Dažni nutukimo ir narkomanijos mechanizmai (2011)

Gamtos apžvalgos Neurologija 12, 638-651 (Lapkričio 2011) | du: 10.1038 / nrn3105

Paulius J. Kenny1  Apie autorių

Maisto produktų hedoninės savybės gali paskatinti šėrimo elgseną net ir tada, kai tenkinami energijos poreikiai, prisidedant prie svorio ir nutukimo. Panašiai, piktnaudžiavimo narkotikais būdingi hedoniniai poveikiai gali paskatinti jų pernelyg didelį suvartojimą, kuris baigsis priklausomybe. Dažni smegenų substratai reguliuoja maistingo maisto ir priklausomybę sukeliančių vaistų hedonines savybes, o naujausiose ataskaitose teigiama, kad pernelyg didelis maisto ar piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas sukelia panašius neuroadaptyvius atsakymus smegenų atlygio grandinėse. Čia apžvelgiame įrodymus, rodančius, kad nutukimas ir priklausomybė nuo narkotikų gali turėti bendrų molekulinių, ląstelių ir sistemų lygmens mechanizmų.

Viena iš pagrindinių smegenų funkcijų neigiamos energijos pusiausvyros laikotarpiais yra prioriteto nustatymas elgesio išeigai, norint įsigyti ir vartoti maistą, ir tokiu būdu papildyti energijos atsargas, kurių išeikvoja kalorijos. Daug žinoma apie pagumburio ir užpakalinių smegenų grandines, kontroliuojančias energijos homeostazę ir hormoninius alkio bei sotumo reguliatorius, tokius kaip leptinas, ghrelinas (dar žinomas kaip apetitą reguliuojantis hormonas) ir insuliną šiose grandinėse (Pav 1). Be šių homeostatinių energijos sistemų, atlygio sistemos taip pat vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant šėrimo elgesį. Visų pirma, smegenų atlygio sistemos kontroliuoja mokymąsi apie hedonines maisto savybes, nukreipdamos dėmesį ir pastangas siekiant gauti atlygį už maistą ir reguliuodamos skatinamąją maisto vertę ar aplinkos dirgiklius, kurie numato, kad bus teikiama nauda už maistą. Hormoniniai energijos homeostazės reguliatoriai taip pat gali veikti smegenų atlygio grandines, ypač mezoakumbenų dopamino sistemą.1, siekiant padidinti ar sumažinti maisto skatinamąją vertę, atsižvelgiant į energijos poreikį. Tačiau elektrinis ar cheminis smegenų sričių, reguliuojančių atlygį už maistą, stimuliavimas gali sukelti persivalgymą panašų persivalgymą net ir neseniai šeriamiems gyvūnams, kuriems buvo sukeltas homeostatinis sotumo signalas2, 3. Tai rodo, kad malonių maisto padarinių gavimas yra galinga motyvavimo jėga, galinti paneigti homeostatinio sotumo signalus, ir, sutikus su tuo, valgiai, kuriuos sudaro skonis, paprastai geriami dažniau ir didesnėmis porcijomis nei tie, kurie susideda iš mažiau skanių. maistas4. Didesnis porcijos maistas gali sukelti padidėjusį maisto vartojimą per kelias dienas5, toks hedoninis persivalgymas greičiausiai turi didelę įtaką svorio augimui ir nutukimo vystymuisi.

1 pav | Homeostatinio maitinimo grandinių apžvalga.

1 pav. Homeostatinio maitinimo kontūrų apžvalga. Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą arba gauti teksto aprašymą, susisiekite su npg@nature.coma | Hormoniniai alkio, sotumo ir riebalų reguliatoriai išsiskiria iš periferijos. Tai apima leptiną ir kitus adipokinus, taip pat uždegiminius citokinus iš riebalinio audinio. Iš kasos išskiriamas insulinas ir kasos polipeptidas (PP). Be to, ghrelin (dar žinomas kaip apetitą reguliuojantis hormonas), kasos peptidas YY3-36 (PYY3-36), iš virškinimo trakto išsiskiria į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP1, gliukagono skilimo produktas) ir cholecistokininas (CCK). Šie hormoniniai energijos balanso reguliatoriai veikia užpakalines smegenis ir pagumburio smegenų vietas, kad paveiktų alkį ir sotumą. b | Hormoniniai vidaus organų signalai, reguliuojantys energijos pusiausvyrą, ir nervinis nervų įvedimas, susijęs su skrandžio išsiskyrimu po valgio, keičia neuronų veiklą branduolio trakte solitarius (NTS). NTS perduoda informaciją apie energijos balansą į homeostatines maitinimo grandines pagumburyje. c| Mediobazaliniame pagumburio lankiniame branduolyje vadinamieji pirmosios eilės neuronai, kuriuose yra su agutai susijęs peptidas (AgRP) ir neuropeptidas Y (NPY), aktyvuojami oreksigeniniais signalais ir slopina vadinamuosius antros eilės neuronus, kurie išreiškia melanokortiną 4. receptorių (MC4R), ir tai toniškai slopina šėrimo elgesį. Anoreksigeniniai signalai, atvirkščiai, suaktyvina pirmosios eilės neuronus, kuriuose yra kokaino ir amfetamino reguliuojamų nuorašų (CART) ir proopiomelanokortino (POMC), kurie stimuliuoja α-melanocitus stimuliuojančio hormono (αMSH), kuris yra POMC skilimo produktas, išsiskyrimą. Dėl to suaktyvėja MC4R neuronai ir slopinamas maitinimas.


Kadangi įprastos smegenų grandinės reguliuoja skoningo maisto ir piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis hedonines savybes ir kadangi persivalgymo nutukimas ir per didelis priklausomybės nuo narkotikų vartojimas turi ryškius fenomenologinius panašumus, galbūt nenuostabu, kad šie sutrikimai buvo pasiūlyti bendromis pagrindinėmis priežastimis. neurobiologiniai mechanizmai1. Nepaisant to, svarbu pabrėžti, kad vyksta daug diskusijų apie mintį, jog maistas gali sukelti „priklausomybę“ ta pačia prasme kaip ir piktnaudžiavimo narkotikais6, 7. Čia pateikiame smegenų sistemų, apdorojančių informaciją, susijusią su skanaus maisto hedoninėmis savybėmis ir skatinamąja verte, apžvalgą ir aptariame, kaip priklausomybę sukeliantys vaistai gali „užgrobti“ šias sistemas. Be to, mes pabrėžiame įprastus ląstelių ir molekulių mechanizmus šiose grandinėse, kurie gali prisidėti prie nutukimo ir priklausomybės nuo narkotikų.

Smegenų sistemos, koduojančios maisto skonį

Genetiniai veiksniai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant pažeidžiamumą nutukimo srityje, ir įrodyta, kad adipoziškumo lygis yra labai paveldimas bruožas (Dėžutė 1). Daugeliu atvejų su dideliu kūno svoriu susiję genai prisideda prie nutukimo, nes vis labiau teikiama pirmenybė skoningam maistui. Gerai žinoma, kad malonų maistą, kuriame gausu riebalų ir rafinuoto cukraus, gali išprovokuoti hiperfagija. Skanus ir riebus maistas skatina didesnį patiekalų kiekį, mažesnį sotumą po valgio ir didesnį kalorijų suvartojimą nei dietos, kuriose daug angliavandenių, bet mažai riebalų.8. Taigi suvokiamas maisto skonis labai prisideda prie per didelio vartojimo ir svorio padidėjimo. Jausmingos maisto savybės, ypač skonis, kvapas, struktūra ir išvaizda, turi lemiamą reikšmę nustatant jo skonį. Jutiminė informacija, gaunama nurijus skanų maistą, yra integruota į pirminę ir antrinę skrandžio žieves (Pav 2). Burnos ertmėje esantys chemosensoriniai neuronai, dalyvaujantys skonio nustatymo smegenyse esančiame branduolio trakte solitarius (NTS)9. NTS savo ruožtu projektuoja skrandžio talamą (ventroposteromedialinis (VPM) talaminis branduolys)10, kuris inervuoja pirminę skrandžio žievę (PGC) izoliacijoje ir operacumoje10. Kaip matyti iš pavadinimo, PGC kritiškai užsiima informacijos, susijusios su maisto skoniu ir jo hedoniniu vertinimu, tvarkyme.11. Padariniai iš PGC projekto į caudolateralinės orbitofrontalinės žievės (OFC) regioną, vadinamą antrine virškinimo žieve (SGC). Be skonio, PGC ir SGC susilieja ir kiti jutimo elementai, susiję su maisto skoniu (pavyzdžiui, kvapas, regėjimas ir struktūra).10. PGC ir SGC išsikiša į striatą, ypač į branduolio akumuliatorius (NAc), tokiu būdu modifikuodamas neuronų aktyvumą maitinant susijusias striatohipotalamines ir striatopaldalines grandines1. Šias striatines maitinimo grandines savo ruožtu įtakoja mezolimbinės ir nigrostriatalinės dopaminerginės medžiagos1. Gerai žinoma, kad striatum reguliuoja ir skanaus maisto, ir piktnaudžiavimo narkotikais vartojimą1, 12. Kaip išsamiai aprašyta toliau, naujausi įrodymai rodo, kad kiti smegenų grandinės komponentai, susiję su maisto skoniu, ypač NTS, insula ir OFC, taip pat reguliuoja priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimą.

2 pav | Neurocirkuliacija, kontroliuojanti skanaus maisto ir vaistų vartojimą.

2 paveikslas. Neurocirkuliacija, kontroliuojanti skanaus maisto ir vaistų vartojimą. Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą arba gauti teksto aprašymą, susisiekite su npg@nature.comMaisto skonis yra susijęs su jo prisilietimu ir temperatūra. Jį daugiausia apdoroja burnos ertmės mechanoreceptoriai, kurie išsikiša į žandikaulį. Tekstūra taip pat prisideda prie skonio ir gali atlikti svarbų vaidmenį nustatant riebalų kiekį maiste. Skonis turi lemiamą reikšmę maisto skoniui, nes chemoreceptoriai, aptinkantys liežuvio skonius, išsikiša į branduolio traktą Solitarius (NTS). Maisto kvapas apdorojamas per uoslės lemputę (OB) ir piriforminę žievę. Malonaus maisto išvaizda apdorojama per regėjimo žieves (V1, V2 ir V4), o po to per vidinę laikinąją vizualinę žievę (ITVc). Informacija, susijusi su maisto skoniu, susijusi su šiais skirtingais jutimo elementų būdais, susilieja ant amygdalos, salų žievės ir orbitofrontalinės žievės (OFC), o iš ten - į maitinimo grandines striatumyje ir šoninėje pagumburyje (LH). Piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis sensorinės savybės gali suaktyvinti tas pačias smegenų sistemas, kaip ir skanus maistas. Be to, piktnaudžiavimo narkotikai prasiskverbia į CNS ir tiesiogiai veikia šias smegenų sistemas. Nurodytos daugelio pagrindinių priklausomybę sukeliančių vaistų klasių veikimo vietos nervų grandinėse, kontroliuojančiose maisto skonį (parodyta brūkšniais brūkšniais). Be to, NTS vaidina svarbų vaidmenį reguliuodamas atlyginimą už opiatus ir kuriant priklausomybę.


Branduolio traktas solitarius atlygis už maistą ir vaistus

Neuronai, gaminantys katecholamino neurotransmiterius, yra pagrindinė NTS klasė, reguliuojanti šėrimo elgesį (Pav 3). NTS gauna informaciją iš burnos ertmėje esančių chemosensorinių neuronų, kurie apdoroja maisto skonį, o kylančios projekcijos perduoda šią informaciją į thalamic smegenų vietas. Be to, NTS katecholamino neuronus aktyvuoja virškinimo trakto aferitai, kurie signalizuoja apie maisto patekimą ar skrandžio pūtimą, ir skleidžiantys sotumo signalai, tokie kaip cholecistokininas (CCK).13. NTS perduoda šią visceralinę informaciją į homeostatinio maitinimo centrus pagumburyje. Įdomu tai, kad žiurkėms ar pelėms, kurios laikosi dietos su riebiu riebalu, arba pelėms, kurios genetiškai linkusios vystytis nutukimui, sumažėja NTS katecholamino neuronų jautrumas lipidų nurijimui.14, 15. Tai rodo, kad hiperfagija, susijusi su skanaus riebaus maisto vartojimu, gali būti susijusi su NTS adaptacinėmis reakcijomis, dėl kurių sumažėja jautrumas žarnų hormonams, kurie signalizuoja apie sotumą.

3 pav | Branduolio traktas solitarius vartojant maistą ir vaistus.

3 pav. Maisto ir vaistų vartojimo branduolio traktas solitarius. Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą arba gauti teksto aprašymą, susisiekite su npg@nature.comBranduolio traktas solitarius (NTS) gauna iš virškinimo trakto iš nervinio nervo ir, savo ruožtu, išsiskiria į smegenų vidurinę, thalamic, pogumburio, limbinių ir žievės smegenų sritis, kurios užsiima maisto skoniu, hedoniniais maisto ir narkotikų aspektais ir piktnaudžiauja narkotikais. , ir streso poveikis maisto ir narkotikų vartojimui. NTS išreiškia skirtingas neuronų, dalyvaujančių reguliuojant maistą ir vaistus, populiacijas, įskaitant katecholaminerginius neuronus, kurie ekspresuoja fermento tirozino hidroksilazę (TH).+), kurie ekspresuoja proopiomelanokortiną (POMC), ir tuos, kurie ekspresuoja į gliukagoną panašų peptidą 1 (GLP1, gliukagono skilimo produktas). BNST, stria terminalis lovos branduolys.


