Biol psichiatrija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2014 May 1“.
Paskelbta galutine redaguota forma:
Biol psichiatrija. 2013 gegužės 1; 73 (9): 819 – 826.
Paskelbta internete 2012 Oct 5. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
Abstraktus
Klausimas, ar nutukimas atspindi priklausomybę nuo didelio energijos kiekio maisto produktų, dažnai susiaurina klausimą, ar šių maisto produktų persivalgymas sukelia tuos pačius ilgalaikius neuroadaptacijos atvejus, kurie nustatyti su vėlyvais priklausomybės etapais. Vienodo ar galbūt didesnio susidomėjimo klausimas yra klausimas, ar bendri smegenų mechanizmai tarpininkauja dėl valgymo ir narkotikų vartojimo įpročių įgijimo ir vystymosi. Ankstyviausi šio klausimo įrodymai yra pagrįsti ankstyvais smegenų stimuliavimo atlygio tyrimais. Šoninė hipotalaminė elektrinė stimuliacija gali būti sustiprinta tam tikromis sąlygomis ir gali motyvuoti maitinimą kitose. Tai, kad tos pačios smegenų srities stimuliavimas turėtų būti stiprinamas, o varomoji jėga yra paradoksali; kodėl gyvūnas turėtų paskatinti vairuoti panašią būseną, pvz., alkį? Tai vadinama „vairuotojo atlyginimų paradoksu“. Įžvalgos į vairuotojo atlyginimų paradokso pagrindus rodo atsakymą į prieštaringą klausimą, ar dopamino sistema - sistema, kuri yra „pasroviui“ nuo stimuliuojamų šoninių hipotalamijos pluoštų, yra kritiškiau dalyvauja įvairiuose apdovanojimuose, įskaitant maistą ir priklausomybę sukeliančius vaistus, „nori“ arba „patinka“. Tas pats smegenų grandinė yra susijusi su maisto ir priklausomybę sukeliančių vaistų motyvacija ir stiprinimu, todėl argumentas dėl bendro mechanizmo, kurio pagrindas yra priverstinis persivalgymas ir narkotikų vartojimas.
Pastaraisiais metais diskutuojant apie priklausomybę daugiausia dėmesio buvo skiriama jo galutiniams etapams, kai pakartotinis poveikis vaistui pakeitė smegenis taip, kad jas galima išmatuoti ląstelių biologais, elektrofiziologais ir neuromedikais. Ankstesniais metais buvo atkreiptas dėmesys į priklausomybę sukeliančių vaistų įpročius; kaip priklausomybę sukeliantys vaistai užgrobė smegenų mechanizmus motyvacijos ir atlygio? Klausimas, ar nutukimas rezultatai iš priklausomybė nuo maisto atneša mums atgal į ankstesnį klausimą apie tai, kokie smegenų mechanizmai yra atsakingi už priklausomybę sukeliančių maisto produktų ir narkotikų kompulsinio maitinimo vystymąsi, ir tai savo ruožtu atneša mums atgal į problemą, susijusią su įnašų už atlygį ieškančiu elgesio motyvais ir sustiprinimas (1).
Didelė dalis įrodymų, rodančių bendrą pagrindą nutukimui ir priklausomybei, yra įrodymas, kad smegenų dopaminas sukelia maisto įpročius.2) ir priklausomybę sukeliančių narkotikų \ t3). Nors dopamino sistema yra aktyvuota maistu (4) ir dauguma priklausomybę sukeliančių vaistų (5), vis dar diskutuojama, ar dopamino vaidmuo visų pirma yra svarbesnis maisto ir narkotikų poveikis, arba vaidmuo motyvuojant juos gauti (6-8); kalbant, dopaminas yra svarbesnis už atlygio „norą“ ar atlygio „nenorą“ (9)? Atitinkamų įrodymų eilutė, kuri pastaraisiais metais nebuvo plačiai įvertinta, yra įrodymas, kad reiškinys vadinamas „atramos už atlygį paradoksu“. Čia aš apibūdinu paradoksą ir susieti jį su įrodymais, kad dopaminas turi bendrų vaidmenų kompulsiniuose maisto ir priverstiniuose narkotikuose. ieškojimas ir klausimas, kuris iš vaidmenų - motyvacija ar sustiprinimas - priklauso nuo dopamino sistemos.
