greitis (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002), palyginti su liesomis kontrolėmis. Nutukusioms pelėms taip pat būdingas mažėjantis auginimas (p = 0.07).

(E) Suteikus prieigą prie važiuoklės, esančio namo narve, nutukusios pelės turėjo mažiau ratų, palyginti su liesomis pelėmis (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Bendras svorio padidėjimas reikšmingai koreliuoja su (F) energijos suvartojimu eksperimento metu (r = 0.74, p = 0.04), bet ne (G) energijos sąnaudomis (r = 0.52, p = 0.19) nei (H) atviro lauko greitis (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Bendras svorio padidėjimas reikšmingai koreliuoja su (I) vidutiniu energijos suvartojimu per pirmąją savaitę (r = 0.88, p = 0.004), bet ne su (J) energijos sąnaudomis (r = −0.19, p = 0.66) , nei (K) atviro lauko greitis (r = 0.36, p = 0.38).

Statistinė analizė. (A ir C) Dvikrypčiai pakartotiniai matavimai ANOVA, po to atliekamas post hoc tyrimas su Benjamini-Hochbergo klaidingu atradimu; (D ir E) nesusijęs studentų t testas; (F – H) linijinė regresija; ^∗p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 prieš liesą. (I – K) tiesinė regresija; ^∗∗∗p <0.001, palyginti su liesomis pelėmis.

Nutukimas buvo susijęs su Dopamino D2R įrišimo mažinimu

Norint nustatyti fizinio neveiklumo pagrindu veikiančius mechanizmus, kiekybiškai įvertinome DA signalizacijos aspektus raumeningose ir nutukusiose pelėse. Atitinka ankstesnes ataskaitas apie graužikus, panašų į D2R receptorių surišimą (per autoradiografiją su ³H-spiperonas, nuo šiol vadinamas D2R prisijungimu) nutukusioms pelėms buvo mažesnis nei liesoms pelėms (p <0.0001; 2 paveikslaiA ir 2B), radinys, kuris buvo reikšmingas visuose trijuose striato padaliniuose (dorsomedialinis: p = 0.004; dorsolateralinis: p <0.0001; ventralinis: p <0.001; S2 skaičiaiA ir S2B). Tačiau D2R prisijungimas nebuvo susijęs su liesais ar nutukusiais kūno riebalais (p> 0.55 abiem; figūra 2C), o tai rodo, kad nors D2R rišimasis ir riebalų saugojimas keičiasi lėtiniu didelio riebalų kiekiu, šie kintamieji gali būti nesusiję vienas su kitu.

Figūra 2.

Didelės riebalų turinčios dietos sutrikusi Striatal Dopamine D2R įrišimas

(A) Striatalų D2R surišimo vaizdai, išmatuoti per ³H-spiperono autoradiografija.

(B) Striatalų D2R surišimas buvo sumažėjęs nutukusių, palyginti su liesomis pelėmis (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatalinis D2R prisijungimas nebuvo susijęs su kūno riebalų procentais liesose (p = 0.95) arba nutukusiose pelėse (p = 0.56).

(D – F) (D) Striatalus D1R rišimas (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) bendras dopamino kiekis (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) ir (F) tirozino hidroksilazės (TH) tankis (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) dietų grupėse nesiskyrė.

Statistinė analizė. Vidutinis su atskiromis pelėmis; n = 8–19 pelių / grupė; Studento t testas (B ir D – F) arba tiesinė regresija (C); ^∗p <0.01.

Mes stengėmės nustatyti mechanizmą, kuris yra susijęs su nutukimu mažinamu D2R mažinimu. Norėdami tai padaryti, ieškojome skirtumų Drd2 iRNR (per in situ hibridizaciją) ir nustatė, kad ji nepakitusi visuose trijuose striato padaliniuose (dorsomedialinis: p = 0.92; dorsolateralinis: p = 0.90; ventralinis: p = 0.34; S2 paveikslasC). Mes atlikome Western blotus, kad galėtume įvertinti bendrą D2R baltymų kiekį ir nepastebėjome jokių pokyčių nei 50, nei 70 kDa juostose, manoma, kad jie atspindi skirtingas D2R glikozilinimo būsenas (abu p> 0.95, S2 skaičiaiD ir S2E) (Johnson ir Kenny, 2010). Galiausiai, mes įvertinome medžiagų apykaitos sutrikimų žymenis raumeningose ir nutukusiose pelėse, kad pamatytume, ar jie gali būti susiję su D2R sumažėjimu, kaip nurodyta anksčiau (Dunn ir kt., 2012 m). Nutukusioms pelėms buvo didesnis cholesterolio kiekis nevalgius (p <0.0001), leptinas (p <0.0001), gliukozė (p = 0.0002), insulinas (p = 0.001) ir atsparumu pagrįstas homeostatinis modelio įvertinimas (HOMA-IR) (p <0.001) , bet ne trigliceridų ar laisvųjų riebalų rūgščių (S1 skaičiaiD – S1J). Tačiau nė vienas iš šių veiksnių nesusijęs su D2R prijungimu nutukusioms pelėms (duomenys nerodomi).

D1R panašus rišimasis (per autoradiografiją su ³H-SCH23390, nuo šiol vadinamas D1R prisijungimu) nutukusių ir liesų pelių nesiskyrė (p = 0.20; figūra 2D). Striatalinio DA kiekio skirtumai, matuojami atliekant aukšto efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), buvo atliekami striato audinių perforatoriai (p = 0.41; figūra 2E) arba tirozino hidroksilazės imunologinis žymėjimas (p = 0.64; figūra 2F). Atsižvelgiant į daugelio pranešimų apie bazinio DA skirtumus nutukusių pelių \ tCarlin ir kt., 2013 m, Davis ir kt., 2008 m, Vucetic ir kt., 2012 m ir Wang ir kt., 2014 m), mes toliau tyrinėjome šį tašką, naudodami be grynosios srauto mikrodializę (naujos pelės, grupėje n = 6). Mes vėl nepastebėjome tarpląstelinio DA (p = 0.99) ar vieno iš jo dviejų metabolitų, 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties (DOPAC) (p = 0.85) ir homovanilo rūgšties (HVA) (p = 0.68, S3 paveikslas), taikant šį metodą, nurodant, kad šiuose eksperimentuose nutukimas nebuvo susijęs su ekstraląstelinio DA tono sumažėjimu.

Nutukusioms pelėms buvo nutrauktas su judėjimu susijęs styginis šaudymas

Mes atlikome in vivo elektrofiziologiją, kad ištirtume, kaip sumažėjęs striato D2R prisijungimas gali pakeisti striato neuronų išėjimą ir taip prisidėti prie judėjimo sumažėjimo. Mes užregistravome iš liesų ir nutukusių pelių dorsomedialinio striatumo (n = 3 pelės vienai grupei, histologija figūra 3F). Nors nutukusios pelės apskritai judėjo mažiau, atliekamų judesių greitis šiose grupėse nesiskyrė (p = 0.55; figūra 3A), leidžiant mums palyginti su judesiu susijusį šaudymą tarp liesų ir nutukusių pelių. Bazinės daugelio vienetų stebėjimo normos nesiskyrė tarp liesų ir nutukusių pelių (liesos, 2.1 ± 0.4 Hz; nutukusios, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Tačiau judesio aktyvuotų vienetų paplitimas (figūra 3B) nutukusių pelių buvo žymiai mažesnis (p <0.0001; figūra 3C). Tai nepriklausė nuo statistinio „judesio suaktyvintų“ vienetų apibrėžimo, nes mes taip pat pastebėjome, kad nutukusių ir liesų pelių visų užfiksuotų vienetų vidutinio atsako aplink judesius sumažėjimas yra mažesnis (ANOVA sąveika, p <0.0002; 3 paveikslaiD ir 3E). Mes darome išvadą, kad bendras spikso greitis striatume nesiskyrė, bet judesių šuolių organizavimas buvo sutrikdytas nutukusioms pelėms.