Be talaminio ir pagumburio maitinimo centrų, NTS katecholaminerginiai neuronai - ypač tie, kurie yra NTS A2 srityje ir kurie gamina noradrenaliną - taip pat tankiai projektuojami į limbines smegenų sritis, kurios dalyvauja streso ir atlygio procese, įskaitant apvalkalo regioną NAc, centrinę. amygdala branduolys (CeA) ir stria terminalis (BNST) lovos branduolys16 (Pav 3). Tie patys smegenų regionai, bendrai priklausantys didesnei gretimai besiribojančiai funkcinių, struktūriškai ir chemiškai susijusių smegenų struktūrų grupei, vadinamai išplėstine amigdala, vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis stiprinamąsias savybes ir priklausomybės nuo narkotikų vystymąsi lėtinio narkotikų poveikio metu.17 (Žr. Dėžutė 2 diskusijai apie streso vaidmenį nutukime ir priklausomybėje). Įdomu tai, kad nikotinas, tepamas ant žiurkių liežuvio, sužadina NTS skonį veikiančius neuronus ir tuo pačiu sumažina jų reakciją į įvairius skonius.18. Tai rodo, kad nikotino ir kitų narkotikų piktnaudžiavimas periferinėmis jutiminėmis sistemomis suartėja su NTS neuronais19, 20ar tiesioginiai šių narkotikų veiksmai NTS galėtų padidinti jų piktnaudžiavimo galimybes. Remiantis šia galimybe, dopamino β-hidroksilazės (DBH) išmuštos pelės, kurios negali sintetinti noradrenalino, yra visiškai pašalintos.21. Tačiau viruso sukelta DBH pakartotinė ekspresija NTS išmuštų pelių NTS atkuria jų jautrumą morfinui21. Be atlygio už narkotikus, NTS taip pat vaidina svarbų vaidmenį kuriant priklausomybę nuo narkotikų ir sukeliant neigiamas narkotikų vartojimo pasekmes. NTS aktyvumas padidėja žiurkėms, kurioms nutraukiamas opiatų vartojimas, todėl padidėjęs noradrenalino perdavimo lygis išsiplėtusioje amygdaloje22, kuris prisideda prie baimingų pasitraukimo aspektų išraiškos22. Nuolatinis NTS aktyvavimas laikotarpiais nuo užsitęsęs narkotikų abstinencija priklausomoms žiurkėms taip pat padidina jautrumą priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacinėms savybėms ir padidina pažeidžiamumą dėl streso sukelto narkotikų vartojimo elgesio atstatymo (tai yra atkryčio).16. Padidėjęs jautrumas vaistams už atlygį žiurkėms, kurioms pailgėja abstinencija, yra susijęs su sumažėjusiu jautrumu maistui23. Taigi ilgalaikiai NTS funkcijos pokyčiai gali padėti pagerinti priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacines savybes ir sumažėjusią maisto bei kitų natūralių medžiagų vertę. armatūros kurie pastebimi asmenims, priklausomiems nuo narkotikų23.

Jau pradeda aiškėti NTS molekuliniai signalizacijos įvykiai, kurie skatina nutukimą ir priklausomybę nuo narkotikų. Pavyzdžiui, mago nervas perduoda NTS informaciją, susijusią su skrandžio pūtimu24ir nervinis nervų aktyvavimas slopina žiurkių maistą25 ir žmonėms26. Žmogaus smegenų vaizdų tyrimai parodė, kad implantuojamas prietaisas, sukeliantis skrandžio išsiplėtimą reaguojant į nervinio nervo stimuliaciją, padidina medžiagų apykaitą smegenyse, susijusiuose su maisto teikimu ir skoniu, įskaitant OFC, striatumą ir hipokampą.27. Įdomu tai, kad bariatrinė chirurgija pacientams, turintiems antsvorio, gali padidinti alkoholio vartojimą28. Šios išvados patvirtina mintį, kad NTS daro įtaką smegenų atlygio grandinėms ir tokiu būdu reguliuoja maisto ir vaistų vartojimą. Žiurkėms pakartotinis nervo nervo stimuliavimas padidina transkripcijos faktoriaus ΔFOSB ekspresiją NTS29. Panašiai, priklausomybės nuo opiatų išsivystymas žiurkėms taip pat susijęs su padidėjusia ΔFOSB NTS ekspresija30. ΔFOSB yra viso ilgio FOSB geno produkto sujungimo variantas31 ir žinoma, kad jis kaupiasi striatumoje ir kitose su atlygiu susijusiose žiurkių ir pelių smegenų srityse, kai lėtiniu būdu veikia įvairius priklausomybę sukeliančius vaistus, ir jis išlieka ilgai po to, kai narkotikų ekspozicija nutrūksta. Be to, ΔFOSB padidina priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacines savybes, tikriausiai, dėl to atsiranda struktūriniai ir funkciniai pokyčiai atlygio grandinėse, didinantys jų reakciją į vaistus ir su narkotikais susijusius stimulus.32. Taigi, įmanoma, kad ΔFOSB signalizacija NTS galėtų prisidėti prie nutukimo vystymosi. Be to, ΔFOSB kaupimasis NTS galėtų paaiškinti tuo pat metu padidėjusį jautrumą vaistams ir sumažėjusį jautrumą maistui, kaip aprašyta aukščiau, gyvūnams, kuriems ilgai trunka abstinencija nuo lėtinio vaisto poveikio.

Branduolio trakto solitario neuropeptidai, gaunami už narkotikus. Be katecholaminerginių neuronų, esančių NTS, atskiros neuronų populiacijos gamina tokius neuropeptidus kaip proopiomelanokortinas (POMC) arba į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP1, gliukagono skilimo produktas). Panašiai kaip neuronus, kurių sudėtyje yra noradrenalino, NTS POMC neuronus suaktyvina virškinimo trakto makšties afferentas ir cirkuliuojantys sotumo signalai, jie prisideda prie maisto vartojimo ribojimo.33. Padidėjęs POMC perdavimas NTS gali sukelti svorio metimą ir apsaugoti nuo dietos sukelto nutukimo34. Įdomu tai, kad NTS opiatų infuzija, kuri, kaip žinoma, padidina suvartojamo maisto kiekį, slopina POMC neuronus33, rodo, kad šios ląstelės gali turėti įtakos opiatų apdovanojimui ir priklausomybei. GLP1 pirmiausia sintetinamos L žarnyno ląstelės, jis padeda sumažinti gliukozės kiekį kraujyje ir skatinti insulino sekreciją.35. GLP1 taip pat gamina nedaug NTS neuronų, kurie slopina maisto vartojimą36, ypač reaguojant į skrandžio pūtimą37, stresas ir ligos38. Sutrikus GLP1 gamybai NTS ar GLP1 receptorių smegenyse, atsiranda hiperfagija žiurkėms38, rodo, kad persivalgymas gali sukelti centrinio GLP1 receptorių signalo trūkumą, kuris prisideda prie nutukimo. GLP1 receptorių suaktyvinimas NTS tikriausiai sumažina suvartojamo maisto kiekį per mechanizmą, susijusį su baltymų kinazės C (PKC) skatinamu kartu sukeltu AMP aktyvuotos baltymo kinazės (AMPK) slopinimu ir mitogenų suaktyvintos baltymų kinazės (MAPK) kaskadų stimuliavimu.39. Iki šiol GLP1 receptorių vaidmuo smegenyse, AMPK ir MAPK vaidmuo NTS, tiriant narkotikų naudą ir priklausomybę, nebuvo ištirtas.

Insulinė žievė nutukimo ir narkomanijos atvejais

„Insula“ ir „operculum“ pirmiausia koduoja ir kaupia informaciją, susijusią su skonio maisto hedoninių savybių valentingumu (apetitiniu ar kenksmingu) ir dydžiu.1, 10 (Pav 2). Be savo vaidmens skonio atmintyje, insula gali reguliuoti ir sąmoningo potraukio bei potraukio potyrį40. Žmonėms ar graužikams, turintiems galimybę gauti skanų maistą, pastebimas sumažėjęs vartojimas, kai tiekiama mažiau skanaus maisto, nei tikėtasi, reiškinys vadinamas neigiamu kontrastu41, 42. Šis pirmenybės teikimas hedoniškiausiam maistui ir mažiau skanių variantų atmetimas gali suvaidinti svarbų vaidmenį nutukimo vystymesi, nes tai prisideda prie nuolatinio per didelio energijos vartojimo tiršto maisto vartojimo.41, 42. Svarbu tai, kad dėl izoliacijos pažeidimų pašalinamas neigiamas su mityba susijęs kontrastinis poveikis43. Panašiai, NTS įsiskverbęs į žaizdos talmulio pažeidimą, kuris savo ruožtu išsiskiria į salą, taip pat panaikina su mityba susijusį neigiamą kontrastą.44. Nutukę žmonių tiriamieji ramybės sąlygomis sumažina funkcinį ryšį salų žievėje45, galbūt atspindintis sumažėjusią salų aktyvacijos kontrolę. Remiantis šiuo aiškinimu, nutukę asmenys suaktyvina salų aktyvaciją, reaguodami į skanų maistą46. Be to, jauniems suaugusiesiems, kuriems gresia nutukimas (abiejų tėvų kūno masės indekso (KMI) rodiklis buvo ≥27), padidėjo insulo ir operacijos aktyvinimas, atsižvelgiant į piniginius ar maisto atlygius, palyginti su paaugliais, kuriems yra maža išsivystymo rizika. nutukimas (abu tėvai, turintys kūno masės indekso balą <25)47. Tai rodo, kad įgimtas padidėjęs salos atsakas, kuris gali prisidėti prie padidėjusio jautrumo skonio maisto skoniui ir mitybos pasirinkimo pokyčiams prieš tokį maistą, padidina jautrumą nutukimui.1.

Be vaidmens skonio atmintyje ir maisto pasirinkimo, „insula“ taip pat vaidina svarbų vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų. Abstinencijos sukeltas cigarečių potraukis rūkantiems žmonėms yra labai susijęs su izoliuotos žievės aktyvinimu48. Pabrėžtina, kad dėl insultų padarytos žalos rūkantiems žmonėms, turintiems insulą, gali sutrikti priklausomybė nuo tabako, kuriam būdingas spontaniškas rūkymo įpročio nutraukimas ir nedidelis noras rūkyti vėliau49. Žiurkėms dėl šios struktūros cheminio izoliato inaktyvavimo ar 1 tipo hipokretino receptorių (dar vadinamų 1 tipo oreksino receptoriais), sutrikusio šios struktūros, sutrinka nikotino intraveninis vartojimas savarankiškai.50 ir amfetamino ieškantis elgesys51. Salų neuronuose gydymas kokainu52 arba poveikis aplinkos užuominoms, pagal kurias prognozuojamas skanaus maisto tiekimas53 padidinti greitojo ankstyvojo geno ir transkripcijos reguliatoriaus ankstyvojo augimo atsako baltymo 1 (dar žinomo kaip transkripcijos faktorius ZIF268), kuris vaidina svarbiausią vaidmenį neuronų plastiškume ir ilgalaikėje atmintyje, ekspresiją. Tai rodo, kad malonus maistas ir piktnaudžiavimo narkotikai gali sukelti panašų adaptacinį atsaką salos žievėje. Pelėms, kurioms leidžiama vartoti labai malonų maistą, pastebimas padidėjęs MAPK signalų kiekis salos žievėje54. Be to, šis izoliuotojo MAPK signalo perdavimo padidėjimas, galbūt kaip NMDA ir metabotropinio glutamato 5 receptoriaus aktyvavimo pasekmė55, kontroliuoja ilgalaikio skonio atminties indukciją56. Nedaug žinoma apie piktnaudžiavimo narkotikais poveikį MAPK signalizavimui izoliacijoje ir jo įsitraukimą į narkotikų ieškomą elgesį.