Šoninė hipotalaminė elektrinė stimuliacija
„1950“ šoninėje hipotalamoje kai kurie („10) ir bado centrą kitiems (11). Šio regiono elektrinė stimuliacija buvo naudinga; per kelias minutes toks stimuliavimas galėtų paskatinti sveriančią svirtį, kai greitis siekia kelis tūkstančius atsakymų per valandą (12). Patirtis, sukaupusi tokį stimuliavimą, taip pat paskatino sąlyginę motyvaciją kreiptis į svirtį, o ši motyvacija gali būti pakankama, kad įveiktų skausmingą pėdsaką (12). Taigi ši stimuliacija veikė kaip besąlyginis stiprintuvas, atsakymo įpročius ir stimuliavimo asociacijas, kurios nustatė atsako svirtį kaip sąlyginį skatinamąjį stimulą, skatinantį požiūrį ir manipuliavimą. Iš ankstesnių tyrimų buvo padaryta išvada, kad žiurkėms patiko stimuliacija ir kad patinka, kad jie norėjo daugiau (10); pacientų stimuliacijos tyrimai patvirtino, kad toks stimuliavimas buvo malonus (\ t13).
Šio regiono stimuliavimas taip pat galėtų motyvuoti elgesį. Ankstyvas Hess'o darbas atskleidė, kad elektrinis smegenų stimuliavimas gali sukelti kompulsinį maitinimą, vadinamą „bulimija“ (14). Atlikus smegenų stimuliacijos atlygį (15), netrukus buvo nustatyta, kad stimuliacija šoninėje hipotalamoje gali sukelti tokį maitinimą ir atlygį (16). Iš tiesų, stimuliavimas atlyginimų vietose gali sukelti įvairius tipiškus, biologiškai primityvius elgesius, tokius kaip valgymas, gėrimas, grobuoniškas užpuolimas ir kopuliavimas (17). Daugeliu atvejų stimuliacijos poveikis yra panašus į gamtinių pavaros valstybių poveikį (18), ir žinoma, kad stimuliavimo ir maisto trūkumo padariniai sutampa (19). Tai buvo paradoksas, kuris buvo atlygis už atlygį (20); kodėl turėtų žiurkės paspausti svirtį, kad sukeltų badą?
Medialiniai priekinės smegenų ryšulio pluoštai
Istoriškai pirmasis klausimas, kurį paskatino vairuotojo atlyginimų paradoksas, buvo tas, ar tie patys arba skirtingi šoniniai hipotalaminiai substratai yra susiję su dviem stimuliacijos poveikiais. Tai nebuvo lengva galimybė atmesti, nes elektrinė stimuliacija gana skirtingai aktyvuoja skirtingas neurotransmiterių sistemas. Efektyvi stimuliacijos zona yra galbūt milimetras skersmens (21, 22) ir šioje zonoje stimuliacija yra linkusi aktyvuoti bet kokius pluoštus, supančius elektrodo antgalį. Tačiau skirtingo dydžio ir mielinizacijos pluoštai pasižymi skirtingais sužadinimo charakteristikais, o stimuliacijos parametrai, naudojami dviem elgesiams, buvo šiek tiek skirtingi (23, 24). Nors iš pradžių buvo manoma, kad šoninis hipotalamijos ląstelių branduolys yra pagrindinis alkio ir atlygio šaltinis, praeities pluoštai turi daug mažesnes aktyvinimo ribas nei ląstelių kūnai, o šoninio hipotalamo sluoksnio branduolys peržengia per 50 pluošto sistema, sudaryta iš medialinio priekinio pluošto (25, 26). Tiesiogiai suaktyvinto kelio (arba kelio), skirto smegenų stimuliacijai atlyginti ir stimuliacijai sukeltas šėrimas, kilmė, tiesioginis tikslas ir neurotransmiteris lieka nenustatyti, tačiau ištraukos pluoštai yra aiškiai susiję ir nustatyti keli jų požymiai. Pavaros tipo ir šoninio hipotalaminio stimuliavimo nauda yra labai panaši.
Pirma, anatominis kartografavimas parodė, kad šoninis hipotalaminis substratas smegenų stimuliacijos atlygiui ir stimuliacijai sukeltai valgymui turi labai panašias medialines ir šonines bei nugaros-ventralines ribas ir yra vienodas tose ribose (27, 28). Be to, kadangi tik šoninė hipotalaminė dalis medialinės priekinės sąnario pluošto pradžioje buvo identifikuojama su šėrimu ir atlyginimu, taip pat abu gali būti naudingi ir daugelio pluošto caudalinių projekcijų stimuliavimas ventraliniame apatiniame plote.29-31) ir sukelti maitinimą (32-34). Ventralinio tegmentalioje zonoje veiksmingų stimuliavimo vietų ribos glaudžiai atitinka dopamino ląstelių grupių ribas, kurios sudaro mezokortikolimbines ir nigrostrialiąsias dopamino sistemas (30). Smegenėlių kojos stimuliavimas (dar labiau skaldantis medialinio priešakinio pluošto šaknis) taip pat gali remti ir savęs stimuliavimą, ir maitinimą (35, 36). Taigi, jei atskiri substratai tarpininkauja dviem elgesiams, šie substratai turi labai panašias anatomines trajektorijas ir galbūt panašias sudedamąsias dalis.