Figūra 3.

Su judėjimu susijęs šaudymas striatume buvo nutrauktas nutukusiose pelėse

(A) judėjimo įvykiai buvo panašūs greičiu raumeningose ir nutukusiose pelėse.

(B) judėjimo aktyvuoto ir neatsakingo degimo pavyzdžiai strialių neuronuose.

(C) Nutukusių pelių judesio suaktyvintų neuronų paplitimas buvo mažesnis (p = 0.002).

(D) Vidutinis visų įrašytų neuronų judėjimas, susijęs su judėjimu.

(E) Su judėjimu susijęs šaudymas buvo gerokai mažesnis, kai maistas buvo nustatytas (dieta × judėjimo sąveika, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) schema (pritaikyta iš Franklinas ir Paksinosas, 1997), iliustruojantis elektrodų masyvo išdėstymą liesose ir nutukusiose registruojančiose pelėse (po n = 3).

Statistinė analizė. (C) Tikslus Fišerio testas. (D ir E) Dvikrypčiai pakartotiniai matavimai ANOVA.

IMSN išvesties atstatytų aktyvumo lygių slopinimas nutukusiose pelėse

Norint išbandyti, ar iMSN išeigos sumažinimas gali padidinti judesius nutukusiose pelėse, mes panaudojome nuo Cre-rekombinazės (Cre) priklausomą strategiją, norint išreikšti inhibitorių G_isujungtos modifikuotos kapos opioidų receptorių dizainerio receptorius, kurį tik aktyvina dizainerio vaistai (KOR-DREADD) nutukusių pelių iMSN \ tfigūra 4A). Nors adenozino 2A-receptoriaus Cre (A2A-Cre) pelė anksčiau buvo patvirtinta imuninėmis spalvomis, kad būtų parodyta, kad Cre ekspresija yra specifinė striatų iMSNs (Cui ir kt., 2013 m ir Lemos ir kt., 2016 m), atlikome papildomą šios linijos patvirtinimą dviguba fluorescuojančia in situ hibridizacija. Beveik visi neuronai (98.7% ± 0.6% iš 1,301 suskaičiuotų neuronų) išreiškė abu Cre ir Drd2 iRNR, tuo tarpu labai nedaug (1.3% ± 0.6%) ekspresavo Cre or Drd2 mRNR, bet ne abi, patvirtindama, kad A2A-Cre linija tiksliai nukreipta į iMSN ( S4 paveikslas).

Figūra 4.

DREADD tarpininkaujanti iMSN slopinama fizinė veikla nutukusiose pelėse

(A) KOR-DREADD išraiška ir schema (pritaikyta iš Franklinas ir Paksinosas, 1997) iliustruoja visų KOR-DREADD virusų injekcijos vietas A2A-Cre pelėse; neskaidrumas nurodo pelių, išreiškiančių virusą tam tikroje vietoje, skaičių.

(B) Nutukusioms pelėms didesnė įtaka, kai buvo švirkščiama su SalB, palyginti su DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Po SalB vartojimo nutukusios pelės parodė, kad judesių dažnis (C) nepasikeitė, (D) vidutinė judėjimo trukmė ir (E) judėjimo greitis, lyginant su tuo, kai vartojamas DMSO. (F) Sal-B vartojimas padidino auginimo dažnumą (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), tačiau (G) reikšmingai nepakeitė viliojimo dažnio.

(H) Lean pelės daugiau, kai švirkščiama su SalB, lyginant su DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB neturėjo įtakos laukinio tipo pelių, kurios neišreiškė KOR-DREADD, judėjimui (p = 0.77).

Statistinė analizė. (B – I) Suporuoti studento t testai; reiškia su atskiromis pelėmis; n = 6–10 pelių / grupė.

KOR-DREADD agonisto salvinorino-B (SalB) injekcijos padidino nutukusių pelių, išreiškiančių KOR-DREADD, nuvažiuotą atstumą (p = 0.02; figūra 4B). SalB taip pat padidino auginimo dažnumą (p = 0.02; figūra 4F) ir sukėlė tendenciją padidinti dažnį (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), bet ne judėjimo trukmė ar greitis (4 paveikslaiC – 4E). SalB injekcijos taip pat padidino liesų pelių judėjimą (p = 0.01; figūra 4H), bet ne laukinio tipo pelėms, kurios neišreiškė KOR-DREADD (p = 0.73; figūra 4I). Darome išvadą, kad iMSNs produkcijos sumažinimas yra pakankamas, kad padidėtų tiek liesos, tiek nutukusių gyvūnų judėjimo lygis.

Maži D2R lygiai Gyvūnai neprognozuojami ateičiai

Galiausiai, mes ištyrėme, ar anksčiau egzistuojantys D2R signalizacijos skirtumai gali paskatinti atskiras peles nuo dietos sukeltų nutukimo. Norėdami išspręsti šį klausimą, mes atlikome mikro-positrono emisijos tomografiją (mikro-PET) ¹⁸F-fallypride, siekiant nustatyti pradinį D2R prieinamumą prieš didelio riebalų kiekio dietą (figūra 5A). Pastebėjome didelį D2R jungimosi potencialo skirtumą tarp pelių, kaip kiti parodė (Constantinescu ir kt., 2011 m). Individualūs D2R prieinamumo skirtumai buvo teigiamai koreliuojami su judėjimu atvirame lauke (p = 0.045; figūra 5B), atitinka D2R vaidmenį judėjime. Po nuskaitymo mikro-PET gyvūnai 18 savaičių buvo laikomi riebia dieta, kad būtų galima patikrinti, ar pelės, turinčios mažą D2R, būtų labiau pažeidžiamos dėl dietos sukelto svorio padidėjimo. Keista, kad radome tendenciją link a teigiamas ryšys tarp pradinio D2R prieinamumo ir svorio padidėjimo per šį eksperimentą (p = 0.10; figūra 5C). Nors ši koreliacija nebuvo reikšminga, ji prieštarauja hipotezei, kad mažas D2R prieinamumas arba mažas fizinis neveiklumas daro gyvūnus jautresnius svorio padidėjimui. Tai taip pat atitiko mūsų išvadas, kad nei bazinis atviro lauko aktyvumas, nei atviro lauko veikla per visą eksperimentą neatitiko svorio padidėjimo (1 paveikslaiF – 1K).

Figūra 5.

Bazinis D2R įrišimas nebuvo numatomas ateities svorio prieaugiui

(A) Pavyzdys D2R mikro-PET prieinamumo kreivės striatum ir smegenėlių, naudojant ¹⁸F-fallypride.

(B ir C) (B) Įrišimo potencialas, susijęs su bazinio atviro lauko judesiu (r = 0.56, p = 0.045), ir (C) linko teigiamo ryšio su daug riebalų turinčiu dietos sukeltu svorio padidėjimu (r = 0.50, p = 0.10, n = 12–14 pelių).