Orbitofrontalinė žievė nutukimo ir priklausomybės srityse

Priešingai nei „Insula“, kuri koduoja informaciją, susijusią su maisto hedoninių savybių valencija ir dydžiu, atrodo, kad OFC nuolat atnaujina informaciją, susijusią su skoningo maisto santykiniu motyvaciniu dydžiu, remdamasi informacija iš medžiagų apykaitos ar hedoninių grandinių smegenyse.57. Taigi OFC tikriausiai vaidina pagrindinį vaidmenį jutimo specifinio sotumo vystymesi valgymo metu, remiantis sumažėjusia tam tikro maisto produkto skatinamąja verte, nepriklausomai nuo jo skonio suvokimo pokyčių57. Neseniai atliktame tyrime savanoriai, kurių buvo paprašyta įsivaizduoti pakartotinai valgant tam tikrą norimą maistą (šokoladą ar sūrį), vėliau suvartodavo kur kas mažiau to maisto, kai jo buvo iš tikrųjų, palyginti su kiekiais, kuriuos suvalgydavo asmenys, kurie įsivaizdavo valgyti mažiau maisto. , tie, kurie įsivaizdavo valgyti kitokio skonio maistą, arba tie, kurie viso to nemanė58. Sumažėjęs maisto vartojimas nebuvo susijęs su subjektyvios hedoninės vertės pokyčiais, dalyviai tiesiog to norėjo mažiau (tai yra, po įsivaizduojamo vartojimo jie patyrė specifinį jutimo pojūtį)58. Šie duomenys rodo, kaip lengvai stimuliuojančią maisto vertę galima atskirti nuo absoliučių hedoninių savybių58, ir jie parodo aukštesnės eilės žievės smegenų centrų, dalyvaujančių psichinėse reprezentacijose, svarbą priskiriant bet kurio maisto produkto santykinę motyvacinę vertę. Atsižvelgiant į pagrindinį OFC vaidmenį nustatant maisto vertę59, šie ir susiję radiniai leidžia manyti, kad sutrikusi OFC funkcija gali netinkamai priskirti skatinamąją vertę maistui ir priaugti svorio60. Atsižvelgiant į šią galimybę, žmonių nutukimas yra susijęs su ryškiais OFC metabolizmo trūkumais60. Be to, dėl frototemporalinės demencijos, atsirandančios dėl OFC ir insulų atrofijos, atsiranda žmonių, keliančių per didelę skonį turinčio maisto persivalgymą61. Neseniai buvo parodyta, kad muCOP opioidinių receptorių aktyvacija sukelia hiperfagiją žiurkėms62. Tai rodo, kad vietinis opioidų receptorių perdavimas OFC62, kuris gali įtakoti pasroviui esančių maitinimo grandinių aktyvumą striatumoje (žr. žemiau), kontroliuoja šėrimo elgesį.

OFC taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį nustatant kokaino ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų motyvacinę vertę. Cheminis OFC inaktyvavimas pavertė žiurkes nejautrias skirtingų vienkartinių kokaino dozių, kurios buvo skiriamos į veną, santykinio sustiprinančiojo vertės pokyčiams63. OFC pažeidimai taip pat blokuoja narkotikų susietų aplinkos ženklų, numatančių skanaus maisto ar narkotikų prieinamumą, sugebėjimą paskatinti ieškoti elgesio64, 65, galbūt sutrikdydamas patrauklumo priskyrimą maisto ar narkotikų poroms66. Patyręs intraveninį kokaino elgesį su žiurkėmis arba pakartotinį amfetamino poveikį, sukėlė žiurkių OFC struktūrinius ir funkcinius pokyčius, koreliuojančius su OFC priklausomų kognityvinių funkcijų stoka.67, 68. Remiantis šiais ir panašiais duomenimis, buvo pasiūlyta, kad narkotikų sukeltas OFC pertvarkymas gali padėti pereiti nuo kontroliuojamo prie nekontroliuojamo narkotikų vartojimo priklausomybės srityje.67, 69. Pradėti atsiranda pagrindiniai molekuliniai mechanizmai, prisidedantys prie OFC disfunkcijos. Žiurkėms savanoriškas kokaino ar alkoholio vartojimas padidina transkripcijos faktoriaus ΔFOSB išraišką OFC70. Šis ΔFOSB ekspresijos padidėjimas OFC padidina impulsyvaus elgesio padidėjimą, kuris pastebimas atsitraukiant nuo lėtinio kokaino vartojimo savaime.71. Manoma, kad padidėjęs impulsyvus pasirinkimas padidina pažeidžiamumą priklausomybei, todėl narkotikų sukeliamas ΔFOSB padidėjimas OFC gali paskatinti priklausomybės vystymąsi. Todėl bus svarbu išsiaiškinti, ar per didelis skonio maisto vartojimas taip pat padidina ΔFOSB raišką OFC ir ar tai daro įtaką pažeidžiamumui nutukimui.

Mesostriatalinė sistema nutukimo ir priklausomybės srityse

Informacija, susijusi su skanių maisto produktų, apdorojamų OFC ir kitose žievės struktūrose, jutimo savybėmis, perduodama su maitinimu susijusioms grandinėms striatume, ypač į vadinamąsias „hedonines karštas vietas“ NAc apvalkalo srityje. Hedoniniai karštieji taškai akumbenuose projektuoja ir kontroliuoja šoninių pagumburio ir palidalinių smegenų vietų aktyvumą. Šios striatohipotalaminės ir striatopalidinės sistemos, kurias lokaliai reguliuoja opioidų ir endokanabinoidų signalizacija, taip pat dopamino perdavimas, atsirandantis dėl mezoakumbenų ir nigrostriatalio įvedimo, kontroliuoja reakciją į aplinkos dirgiklius, kurie numato maisto prieinamumą ir skonį, požiūrį į elgesį ir paskatinimą vertingam maistui.1.

Be jutiminių skoningo maisto savybių, striatuma taip pat vaidina svarbų vaidmenį reaguojant į maisto metabolizmo po nurijimo poveikį72. Konkrečiai, makroelementų išsiskyrimas iš energetiškai tankaus maisto gali suaktyvinti medžiagų apykaitos signalų kelius vidaus organuose ir taip paskatinti dopamino patekimą į maitinimo grandines striatumoje, nepriklausomai nuo juslinių maisto savybių.73, 74. Funkcinis trumpalaikio receptoriaus potencialaus kanalo pogrupis M narys 5 (TRPM5) yra būtinas norint nustatyti saldžius, karčius ir aminorūgščių (umamio) skonius.75. Taste-blind Trpm5 Pertraukiamosios pelės nerodo sacharozės, o ne vandens, kai jos teikiamos trumpai ir pasirenkamos tarp abiejų tirpalų73, 74, patvirtindamos jų nesugebėjimą aptikti saldaus skonio sprendimų. Tačiau kai Trpm5 Pelėms, kurioms buvo išmuštos kiaušiniai, pakartotinai buvo leista ilgiau naudotis vandeniu arba sacharozės skiedimais atskirose vietose bandymo aplinkoje, todėl jos, atsižvelgdamos į vandens ar sacharozės poveikį po vartojimo, galėjo susieti savo vaisingą elgesį, jos aiškiai parodė sacharozės tirpalų pasirinkimą. Svarbu tai, kad Trpm5 toms pačioms bandymo sąlygoms pelėms, kurioms trūko kaloringumo, nebuvo sukurtas pirmenybė nekaloringo saldikliui, parodydama, kad sacharozės poveikis po valgio yra atsakingas už padidėjusį sacharozės pasirinkimą nokautuotoms pelėms.73, 74. Sacharozė padidino dopamino kiekį NAc ir stuburo juosmeninėje dalyje Trpm5 pelės73, 74, leidžia manyti, kad neišnešiotini metaboliniai signalai išmušiamoms pelėms buvo pakankami, kad stimuliuotų vidurinės smegenų dopamino neuronus, kurie teikia pirmenybę kaloringiems tirštiems tirpalams. Intriguojančiai Trpm5 kanalai ant liežuvio taip pat reguliuoja skonio reakcijas į nikotiną ir alkoholį ir prisideda prie jų noro vartojimo76, 77. Tai rodo, kad be jų tiesioginių veiksmų smegenyse, jutimų informacija, susijusi su įkvėptomis ar per burną vartojamomis narkotinėmis medžiagomis, prisideda prie jų vartojimo.

Signalizacijos įvykiai pasroviui nuo dopamino receptorių. Skanus maistas ar piktnaudžiavimo narkotikai, taip pat aplinkosaugos užuominos, numatančios jų patekimą, padidina dopamino perdavimą striatumoje, taip darydamos įtaką striatohipotalaminei ir striatopallidalinei grandinei, kontroliuojančiai maisto ir piktnaudžiaujamų vaistų hedonines ir skatinamąsias savybes.1. Straipsnio dopamino perdavimo vaidmuo nutukime, įskaitant konstitucinius ir dietos sukeltus dopamino receptorių funkcijos pokyčius, buvo išsamiai apžvelgtas kitur1, 12, 78. Daugiausia dėmesio bus skiriama naujiems įrodymams, kurie rodo, kad piktnaudžiavimo narkotikai ir skanus maistas suartėja su įprastomis tarpląstelinėmis signalų kaskadomis striatumoje ir smegenų vidurinėje dalyje esančiais dopamino neuronais, išsikišančiais į striatum, kurie prisideda prie priklausomybės nuo narkotikų ir nutukimo (Pav 4). Kokainas ir kiti piktnaudžiavimo narkotikai padidina ΔFOSB ekspresiją striatumoje, ypač D1 dopamino receptorių ir dinorfinus ekspresuojančių vidutinių smaigalių neuronuose. tiesioginis kelias79. Be to, laipsniškas ΔFOSB kaupimasis striatumoje reaguojant į narkotikų vartojimą padidina jų motyvacines savybes, kurios, kaip manoma, prisideda prie priklausomybės nuo narkotikų vystymosi80. Įdomu tai, kad pelėms, kurioms ankstyvojo pogimdyvinio vystymosi laikotarpiu (pogimdyminėmis dienomis 21 – 28) 1 savaitę buvo taikoma riebi dieta, suaugusiems žmonėms padidėjo pirmenybė maisto racionui.81, o padidėjęs kalorijų tiršto maisto pasirinkimas buvo susijęs su vidinių ląstelių molekulinių keitiklių dopamino receptorių signalo pokyčiais81. Visų pirma ΔFOSB lygis padidėjo šių pelių NAc81. Panašiai padidėjusi ΔFOSB ekspresija striatumoje buvo nustatyta suaugusioms pelėms, kurioms buvo leista valgyti skoningas dietas su riebiu arba sacharozės kiekiu.82, 83, 84, ir šis poveikis buvo susijęs su padidėjusia motyvacija vartoti skanias dietas. Be to, pelėms, turinčioms ribotą prieigą prie maisto, kurios buvo alkanos ir labai motyvuotos vartoti maistą, taip pat parodė padidėjusią striatos ΔFOSB ekspresiją85.

4 pav | Tarpląstelinės signalizacijos kaskados striatumoje ir mezoakumbenų dopamino kelyje, reguliuojančios maisto vartojimą ir narkotikų vartojimą.

4 paveikslas: Intraląstelinės signalizacijos kaskados striatumoje ir mezoakumbenų dopamino kelyje, reguliuojančios maisto vartojimą ir narkotikų vartojimą. Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą arba gauti teksto aprašymą, susisiekite su npg@nature.comLeptino, insulino ir iš smegenų gaunamo neurotrofinio faktoriaus (TRKB) receptoriai yra ekspresuojami ant ventralinio pamatinio srities (VTA) dopamino neuronų, kur jie reguliuoja fosfinositido 3-kinazės (PI3K) - serino / treonino kinazės AKT - žinduolių rapamicino taikinį ( mTOR) signalizacijos kaskadą. „Leptin“ taip pat gali reguliuoti JAK – STAT („Janus kinazės“ signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius) signalizacijos kelią. Leptino, insulino ir BDNF signalizacija yra būtina norint palaikyti dopamino homeostazę, tikriausiai atliekant veiksmus, susijusius su PI3K signalizacijos kaskadu. Piktnaudžiavimo narkotikai, pavyzdžiui, kokainas, taip pat gali sustiprinti PI3K – AKT – mTOR signalus vidurinės smegenų dopamino neuronuose. Insulino receptoriai taip pat greičiausiai yra ekspresioniškai ekspresuojami dopamino terminaluose, esančiuose akumuliaciniame branduolyje, ir postsinaptiškai - ant vidutinio smaigalio neuronų, kurie ekspresuoja arba dopamino D1, arba D2 receptorius, atitinkamai vadinamuosius tiesioginio ir netiesioginio kelio neuronus. Insulino receptoriai, esantys akumuliatoriuose, skatina dopamino išsiskyrimą ir sustiprina dopamino pernešėjo (DAT) aktyvumą, taigi yra svarbūs kaupiamosios dopamino homeostazės metu. Šis veiksmas tikriausiai prisideda prie insulino su sotumu susijusių gebėjimų ir jo gebėjimo sumažinti skanaus maisto suvartojimą. Priešingai, visi pagrindiniai piktnaudžiavimo narkotikai skatina dopamino išsiskyrimą į akumuliatorius - tai veiksmas, kuris laikomas kritiniu jų motyvacinėms savybėms. Dopamino signalizavimas kaupiamuosiuose elementuose moduliuoja ΔFOSB, į ciklinį AMP reaguojančius elementus jungiančio baltymo (CREB), baltymo fosfatazės 1 reguliuojančio subvieneto 1B (DARPP32) ir ciklino priklausomos kinazės 5 (CDK5) signalizacijos kelius vidutinio dydžio spygliais veikiančiuose neuronuose. maisto ir priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacines savybes. Neuropeptidai, gaminami šoniniame pagumburyje (LH), taip pat gali modifikuoti VTA dopamino ir striatos neuronų aktyvumą. LH neuronai, gaminantys hipokretiną (dar vadinamą oreksinu), projektuojasi į VTA ir reguliuoja VTA dopamino neuronus bei jų reakciją į skoningą maistą ir priklausomybę sukeliančius vaistus. LH neuronai, gaminantys melaniną sukoncentruojantį hormoną (MCH), kaupia akumuliatorius ir kontroliuoja maisto bei priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacines savybes, taip pat vidutinių smaigalių neuronų reagavimą per šioje srityje išreikštus MCH receptorius. Nurodytos pagrindinės daugumos priklausomybės narkotikų klasių veikimo vietos (pažymėtos raudonomis dėžutėmis). IRS, insulino receptorių substratas; HCRTR1, hipokretino receptorių tipas 1; S6K, ribosomų baltymo S6 kinazė β1.