Neleidžiant diferencijuoti neurotransmiterių turinio, psichofiziniai metodai, vertinantys sisteminio stimuliacijos įvesties kitimo elgesio poveikį, leidžia žymiai diferencijuoti axonines savybes. Metodai nėra plačiai aptariami priklausomybės ar maitinimo literatūroje.
Pirma, „suporuotas impulsas“ stimuliacija buvo naudojama siekiant įvertinti „pirmosios pakopos“ pluoštų atsparumo ugniai laikotarpius ir laidumo greitį (atlygio ir šėrimo reikšmingas pluošto populiacijas, kurias tiesiogiai suaktyvina elektrodo viršūnėje esanti srovė) ). Ugniai atsparių laikotarpių įvertinimo metodas - laikas, reikalingas neuroninei membranai įkrauti po veikimo potencialo depolarizacijos - yra pagrįstas metodu, kurį naudoja elektrofiziologai, tiriantys atskirus neuronus. Nors yra tam tikrų subtilybių, į kurias reikia atsižvelgti praktikoje, metodas yra labai paprastas. Studijuojant atskirus neuronus, paprasčiausiai du kartus stimuliuoja neuroną, keičiant intervalą tarp pirmosios ir antrosios stimuliacijos, siekiant rasti minimalų intervalą, kuris vis dar leidžia ląstelei reaguoti į antrąją stimuliaciją. Jei antroji stimuliacija seka pirmąją pernelyg greitai, neuronas nebegalės atsigauti nuo pirmojo laiko poveikio, kad atsakytų į antrąjį. Jei antrasis impulsas pasireiškia pakankamai vėlai, neuronas bus pakankamai susigrąžintas iš degimo, kurį sukėlė pirmasis pulsas, kad vėl atsistatytų, atsakydamas į antrąjį. Minimalus intervalas tarp impulsų, gaunant atsakymus į abu impulsus, apibrėžia stimuliuojamo axono „atsparumą ugniai“.
Norint gauti elgsenos atsaką į vidutinį elektros stimuliacijos lygį, turi būti skatinama daugiau nei pluoštas ir turi būti suteikta daugiau nei vienas stimuliacijos impulsas; didesniam stimuliacijos lygiui pasiekiama daugybė pluoštų aplink elektrodą, o pakartotinai stimuliuojančių impulsų „traukiniai“ yra reikalingi, kad juos aktyvuotų kelis kartus. Savęs stimuliavimo tyrimuose tradiciškai suteikiami 0.5 sekundžių stimuliavimo traukiniai; stimuliacijos sukeltų šėrimo tyrimų metu pateikiami 20 arba 30 sekundžių stimuliavimo traukiniai. Kiekvienas traukinio pulsas paprastai trunka tik 0.1 msec: pakankamai ilgas, kad aktyvuotų netoliese esančius neuronus vieną kartą, bet nepakankamai ilgai, kad jie galėtų atsigauti ir užsidegti antrą kartą to paties pulso metu. Paprastai impulsai pateikiami 25 – 100 Hz dažniais, kad net pusantros sekundės stimuliacijos traukinyje yra daugybė pakartotinių impulsų. Įrašytas paprastas stimuliacijos impulsų traukinys Pav. 1A.
Nustatyti pirmosios pakopos neuronų, atsparių traukiniams, atsparumą ugniai suporuotas impulsai (1B), o ne vienkartinių impulsų traukiniai (1A). Pirmasis pulsas kiekvienoje poroje vadinamas „C“ arba „kondicionavimo“ impulsu; antrasis impulsas kiekvienoje poroje vadinamas „T“ arba „bandymo“ impulsu (1C). Jei C-impulsai yra pernelyg atidūs jų atitinkamiems T-impulsams, T-impulsai bus neveiksmingi ir gyvūnas atsakys taip, lyg gautų tik C-impulsus. Jei intervalas tarp C- ir T-impulsų yra pakankamai išplėstas, T-impulsas taps veiksmingas ir gyvūnas, gaunantis daugiau atlygio, aktyviau reaguos. Kadangi pirmojo etapo neuronų populiacija turi daug ugniai atsparių periodų, elgesio atsakas į stimuliavimą prasideda, kai CT intervalas pasiekia sparčiausių atitinkamų pluoštų atsparumo periodą ir pagerėja, kai CT intervalai pratęsiami tol, kol jie viršija ugniai atsparų periodą. lėtiausi pluoštai (1D pav). Taigi šis metodas suteikia mums ugniai atsparių periodų charakteristikas pirmojo etapo neuronų populiacijoms atitinkamam elgesiui.