(D) reprezentatyvi D2R autoradiografija pelėms, kurių D2R (viršutinė) ir iMSN-Drd2-KO pelės (apačioje).

(E ir F) (E) iMSN-Drd2-KO pelės sumažino fizinį aktyvumą atvirame lauke (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) ir (F) ant namų narve važiuojančių ratų (p = 0.01, n = 5–19 pelių / grupė).

(G) iMSN-Drd2-KO pelės ir Drd2-floxed littermate kontrolė gavo panašų svorį su dideliu riebalų kiekiu (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 pelių / grupė).

(H – J) (H) Normalaus sunaudojamos energijos kiekio (p = 0.60), (I) energijos sąnaudų (p = 0.47) arba (J) RER (p = 0.17) tarp iMSN-D2R-KO reikšmingo skirtumo nebuvo. pelių ir vadų kontroliniai.

Statistinė analizė. (B ir C) tiesinė regresija; (E, F ir H – J) nesusijusių studentų t testas; (G) dvipusis pakartotinis matavimas ANOVA, ^∗p <0.05.

Siekiant toliau tirti ryšį tarp jau egzistuojančių skirtumų tarp aktyvumo lygių ir svorio padidėjimo, pasinaudojome genetinio pelės modeliu, taikydami tikslinį ištrinimą. Drd2 geno iš iMSN (iMSN-Drd2-KO), bet išsaugota išraiška kituose ląstelių tipuose ( Dobbs ir kt., 2016 m ir Lemos ir kt., 2016 m). Kaip pranešta anksčiau, iMSN-Drd2-KO pelės atvirame lauke judėjo mažiau nei vados draugai (p = 0.02; figūra 5E) ir ant namų narve veikiančių ratų (p = 0.01; figūra 5F). Atitinka aukščiau minėtus eksperimentus, iMSN-Drd2-KO pelės nepriaugo daugiau svorio nei jų vados kontrolinės grupės, laikydamosi dietos su daug riebalų (p = 0.23; figūra 5G). Norėdami atidžiau išnagrinėti jų energijos panaudojimą, atlikome netiesioginius kalorimetrijos eksperimentus, kad palygintume iMSN-Drd2-KO pelėms į vadų kontrolę. Mes nenustatėme reikšmingų suvartojamos energijos (p = 0.60), energijos sąnaudų (p = 0.47) ar kvėpavimo mainų santykio (RER) (CO santykis) skirtumų.₂ gamybos O₂ vartojimas [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) tarp „iMSN-Drd2-KO“ pelių ir jų vadų vadų, nurodant, kad IMSN-Drd2-KO pelių judėjimo sumažėjimas nevertino energijos naudojimo pokyčių (5 paveikslaiH – 5J). Galiausiai, mes ištyrėme, kokiu mastu mažesni striatų D2R sumažėjimai (pvz., Stebėti mūsų nutukusiose pelėse) galėtų reguliuoti judėjimą ir svorio padidėjimą. Norėdami tai padaryti, mes naudojome pelės liniją, kurios rezultatas sumažėjo 30% –40% striatoje Drd2 mRNR (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos ir kt., 2016 m). Šios pelės taip pat pasižymėjo sumažėjusiu judesiu, parodydamos, kad dalinio D2R nukritimo pakanka, kad atsirastų variklio deficitas (p = 0.04; S5 paveikslasA). Panašiai kaip iMSN-Drd2-KO pelės, iMSN-Drd2-het pelės nebuvo jautresnės dietos sukeltam didelio riebalų svorio padidėjimui (p = 0.89; S5 paveikslasB). Darome išvadą, kad striatų D2R pokyčiai yra pakankami, kad būtų pakeistas judėjimas, bet ne kalorijų balansas ar kūno svoris.

Diskusija

Nutukimas yra susijęs su fiziniu neveikimu, kuris dažnai manoma, kad prisideda prie svorio padidėjimo. Be to, manoma, kad padidėjęs riebalų kiekis prisideda prie mažo žmonių, sergančių nutukimu, aktyvumo.Ekkekakis ir Lind, 2006 ir Westerterp, 1999), nors šią idėją sunku išbandyti tiesiogiai. Įdomu tai, kad žmonės, kurie praranda svorį per mitybą (de Boer ir kt., 1986 m, de Groot ir kt., 1989 m, Martin ir kt., 2007 m ir Redmanas ir kt., 2009 m) arba bariatrinė chirurgija (Berglindas ir kt., 2015 m, Berglindas ir kt., 2016 m, Bondas ir kt., 2010 m ir Ramirez-Marrero ir kt., 2014 m) nedidina jų aktyvumo lygio, teigdamas, kad riebalų svoris sukelia jų neveiklumą. Čia ištyrėme hipotezę, kad dietos sukeltas nutukimas sukelia fizinį neveiklumą per striatalų DA transmisijos trūkumą. Laikantis ankstesnio darbo, nustatėme, kad lėtinis riebalų turintis dietos sumažėjo striatalus D2R privalomasHajnal ir kt., 2008 m, Huang ir kt., 2006 m, Narayanaswami ir kt., 2013 m, van de Giessen ir kt., 2012 m ir van de Giessen ir kt., 2013 m). Mes taip pat pastebėjome, kad nutukusių pelių motorinių neuronų neurotransformacija buvo susijusi su varikliais. IMSN slopinimas su G_isujungtas DREADD išgelbėjo aktyvumą nutukusiose pelėse, parodydamas, kad pelės, kurių perteklius yra per didelis, gali normaliai judėti, kai atstatoma bazinė ganglia. Stebėtina, kad nei baziniai D2R matavimai, nei fizinis aktyvumas neatitinka svorio padidėjimo, taško, kurį stebėjome keliuose eksperimentuose. Tai prieštarauja tyrimui su žiurkėmis, kurios gali atspindėti rūšis arba eksperimentinius skirtumus (Michaelides ir kt., 2012 m). Darome išvadą, kad D2R sumažėjimas ir tolesnis fizinis neveiklumas yra nutukimo pasekmės, bet nebūtinai yra priežastinis ryšys su tolesniu svorio padidėjimu pelėms.