Dėl transgeninės ΔFOSB ekspresijos striatumoje, ypač tiesioginio kelio neuronuose, atsirado didesnis atsakas į maisto naudą fiksuotas ir progresinis santykio grafikai sustiprinimo, kas rodo, kad ΔFOSB padidina maisto motyvacines savybes86. Šios išvados yra stulbinančiai panašios į sustiprintą reakciją į kokainą pagal fiksuotą ir laipsnišką santykio sustiprinimo grafikus, kuriuos sukelia strijaus per didelis ΔFOSB ekspresija87. Malonaus riebios dietos vartojimas gali normalizuoti daugelį su dopamino receptoriais susijusių signalinių kaskadų trūkumo ΔFOSB per daug ekspresuojančių pelių striatumoje.88. Šie trūkumai apima sumažėjusį transkripcijos faktoriaus ciklinį AMP reaguojančių elementų surišimo baltymą (CREB), baltymo fosfatazės 1 reguliavimo subvienetą 1B (DARPP32) ir smegenų išvestą neurotrofinį faktorių (BDNF).88. Be to, dopamino susidarymo ir išsiskyrimo, ypač tirozino hidroksilazės, greitį ribojančio fermento gaminant dopaminą, ir dopamino transporterio baltymo (DAT) žymekliai buvo sumažinti ventralinėje pagrindinėje srityje (VTA) - ΔFOSBstriatuminėje ašyje. per daug ekspresuojančių pelių88, leidžia manyti, kad OSFOSB per daug ekspresuojančioms pelėms sumažėjo dopamino gamyba vidurinės smegenų sistemose ir sumažėjo dopamino išsiskyrimas į striatą. Sutrikusio striato dopamino perdavimo įrodymai pelėms, kurių ekspresija padidėjo OSFOSB ir buvo daug, pagerino tai, kad 6 savaites buvo leidžiama laikytis riebios dietos.88. Tai rodo, kad skanus maistas gali padidinti šių pelių motyvacinę vertę, nes jis gali normalizuoti dopamino signalizacijos trūkumą. Visi šie duomenys leidžia teigti, kad strijatinis ΔFOSB signalas kontroliuoja maisto ir narkotinių medžiagų piktnaudžiavimo motyvacines savybes. Vis dėlto svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad pelės, auginančios laukinius gyvūnus ir turinčias ΔFOSB ir turinčių didesnį eksplotacinį pelės svorį, yra panašios, kai yra įprastas čiauras arba riebi dieta.88. Todėl yra intriguojanti galimybė, kad ΔFOSB per daug ekspresuojančioms pelėms gali padidėti kalorijų kiekis ar kiti metabolizmo aspektai, kad būtų kompensuota padidėjusi jų motyvacija ieškoti maisto - galimybė, kuri dar nebuvo išbandyta.

Kiti dopamino receptorių komponentai, signalizuojantys striatumoje, taip pat reguliuoja tiek piktnaudžiavimo narkotikais, tiek maistu motyvacines savybes. Pavyzdžiui, nuo ciklino priklausomos kinazės 5 (CDK5) raišką striatumoje reguliuoja ΔFOSB ir kokainas89, 90. Farmakologinis ar genetinis CDK5 signalų perdavimo striatumoje sutrikimas padidina pelių kokaino naudą91, 92. Tai rodo, kad narkotikų sukeltas CDK5 ekspresijos padidėjimas striatumoje gali būti adaptyvus atsakas smegenų atlygio grandinėse, siekiant užkirsti kelią kokaino poveikiui ir taip apsaugoti nuo priklausomybės93. Sutrikęs CDK5 signalas smegenyse taip pat padidina skatinamąsias motyvacines maisto savybes92, vėlgi teigdama, kad įprasti biocheminiai striatumo mechanizmai reguliuoja priklausomybę sukeliančių vaistų ir maisto motyvacines savybes. Galiausiai žinoma, kad D1 dopamino receptorių signalizavimas striatumoje sukelia DARPP32 defosforilinimą serino liekanoje 97. Serino 97 pakeitimas alanino liekanomis ir tokiu būdu užkertant kelią fosforilinimo sukeltam DARPP32 reguliavimui šioje vietoje, labai sumažėja jautrumas kokaino motyvacinėms savybėms ir nauda maistui.94. Visi šie stebėjimai pateikia įtikinamų įrodymų, kad panašios dopamino suaktyvintos signalizacijos kaskados striatumoje kontroliuoja piktnaudžiavimo narkotikais ir maistu motyvacines savybes ir kad šių kaskadų sutrikimas gali prisidėti prie nutukimo ar priklausomybės vystymosi.

Neuropeptidas ir hormoninis signalizavimas

Be signalizacijos įvykių, susijusių su dopamino receptorių aktyvacija, skoningas maistas ir piktnaudžiavimo vaistai gali sukelti neuroplastiškumą striatos maitinimo grandinėse per hormoninius ir neuropeptidinius energijos balanso reguliatorius. Du pagrindiniai neuropeptidai, gaminami šoniniame pagumburyje ir kurie, kaip žinoma, moduliuoja striatos maitinimo grandines ir dopamino patekimą į šiuos kelius, yra melaniną sukoncentruojantis hormonas (MCH) ir hipokretinas (dar žinomas kaip oreksinas). MCH ir hipokretinas gaminami šoniniame pagumburyje95 - smegenų sritis, kuri reguliuoja ir maitinimąsi, ir atlygio apdorojimą - ir padidėjęs MCH ar hipokretino signalas skatina maitinimąsi96, 97. Įdomu tai, kad genetinė hipokretino neuronų abliacija šoniniame pagumburyje sukelia pelių persivalgymą, svorio padidėjimą ir nutukimą.98, rodo, kad hipokretino perdavimas vaidina sudėtingą vaidmenį reguliuojant maisto vartojimą ir svorio padidėjimą. MCH receptoriai yra išreiškiami NAc, suaktyvėjus šiems receptoriams, skatinant maitinimąsi99 ir slopina NAc neuronų šaudymą100. Tikėtina, kad dėl šio poveikio sumažės adenililciklazės aktyvumas ir dėl to sumažės CREB aktyvumas bei sumažės AMPA gliutamato receptoriaus 1 (GluR1) subpozicijos paviršiaus ekspresija.100. Nutraukus MCH receptorių signalizavimą NAc, blokuojamas stimuliuojantis ir sąlygotas kokaino poveikis pelėms101. Be to, MCH receptorių signalizacijos abliacija NAc sumažina kokaino savaiminį vartojimą į veną ir blokuoja į recidyvus panašų elgesį101. Hipokretino turintys neuronai eina nuo šoninio pagumburio iki VTA, kur 1 tipo hipokretino receptoriai (HCRTR1; taip pat žinomi kaip oreksino receptorių tipas 1) vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant mezolimbinio dopamino perdavimą ir įvairių narkotikų, vartojančių piktnaudžiavimą ir maistą, naudingas savybes. tikriausiai reguliuojant nuo PKC priklausančias signalizacijos kaskas102, 103, 104. Apibendrinant galima pasakyti, kad su maitinimu susiję neuropeptidai, tokie kaip MCH ir hipokretinas, vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant maisto vartojimą ir narkotikų vartojimą keičiant atlygio sistemos veiklą ir tikriausiai prisideda prie nutukimo ir priklausomybės vystymosi.

Leptino signalizavimas ventralinėje pagrindinėje srityje. Be pagumburio neuropeptidų, hormoniniai apetito reguliatoriai, gaminami vidaus organuose, gali modifikuoti smegenų atlygio funkciją. Pavyzdžiui, skrandyje ir kasoje gaminamas grelinas gali padidinti apetitą ir suvartoti maistą. Ghrelinas iš dalies stimuliuoja vidurinių smegenų dopamino perdavimą ir taip padidina maisto ar narkotikų vartojimo piktnaudžiavimo motyvaciją105. Kitas svarbus hormoninis energijos balanso reguliatorius, kuris moduliuoja smegenų atlygio veiklą, yra leptinas. Įgimtas leptino trūkumas padidina striatūros aktyvaciją reaguojant į maisto vaizdus106, o pakaitinė terapija leptinu sumažina šių asmenų maistui patinkančią maistą, esant striatiniam aktyvumui106. Leptinas gali modifikuoti striatines reakcijas į maistą, kontroliuodamas mezolimbinio dopamino kelius. Leptino receptoriai yra ekspresuojami vidurinės smegenų dopamino neuronuose107, 108, 109, o leptino infuzija į VTA slopina dopamino neuronų aktyvumą109, sumažėja maisto suvartojimas109, 110, 111 ir sukelia bendrą žiurkių jautrumo sumažėjimą111. Atvirkščiai, kai žiurkių VTA leptino receptoriai sunaikinami, pirmenybė teikiama skoningam maistui109 ir sustiprina maisto motyvacines savybes112. Pagumburio grandinėse JAK – STAT („Janus kinazės“ signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius) kaskados yra pagrindinis kelias, per kurį leptinas signalizuoja apie anoreksigeninis poveikis113. Lepto infuzija į VTA dozėmis, mažinančiomis maitinimąsi, suaktyvina JAK – STAT kaskadą109, 110ir JAK – STAT signalizacijos slopinimas VTA silpnina anoreksigeninį leptino poveikį110. Lėtinis gydymas kokainu sustiprino JAK – STAT signalizaciją VTA114. Todėl buvo pasiūlyta, kad kokaino sukeltas JAK-STAT signalų sustiprinimas VTA gali prisidėti prie ilgalaikio adaptacijos smegenų atlygio grandinėse, kuriomis grindžiama priklausomybė nuo kokaino. Be to, veikdami leptiną, įmanoma, kad kokaino sukeltas JAK – STAT signalo padidėjimas VTA gali prisidėti prie anoreksigeninių šio vaisto savybių.

Insulino signalizavimas ventiliacijos srityje. Insulinas yra dar vienas hormoninis energijos balanso reguliatorius, kuris gali daryti įtaką maisto suvartojimui, moduliuodamas striatos maitinimo grandines ir vidurinės smegenų dopamino įvestį į šias grandines. Insulinas suaktyvina insulino receptorius ir signalizacijos kaskadą, apimančią insulino receptorių substrato (IRS) inicijuotą fosfoinositido 3-kinazės (PI3K) aktyvaciją. Vėliau PI3K suaktyvina tirozino-baltymo kinazę BTK (dar vadinamą ATK), kuri suaktyvina žinduolių rapamicino (mTOR) taikinį ir jo pasroviui veikiantį ribosominį baltymą S6 kinazę β1 (S6K1). Insulino receptoriai yra išreikšti striatumoje115 ir vidurinės smegenų dopamino neuronuose107. Infuzija į VTA sumažina žiurkių suvartojamą maistą111, 116ir, atvirkščiai, selektyvus insulino receptorių ištrynimas iš smegenų vidurinės smegenų dopamino neuronų sukelia hiperfagiją ir padidina svorio padidėjimą, palyginti su kontrolinėmis pelėmis117. Šis poveikis susijęs su insulino stimuliuojamo PI3K signalo praradimu dopamino neuronuose117. Diabetinėms žiurkėms labai sumažėjo dopamino lygis smegenų vidurinėje dalyje ir smegenų smegenų vietose ir jos yra mažiau jautrios metamfetamino naudingosioms savybėms nei kontrolinės žiurkės, kurių fiziologinis insulino lygis118, 119, parodydama, kad norint palaikyti dopamino perdavimą būtina signalizuoti apie insuliną. Šie duomenys rodo, kad ūmus VTA insulino receptorių aktyvinimas gali sumažinti dopamino turinčių neuronų aktyvumą šioje smegenų vietoje. Tačiau atrodo, kad insulinas VTA veikia neurotrofiškai, nes dėl insulino signalo sutrikimo dopamino perdavimas gali sumažėti.