Kaip parodyta tokiais metodais, absoliutūs refrakciniai laikotarpiai pluoštams, tarpininkaujantiems šoninę hipotalaminio smegenų stimuliacijos atlygio ribą, nuo maždaug 0.4 iki maždaug 1.2 msec (37-40). Absoliutus refrakcinis laikotarpis stimuliacijai sukeltam šėrimui taip pat yra šiame intervale (38, 40). Ne tik ugniai atsparūs laikotarpiai yra panašūs dviem populiacijoms; šie du skirstiniai turi panašią anomaliją: kiekvienu atveju jie neturi jokio elgesio pagerėjimo, kai padidėja CT intervalai tarp 0.6 ir 0.7 msec (39, 40). Tai rodo, kad yra dvi pluoštų pogrupiai, prisidedantys prie kiekvienas elgesys: nedidelė labai greito pluošto populiacija (ugniai atsparūs laikotarpiai nuo 0.4 iki 0.6 msec) ir didesnė lėtesnių skaidulų dalis (ugniai atsparūs laikotarpiai nuo 0.7 iki 1.2 msec arba galbūt šiek tiek ilgiau). Sunku įsivaizduoti, kad skirtingos populiacijos tarpininkauja stimuliuojančiam ir vairuotojui panašiu poveikiu, kai ugniai atsparaus laikotarpio profiliai yra tokie panašūs, kurių kiekvienas turi nutraukimą tarp 0.6 ir 0.7 msec.
Papildomi įrodymai, kad stimuliavimas yra bendras substrato vairavimo ir atlygio poveikiui, yra tai, kad stimuliavimas vietose, esančiose kitoje medialinio priešakinio pluošto vietoje, taip pat gali sukelti tiek pašarą (32-34, 40, 41) ir atlygis (29, 42-44). Refrakto periodo pasiskirstymas už atlygį ir stimuliacijos sukeltą šėrimą yra tas pats, ar stimuliuojantieji elektrodai yra vidurinio smegenų pluošto pakraštyje arba šoniniame hipotalaminiame lygyje (40). Tai primygtinai rodo, kad abu elgesys yra susiję su tomis pačiomis dviem pasyviųjų pluoštų dalimis.
Be to, kai iš dalies nustatoma stimuliuojančiojo poveikio tarpinių pluoštų trajektorija, galima nustatyti ir lyginti pirmojo etapo pluoštų laidumo greitį abiems elgesiams.43). Laidumo greičio įvertinimo metodas yra panašus į ugniai atsparių laikotarpių įvertinimo metodą, tačiau šiuo atveju C-impulsai yra pristatomi vienoje stimuliavimo vietoje palei pluošto kelią (pvz., Šoninis hipotalamas) ir T-impulsai pristatomi kitame (pvz., ventralinė tegmentalinė sritis). Tam reikia stimuliuojančių elektrodų, kurie yra suderinti, kad depolarizuotų tuos pačius axonus dviejuose taškuose jų ilgyje (45). Kai nustatoma, kad pora elektrodų yra optimaliai suderinta palei pluoštus, jie taip pat pasirodo optimaliai suderinti palei pluoštus, kad būtų skatinamas stimuliavimas.33). Čia, kai pateikiami suporuoti impulsai, turi būti leidžiamas ilgesnis intervalas tarp C-impulsų ir T-impulsų, kol T-impulsai bus veiksmingi. Taip yra todėl, kad ne tik laikas, per kurį reikia susigrąžinti iš atsparumo ugniai, turi būti leidžiamas laikas veikti iš vieno elektrodo antgalio į kitą (43, 45). Atskyrus ugniai atsparų periodą (nustatytą pagal vieno elektrodo stimuliavimą) iš kritinių CT intervalų skirtingiems elektrodams, galime įvertinti laidumo trukmės intervalą ir nustatyti laidumo greičio diapazoną pirmojo etapo pluoštų populiacijai. Tyrimai, naudojant šį metodą, parodė, kad stimuliacijos sukeltų atlygių pluoštai turi tokį patį arba labai panašų laidumo greitį, kaip ir stimuliacijos sukeltų pašarų pluoštai.33). Tokiu būdu vairavimo atlygio paradoksas nėra lengvai išsprendžiamas remiantis substratų ribomis, ugniai atspariais laikotarpiais, laidumo greičiais ar laidumo keliu, kad būtų naudingas ir vairuojantis poveikis šoninei hipotalaminei elektrinei stimuliacijai; greičiau, atrodo, kad mechanizmo, skirto važiavimo poveikiui, kurį sukelia medialinė priekinio pluošto stimuliacija, yra tas pats arba nepaprastai panašus į stimuliavimo stiprinimo poveikio mechanizmą.