Pirmą kartą buvo nustatytas ryšys tarp pakeistos D2R signalizacijos ir nutukimo, ir iš pradžių jį pakartojo kiti (de Weijer ir kt., 2011 m, Kessler ir kt., 2014 m, Volkow ir kt., 2008 m ir Wang ir kt., 2001 m). Tačiau neseniai atliktas darbas suabejojo šia išvada (Caravaggio ir kt., 2015 m, Cosgrove ir kt., 2015 m, Dunn ir kt., 2012 m, Guo ir kt., 2014 m, Karlsson ir kt., 2015 m, Karlsson ir kt., 2016 m, Steele ir kt., 2010 m ir Tuominenas ir kt., 2015 m). Nors reikia papildomų tyrimų, kad būtų galima suprasti klinikinių tyrimų metu pastebėtus neatitikimus, jie gali atspindėti klinikinių tyrimų ir PET vaizdavimo sudėtingumą. Pavyzdžiui, daugelyje tyrimų atliekamas raclopidas, radioaktyvusis ligandas, gali būti pakeistas endogeniniu DA, todėl susiejimą gali paveikti bazinio DA tono skirtumai. (Horstmann ir kt., 2015 m). Be to, santykis tarp D2R koncentracijos ir nutukimo gali būti nelinijinis, todėl D2R pokyčiai gali skirtis pacientams, kuriems yra skirtingas nutukimo lygis (Horstmann ir kt., 2015 m). Galiausiai tokie veiksniai kaip miego trukmė (Wiersas ir kt., 2016 m) ir kofeino suvartojimą (Volkow ir kt., 2015 m) taip pat gali paveikti D2R surišimą, ir daugumoje klinikinių tyrimų jų nėra. Šie dispersijos šaltiniai gali būti sušvelninti atliekant tyrimus su gyvūnais, kurie atspindi nuoseklų D2R mRNR sumažėjimo vaizdą (Mathes ir kt., 2010 m ir Zhang ir kt., 2015 m), baltymas (Adamsas ir kt., 2015 m ir Johnson ir Kenny, 2010), ir receptorių surišimas (Hajnal ir kt., 2008 m, Huang ir kt., 2006 m, Narayanaswami ir kt., 2013 m, van de Giessen ir kt., 2012 m ir van de Giessen ir kt., 2013 m) nutukusiems graužikams. Mūsų darbas išplečia šį literatūros šaltinį, pranešdamas, kad kiti DA signalizacijos aspektai nepakitę nutukusiose pelėse, net ir tose, kuriose sumažėjo D2R. Be to, atsižvelgiant į mūsų pastebėtą D2R prisijungimo sumažėjimą ³H-spiperonas, bet viso D2R baltymo arba Drd2 mRNR, mes manome, kad D2R pokyčiai gali apimti pokermacinius pokyčius, tokius kaip receptorių internalizacija. Nors mūsų duomenys rodo, kad sumažėjęs D2R rišimas yra pakankamas, kad sumažėtų nutukimo fizinis aktyvumas, fiziniam aktyvumui įtakos turi daug veiksnių, įskaitant genetiką ir aplinką. ( Baumanas ir kt., 2012 m). Manome, kad mažai tikėtina, jog D2R yra vienintelis neurologinis pokytis, susijęs su fiziniu neveikimu nutukime. Pavyzdžiui, cirkuliuojančių hormonų, tokių kaip grelinas, leptinas ir insulinas, pokyčiai veikia dopaminerginius neuronus ir gali turėti įtakos veiklai (Murray ir kt., 2014 m). Galiausiai, nors mes nepastebėjome D1R pokyčių, negalime atmesti tiesioginių neuronų neuronų šaudymo pokyčių, kurie taip pat gali turėti įtakos fiziniam aktyvumui.

Neaišku, ar D2R prieinamumo pokyčiai leidžia asmenims svorį. Žmonės su Drd2 Taq1A alelis sumažino D2R prieinamumą ir padidino nutukimo riziką ( Blumas ir kt., 1996 m, Dailidė ir kt., 2013 m, Noble ir kt., 1991 m, Stice ir kt., 2008 m ir Thompson ir kt., 1997 m). Be to, pelėms, kurių visuotinis D2R ištrynimas yra lengviau, svoris padidėjo riebalų turinčioje dietoje, kuri buvo priskirta fiziniam neveiklumui (Beeler ir kt., 2015 m). Priešingai, individualios variacijos (natūralios arba genetiškai indukuotos) striatų D2R koreliacijos su aktyvumo lygiais mūsų tyrime, tačiau nei koreliavo su svorio padidėjimu. Svarbus skirtumas mūsų tyrime buvo tas, kad mūsų genetinis modelis pašalino D2R tik iš iMSN. Be to, kruopščiai matuojant maisto suvartojimą ir energijos sąnaudas paaiškėjo, kad manipuliavimas D2R šiais neuronais nepakeitė energijos balanso. Todėl tyrimai, rodantys ryšį tarp pasaulinės D2R funkcijos ir energijos balanso, gali būti stebimi D2R poveikiai kitiems ląstelių tipams. Mūsų eksperimentai patvirtina išvadą, kad fizinis neveiklumas yra nutukimo pasekmė, bet savaime nepakanka svorio pokyčiams sukelti.

Nepaisant didėjančių įrodymų, kad fizinis aktyvumas yra susijęs su širdies ir kraujagyslių sveikatos pagerėjimu ir sumažėjusi rizika keliems kitiems lėtiniams susirgimams, fizinis aktyvumas yra mažas asmenims, sergantiems nutukimuEkkekakis ir kt., 2016 m). Efektyvios intervencijos, skirtos fizinio aktyvumo lygiui didinti, stoka atsispindi nepakankamai suprantant ląstelių ir molekulinių mechanizmų, kurie yra fizinio neveiklumo asmenims, turintiems nutukimą. Čia susiejame fizinį neveiklumą su bazinio ganglio funkcijos pokyčiais, suteikiant biologinį paaiškinimą fizinio aktyvumo stoka asmenims, turintiems nutukimą.

Eksperimentinės procedūros

Dalykai ir dietos

Visų tyrimų metu pelės buvo laikomos atskirai standartinėmis sąlygomis (12 valandų šviesos / tamsos ciklas, 21–22 ° C), ad libitum prieinant prie maisto ir vandens. Pelėms buvo suteikta standartinė ėdučių dieta (5001 graužikų dieta; 3.00 kcal / g su 29% energijos gaunama iš baltymų, 13% iš riebalų ir 56% iš angliavandenių; LabDiet) arba riebi dieta (D12492; 5.24 kcal / g su 20% energijos gaunama iš baltymų, 60% - iš riebalų ir 20% - iš angliavandenių; tyrimų dietos). Visos procedūros buvo atliekamos vadovaujantis Nacionalinio diabeto ir virškinimo bei inkstų ligų instituto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto rekomendacijomis.

Transgeninis sąlyginis išjungimas iMSN-Drd2-KO pelės buvo sukurtos kryžminant peles, ekspresuojančias Cre, kurias valdo adenozino 2A receptoriaus geno reguliavimo elementai (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) su pelėmis, turinčiomis sąlyginį Drd2 null alleles B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello ir kt., 2011 m).

Kūno sudėties ir energijos sąnaudų skaičiavimai

Kūno sudėtis buvo matuojama kas antrą savaitę naudojant ¹H-NMR spektroskopija (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Energijos sąnaudos buvo nustatytos naudojant energijos balanso skaičiavimą (Guo ir kt., 2009 m ir Ravussinas ir kt., 2013 m):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Įjunkite „MathJax“

Atviro lauko veikla

Atviro lauko bandymai buvo atlikti „PhenoTyper“ narvuose (30 × 30 cm; „Noldus IT“), o pelėms sekti viso bandymo metu buvo naudojama vaizdo analizės programinė įranga „EthoVision“ (11 versija; „Noldus IT“).

Namų narvų ratų važiavimas

Ratų važiavimas buvo matuojamas uždedant žemo profilio belaidžius ratus („Med Associates“) kas 72 savaites į pelių namų narvus 3 valandas kas XNUMX savaites (dietos sukelti nutukimo eksperimentai) arba nuolat (iMSN-Drd2-KO eksperimentai).

Kraujo matai

Po 4 val. Greitai užsikrėtusių gyvūnų serumo metabolitams ir hormonams analizuoti buvo naudojami akių venų kraujai iš užsikrėtusių gyvūnų.