Sutrikus BDNF raiškai per visą smegenis ar konkrečiai VTA, pelėms padidėja hiperfagija ir padidėja svoris, ypač kai jiems leidžiama vartoti skanią dietą su dideliu riebalų kiekiu.120, panašus į insulino receptorių išmušimo iš VTA padarinius. Be to, centrinis BDNF išeikvojimas yra susijęs su dideliu NAc signalų dopamino trūkumu, o tai rodo, kad BDNF, kaip ir insulinas, yra būtinas norint palaikyti tinkamą mezolimbinio dopamino signalo perdavimo lygį.120. Įdomu tai, kad be ūmaus slopinančio leptino poveikio VTA dopamino turinčių neuronų ir maitinimo elgesio, aprašyto aukščiau109, 121, hiperfagiška ob / ob Pelėse, kuriose sutrinka leptino signalizavimas, yra mažesnis tirozino hidroksilazės lygis smegenų vidurinės smegenų dopamino neuronuose - svarbiausiame dopamino biosintezės fermente.108. ob / ob Pelėms taip pat sumažėjo dopamino išsiskyrimas į NAc108 ir sumažėjusios somatodendritinės vezikulinės dopamino atsargos VTA122. Šie dopamino signalizacijos trūkumai yra normalizuojami gydant egzogeniniu leptinu108. Kartu šios išvados rodo, kad insulinas, BDNF ir leptinas, kurie visi gali signalizuoti per PI3K – serino / treonino kinazės AKT – mTOR kaskadą, yra būtini tinkamai dopamino gamybai ir signalo perdavimui. Jų veiksmų trūkumai sutrikdo mezoaccumbens dopamino sistemą ir padidina gyvūno polinkį per daug vartoti skanų riebų maistą ir išsivystyti nutukimą. Skirtingai nei malonaus maisto motyvacinės savybės ir svorio padidėjimas pelėms su sutrikusiu insulino, BDNF ar leptino signalu VTA, šios pelės rodo sumažėjusį jautrumą motyvuojančiam ir psichomotoriniam stimuliuojančiam kokaino ir amfetamino poveikiui108, 117. Be to, PI3K – AKT – mTOR signalizacijos kaskados sutrikimas VTA, pasiektas vyraujant vyraujančiam neigiamam insulino receptoriaus substratui 2 (IRS2) baltymui, susilpnina kokaino ir morfino pelėms teikiamas naudingas savybes.123, 124. Taigi gali būti, kad insulino, BDNF ir leptino signalizacijos sutrikimas VTA ne tik padidina polinkį nutukti, o tai gali atspindėti hedoninį persivalgymą siekiant įveikti neigiamą afektinę būseną, susijusią su sutrikdytu vidurinės smegenų dalies dopamino signalizavimu.1, bet taip pat sumažėja jautrumas priklausomybę sukeliančių narkotikų, tokių kaip kokainas ar morfinas, teikiamoms savybėms.

Insulino signalizacija striatumoje. Insulinas padidina DAT išraišką ir funkciją striatumoje kanoniniu IRS – PI3K keliu125. Be to, insulinas stiprina slopinantį kokaino poveikį dopamino išsiskyrimui iš striatos gabaliukų - šį poveikį slopina PI3K slopinimas.125. Įdomu tai, kad tiesioginė insulino infuzija į NAc sustiprina impulsyvaus elgesio su žiurkėmis, kurios yra gydomos kokainu, atsiradimą.125, išmatuota atliekant penkių pasirinkimų nuosekliosios reakcijos laiko užduotį. Yra žinomas didelis impulsyvumo lygis atliekant šią užduotį, kad būtų galima prognozuoti, jog žiurkėms būdingas elgesys su kompulsiniu kokainu126, ir žmonėms, kurių impulsyvumas yra iš esmės aukštas, padidėja priklausomybės nuo narkotikų ar nutukimo rizika127. Taigi insulinas, signalizuojantis apie striatumą, gali paveikti priklausomybę nuo priklausomybės per IRS – PI3K – AKT – mTOR kaskadą. Minėjimą, kad PI3K-AKT-mTOR kaskados vaidina priklausomybę, taip pat palaiko išvados, kad farmakologinis mTOR signalo slopinimas naudojant rapamiciną, ypač NAc, sumažina kokaino motyvacines savybes žiurkėms ir pelėms128. Galiausiai žinoma, kad PI3K – AKT – mTOR kelias vaidina svarbų vaidmenį gydant ilgalaikę depresiją (LTD).129, procesas, kurio metu sinapsinis stiprumas tarp neuronų ištisai sumažėja. „Striatal LTD“ taip pat priklauso nuo endokannabinoidų ir metabotropinių glutamato receptorių signalizacijos ir pereinamojo receptorių potencialo katijonų kanalo pogrupio V nario 1 (TRPV1) kanalo, kurie visi, kaip žinoma, reguliuoja priklausomybę sukeliančių vaistų teikiamas naudingas savybes ir motyvaciją vartoti skanų maistą. Įdomu tai, kad atsisakymas savarankiškai vartoti kokaino gali sukelti LTD indukcijos trūkumą striatumoje130 kartu su tuo sumažėja PI3K – AKT – mTOR signalizacijos kaskados pagrindinių komponentų strijainė išraiška131. Šis LTD deficitas ilgą laiką susilaikant nuo kokaino savaiminio vartojimo žiurkėms laipsniškai atsistato130. Tačiau nesėkmė atkurti strijato LTD po ilgesnės trukmės galimybės gauti kokainą yra susijusi su priklausomybę sukeliančiu elgesiu130. Galiausiai vadinamosiose vakarietiškose dietose, kuriose gausu rafinuoto cukraus ir riebalų, trūksta omega 3 riebalų rūgščių, todėl nutukusiems žmonėms labai dažnai trūksta šios būtinos maistinės medžiagos.132. Pelių Omega 3 trūkumas sukelia ryškų LTD stygius stygius132, leidžia manyti, kad strijato LTD deficitas, atsirandantis dėl dietos trūkumo, gali prisidėti prie priklausomybės nuo narkotikų ir nutukimo.

Nutukimo ir narkomanijos uždegimas

Atsirandantys įrodymai rodo, kad nuo PI3K – AKT – mTOR priklausomos LTD indukcija smegenyse yra kritiškai priklausoma nuo kaspazės 3 - signalinės molekulės, dalyvaujančios uždegime ir apoptozėje. Tiksliau, suaktyvinus NMDA receptorius, reaguojant į sinapsinį aktyvumą, padidėja tarpląstelinis kalcio kiekis, kuris suaktyvina nuo kalcio priklausomą fosfatazės kalcineuriną.133. Tai savo ruožtu padidina citochromo išsiskyrimą c iš mitochondrijų per mechanizmą, priklausomą nuo proapopotinių veiksnių BCL-XL (BCL2 ląstelių mirties antagonistas), XIAP (bakulovirusinio IAP pakartotinio baltymo 4) ir apoptozės reguliatoriaus BAX133, 134. Citochromas c savo ruožtu aktyvuoja kaspazę 3, kuri tada reguliuoja AMPA receptorių subvienetų paviršiaus išraišką ir indukuoja LTD per AKT kelią133, 134. Svarbu tai, kad kaspazė 3 vaidina svarbų vaidmenį uždegiminių signalų smegenyse srityje, įskaitant striatomos ir vidurinės smegenų dopamino vietas135, 136, teigdama, kad uždegiminiai keliai smegenyse taip pat gali prisidėti prie priklausomybės nuo narkotikų ir nutukimo.

Branduolinis faktorius-KB, nurodantis nutukimą ir priklausomybę. Uždegiminių signalų kaskadų inicijavimas suaktyvina branduolinį faktorių-KB (NF-κB), transkripcijos faktorių, kuris padidina uždegimą sukeliančių citokinų ir kitų genų, dalyvaujančių ląstelių reakcijose į pažeidimus, infekciją ir stresą, transkripciją (Pav 5). Adipocitai gamina daugybę uždegiminių citokinų, o nutukimas paprastai susijęs su lėtiniu periferinių audinių uždegimo būsenos137. Smegenų vietų, kurios yra susijusios su maisto vartojimu, uždegimas gali atlikti svarbų vaidmenį nutukimo vystymesi. Pelėms, kurioms leidžiama vartoti riebalus ir turinčioms antsvorio ob / ob pelės, NF-κB kinazės subvieneto β (IKKB) inhibitoriai –NF-κB signalizacijos yra nenormaliai padidėjusios mediobazinio pogumburio (MBH) neuronuose.138. Be to, genetinis IKKB – NF-κB signalų sutrikimas MBH, o ypač su agouti susijusiais peptido (AgRP) neuronais šioje vietoje (Pav 1) apsaugo peles nuo nutukimo, kai leidžiama valgyti dietą, kurioje yra daug riebalų138, kadangi negimdinis IKKB – NF-κB signalo aktyvinimas MBH sukelia centrinį atsparumą insulinui ir leptinui (pagrindiniai nutukimo fiziologiniai požymiai)138. Smegenims būdingas MYD88, svarbaus adapterio baltymo, ištrynimas, per kurį rinkliavos pavidalo receptoriai (pagrindiniai įgimtos imuninės sistemos komponentai) suaktyvina NF-κB signalizaciją, taip pat apsaugo peles nuo svorio padidėjimo ir atsparumo leptinui vystymąsi, kai vartojama riebi dieta139, toliau remdamas uždegiminių signalų teikimą smegenyse. Be persivalgymo, sustiprėjęs NF-κB signalizavimas pagumburyje, ypač MBH POMC neuronuose, gali sukelti kitus su nutukimu susijusius sutrikimus, tokius kaip hipertenzija.140. Nutukimas taip pat buvo susijęs su uždegimu ekstrahipotalaminėse smegenų vietose, susijusiose su hedoniniais maitinimo elgesio aspektais. Taikant MRT, nutukusiems žmonėms buvo nustatytas lėtinis OFC uždegimas - svarbi smegenų vieta, kuri skatina skonį teikiančio maisto skatinamąją vertę (žr. Aukščiau).141. Remiantis šiais duomenimis, buvo pasiūlyta, kad uždegimas žievės smegenų vietose, taip pat galūnių, striatos ir vidurinės smegenų vietose, kurios yra susijusios su malonaus maisto vartojimo reguliavimu, gali prisidėti prie nutukimo vystymosi.

5 pav | Branduolinio faktoriaus-KB signalizacija ir jo reguliavimas SIRT1.

5 paveikslas: Branduolinio faktoriaus-KB signalizacija ir jo reguliavimas SIRT1. Deja, negalime pateikti prieinamo alternatyvaus teksto. Jei jums reikia pagalbos norint pasiekti šį vaizdą arba gauti teksto aprašymą, susisiekite su npg@nature.comImuninis, uždegiminis ir streso signalai striatumoje susilieja su Branduolinio faktoriaus-KB (NF-KB) kinazės subvieneto β (IKKB) inhibitoriumi. Neuronų aktyvumas, suaktyvinamas reaguojant į kokaino, neurotropinų ar glutamato perdavimą, taip pat suaktyvina IKKB. Tada IKKB fosforilina IκB. IκB yra pagrindinis slopinamasis faktorius, kuris išlaiko NF-κB (paprastai dimerinį kompleksą, apimantį p65 ir p50 subvienetus) citoplazmoje ir neleidžia jo aktyvacijai bei perkėlimui į branduolį. IKB fosforilinimas naudojant IKKB lemia IκB viskozitizaciją ir proteolizę, todėl NF-κB gali laisvai persikelti į branduolį. IκB taip pat gali fosforilinti kitos kinazės, susijusios su sinapsiniu plastiškumu, priklausomybe nuo narkotikų ir šėrimo elgsena, įskaitant RAF proto onkogeno serino / treonino baltymo kinazę (RAF1), baltymo kinazę A (PKA), kazeino kinazę 2 (CK2), baltymą. kinazės C (PKC) ir nuo kalcio / kalmodulino priklausomo II tipo baltymo kinazės (CaMKII). Branduolyje aktyvuotas NF-κB jungiasi su atsakymo elementais į NF-κB reaguojančių genų promotorius, tokius kaip histono deacetilazės (HDAC), CREB jungiantis baltymas (CBP) ir p300. Peroksisomų proliferatorių suaktyvintas receptorius γ (PPARγ) turi priešuždegiminį poveikį, nes slopina NF-κB aktyvumą, greičiausiai, sekvestruodamas pagrindinius transkripcijos koaktyvatorius, tokius kaip p300 ir CBP. Panašiai nuo NAD priklausomas deacetilazės sirtuinas 1 (SIRT1) turi priešuždegiminį poveikį, nes gali deacetilioti NF-κB p65 subvienetą ir slopinti jo aktyvumą. Ac, acetilas; NEMO, NF-κB esminis moduliatorius; Ub, ubikvitinas.


Kokainas ir kiti piktnaudžiavimo narkotikai taip pat gali sukelti uždegiminį atsaką smegenyse. Pelėms kokainas suaktyvina NF-κB signalizaciją NAc142, 143, dėl kurio padidėja BDNF lygis ir padidėja jautrumas kokainui142. Kokaino sukeltas NF-κB signalizavimas taip pat sukėlė NAc struktūros rekonstrukciją, todėl NAc neuronuose padaugėjo dendritinių stuburo.142, kuris gali būti adaptyvus atsakas, padidinantis pažeidžiamumą priklausomybėms142. Be kokaino, alkoholio vartojimas taip pat suaktyvina NF-κB signalizaciją smegenyse, todėl buvo teigiama, kad tai prisideda prie alkoholizmo vystymosi144.