Farmakologiniai įrodymai rodo, kad yra bendras smegenų stimuliacijos atlygio ir stimuliacijos sukeltos maitinimo substratas; šie įrodymai rodo bendrą dopamino neuronų, neuronų, neturinčių ugniai atsparaus periodo, ir medialinio smegenų pluošto pirmojo etapo pluošto laidumo greičio charakteristikų, bet tikėtina, kad antrojo etapo ar trečiojo etapo pluoštai yra iš karto nuo tiesiogiai aktyvuotų pluoštų. Pirma, dopamino antagonistai susilpnina stimuliacijos sukeltą šėrimą ir šoninį hipotalaminį smegenų stimuliacijos atlygį (46-51). Be to, kiekvienas iš jų palengvina ventralių morfino injekcijų (52, 53) ir mu ir delta opioidų agonistai (54, 55), kurie aktyvuoja dopamino sistemą (56). Panašiai abu juos palengvina delta-9 tetrahidrokanabinolis (57-59). Nors amfetaminas yra anoreksinis vaistas, netgi jis stiprina stimuliavimo sukeltą maitinimą (60), taip pat smegenų stimuliacijos atlygį (\ t61), ypač kai jis yra mikroinjektuojamas į branduolį \ t62, 63).
Sąveika su dopamino sistema
Kaip sąveikauja su dopamino sistema pirmuosius smegenų stimuliacijos pluošto pluoštus? Kitas dviejų elektrodų stimuliacijos tyrimas rodo, kad pirmosios pakopos pluoštai caudališkai projektuojasi iš kažkurio rostralo į šoninę hipotalaminę sritį, link arba per ventralinę tegmentalinę zoną, kurioje yra dopamino sistema. Stimuliacija vėl taikoma dviem elektrodais, suderintais, kad jie veiktų tuos pačius pluoštus skirtinguose taškuose jų ilgyje, tačiau šiuo atveju vienas iš elektrodų naudojamas kaip katodas (įpurškiant teigiamus katijonus), kad lokaliai depolarizuotų axonus ant elektrodo galo, o kitas - naudojamas kaip anodas (surenkant katijonus), kad tie patys aksonai būtų pernelyg poliarizuojami kitame taške. Kadangi nervų impulsas apima judėjimą žemyn fazinio depolarizacijos zonos ašimi, impulsas nepavyksta, jei jis patenka į hiperpolarizacijos zoną. Kai anodinė stimuliacija blokuoja katodinės stimuliacijos elgesio poveikį, tai reiškia, kad anodas yra tarp katodo ir nervų terminalo. Perjungiant katodinę stimuliaciją ir anodinę blokadą tarp dviejų elektrodų vietų ir nustatant, kuri konfigūracija yra elgsenai efektyvi, galime nustatyti pirmojo etapo pluoštų laidumo kryptį. Šis bandymas parodo, kad didžioji dalis stimuliuojamų pluoštų atlieka atlyginimų pranešimus rostrali-caudal kryptimi, ventralinio tegmentaliaus srities link (64). Nors sistemos kilmė ar kilmė dar nenustatyta, viena hipotezė yra ta, kad mažėjančios pirmosios pakopos pluoštai baigsis ventralinio tegmentalinėje srityje, sinchronizuodami ten esančias dopaminergines ląsteles (65); kita hipotezė yra ta, kad pirmojo etapo pluoštai praeina per ventralinę tegmentalinę zoną ir baigiasi pedunculopontine tegmental branduolyje, kuris grįžta atgal į dopamino ląsteles (66). Bet kuriuo atveju, daugybė įrodymų rodo, kad tos pačios arba labai panašios medialinių smegenų pluošto pluoštų subpopuliacijos (67) atlieka tiek naudingą poveikį, tiek ir šoninį hipotalaminį stimuliavimą, kuris yra caudaliai link ventralinio tegmentalio srities, ir kad ventralinės tegmentalinės srities dopamino neuronai yra lemiamas ryšys galutiniame bendroje kelyje abiem stimuliavimo poveikiams.