Dopamino receptoriaus autoradiografija

Dešiniojo puslankio skerspjūviai buvo išdėstyti striata lygyje (–0.22, 0.14, 0.62 ir 1.18 mm nuo bregmos, apimančio visą striatumo plotį) į 12 mm ilgio pjūvius. Skaidrės buvo atšildytos ir iš anksto inkubuotos tyrimo buferyje (20 mM HEPES, 154 mM NaCl ir 0.1% galvijų serumo albumino [BSA]; pH 7.4) 20 minučių 37 ° C temperatūroje. D1R prisijungimas buvo įvertintas inkubuojant stiklelius tyrimo buferyje, kuriame buvo 1.5 nM tričiu pažymėto SCH-23390 (Perkin-Elmer) ir 100 nM ketanserino 60 minučių 37 ° C temperatūroje. D2R prisijungimas buvo įvertintas inkubuojant stiklelius su 600 pM tritiu pažymėtu spiperonu (Perkin-Elmer) ir 100 nM ketanserinu 100 minučių 37 ° C temperatūroje. Po inkubacijos su atitinkamu radioligandu plokštelės buvo plaunamos du kartus 10 minučių 4 ° C temperatūroje plovimo buferyje (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl), po to panardinamos į vandenį (0 ° C) ir leidžiamos per naktį išdžiūti. Po to skaidrės buvo paveiktos fosforo vaizdavimo plokštelėmis 7 (D1R jungimasis) arba 11 dienų (D2R prisijungimas) ir sukurtos naudojant fosfomografą (Cyclone; Perkin-Elmer). Analizei dominančios sritys buvo išdėstytos ir išanalizuotos naudojant „Optiquant“ vaizdo analizės programinę įrangą („Perkin-Elmer“).

"Western Blotting"

Vakarų blotai buvo inkubuojami su pelės anti-D2DR antikūnu (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) arba pelės anti-GAPDH antikūnu (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) ir po to su ožkų anti-pele IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminescencinis signalas buvo sukurtas naudojant sustiprintus chemiluminescencinius vakarų blotavimo aptikimo reagentus (Bio-Rad) ir vizualizavus Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In situ hibridizacija

In situ hibridizacijai buvo naudojamas RNAscope multipleksinis fluorescencinis tyrimo rinkinys (Advanced Cell Diagnostics). Trumpai tariant, fiksuoto formalino pjūviai buvo dehidratuoti etanolyje, o po to - proteazės. Tada sekcijos buvo hibridizuotos su RNAscope oligonukleotidiniais zondais prieš Drd2. Po zondo hibridizacijos skaidrės buvo inkubuojamos su signalo stiprintuvu pagal RNAscope protokolus. Tuomet skaidrės plaunamos RNAscope plovimo buferiu. Galiausiai, skaidrės buvo sumontuotos su DAPI kontrastine juosta.

Didelio našumo skysčių chromatografija su elektrocheminiu aptikimu

Kairioji pusrutuliai buvo apdoroti DA aptikimui naudojant atvirkštinės fazės didelio efektyvumo skysčių chromatografiją, naudojant elektrocheminį nustatymą (HPLC-EC), kaip aprašyta anksčiau (Kilpatrick ir kt., 1986 m).

Tirozino hidroksilazės imunohistochemija

Ant stiklelių pritvirtintos dalys buvo užfiksuotos 10% neutralaus buferuoto formalino pavidalu, nuplaunamos 0.1 M TBS (pH 7.5) ir inkubuojamos pirminio antikūno tirpale, kuriame yra 3% normalaus asilo serumo, 0.3% Triton X-100 ir triušio anti-tirozino hidroksilazės antikūno. (1: 1,000 152; Millipore; MAB23) per naktį 3 ° C temperatūroje. Kitą dieną audinių pjūviai buvo išskalauti TBS ir inkubuoti antrinio antikūno tirpale, kuriame buvo 0.3% normalaus asilo serumo, 100% Triton X-555 ir ožkos anti-triušio, konjuguoto su Alexa Fluor 132 (Millipore; AQXNUMXF). Kiekvienai pelei buvo analizuojamos dvi striato sekcijos, išskyrus keturias peles (dvi HFD, dvi Chow), kur dėl blogos audinių ar vaizdo kokybės buvo analizuojamas tik vienas skyrius.

Mikro-PET

Pelėms buvo švirkšta ¹⁸F-fallypridas, kurio specifinis aktyvumas yra 2.5 ± 0.34 mCi / nmol, esant 130 μL tūriui per uodegos veną, esant anestezijai izofluranu. Mikro-PET nuskaitymas buvo atliktas 2 valandas, per kurį analizei buvo gauti 25 kadrai. Laiko ir aktyvumo kreivės ¹⁸F-fallypridas dominančiuose regionuose (IGS) buvo išgaunamas naudojant AFNI programinę įrangą (https://afni.nimh.nih.gov/afni) ir kinetiniai parametrai buvo pritaikyti keturių skyrių modeliui, naudojant pasirinktinį MATLAB scenarijų (su smegenimis, naudojamu kaip etaloninis audinys), kad būtų galima nustatyti D2R privalomąjį potencialą (Lammertsma ir Hume, 1996).

In vivo elektrofiziologija

Įrašai buvo padaryti iš elektrodų matricos, kurioje buvo 32 teflonu padengti volframo mikrobangai (35 mm skersmens), vienašališkai implantuoti į dorsomedialinį striatumą (priekinė / užpakalinė [A / P]: +0.8; medialinė / šoninė [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: -2.6 mm / bregma) ir apdorotas naudojant komercinę programinę įrangą („Offline Sorter“ ir „Neuroexplorer“; „Plexon“).

Stereotaksinė virusinė vektorinė injekcija

Pelės buvo trumpai anestezuojamos veikiant izofluranui. Giliai anestezavus, vidurio linijoje buvo padarytas vienas pjūvis, apnuoginta kaukolė ir atlikta dvišalė kraniotomija (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm / bregma). Virusinis vektorius, kuriame yra slopinančio KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL), buvo švirkščiamas dvišaliai į dorsomedialinį striatumą (D / V, -2.8 mm nuo kaukolės viršaus) ir jam leista 9 savaitės iki eksperimento.

Neto neto srauto mikrodializė ir dopamino analizė

Bazinio tarpląstelinio DA, DOPAC ir HVA matavimai pelių nugaros striatume buvo atliekami be neto srauto mikrodializės metodu. Praėjus 2 savaitei po kaniulės implantavimo, vienašaliai 18 mm zondai (1 kDa membranos išpjova) prieš mėginių paėmimą praėjus 1 savaitei po kaniulės implantavimo, nuolat perfuzuojant dirbtinį likvoro (aCSF) greitį 4 μl / min. Papildomos eksperimentinės procedūros). Netaikyto srauto eksperimentas, siekiant išmatuoti tarpląstelinius DA lygius, buvo atliktas atsitiktinai perfuzavus šešias skirtingas DA koncentracijas (0, 2.5, 5, 10, 20 ir 40 nM) aCSF per dializės zondą. Kiekviena DA koncentracija buvo perfuzuota 30 min., O po to 2 × 10 min. Mėginiai surenkami 2.5 μl 100 mM HCl plius 1 mM EDTA, kad būtų išvengta katecholamino irimo, ir užšaldomi –80 ° C temperatūroje. Neurocheminėms analizėms buvo naudojama izokratinė HPLC sistema, susieta su amperometriniu aptikimu (HPLC-EC; BASi LC-4C). Į analizę buvo įtrauktos tik pelės su tinkamu zondo išdėstymu (S3 paveikslasE).