SIRT1 nutukimas ir priklausomybė. Atsižvelgiant į NF-κB signalizacijos svarbą didėjant svoriui ir gaunant atlygį už vaistą, galbūt nenuostabu, kad baltymai, kurie reguliuoja NF-κB signalizaciją, pavyzdžiui, nuo NAD priklausomas deacetilazės sirtuinas 1 (SIRT1), taip pat yra susiję su nutukimu ir priklausomybe nuo narkotikų. . SIRT1 turi priešuždegiminį poveikį, pirmiausia per decetilindamas ir slopindamas p65 NF-κB subvienetą.145. Genetinė variacija SIRT1 genas yra susijęs su mažesniais KMI balais žmonėms145, o genetinė SIRT1 abliacija hipotalaminiuose POMC neuronuose padidina pelių jautrumą dietos sukeltam nutukimui, nes sumažėja energijos sąnaudos.146. Kokainas padidina SIRT1 ekspresiją striatumoje147 ir resveratrolio sukeltas SIRT1 aktyvumas sustiprina kokaino motyvacines savybes147. Šie duomenys rodo, kad pagumburyje ir striatumoje esantis SIRT1 atitinkamai reguliuoja maisto ir vaistų vartojimą. Įdomu bus išsiaiškinti, ar šie veiksmai yra susiję su NF-κB signalizavimu, ir ar SIRT1 aktyvumas striatumoje taip pat reguliuoja skoningo maisto hedonines savybes.

Naujos nutukimo ir priklausomybių tyrimų perspektyvos

Varginantys nauji stebėjimai atskleidžia naujų sistemų ir biologinių procesų, kurie taip pat gali būti nutukimo ir priklausomybės, žvilgsnius. Pavyzdžiui, cirkadiniai ritmai gali įtakoti smegenų atlygio grandinių jautrumą ir taip reguliuoti maitinimąsi maistu bei narkotikų vartojimą. Transkripcijos faktoriai CLOCK ir BMAL1 yra pagrindiniai pagrindinio Cirkadinio laikrodžio komponentai, esantys pogumburio suprachiasmatiniame branduolyje (SCN). CLOCK mutantinės pelės yra nutukusios148, yra jautresni kokaino atlygiui nei laukinio tipo pelės ir parodo didesnį vidurinių smegenų dopamino neuronų jaudrumą149. Todėl bus įdomu nustatyti, kaip CLOCK – BMAL reguliuojami genai veikia maistą ir vaistus.

RNR redagavimas yra post-transkripcinis procesas, kurio metu adenozino liekanos subrendusių mRNR nuorašų sekose yra paverčiamos į inoziną, o tai gali pakeisti perkelto baltymo aminorūgščių kodą150. RNR redagavimą katalizuoja dvigrandės RNR specifinės adenozino deaminazės (ADAR), ir galbūt geriausiai žinomas mRNR nuorašas, kuriam RNR redaguojama smegenyse, yra serotoninas 2C (5-HT2C) receptorius151. Sutrikęs ADAR2 aktyvumas pelėms (žinoma, kad ADAR2 keičia AMPA ir kainato glutamato receptorių subvienetus), sukelia hiperfagiją ir nutukimą pelėms. Be to, maža branduolinė RNR HBII 52 kontroliuoja 5HT redagavimą2C Receptoriai152HBII 85 chromosominės mikrodelecijos prisideda prie Neurodevelopmental sutrikimo Prader – Willi sindromo ypatybių153, kurio pagrindinis simptomas yra nutukimas. MikroRNR taip pat dalyvauja genų ekspresijos reguliavime po transkripcijos. Atsiranda pagrindinis mikroRNR vaidmuo reguliuojant kokaino motyvacines savybes žiurkėms ir pelėms.154. Jie taip pat labai paveikė adipogenezę, gliukozės metabolizmą ir signalizavimą apie insuliną. Tačiau labai mažai žinoma apie vaidmenį maitinantis.

Peroksisomų proliferatorių suaktyvinto γ (PPARγ) agonistai, tokie kaip rosiglitazonas (Avandia; GlaxoSmithKline plc), yra naudojami kaip jautrinantys insuliną agentai 2 tipo diabetui gydyti. PPARγ taip pat reguliuoja adipogenezę, o vienas iš pagrindinių PPARγ agonistų šalutinių poveikių yra svorio padidėjimas, ypač nukreipiant į PPARγ, kuris yra išreiškiamas smegenyse155, 156. PPARγ sąveikauja su žinomais vaistų vartojimo reguliatoriais, įskaitant NF-κB (Pav 5), SIRT1 ir CDK5 bei PPARγ agonistai sumažina alkoholio vartojimą ir sušvelnina į recidyvus panašų elgesį157. Taigi bus svarbu suprasti tikslius mechanizmus, kuriais PPARγ ir kiti branduolinio hormono receptoriai reguliuoja maisto ir vaistų vartojimą, ir nustatyti, ar jie veikia tais pačiais signalizacijos keliais.

Galiausiai piktnaudžiavimo vaistais metu sumažėja neurogenezė - procesas, kurio metu gimsta ir bręsta nauji neuronai suaugusių graužikų smegenyse.158. Panašiai, naujagimių neuronų apoptozė, esanti uoslės lemputėje, procesas, kuris gali reguliuoti su kvapu susijusią atmintį, padidėja pelėms pogimdyviniu laikotarpiu159. Tai rodo, kad uoslės lemputės ir galbūt kitų smegenų sričių neurogenezė gali prisidėti prie šėrimo elgsenos ir narkotikų vartojimo aspektų. Taigi bus svarbu ištirti naujų smegenų neuroplastiškumo ir genų reguliavimo mechanizmų indėlius į hedoninius maitinimo elgesio aspektus ir priklausomybę sukeliančių vaistų naudingas savybes.

Santrauka

Kaip aptarta šioje apžvalgoje, daugelis tų pačių smegenų sistemų reguliuoja maisto vartojimą ir narkotikų vartojimą, o panašias adaptacines reakcijas smegenų atlygio sistemose gali sukelti piktnaudžiavimo narkotikai ir skanus maistas. Dėl šios priežasties nutukimas dabar dažnai suprantamas kaip įtaigus elgesio būdas, panašiai kaip narkomanija. Taigi mūsų supratimas apie neurobiologinius narkomanijos mechanizmus gali suteikti euristinį pagrindą iššifruoti motyvacinius nutukimo variklius. Galiausiai, dabar daug dėmesio skiriama skanaus maisto poveikio smegenų atlygio grandinėms, susijusioms su narkomanija, apibrėžimui. Tačiau taip pat verta apsvarstyti atvirkštinį ryšį tarp homeostatinio maitinimo grandinių pagumburyje ir smegenų kamiene reguliuojant priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimą. Nikotinas ir kiti piktnaudžiavimo narkotikai gali paskatinti pagumburio maitinimąsi ir taip paveikti svorio augimą160. Intriguojanti galimybė, kad šie pagumburio maitinimo ciklai taip pat gali reguliuoti atlygį už narkotikus ir prisidėti prie priklausomybę apibūdinančių narkotikų vartojimo kontrolės praradimo.

viršus

Padėka

Autorius remiamas JAV Nacionalinio kovos su narkotikais instituto (NIDA) dotacijomis. Tai rankraščio numeris 21309 iš „The Scripps Research Institute“.

Konkuruojančių interesų pareiškimas

Autorius nedeklaruoja jokių konkuruojančių finansinių interesų.

viršus

Nuorodos

  1. Kenny, PJ Priemokos mechanizmai nutukimui: naujos įžvalgos ir ateities kryptys. Neuronas 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Dėl instrumentinės kondicionuojamos reakcijos, kurią sukelia elektrinis pagumburio stimuliavimas. Mokslas 130, 336 – 337 (1959).

  3. Willas, MJ, Prattas, WE ir Kelley, AE Farmakologinis labai riebaus šėrimo, kurį sukelia opioidų stimuliacija ties vidurio striata, apibūdinimas. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suenas, VM ir Robertsas, SB Biologinis elgesys daro įtaką energijos suvartojimui ir suaugusiojo svorio padidėjimui. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Padidėjęs porcijų dydis sąlygoja ilgalaikį suvartojamos energijos kiekį per 4 d normalaus svorio ir viršsvorio turintiems vyrams ir moterims.. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Bentonas, D. Priklausomybės nuo cukraus tikimybė ir jo vaidmuo nutukus ir valgant. Klin. Mityba. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsika, JA ir Pelchat, ML Priklausomybė nuo maisto: teisinga ar klaidinga? Curr. Nuomonės. Gastroenterolis. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Varvikas, ZS Riebalų dietos hiperfagijos priežasčių patikrinimas: mechanistinė ir elgesio dalis. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Virškinimo trakto nervų sistemos afferentų vaidmuo kontroliuojant maisto vartojimą: dabartinės perspektyvos. Mityba 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Smegenų mechanizmai, kuriais grindžiamas skonis ir apetitas. Philas. Trans. R Soc. Lond. B serija 361, 1123 – 1136 (2006).
    Puiki neurocirkuliacijų, reguliuojančių maisto skonio suvokimą, apžvalga.

  11. Mažas, DM, Zatorre, RJ, Dagheris, A., Evansas, AC ir Jonesas-Gotmanas, M. Smegenų veiklos pokyčiai, susiję su šokolado valgymu: nuo malonumo iki baimės. Smegenys 124, 1720 – 1733 (2001).
    Svarbus dokumentas, kuriame nurodomos smegenų sistemos, dalyvaujančios sotumo ugdyme, ir vietos, kurios yra įdarbinamos siekiant apriboti tolesnį vartojimą.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Atlygis, dopaminas ir maisto suvartojimo kontrolė: įtaka nutukimui. „Cogn“ tendencijos. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Visceraliniai afferentai tiesiogiai suaktyvina katecholamino neuronus pavienio trakto branduolyje. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Sumažėjęs jautrumas žiurkių žarnyno oleato sotumo poveikiui, pritaikytam dietai su riebiu maistu. Esu. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovanas, MJ, Paulino, G. & Raybouldas, JE Užpakalinių smegenų neuronų suaktyvinimą reaguojant į virškinimo trakto lipidus silpnina pelės, turinčios daug riebalų, turinčios daug energijos ir linkusios į dietos sukeltą nutukimą.. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smithas, RJ ir Astonas-Jonesas, G. Noradrenerginis perdavimas išplėstoje amygdaloje: vaidmuo didinant vaistų vartojimą ir atkrytį užsitęsusio narkotikų susilaikymo metu. Smegenų struktūra. Veikia. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koobas, G. ir Kreekas, MJ Stresas, vaistų atlyginimo būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Esu. J. Psichiatrija 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simonsas, CT, Boucher, Y., Carstensas, MI ir Carstensas, E. Nikotino slopinamas neuronų atsakas į vienatinio trakto branduolį. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Išminčius, RA ir Kiyatkinas, EA Diferencijuojami greiti kokaino veiksmai. Neurosci gamta. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritinis intraveninio nikotino periferinių veiksmų vaidmuo tarpininkaujant jo pagrindiniam poveikiui. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Svarbus dokumentas, įrodantis, kad nikotino ne smegenų veiksmai gali prisidėti prie jo stiprinamųjų savybių. Tai rodo, kad priklausomybę sukeliantys vaistai gali veikti periferiniais mechanizmais, sukeliančiais priklausomybę.