Narkotikų sukeltas maitinimas ir atlygis
Perkėlimo už atlygį paradoksas nėra unikalus elektrinės stimuliacijos sukeliamo elgesio tyrimams; Kitas pavyzdys - elgesys, kurį sukelia mikroinjekcijos. Pvz., Žiurkės paspaudžia arba nosies čiurną, kad gautų morfino mikroinjekcijas (68, 69) arba endogeninio mu opioidinio endomorfino (70) į ventralinį tegmentalą; jie taip pat išmoksta savarankiškai administruoti selektyvius mu ir delta opioidus DAMGO ir DPDPE į šį smegenų regioną (71). Mu ir delta opioidai yra naudingi proporcingai jų gebėjimui aktyvuoti dopamino sistemą; aktyvuojant dopamino sistemą, opioidai yra daugiau kaip 100 kartus efektyvesni nei delta opioidai.56) ir panašiai per 100 kartus efektyvesni už atlygį (71). Taigi mu ir delta opioidai turi atlygį už aktyvavimą (arba, labiau tikėtina, dezinfekciją [72]) iš mezokortikolimbinės dopamino sistemos kilmės. Tiesioginės opioidų injekcijos į ventralinę tegmentalę taip pat skatina šėrimąsi prisotintomis žiurkėmis ir ją sustiprina alkanas. Šėrimą sukelia abiejų morfinų injekcijos į pilvą.73-75) arba mu arba delta opioidai (76, 77). Kaip ir jų naudingam poveikiui, mu opioidas DAMGO yra 100 arba daugiau kartų veiksmingesnis už delta opioidų DPDPD skatinant maitinimą (77). Taigi, dar kartą, atlygis ir maitinimas gali būti skatinami manipuliuojant bendrąja smegenų vieta, šiuo atveju naudojant vaistus, kurie yra daug selektyvesni nei elektrinė stimuliacija, skirta aktyvuoti specifinius neuroninius elementus.
Kitas pavyzdys - neurotransmiterio GABA agonistai. GABA arba GABA mikroinjekcijosA agonistinis muskimolis į caudalį, bet ne į skilvelinės dalies apatinės dalies rostraliąją dalį, sukelia maitinimą išgyvenamiems gyvūnams (78). Panašiai yra muskimolio injekcijos į caudalį, bet ne rostralinės ventralinės vidinės zonos (79). GABAA antagonistai taip pat yra naudingas (80) ir sukelia branduolių accumbens dopamino padidėjimą (\ t81); šiuo atveju veiksminga injekcijos vieta yra rostral ir ne caudal ventralinė tegmentalinė zona, siūlanti prieštaraujančias rostralines ir caudalines GABAergines sistemas. Šiuose regionuose šėrimas dar nebuvo ištirtas su GABA-A antagonistais.
Galiausiai sisteminiai kanabinoidai (82) ir kannabinoidai, kurie mikroinjektuojami į ventralinį \ t83) stiprina savarankiškai ir sisteminės kanabinoidai taip pat stiprina šėrimą, kurį sukelia šoninė hipotalaminė elektrinė stimuliacija (84). Vėlgi, mes randame injekcijų, kurios yra naudingos ir motyvuojančios šėrimui. Vėlgi, mezokortikolimbinė dopamino sistema yra susijusi; šiuo atveju kannabinoidai yra veiksmingi (bent jau už atlygį) ventralinio tegmentalio srityje, kur jie sąveikauja su dopamino sistemos įėjimais ir sukelia jo aktyvavimą (85, 86).
Pirmiau apžvelgti tyrimai rodo, kad yin ir yang motyvacijos medialiniame priešakinio pluošto mažėjančia sistema: motyvacija imtis veiksmų, pažadėjus atlygį prieš tai, kai ji buvo uždirbta, ir neseniai gautų atsakymų ir paskatų asociacijų stiprinimas laiku gaunant atlygis, kai tik jis bus gautas. Ši sistema caudališkai projektuoja iš šoninės hipotalamos link dopamino sistemos - galbūt sinapsiškai arba ant jos, arba į ją įeinančias medžiagas, kurios vaidina reikšmingą (nors galbūt nebūtina).87, 88)), vaidmuo išreiškiant šią motyvaciją (46) ir šis sustiprinimas (50).
Hipotezė
Kaip dopamino sistema, sistema, susijusi su narkotikų vartojimo priklausomybę nuo įpročių atsiradimo pasekmėmis, būtų įtraukta ir į ankstesnę motyvaciją gauti šiuos atlygius? Akivaizdžiausia galimybė yra ta, kad skirtingos dopamino posistemės gali išlaikyti šias skirtingas funkcijas. Kad posistemiai galėtų atlikti skirtingas funkcijas, pirmiausia siūloma nominali nigrostriumo, mezolimbinių ir mezokortikinių sistemų diferencijavimas bei jų posistemiai. Nigrostriali sistema tradiciškai siejama su judėjimo inicijavimu, o mezolimbinė sistema dažniau siejama su atlygiu (89, 90) ir motyvaciniai (91) funkcija (bet žr.92]). Mesocortical sistema taip pat yra susijusi su atlygio funkcija (93-95). Ventromedial (shell), ventrolaterinis (branduolinis) ir dorsalinis striatumas - pagrindiniai dopamino terminalo laukai - skirtingai reaguoja į skirtingus atlygio ir atlygio prognozes (96-101). Tai, kad skirtingi posistemiai gali atlikti skirtingas funkcijas, dar labiau patvirtina tai, kad yra dvi bendrosios dopamino receptorių klasės (D1 ir D2) ir dvi striatrijos išėjimo kryptys (tiesioginės ir netiesioginės), kurios selektyviai jas išreiškia. Kita įdomi galimybė yra ta, kad tie patys dopamino neuronai gali skirtingoms būsenoms panaudoti skirtingus neuronų signalizacijos modelius. Galbūt įdomiausias interesų skirtumas yra skirtumas tarp dviejų dopamino neuronų aktyvumo būsenų: tonizuojančios širdies stimuliatoriaus būsenos ir fazinės sprogimo būsenos (102).