Statistika

Statistinė analizė buvo atlikta naudojant „GraphPad Prism“ (6.07 versija; „GraphPad Software“). Jei nenurodyta, buvo naudojami dviejų uodegų studentų t testai. Kitu atveju, kai tinkama ir kaip nurodyta, buvo naudojami dvipusiai poriniai t testai, vienkartiniai pakartotinių priemonių ANOVA arba dvipusio pakartotinio matavimo ANOVA. Po ANOVA atlikta t testų, kad būtų galima atlikti post hoc palyginimus. Rezultatai buvo laikomi reikšmingais, kai alfa buvo p <0.05, arba, jei tinkama, alfa buvo nustatyta pagal Bejamini-Hochbergo klaidingo atradimo dažnio (FDR) korekciją.

Autoriaus įnašai

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH ir AVK sukūrė eksperimentus. DMF, KD, TJO, MS ir AVK atliko ir analizavo elgesio eksperimentus. IP atliko Western blotting eksperimentus. DMF ir AVK atliko ir išanalizavo elektrofiziologinius duomenis in vivo. DMF, J.-SL, JG ir AVK atliko ir analizavo mikro-PET eksperimentus. DMF, KD, TJO ir AVK parašė rankraštį. Visi autoriai aptarė rezultatus ir pakomentavo rankraštį.

Padėka

Šiam darbui pritarė NIH, Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto (NIDDK) Intramuralinė mokslinių tyrimų programa. Norėtume padėkoti NIDDK pelės metabolizmo branduoliui, kad įvertintume serumo metabolitus ir hormonus, Andres Buonanno, padedant kurti dopamino mikrodializės eksperimentus, ir dr. Judith Walters, dr. Kristin Dupre ir dr. dopamino audinio turinio analizė. Taip pat norėtume padėkoti Dr. Scott Young už jo laboratorinės įrangos naudojimą ir pagalbą, susijusią su privalomais tyrimais. Taip pat dėkojame AVK laboratorijos nariams Marcui Reitmanui ir Nickui Ryba už eksperimentinį dizainą ir kruopštų rankraščio skaitymą.

Papildoma informacija

Dokumentas S1. Papildomos eksperimentinės procedūros ir paveikslai S1 – S5.

Pagalba naudojant PDF failus

Dokumentas S2. Straipsnis ir papildoma informacija.

Pagalba naudojant PDF failus

Nuorodos

1.

Adamsas ir kt., 2015 m
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Ilgalaikė, kalorijų apribota daug riebalų turinčių dietų vartojimas žiurkėse sumažina impulsų kontrolę ir ventralinį striatalų D2 receptorių signalizavimą - du priklausomybės pažeidžiamumo žymenys
Euras. J. Neurosci., 42 (2015), p. 3095 – 3104
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (5)

2.

Aleksandras ir Crutcher, 1990
GE Aleksandras, MD Crutcher
Bazinių ganglijų grandinių funkcinė architektūra: lygiagrečiojo apdorojimo nerviniai substratai
Tendencijos Neurosci., 13 (1990), p. 266 – 271
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (2478)

3.

Baumanas ir kt., 2012 m
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet fizinės veiklos serijos darbo grupė
Fizinio aktyvumo koreliacijos: kodėl kai kurie žmonės fiziškai aktyvūs ir kiti ne?
Lancet, 380 (2012), p. 258 – 271
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (578)

4.

Beeler ir kt., 2015 m
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Mažas dopamino D2 receptorius padidina pažeidžiamumą nutukimui sumažindamas fizinį aktyvumą, o ne padidina apetitinę motyvaciją
Biol. Psichiatrija, 79 (2015), p. 887 – 897

5.

Bello ir kt., 2011 m
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Kokaino padidėjęs jautrumas ir didesnė motyvacija už atlygį pelėms, neturinčioms dopamino D2 autoreceptorių
Nat. Neurosci., 14 (2011), p. 1033 – 1038
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (121)

6.

Berglindas ir kt., 2015 m
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Ilgalaikis fizinio aktyvumo įvertinimas moterims, kurioms taikomas Roux-en-Y skrandžio šuntavimas
Obes. Surg., 25 (2015), p. 119 – 125
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (7)

7.

Berglindas ir kt., 2016 m
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Išmatuotas akcelerometras, palyginti su fizinio aktyvumo lygiu ir moterų sėdimu elgesiu prieš ir praėjus 9 mėnesiams po roux-en-Y skrandžio apėjimo
Obes. Surg., 26 (2016), p. 1463 – 1470
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

8.

Blumas ir kt., 1996 m
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Padidėjęs dopamino receptoriaus geno (DRD1) Taq I A2 alelio paplitimas nutukime su panašiais medžiagų vartojimo sutrikimais: preliminari ataskaita
Farmakogenetika, 6 (1996), p. 297 – 305
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (101)

9.

Blumas ir kt., 2011 m
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Atlygio grandinės dopaminerginis aktyvavimas reguliuoja maisto ir vaistų troškimo elgesį
Curr. Pharm. Des., 17 (2011), p. 1158 – 1167
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (41)

10.

Bondas ir kt., 2010 m
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Bariatrinės chirurgijos pacientų fizinės veiklos pokyčiai prieš operaciją po operacijos: savarankiškas pranešimas apie objektyvias priemones
Nutukimas (sidabro pavasaris), 18 (2010), p. 2395 – 2397
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (65)

11.

Brownson ir kt., 2005 m
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Mažėjantis fizinio aktyvumo lygis Jungtinėse Amerikos Valstijose: kokie dalyviai?
Annu. Visuomenės sveikata, 26 (2005), p. 421 – 443
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (438)

12.

Caravaggio ir kt., 2015 m
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Dopamino D2 / 3 receptoriaus agonisto, bet ne antagonisto, ventralinė striatumo jungtis prognozuoja normalų kūno masės indeksą
Biol. Psichiatrija, 77 (2015), p. 196 – 202
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (12)

13.

Carlin ir kt., 2013 m
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Dopamino sistemos disfunkcijos panaikinimas, reaguojant į didelio riebalų kiekį
Nutukimas (sidabro pavasaris), 21 (2013), p. 2513 – 2521
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (12)

14.

Dailidė ir kt., 2013 m
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Dopamino D2 receptorių ir leptino receptorių genų asociacija su kliniškai sunkiu nutukimu
Nutukimas (sidabro pavasaris), 21 (2013), p. E467 – E473
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (18)

15.

Constantinescu ir kt., 2011 m
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
„D2 / D3“ dopamino receptorių žiurkių smegenų striatyvinis ir ekstrastrinis mikroPET tyrimas su [¹⁸F] fallypride ir [¹⁸F] desmetoksifallypride
„Synapse“, „65“ (2011), p. 778 – 787
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (18)

16.

Cosgrove ir kt., 2015 m
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
KMI su BOLD ir dopamino D2 / 3 receptorių surišimo potencialo priešingieji santykiai nugaros striatume
„Synapse“, „69“ (2015), p. 195 – 202
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (13)

17.

Cui ir kt., 2013 m
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Lygiagretus tiesioginių ir netiesioginių takų aktyvavimas veikimo pradžioje
Gamta, 494 (2013), p. 238 – 242
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (237)

18.