  21. Olsonas, VG et al. Noradrenerginio signalo, kurį sukelia branduolio traktas solitarius, vaidmuo tarpininkaujant opiatų apdovanojimui. Mokslas 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfsas, JM, Zhu, Y., Druhanas, JP ir Astonas-Jonesas, G. Ventraliniame priekiniame smegenų dalyje esantis noradrenalinas yra kritiškas opiatų nutraukimo sukeltai baimei. Gamta 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harrisas, GC ir Astonas-Jonesas, G. Suaktyvinimas išplėstoje amygdala atitinka pakitusį hedoninį apdorojimą užsitęsusio morfino pasitraukimo metu. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Uoslės ir visceralinės projekcijos į vienišų takų branduolį. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomberis, A. et al. Magnetiniu būdu sukeltas žiurkių nervo stimuliavimas ir maitinimas. J. Physiol. „Pharmacol“. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowltonas, R., Morawetzas, R. & Kuzniecky, R. Svorio mažėjimas, susijęs su vagos nervo stimuliacija. Neurologija 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Nutukusių asmenų skrandžio stimuliacija suaktyvina hipokampą ir kitus regionus, susijusius su smegenų atlygio grandine. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Erteltas, TW et al. Piktnaudžiavimas alkoholiu ir priklausomybė prieš ir po bariatrinių operacijų: literatūros apžvalga ir pranešimas apie naują duomenų rinkinį. Surg. Obai. Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. CFos ir ΔFosB imunoreaktyvumo indukcija žiurkės smegenyse stimuliuojant vagalinį nervą. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunezas, C. et al. FosB / ΔFosB indukcija smegenų streso sistemose, susijusioms su morfino priklausomybe ir nutraukimu. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumbergas, D., Lucibello, FC, Schuermannas, M. ir Mulleris, R. Alternatyvus fosB transkriptų sujungimas lemia diferencijuotai ekspresuojančias mRNR, koduojančias funkciniu požiūriu antagonistinius baltymus. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClungas, Kalifornija ir „Nestler“, EJ Genų ekspresijos ir kokaino atlygio reguliavimas CREB ir ΔFosB. Gamta Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanokortino neuronus branduolio trakte solitarius aktyvuoja visceraliniai afferentai: reguliavimas cholecistokininu ir opioidais.. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanokortino geno perkėlimas į vienatvės takelio branduolį, bet ne arkinis branduolys, palengvina lėtinį dietos sukeltą nutukimą. Neurologijos 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holstas, Dž Į gliukagoną panašaus peptido 1 fiziologija. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turtonas, MD et al. Į gliukagoną panašaus peptido1 vaidmuo centriniame šėrimo reguliavime. Gamta 379, 69 – 72 (1996).
    Svarbus dokumentas, rodantis, kad NTS gaminamas GLP1 gali kontroliuoti maisto vartojimą. Norint nustatyti, ar GLP1 taip pat reguliuoja vaistų vartojimą, reikės papildomų tyrimų.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogeninis užpakalinių smegenų gliukagono tipo peptido1 receptorių aktyvinimas padeda kontroliuoti maisto vartojimą, tarpininkaujant skrandžio sotumo signalams.. endokrinologija 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagija ir padidėjęs riebalų kaupimasis naudojant du lėtinio CNS gliukagono tipo peptido1 funkcijų praradimo modelius.. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Tarpląsteliniai signalai, slopinantys užkandžiavimą maistu, sukeliantį užpakalinių smegenų gliukagono tipo peptido1 receptoriaus aktyvavimą. Ląstelių metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulius, parlamentaras Neuroninis atlygio ir potraukio pagrindas - homeostatinis požiūris. Dialogai Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM ir Kenny, PJ Dopamino D2 receptoriai, priklausantys nuo priklausomybės nuo atlygio disfunkcijos ir priverstinio mitybos nutukusių žiurkių \ t. Gamta Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Šis straipsnis parodo, kad skanaus maisto vartojimas gali tapti kompulsyvus panašiai, kaip priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimas gali būti kompulsyvus. Tai patvirtina hipotezę, kad nutukimas ir priklausomybės turi bendrus pagrindinius mechanizmus.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Nuo opioidų priklausomas priešlaikinis neigiamas kontrastas ir į pūslę panašus valgymas žiurkėms, turinčioms ribotą galimybę gauti labai mėgstamą maistą. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Šis dokumentas parodo, kad žiurkės perkels savo norus į labiausiai patinkančius daiktus ir atmes mažiau skoningą alternatyvą, net tokią, kurią anksčiau buvo lengvai suvartojusios, po tam tikro laiko, kai buvo veikiamos labiau patinkančios prekės. Autoriai rodo, kad šį vadinamąjį neigiamą kontrastinį poveikį reguliuoja opioidiniai receptoriai.

  43. Linas, JY, Romanas, C. ir Reilly, S. Insulinė žievė ir vienas po kito einantis neigiamas kontrastas žiurkėms. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Išskirtiniai toksiškieji gaktalinio thalamus pažeidimai neleidžia tuo pačiu metu paveikti kontrasto, tačiau pašalina numatomą neigiamą kontrastą: įrodymai dėl atminties trūkumo. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmannas, S. et al. Nutukusios smegenys: kūno masės indekso ir jautrumo insulinui ryšys su ramybės būsenos tinklo funkciniu ryšiu. Hum. Brain Mapp. Balandis 21 2011 („doi“: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Atlygio santykis nuo suvartoto maisto ir numatomo suvartojimo su nutukimu: funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Jaunimas, kuriam gresia nutukimas, rodo, kad maistas labiau suaktyvina striatralinius ir somatosensorinius regionus. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Pagrindinis dokumentas, rodantis, kad būdingi smegenų signalizacijos skirtumai gali lemti žmonių nutukimą.

  48. Wang, Z. et al. Lėtinių rūkalių nervų nervų substratai, susilaikantys nuo abstinencijos. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Žala insuliui trukdo priklausomybę nuo rūkymo. Mokslas 315, 531 – 534 (2007).
    Svarbus dokumentas, kuriame teigiama, kad izoliacija gali būti susijusi su narkomanija.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM ir Kenny, PJ Insulinis hipokretino perdavimas reguliuoja atlygį už nikotiną. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktyvavus interocepcinę izoliaciją, sutrikdomas ličio sukeltas potraukis vaistams ir negalavimas. Mokslas 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhnas, I. ir Steineris, H. Ilgalaikis genų ekspresijos reguliavimas kortikostrijatinėse grandinėse po pakartotinio gydymo kokainu suaugusioms žiurkėms: poveikis zif 268 ir homerui 1a. Euras. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltzas, Kalifornija, „Bremer“, QZ, „Landry“, CF ir Kelley, AE Su maistu susiję užuominos keičia priekinio smegenų funkcinį ryšį, įvertinant tiesioginę ankstyvą genų ir proenkefalino ekspresiją. „BMC Biol“. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Padidėjęs histono acetiltransferazės ir lizino acetiltransferazių aktyvumas ir dvifazis ERK / RSK kaskados aktyvavimas izoliuotoje žievėje mokantis naujo skonio. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parkeris, KE, Ramsey, AK ir „Schachtman“, TR Metabotropinis glutamato receptorius 5 mokantis sąlygoto skonio norėjimo. Neurobiol. Mokytis. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Specifinis ir diferencinis mitogenų suaktyvintų baltymų kinazės kaskadų aktyvinimas dėl nepažįstamo skonio elgiantis žiurkės salos žievėje. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funkcinis umami skonio įvaizdis: kas daro umamį malonų? Esu. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE ir Vosgerau, J. Mintis apie maistą: įsivaizduojamas vartojimas sumažina faktinį vartojimą. Mokslas 330, 1530 – 1533 (2010).
    Intriguojančios išvados, leidžiančios manyti, kad protinės reprezentacijos apie tam tikro maisto produkto suvartojimą gali būti pakankamos, kad sukeltų sotumą, jei maisto produktas faktiškai nevalgomas. Straipsnyje pabrėžiama aukštesnės eilės žievės smegenų vietų svarba reguliuojant tam tikrų maisto produktų santykinę skatinamąją vertę.

  59. Salzmanas, CD ir „Fusi“, S. Emocijos, pažinimas ir psichinės būsenos vaizdavimas amygdaloje ir prefrontalinėje žievėje. Annu. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Mažai dopamino striatrijos D2 receptoriai yra susiję su prefrontiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Svarbus dokumentas, įrodantis, kad pakitęs D2 receptorių tankis striatumoje yra susijęs su pakitusia žievės veikla nutukusiems asmenims, o tai gali turėti įtakos jų gebėjimui kontroliuoti suvartojamo maisto kiekį.

  61. Woolley, JD et al. Nepilnas valgymas yra susijęs su dešinės orbitofrontalinsularstriatal atrofija priekinėje -emporalinėje demencijoje. Neurologija 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghianas, K. ir Baldo, BA Hiperfagijos ir angliavandenių vartojimo indukcija stimuliuojant mu-opioidinius receptorius priekinės žievės apibrėžtose vietose. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantakas, KM, Mashhoonas, Y., Silvermanas, DN, Janesas, „AC & Goodrich“, CM Orbitofrontalinės žievės ir stuburo slankstelio vaidmuo reguliuojant nuo dozės priklausomą savavališko kokaino poveikį. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke'as, KA, Franzas, TM, Milleris, DN & Schoenbaumas, G. Orbitofrontalinės žievės vaidmuo siekiant laimės ir konkretesnių apdovanojimų. Gamta 454, 340 – 344 (2008).

  65. Kriaušės, A., Parkinsonas, JA, Hopewellas, L., Everittas, BJ ir Robertsas, AC Orbitofrontalinės, bet ne medialinės prefrontalinės žievės pakitimai sutrikdo primatais sutvirtintą sutvirtėjimą. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutchesonas, DM ir Everittas, BJ Atrankinių orbitofrontalinės žievės pažeidimų poveikis žiurkėms ieškant lazeriu kontroliuojamo kokaino. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George'as, O., Mandyamas, CD, Wee, S. & Koobas, GF Dėl ilgesnio savarankiško kokaino vartojimo atsiranda ilgalaikis nuo priekinės smegenų žievės priklausomas darbinės atminties sutrikimas. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. ir Moghaddam, B. Ląstelių adaptacijos progresavimas medialinėje prefrontalinėje ir orbitofrontalinėje žievėje, reaguojant į pakartotinį amfetaminą. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Orbitofrontalinės žievės vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų: ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Biol. Psichiatrija 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, Kalifornija et al. ΔFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje yra tolerancija kokaino sukeliamoms kognityvinėms disfunkcijoms.. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, Kalifornija et al. Padidėjęs impulsyvumas atsisakius savarankiško kokaino vartojimo: ΔFosB vaidmuo orbitofrontalinėje žievėje. Cereb. „Cortex“ 19, 435 – 444 (2009).
    Puikus įrodymas, kad adaptyvios reakcijos OFC, reaguojant į piktnaudžiavimo narkotikus, gali paveikti sudėtingas elgesio būsenas, o tai savo ruožtu gali turėti įtakos pažeidžiamumui formuojant kompulsyvų narkotikų ieškomą elgesį.

  72. Sclafani, A. Teigiama pooperacinio elgesio su prarijus kontrolė. Apetitas 36, 79 – 83 (2001).

  73. Renas, X. et al. Maistinių medžiagų pasirinkimas, kai nėra skonio receptorių signalų. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Apmokėjimas už maistą, jei nėra skonio receptorių signalizacijos. Neuronas 57, 930 – 941 (2008).
    Straipsnis, parodantis, kad skanu, nepaisant skonio, po valgio gaunamas skanus maistas gali padėti atsilyginti maistu ir skatinti maistą, kuriame yra daug makroelementų, tokių kaip riebalai ir cukrus.

  75. Perezas, Kalifornija et al. Pereinamasis receptorių potencialo kanalas, išreikštas skonio receptorių ląstelėse. Gamta Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotinas suaktyvina nuo TRPM5 priklausomus ir nepriklausomus skonio takus. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednovas, YA et al. Pelių savanoriškas alkoholio vartojimas yra svarbus saldaus skonio suvokimas. Genesas Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centrinė dopaminerginė grandinė, kontroliuojanti maisto vartojimą ir atlyginimą: įtaka nutukimo reguliavimui. Wiley tarpdisciplinas. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Mulleris, DL ir Unterwaldas, EM D1 dopamino receptoriai moduliuoja ΔFosB indukciją žiurkių striatumoje po pertraukiamo morfino vartojimo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestleris, EJ Apžvalga. Transkripciniai priklausomybės mechanizmai: ΔFosB vaidmuo. Philas. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegardenas, SL, Scottas, AN ir Bale'as, TL Ankstyvas labai riebios dietos poveikis skatina ilgalaikius dietos pokyčius ir centrinį atlygio signalą. Neurologijos 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP „Užkandžiavimas“ sukelia ilgalaikį HPA ašies streso reakcijų susilpnėjimą ir smegenų FosB / ΔFosB ekspresijos sustiprėjimą žiurkėms.. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. ΔFosB įtaka branduolio kaupimuisi natūraliam su atlygiu susijusiam elgesiui. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Šis straipsnis parodo, kad transkripcijos veiksnys, susijęs su priklausomybe, taip pat gali įtakoti natūralios naudos, tokios kaip maistas, vartojimą.

  84. Teegardenas, SL ir Bale'as, TL Maistinės pirmenybės sumažėjimas padidina emocionalumą ir riziką, kad maistas gali grįžti. Biol. Psichiatrija 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Antspaudas, JA, Mashoodhas, R., van Kampenas, JM ir Robertsonas, HA Dėl maisto ribojimo padidėja didžiausias kortikososterono lygis, kokaino sukeltas lokomotorinis aktyvumas ir ΔFosB raiška žiurkės branduolio akumuliatoriuose.. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olaussonas, p. et al. ΔFosB į branduolį accumbens reguliuoja sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Strijaus ląstelių tipui būdingas per didelis osFosB ekspresas sustiprina kokaino paskatą. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegardenas, SL, „Nestler“, „EJ & Bale“, TL Delta FosB sukeliami dopamino signalo pokyčiai yra normalizuojami geriant labai riebią dietą. Biol. Psichiatrija 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibbas, JA et al. Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Gamta 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumaras, A. et al. Chromatino rekonstrukcija yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas striatumo kokaino sukeltas plastiškumas. Neuronas 48, 303 – 314 (2005).

  91. Teiloras, JR et al. Cdk5 slopinimas branduolyje accumbens padidina kokaino lokomotorinį aktyvumą ir skatinamąjį motyvaciją. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduliuoja atlygį už kokainą, motyvaciją ir nervų nervo susijaudinimą. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuromokslas. Kinazė, slopinanti kokaino poveikį? Mokslas 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovičius, A. et al. Fosfatazės kaskada, kuria naudingi stimulai kontroliuoja nukleosomų reakciją. Gamta 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitschas, G., Jacobowitzas, DM ir Zamiras, N. Imunohistocheminis melanino koncentracijos hormono tipo peptido lokalizavimas žiurkės smegenyse. Brain Res. Bull. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hipokretinai: hipotalamui specifiniai peptidai, turintys neuroekscitacinį aktyvumą. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D et al. Melaniną koncentruojančio hormono vaidmuo centriniame mitybos elgesio reguliavime. Gamta 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, Dž. et al. Pelių oreksino neuronų genetinė abliacija sukelia narkolepsiją, hipofagiją ir nutukimą. Neuronas 30, 345 – 354 (2001).
    Svarbus dokumentas, rodantis, kad hipokretino perdavimas kontroliuoja maisto vartojimą.