Dopamino neuronų fazinė sprogimo būsena turi laiko ištikimybę, kad būtų galima pranešti apie atlygio ar atlygio prognozių atvykimą (103). Dopamino neuronai sprogsta trumpu latentiniu periodu, kai aptinkami atlygiai ar atlyginimai. Kadangi dopamino neuronai atsako už atlygį tik tada, kai jie yra netikėti, perkeliant savo atsaką į prognozes, kai nustatoma prognozė, tapo dažni matyti atlygį ir atlygio prognozavimą, laikomą nepriklausomais įvykiais (103). Alternatyvus požiūris yra tas, kad atlygio prognozavimas per Pavlovijos kondicionavimą tampa sąlyginiu stiprintuvu ir sąlyginiu grynojo atlygio įvykio komponentu (104): iš tikrųjų tai tampa pagrindiniu atlygio kraštu (105, 106). Tai yra atlygio įpročių formavimo efektas - ar tai yra besąlygiški ar sąlyginiai atlygiai (atlygio nuspėjamieji), kuriam reikalingas trumpas latentinis, fazinis, atsako sąlyginis pristatymas. Apdovanojimai, gauti iškart po atsakymo, yra daug efektyvesni už atlyginimus, kurie buvo pristatyti net vieną sekundę vėliau; atlygio poveikis sumažėja hiperboliškai kaip vėlavimo funkcija po to, kai gaunamas atsakymas (107). Yra žinoma, kad dopamino sistemos fazinis aktyvavimas sukelia du eksitacinius įėjimus: glutamatą (108) ir acetilcholinas (109). Kiekvienas iš jų dalyvauja uždirbto kokaino pasekmėse: glutamaterginis ir cholinerginis įdėjimas į dopamino sistemą atsiranda dėl kokaino atlygio tikimybės, ir kiekviena iš šių sąnaudų prisideda prie paties kokaino grynojo atlygio poveikio.110, 111).
Kita vertus, lėtai keičiasi dopamino neuronų degimo tonizuojančiosios spinduliuotės spinduliai ir su jais susiję ekstrapeliulinės dopamino koncentracijos pokyčiai, kurie dažniau siejasi su motyvacinės būsenos pokyčiais, kurie lydi maisto ar narkotikų potraukį. Skirtingai nuo sustiprinimo, motyvacinės būsenos nepriklauso nuo trumpojo latentinio ir atsako sąlyginio laiko. Motyvacinės būsenos gali išsivystyti palaipsniui ir gali būti palaikomos ilgą laiką, ir šios laikinosios charakteristikos greičiausiai atspindi lėtus dopamino neuronų degimo spartos pokyčius ir lėtus ekstraląstelinio dopamino kiekio pokyčius. Dopamino kiekio didinimo motyvacinis poveikis (\ t112) galbūt geriausiai iliustruoja maisto ir narkotikų savarankiško administravimo atsako atkūrimo paradigma (113), kai išnykimo mokymą atlikusius gyvūnus gali sukelti lengvas pėdos smūgis, maisto ar vaistų pradėjimas, ar su maistu ar narkotikais susiję jutimo ženklai, kuriais siekiama atnaujinti maistą ar narkotikus. Kiekviena iš šių provokacijų - pėdos smūgis (114), maistas (115) arba vaistas (116) gruntavimas ir maisto \ t97) arba narkotikų (110, 111, 116) susiję ženklai - padidina ekstraląstelinius dopamino kiekius minutėms ar dešimtims minučių. Taigi, dopaminerginių neuronų širdies stimuliatoriaus degimo pokyčiai yra tikėtina koreliacija dėl motyvacijos inicijuoti išmestus atsakymus į maistą ar priklausomybę sukeliančius vaistus.