Davis ir kt., 2008 m
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Padidėjęs riebalų kiekis maiste sumažina psichostimuliatoriaus atlygį ir mesolimbinę dopamino apyvartą žiurkėse
Behav. Neurosci., 122 (2008), p. 1257 – 1263
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (149)

19.

de Boer ir kt., 1986 m
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Moterų, turinčių viršsvorį, energijos apykaitos pritaikymas mažos energijos suvartojimui, tiriamas su viso kūno kalorimetrais
Esu. J. Clin. Nutr., 44 (1986), p. 585 – 595
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (57)

20.

de Groot ir kt., 1989 m
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Moterų, turinčių viršsvorį, energijos apykaitos pritaikymas kintančiam ir nuolatiniam mažam energijos suvartojimui
Esu. J. Clin. Nutr., 50 (1989), p. 1314 – 1323
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (18)

1.

de Rezende ir kt., 2014 m
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Senyvo amžiaus žmonių sielvartinis elgesys ir sveikatos rezultatai: sisteminė peržiūra
BMC visuomenės sveikata, 14 (2014), p. 333

2.

de Weijer ir kt., 2011 m
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Mažesnis striatalo dopamino D2 / 3 receptorių prieinamumas nutukusių pacientų atžvilgiu yra didesnis nei nutukusių asmenų
EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Pagrindinių ganglijų kilmės judėjimo sutrikimų primityviniai modeliai
Tendencijos Neurosci., 13 (1990), p. 281 – 285
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (2315)

4.

Dobbs ir kt., 2016 m
LK Dobbs, AR Kaplanas, JC Lemosas, A. Matsui, M. Rubinšteinas, VA Alvarezas
Dopamino reguliavimas šoninio slopinimo tarp strialių neuronų reguliuojamas kokaino stimuliuojančiu poveikiu
Neuronas, 90 (2016), p. 1100 – 1113
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

5.

Dunn ir kt., 2012 m
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Dopamino 2 receptorių prisijungimo potencialo ryšys su nevalgiusio neuroendokrininio hormono ir jautrumo insulinui žmogaus nutukime
Diabeto priežiūra, 35 (2012), p. 1105 – 1111
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (48)

6.

Ekkekakis ir Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Pratimai nesijaučia tokie patys, kai esate antsvoris: savarankiškai pasirinkto ir nustatyto intensyvumo poveikis poveikiui ir krūviui
Vid. J. Obes., 30 (2006), p. 652 – 660
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (170)

7.

Ekkekakis ir kt., 2016 m
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Paslaptingas visuomenės sveikatos gairės atvejis (beveik) visiškai ignoruojamas: raginama atlikti mokslinių tyrimų darbotvarkę, kurioje būtų nurodomos priežastys, dėl kurių nutukimo metu vengiama fizinio aktyvumo
Obes. Rev., 17 (2016), p. 313 – 329
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

8.

Franklinas ir Paksinosas, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Pelės smegenys stereotaksinėse koordinatėse
Akademinė spauda (1997)

9.

Gerfen ir kt., 1990 m
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
D1 ir D2 dopamino receptorių reguliuojama striatonigralių ir striatopalidinių neuronų genų ekspresija
Mokslas, 250 (1990), p. 1429 – 1432
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (1918)

10.

Guo ir kt., 2009 m
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD salė
Nuolatinis mitybos sukeltas vyrų C57BL / 6 nutukimas, atsirandantis dėl laikino obesigeninio mitybos
PLoS One, 4 (2009), p. e5370
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (47)

11.

Guo ir kt., 2014 m
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD salė
Striatalų dopamino D2 tipo receptorių koreliacijos modeliai su žmogaus nutukimu ir oportunistiniu valgymo elgesiu
Mol. Psichiatrija, 19 (2014), p. 1078 – 1084
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (37)

12.

Hajnal ir kt., 2008 m
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Pakeista dopamino D2 receptorių funkcija ir prisijungimas prie nutukusių OLETF žiurkių
Brain Res. 75 (2008), p. 70 – 76
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Trumpa levodopos istorija
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), p. S249 – S252
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (40)

14.

Horstmann ir kt., 2015 m
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argumentas dėl nelinijinio ryšio tarp žmogaus nutukimo sunkumo ir dopaminerginio tono
Obes. Rev., 16 (2015), p. 821 – 830
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (12)

15.

Huang ir kt., 2006 m
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Dopamino transporteris ir D2 receptorių surišimo tankis pelėms, kurios yra linkusios arba atsparios lėtiniam didelio riebumo dietos sukeltam nutukimui
Behav. Brain Res., 175 (2006), p. 415 – 419
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (73)

16.

Johnson ir Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamino D2 receptoriai, priklausantys nuo priklausomybės nuo atlygio disfunkcijos ir priverstinio mitybos nutukusių žiurkių \ t
Nat. Neurosci., 13 (2010), p. 635 – 641
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (549)

17.

Karlsson ir kt., 2015 m
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Nutukimas siejamas su sumažėjusiu μ-opioido, bet nepakeisto dopamino D2 receptorių prieinamumu smegenyse
J. Neurosci., 35 (2015), p. 3959–3965
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (29)

18.

Karlsson ir kt., 2016 m
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Svorio netekimas po bariatrinės chirurgijos normalizuoja smegenų opioidinius receptorius ligonių nutukime
Mol. Psichiatrija, 21 (2016), p. 1057 – 1062
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Priemokos mechanizmai nutukimui: naujos įžvalgos ir ateities kryptys
Neuronas, 69 (2011), p. 664 – 679
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (220)

20.

Kessler ir kt., 2014 m
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Dopamino išsiskyrimo ir dopamino D2 / 3 receptorių kiekio pokyčiai, atsirandantys dėl lengvo nutukimo
„Synapse“, „68“ (2014), p. 317 – 320
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (18)

1.

Kilpatrick ir kt., 1986 m
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Pusiau automatizuotas katecholaminų, indoleaminų ir kai kurių svarbių metabolitų analizės metodas mikrodizaininiuose nervų sistemos regionuose: izokratinis HPLC metodas, kuriame naudojamas kulometrinis nustatymas ir minimalus mėginių paruošimas
J. Neurochem., 46 (1986), p. 1865–1876
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (167)

2.

Kravitz ir kt., 2010 m
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Parkinsono motorinės elgsenos reguliavimas, valdant bazinę ganglijų grandinę
Gamta, 466 (2010), p. 622 – 626
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (591)

3.

Lammertsma ir Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Supaprastintas etaloninių audinių modelis PET receptorių tyrimams
Neuroimage, 4 (1996), p. 153 – 158
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (1170)

4.

Le Moine ir Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
D1 ir D2 dopamino receptorių genų ekspresija žiurkių striatume: jautrūs cRNA zondai demonstruoja ryškią D1 ir D2 mRNR segregaciją skirtingose nugaros ir ventralinės stiatos neuronų populiacijose
J. Comp. Neurol., 355 (1995), p. 418–426
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (382)

5.

Lemos ir kt., 2016 m
JC Lemos, DM Draugas, AR Kaplanas, JH Shin, M. Rubinšteinas, AV Kravitz, VA Alvarez
Geresnis GABA perdavimas sukelia bradikinesiją po dopamino D2 receptorių signalizacijos praradimo
Neuronas, 90 (2016), p. 824 – 838
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

6.

Levey ir kt., 1993 m
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
D1 ir D2 dopamino receptorių lokalizavimas smegenyse su specifiniais antikūnais
Proc. Natl. Acad. Sci. JAV, 90 (1993), p. 8861 – 8865
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (410)

7.

Martin ir kt., 2007 m
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Kalorijų apribojimo poveikis poilsio medžiagų apykaitai ir spontaniškam fiziniam aktyvumui
Nutukimas (sidabro pavasaris), 15 (2007), p. 2964 – 2973
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (99)

8.

Mathes ir kt., 2010 m
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Dopaminerginis disreguliavimas pelėms, selektyviai auginamas dėl pernelyg didelio krūvio ar nutukimo
Behav. Brain Res., 210 (2010), p. 155 – 163
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (48)

9.

Michaelides ir kt., 2012 m
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET vaizdavimas numato būsimą kūno svorį ir kokaino pasirinkimą
Neuroimage, 59 (2012), p. 1508 – 1513
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (24)

10.

Murray ir kt., 2014 m
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormoniniai ir nerviniai maisto atlygio mechanizmai, mitybos elgesys ir nutukimas
Nat. Endocrinol., 10 (2014), p. 540 – 552
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (36)

11.

Narayanaswami ir kt., 2013 m
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Dieta sukeltas nutukimas: dopamino transporterio funkcija, impulsyvumas ir motyvacija
Vid. J. Obes., 37 (2013), p. 1095 – 1103
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (26)

12.

Noble ir kt., 1991 m
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Alelinis D2 dopamino receptorių geno susiejimas su receptorių rišamosiomis savybėmis alkoholizme
Arch. Gen. Psichiatrija, 48 (1991), p. 648 – 654
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (470)

13.

Ramirez-Marrero ir kt., 2014 m
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Savarankiškai pranešta ir objektyvi fizinė veikla postkastrinėje aplinkkelio operacijoje, nutukę ir raumeningi suaugusieji: susieta su kūno sudėties ir širdies ir kvėpavimo sistemos tinkamumu
J. Phys. Aktas. Sveikata, 11 (2014), 145–151 p
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (3)

14.

Ravussinas ir kt., 2013 m
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Energijos sąnaudų įvertinimas pelėms naudojant energijos balanso metodą
Vid. J. Obes., 37 (2013), p. 399 – 403
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (15)

15.

Redmanas ir kt., 2009 m
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE komanda
Metabolizmo ir elgesio kompensacijos, atsižvelgiant į kalorijų apribojimą: poveikis svorio netekimui
PLoS One, 4 (2009), p. e4377

16.

Sharma ir kt., 2015 m
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Pratimai ir širdis: gera, bloga ir negraži
Euras. Širdis J., 36 (2015), p. 1445 – 1453
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (21)

17.

Steele ir kt., 2010 m
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Centrinių dopamino receptorių pakeitimai prieš ir po skrandžio šuntavimo operacijos
Obes. Surg., 20 (2010), p. 369 – 374
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (85)

18.

Stice ir kt., 2008 m
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Ryšys tarp nutukimo ir neryškių striatų atsako į maistą yra reguliuojamas TaqIA A1 aleliu
Mokslas, 322 (2008), p. 449 – 452
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (412)

19.

Thompson ir kt., 1997 m
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA teismas
D2 dopamino receptoriaus genas (DRD2) Taq1 A polimorfizmas: sumažėjęs dopamino D2 receptorių prisijungimas prie žmogaus striatumo, susijusio su A1 aleliu
Farmakogenetika, 7 (1997), p. 479 – 484
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (398)

20.

Tuominenas ir kt., 2015 m
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Nenormalus mezolimbinis dopamino ir opiatų sąveika nutukime
Neuroimage, 122 (2015), p. 80 – 86
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

1.

van de Giessen ir kt., 2012 m
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Laisvai pasirenkami ir nesirinkti didelio riebalų kiekio dietos veikia striatalo dopamino D2 / 3 receptorių, kalorijų suvartojimo ir riebalų kiekį
Nutukimas (sidabro pavasaris), 20 (2012), p. 1738 – 1740
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (19)

2.

van de Giessen ir kt., 2013 m
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Didelis riebalų / angliavandenių santykis, bet ne bendras suvartojamos energijos kiekis sukelia mažesnį striatalo dopamino D2 / 3 receptorių prieinamumą dietos sukeltam nutukimui
Vid. J. Obes., 37 (2013), p. 754 – 757
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (16)

3.

Volkow ir Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą?
Nat. Neurosci., 8 (2005), p. 555 – 560
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (584)

4.

Volkow ir kt., 2008 m
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Mažai dopamino striatrijos D2 receptoriai yra susiję su prefrontiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai
Neuroimage, 42 (2008), p. 1537 – 1543
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (240)

5.

Volkow ir kt., 2015 m
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofeinas padidina striatalo dopamino D2 / D3 receptorių prieinamumą žmogaus smegenyse
Vertimas. Psichiatrija, 5 (2015), p. e549
CrossRef

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (4)

6.

Vucetic ir kt., 2012 m
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Depamino sistemos epigenetinis reguliavimas dietos sukeltame nutukime
J. Neurochem., 120 (2012), p. 891–898
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (53)

7.

Wang ir kt., 2001 m
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Smegenų dopaminas ir nutukimas
Lancet, 357 (2001), p. 354 – 357
Straipsnis

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (955)

8.

Wang ir kt., 2014 m
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
KMI moduliuoja nuo kalorijų priklausančius dopamino pokyčius, susijusius su gliukozės suvartojimu
PLoS One, 9 (2014), p. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Nutukimas ir fizinis aktyvumas
Vid. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), p. 59 – 64
Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (60)

10.

Wiersas ir kt., 2016 m
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Sumažėjusi miego trukmė mažina striatalų D2 / D3 receptorių prieinamumą kokaino vartojantiems asmenims
Vertimas. Psichiatrija, 6 (2016), p. e752
CrossRef

11.

Zhang ir kt., 2015 m
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Gilus smegenų stimuliavimas branduolyje accumbens apvalkalas sukelia nutukimo poveikį nutukusioms žiurkėms su dopamino neurotransmisijos pasikeitimu
Neurosci. Lett., 589 (2015), p. 1 – 6
Straipsnis

|

|

|

Peržiūrėti įrašą „Scopus“

|

Cituojant straipsnius (2)

Autorius susirašinėjimui

Bendrasis autorius

Pagrindinis kontaktas

Paskelbė Elsevier Inc.

Pastaba naudotojams:
Pataisyti įrodymai yra „Press“ straipsniai, kuriuose yra autorių taisymai. Vis dar reikia pridėti galutinės citatos informaciją, pvz., Tomą ir (arba) leidimo numerį, leidimo metus ir puslapių numerius, o tekstas gali pasikeisti prieš paskelbiant galutinį.

Nors pataisytuose įrodymuose dar nėra visos bibliografinės informacijos, juos jau galima cituoti naudojant internetinio paskelbimo metus ir DOI: autorius (-iai), straipsnio pavadinimas, leidinys (metai), DOI. Norėdami sužinoti tikslią šių elementų išvaizdą, žurnalų pavadinimų santrumpas ir skyrybos ženklus, skaitykite žurnalo nuorodų stilių.

Kai galutiniam straipsniui priskiriamas leidinio apimtis / klausimai, straipsnis spaudos versijoje bus pašalintas, o galutinė versija bus rodoma susijusiuose paskelbtuose leidinio tomuose. Bus perkelta data, kada straipsnis pirmą kartą buvo paskelbtas internete.