  99. Georgescu, D. et al. Pagumburio neuropeptidas melaniną sukoncentruojantis hormonas veikia akumuliaciniame branduolyje, kad pakeistų maitinimo elgseną ir priverstinį plaukimą.. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. „Sears“, RM et al. Branduolio akumuliatorių aktyvumo reguliavimas pagumburio neuropeptido melaniną sukoncentruojančio hormono pagalba. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chungas, S. et al. Melaniną koncentruojančio hormono sistema moduliuoja kokaino atlygį. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zhengas, H., Pattersonas, LM ir Berthoudas, HR Oreksinas, signalizuojantis vidurinėje skilvelio srityje, reikalingas esant riebiam apetitui, kurį sukelia opioidų stimuliavimas. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina aktyvina fosfolipazę C, o baltymų kinazė - tarpininkaujant Ca2+ signalizavimas dopamino ventralinės pagrindinės srities neuronuose. Neuroreportas 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Casonas, AM et al. Oreksino / hipokretino vaidmuo ieškant atlygio ir priklausomybei: pasekmės nutukimui. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin tiesiogiai nukreipia į ventralinį tegmentalą, kad padidintų maisto motyvaciją. Neurologijos 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptinas reguliuoja striagos sritis ir žmonių valgymo elgesį. Mokslas 317, 1355 (2007).
    Puikus įrodymas, kad leptinas gali paveikti smegenų atlygio sistemų veiklą ir taip kontroliuoti maisto vartojimą.

  107. Figlewiczius, DP, Evansas, SB, Murphy, J., Hoenas, M. ir Baskinas, GD Insulino ir leptino receptorių ekspresija žiurkės ventralinėje pagrindinėje srityje / pagrindinė nigra (VTA / SN). Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fultonas, S. et al. Leogeninis mezoakumbenų dopamino kelio reguliavimas. Neuronas 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommelis, JD et al. Leptino receptorių signalizacija vidurinio smegenų dopamino neuronuose reguliuoja šėrimą. Neuronas 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Leptino veikimas veninėje pagrindinėje srityje siekiant sumažinti maisto suvartojimą priklauso nuo Jak2 signalizacijos. Esu. J. Physiol. Endokrinolis. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogersas, JA ir Yamada, H. Insulino ir leptino poveikis žandikaulio pagrindinėje srityje ir arkadiniame pagumburio branduolyje žiurkių patelių maistui ir smegenų atlygio funkcijai. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davisas, JF et al. Leptin reguliuoja energijos balansą ir motyvaciją veikdamas skirtingas nervų grandines. Biol. Psichiatrija 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C et al. StatxNUMX aktyvavimas leptinu laukinio tipo ir ob / ob pelių, bet ne db / db pelių pagumburyje. Gamtos genetika. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hymanas, SE ir „Nestler“, EJ Kokaino įtaka JAK-STAT keliui mezolimbinės dopamino sistemoje. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Insulino receptorių apibūdinimas ir reguliavimas žiurkių smegenyse. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulinas veikia skirtingose ​​CNS vietose, kad sumažintų ūmią sacharozės suvartojimą ir sacharozės vartojimą žiurkėms. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Insulino signalizacijos vaidmuo katecholaminerginiuose neuronuose kontroliuojant energetinę homeostazę. Ląstelių metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. ir Ohsawa, M. Cukrinio diabeto poveikis pelių metamfetamino sukeltai pirmenybei. Euras. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabetas sumažina limbinį tarpląstelinį dopaminą žiurkėms. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN ir Rios, M. Smegenų išvestas neurotrofinis faktorius reguliuoja hedoninį maitinimąsi veikdamas mezolimbinę dopamino sistemą. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Pagrindinį ir šėrimą sukeliantį dopamino išsiskyrimą žiurkės branduolio akumuliatoriuose slopina leptinas. Euras. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, dailininkas, T., Markas, GP ir Williamsas, JT Sumažėjo vezikulinių somatodendritinių dopamino atsargų pelėse, kuriose trūksta leptino. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. „Iniguez“, SD et al. Insulino receptoriaus substratas2, esantis veninėje pagrindinėje srityje, reguliuoja elgesio reakcijas į kokainą. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. IRS2-Akt kelias vidurinės smegenų dopamino neuronuose reguliuoja elgesį ir ląstelių reakciją į opiatus. Gamta Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulinas moduliuoja kokainui jautrų monoamino pernešėjo funkciją ir impulsyvų elgesį. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belinas, D., kovas, AC, Dalley, JW, Robbinsas, TW & Everittas, BJ Didelis impulsyvumas prognozuoja perėjimą prie kompulsinio kokaino vartojimo. Mokslas 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Alaus darykla, JA ir Potenza, MN Impulsų kontrolės sutrikimų neurobiologija ir genetika: santykiai su priklausomybe nuo narkotikų. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Branduolys, susidedantis iš žinduolių rapamicino signalizacijos tako, yra kritinis, kad būtų galima pakartotinai atstatyti kokainą ieškant žiurkių. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. ir Klannas, E. Norint, kad ilgalaikė depresija nuo metabotropinio glutamato receptorių priklausytų nuo rapamicino signalizacijos kelio, reikia suaktyvinti fosfoinositido 3kinaseAkt taikinį žinduoliams.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Perėjimas prie priklausomybės yra susijęs su nuolatiniu sinapsinio plastiškumo sutrikimu. Mokslas 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brownas, AL, Flynnas, JR, Smithas, DW ir Dayasas, CV Priklausomai nuo priklausomybės ir atkryčio pažeidžiamiems gyvūnams sinapsinio plastiškumo baltymų žemo lygio reguliuojama striačio geno ekspresija. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Mitybos omega3 trūkumas panaikina endokannabinoidų sukeliamas neuronų funkcijas. Gamta Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Straipsnyje parodyta, kad riebiose žuvyse esanti riebalų rūgštis gali paveikti signalus apie endokannabinoidus - svarbų smegenų atlygio sistemų komponentą.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Neapoptotinė BAD ir BAX funkcija atliekant ilgalaikę sinapsinio perdavimo depresiją. Neuronas 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Caspase3 aktyvacija per mitochondrijas reikalinga ilgalaikiai depresijai ir AMPA receptorių internalizavimui. Ląstelė 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Kaspazės signalizacija kontroliuoja mikroglijų aktyvaciją ir neurotoksiškumą. Gamta 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Striatūros uždegiminių mediatorių ir kaspazės3 aktyvinimas yra pagrindinis haloperidolio sukeltos orofacialinės diskinezijos pagrindas.. Euras. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. „Hotamisligil“, GS Uždegimas ir medžiagų apykaitos sutrikimai. Gamta 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Pagumburio IKKβ / NF-κB ir ER stresas per didelę mitybą sieja su energijos pusiausvyros sutrikimu ir nutukimu. Ląstelė 135, 61 – 73 (2008).
    Straipsnyje parodyta, kad cirkuliuojantys uždegiminiai citokinai gali paveikti pagumburio funkciją ir taip paveikti maistą.

  139. Kleinridders, A. et al. „MyD88“ signalizacijos CNS yra reikalingos riebalų rūgščių sukeltos atsparumo leptinui ir dietos sukeltam nutukimui išsivystyti.. Ląstelių metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Nutukimo ir hipertenzijos mechanizmų atjungimas nukreipiant į pogumburio IKK-β ir NFKB. Gamtos medicina 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Nutukimo sukeliamas uždegimas gali pažeisti smegenų grandinę, kuri reguliuoja maisto vartojimą. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Branduolinis faktorius κ B, reguliuojantis neuronų morfologiją ir kokaino atlygį. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Svarbus dokumentas, rodantis, kad smegenų atlygio sistemų uždegimas gali prisidėti prie priklausomybės nuo narkotikų.

  143. Ang, E. et al. Branduolio faktoriaus κB indukcija branduolių akumuliatoriuose lėtiniu kokaino vartojimu. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Įgulos, FT, Zou, J. & Qin, L. Įgimtų imuninių genų indukcija smegenyse sukuria priklausomybės neurobiologiją. Smegenys Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeungas, F. et al. NFkB priklausomos transkripcijos ir ląstelių išgyvenimo moduliacija SIRT1 deacetilaze. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetilazė POMC neuronuose reikalinga homeostatinei apsaugai nuo dietos sukelto nutukimo. Ląstelių metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Visame pasaulyje atlikta kromatino reguliavimo kokainu analizė atskleidžia sirtuinų vaidmenį. Neuronas 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turekas, JAV et al. Nutukimas ir metabolinis sindromas dieninių pelių, turinčių laikrodį, mutantams. Mokslas 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, Kalifornija et al. Dopaminerginio perdavimo ir kokaino atlygio reguliavimas genu Clock. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Genų reguliavimas per RNR redagavimą. Discovas. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Burns, CM et al. Serotonino-2C receptorių Gproteinų sujungimo reguliavimas RNR redaguojant. Gamta 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. ir Stamm, S. „SnoRNA HBII52“ reguliuoja alternatyvų serotonino receptoriaus 2C sujungimą. Mokslas 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Prader-Willi fenotipas, kurį sukelia tėvo nepakankamumas, HBII85 C / D dėžutės mažo branduolio RNR klasteriui. Gamtos genetika. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollanderis, JA et al. Striatalų mikroRNR kontroliuoja kokaino vartojimą per CREB signalizaciją. Gamta 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryanas, KK et al. Centrinės nervų sistemos PPAR-γ vaidmuo reguliuojant energijos balansą. Gamta Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Smegenų PPAR-γ skatina nutukimą ir yra reikalingas tiazolidindionų, sukeliančių jautrumą insulinui.. Gamta Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Šis straipsnis ir nuoroda 156 rodo, kad PPARγ smegenyse gali kontroliuoti maisto vartojimą.

  157. Stopponi, S et al. Branduolinių PPARγ receptorių aktyvinimas antidiabetiniu preparatu pioglitazonu slopina alkoholio vartojimą ir recidyvą į alkoholio paieškas. Biol. Psichiatrija 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC ir Eisch, AJ Dėl suaugusiųjų hipokampinės neurogenezės sumažėjimo priklausomybė nuo kokaino tampa gyvūninio modelio pažeidžiamumu. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Suaugusiųjų gimę neuronai iš uoslės svogūnėlių pašalinami pogimdyviniu laikotarpiu. Neuronas 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineuras, YS et al. Nikotinas sumažina suvartojamo maisto kiekį suaktyvinant POMC neuronus. Mokslas 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Bažnyčia, C. et al. Dėl per didelio Fto ekspresijos padidėja suvartojamo maisto kiekis ir nutukimas. Gamtos genetika. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Motinos riebalų dieta keičia dopamino ir opioidų genų metilinimą ir genų ekspresiją. endokrinologija 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Lėtinė riebi dieta skatina pogimdyminį epigenetinį mu-opioidų receptorių reguliavimą smegenyse. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Labai svarbus atradimas, leidžiantis manyti, kad DNR metilinimo pokyčiai gali įtakoti pažeidžiamumą priklausomybei.

  164. Dunnas, GA ir Bale'as, TL Motinos riebios dietos poveikis trečiosios kartos moters kūnui pasireiškia per motinos kilmę. endokrinologija 152, 2228 – 2236 (2011).
    Šiame svarbiame dokumente teigiama, kad dieta gali sukelti epigenetinius pakitimus, kurie gali įtakoti dietos pasirinkimą ir būti perduodami kartoms.

  165. Dallmanas, MF et al. Lėtinis stresas ir nutukimas: naujas požiūris į „patogų maistą“. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Kotonas, p. et al. CRF sistemos įdarbinimas tarpininkauja tamsioje kompulsinio valgymo pusėje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF CRF ir su CRF susijusių peptidų vaidmuo tamsiojoje priklausomybės pusėje. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Machtas, M. Didelės ir mažai energijos vartojančių patiekalų poveikis alkiui, fiziologiniams procesams ir reakcijoms į emocinį stresą. Apetitas 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswaldas, KD, Murdaughas, DL, Kingas, VL ir Boggiano, MM Motyvas skoningam maistui, nepaisant pasekmių, susijusių su gyvūninės mitybos modeliu. Vid. J. valgymo sutrikimas. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Haganas, MM et al. Naujas gyvūno per daug nevalgymo modelis: esminis sinergetinis praeities kalorijų ribojimo ir streso vaidmuo. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

viršus

Autorių ryšiai

  1. Floridos „Scripps Research Institute“, „130 Scripps Way“, Jupiteris, Florida 33458, JAV, Elgesio ir molekulinių neuromokslų laboratorija, Molekulinės terapijos ir Neuromokslų katedra.
    El-pašto adresas: [apsaugotas el. paštu]

Skelbiama internete 20 spalio 2011