Nors vairuotojo atlyginimų paradokso paaiškinimai lieka nepatvirtinti, aukščiau aprašyti tyrimai liudija, kad vairavimo ir atlyginimų funkcijos yra tarpininkaujančios bendros mažėjančių medialinių smegenų pluoštų sistemos, kurios tiesiogiai ar netiesiogiai suaktyvina vidurinio smegenų dopamino sistemas. Paprasčiausia hipotezė yra ta, kad dopaminas tarnauja bendrojo susijaudinimo funkcijai, kuri yra būtina vairavimui ir sutvirtinimui. Tai atitinka faktą, kad ekstraląstelinis dopaminas yra būtinas visai elgsenai, kaip patvirtina gyvūnų, kurie beveik visiškai išnyko dopamino, akinezija (117). Nepriklausomas toninis ekstraląstelinio dopamino kiekio padidėjimas (susijęs su padidėjusiu dopamino sistemos tonizavimu) didina bendrą judėjimo aktyvumą, galbūt paprasčiausiai padidindamas naujų ir sąlyginių stimulų, kurie sukelia Pavlovijos tyrinėjimą ir išmoko instrumentinius atsakymus, svarbą.118-120). Atsižvelgiant į tai, tonizuojančių dopamino kiekių, kuriuos sukelia maisto ar vaistų nuspėjamieji stimulai, padidėjimas yra dažnas subjektyvių potraukių arba „norų“ koreliacijos. Atsakingas kontingentas padidėja momentinio dopamino kiekio, susijusio su dopamino sistemos antspaudu, stimuliuojant ir reagavimo asociacijos, greičiausiai stiprinant vis dar aktyvaus pėdsako, kuris tarpininkauja šių asociacijų trumpalaikę atmintį, konsolidavimą (121, 122). Nors šis požiūris liudija, kad ekstraląsteliniai dopamino svyravimai lemia ir vairavimo, ir sustiprinimo poveikį, manoma, kad sustiprinimo efektai yra pirminiai; tik po to, kai maistas ar atsako svirtis yra susieti su sustiprėjusiu šio maisto poveikiu ar priklausomybę sukeliančiu vaistu, maistas ar svirtis tampa skatinamuoju motyvaciniu stimuliu, kuris gali paskatinti troškimą ir išgyvenimą. Šiuo atveju argumentas yra tai, kad tam tikro maisto ar vaisto stiprinimas sustiprina šiandienos potraukį šiam maistui ar vaistui.
Baigiamosios pastabos
Ne tik tai, kad daug energijos vartojančių maisto produktų persivalgymas tampa kompulsinis, ir yra išlaikomas, atsižvelgiant į neigiamas pasekmes, kurios rodo, kad persivalgymas sukelia priklausomybės savybes. Sunku įsivaizduoti, kaip natūrali atranka sukurtų atskirą priklausomybės mechanizmą, kai praturtinti vaistų šaltiniai ir gebėjimas rūkyti ar švirkšti juos didelėje koncentracijoje yra palyginti naujausi įvykiai mūsų evoliucijos istorijoje. Norint gauti narkotikus ir maitinti maistą, reikalingi tie patys koordinuoti judesiai, todėl jų mechanizmai turi bendrą galutinį kelią. Jie visi yra susiję su subjektyviais potraukiais ir kiekvienas jiems yra aktualus. Kiekviena iš jų apima priekinės grandinės grandinę, kuri labai prisideda prie motyvacijos ir sustiprinimo, grandinių, stipriai susijusių su kompulsiniais instrumentiniais įpročiais (12, 123-125). Nors yra daug susidomėjimo tuo, ką galime sužinoti apie nutukimą nuo priklausomybės tyrimų (126), taip pat bus įdomu pamatyti, ką galime sužinoti apie priklausomybę nuo nutukimo ir maisto vartojimo tyrimų. Pavyzdžiui, hipotalaminis oreksino / hipokretino neuronas pasiūlė vaidmenį šėrime (127) ir atlygis (128) ir yra žinoma, kad smegenų stimuliacijos atlygis (\ t129), kaip maisto atlygis (130) gali keisti periferinio sotumo hormono leptinas. Nauji optogenetiniai metodai (131) leidžia daug selektyviau aktyvuoti motyvacinę grandinę nei elektrinė stimuliacija, ir tikimasi, kad šie metodai gali paskatinti mūsų supratimą apie kompulsinį narkotikų vartojimą ir priverstinį persivalgymą ir išspręsti vairuotojo atlyginimų paradoksą.
Padėka
Šio rankraščio parengimas buvo paremtas atlyginimu „Intramural Research Program“, Nacionalinis narkotikų vartojimo institutas, Nacionaliniai sveikatos institutai.
Išnašos
Finansiniai atskleidimai
Autorius nepateikia jokių biomedicininių finansinių interesų ar galimų interesų konfliktų.
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos