Maitinimas ir atlygis: perspektyvos iš trijų žiurkių modelių (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 ir Mary M. Boggiano⁴

Moksliniai tyrimai sutelkti į tai, kaip persivalgymas gali paveikti smegenų atlygio mechanizmus ir vėlesnį elgesį tiek ikiklinikinių, tiek klinikinių tyrimų sąlygomis. Šį darbą iš dalies lemia poreikis atskleisti vykstančios nutukimo epidemijos etiologiją ir galimus gydymo būdus. Tačiau persivalgymas arba ne homeostatinis maitinimasis gali įvykti nepriklausomai nuo nutukimo. Persivalgymo rodiklio išskyrimas iš padidėjusio kūno svorio pasekmių yra labai naudingas, nes gerai žinoma, kad padidėjęs kūno svoris ar nutukimas gali padaryti žalingą poveikį fiziologijai, nerviniams procesams ir elgesiui. Šioje apžvalgoje pateikiami duomenys iš trijų pasirinktų normalaus svorio ne homeostatinio šėrimo elgesio su gyvūnais modelių, kuriems didelę įtaką padarė Barto Hoebelio 40 + metų karjera, tirianti motyvaciją, šėrimą, stiprinimą ir nervinius mechanizmus, kurie dalyvauja reguliuojant šie procesai. Pirmiausia aprašomas cukraus perpūtimo modelis (Avena / Hoebel), kuriame gyvūnai, turintys pakartotinį, su pertrūkiais prieinamą prie cukraus tirpalo, elgesį ir smegenų pokyčius, panašius į kai kurių narkotikų piktnaudžiavimo atvejus, kurie yra pirmasis gyvūnų modelis. priklausomybės nuo maisto. Antra, aprašytas dar vienas modelis (Boggiano), kai dietų laikymasis ir stresas gali įtakoti dar didesnį skoningo ir negeriamojo maisto valgymą. Be to, aprašytas modelis (Boggiano), pagal kurį gyvūnai gali būti klasifikuojami kaip turintys per didelę pūslelinę ir atspari feningo tipui. Galiausiai aprašytas ribotos prieigos modelis (Corwin), kai žiurkės, kurios nepriteisiamos maistu ir turinčios ribotą prieigą prie riebalų turinčio maisto, turi maistui būdingą elgesį. Šie modeliai nagrinėjami atsižvelgiant į jų poveikį smegenų atlygio sistemoms, įskaitant dopaminą, opioidus, cholinergines sistemas, serotoniną ir GABA. Bendrai kalbant, šių modelių naudojimo duomenys aiškiai parodo, kad puikaus maisto gėrimas, net ir esant normaliam kūno svoriui, elgesio ir neuronų padariniai skiriasi nuo tų, kurie atsiranda tiesiog vartojant skoningą maistą be apimties. būdas. Šios išvados gali būti svarbios norint suprasti, kaip persivalgymas gali įtakoti elgesį ir smegenų chemiją.

Dėl cukraus vartojimo atsiranda elgesys, panašus į priklausomybę

Yra buvę anekdotinių pasakojimų, kuriuose žmonės tvirtina esą „priklausomi“ nuo tam tikrų maisto produktų, ir ši priklausomybė pasireiškia kaip per didelis persivalgymas, sielvarto jausmas, kai nėra tinkamo maisto, ir potraukis tam tikriems maisto produktams [9]. Šios priklausomybės nuo maisto linkusios sutelkti dėmesį į labai skoningą, energetiškai tankų maistą arba kai kuriems žmonėms į rafinuotus angliavandenius. Panašiai kaip priklausomiems nuo narkotikų žmonėms, kurie jaučia priklausomybę nuo tam tikrų maisto produktų, sunku nustoti persivalgyti, dėl to kai kuriems asmenims galiausiai padidėja kūno svoris.

Nors terminas „priklausomybė nuo maisto“ dažnai vartojamas kalbomis, jo mokslinis apibrėžimas tik dabar atsiranda ir kaupiama įrodymų, kad per didelis tam tikrų maisto produktų vartojimas nurodytomis sąlygomis iš tiesų gali sukelti elgesį ir pokyčius smegenyse, primenančius priklausomybę. panašios būsenos. Patys identifikuoti rafinuoto maisto vartotojai naudoja maistą savarankiškai. jie valgo pajutę nuovargį, nerimą, depresiją ar dirglumą, kad išvengtų neigiamos nuotaikos būsenos [9]. Norint nustatyti tokių asmenų identifikavimo gaires, buvo sukurta „Jeilio priklausomybės nuo maisto skalė“. Ši priemonė yra pirmoji psichometriškai patvirtinta skalė, nustatanti priklausomybės nuo maisto kriterijus, pagrįsta DSM-IV priklausomybės nuo medžiagų kriterijais [10]. Be aiškių identifikavimo elgesio kriterijų nustatymo, smegenų ir genetikos tyrimai taip pat patvirtina mintį, kad per didelis skoningo maisto vartojimas turi paralelių su priklausomybe. „Yale“ priklausomybės nuo maisto skalės balai koreliuoja su didesniu priekinės cingulinės žievės, medialinės orbitofrontalinės žievės ir amigdalos, su motyvacija susijusių regionų, aktyvinimu reaguojant į laukiamą maistą.11]. Ypač skanaus maisto vartojimas gali suaktyvinti tas pačias smegenų sritis [11, 12], kurie gali būti potraukio maistui pažintiniai aspektai. Be to, PET tyrimai rodo, kad nutukusiems asmenims sumažėja striata D₂ receptorių prieinamumas, susijęs su tiriamojo kūno svoriu [13] ir yra panašus į sumažėjimą, apie kurį pranešta asmenims, priklausomiems nuo narkotikų [14]. Be to, šie pokyčiai labiau susiję su per dideliu valgymo elgesiu nei su kūno svoriu [15]. Taip pat buvo įrodyta, kad tirštieji, kurie valgo per daug, turi „opioidinių receptorių geno funkcijų padidėjimą“, kuris koreliuoja su aukštesniais hedoninio valgymo savianalizės rodikliais [16]. Keli kiti dokumentai aprašė priklausomybės ir persivalgymo sutapimus [17].

Galima stebėtis, kaip kažkas nekenksmingo kaip skanus maistas, kurį reguliariai vartoja daugelis žmonių ir neturi jokio neigiamo poveikio sveikatai ar savijautai, gali būti panašus į piktnaudžiavimo narkotiką. Šiame skyriuje aptariame „Hoebel“ laboratorijoje sukurtą gyvūno modelį, kuris parodo, kaip skoningas maistas gali sukelti žiurkių elgesį, panašų į elgesį su piktnaudžiavimo medžiagomis. Šis modelis, kuris buvo sukurtas ir patobulintas paskutiniame Barto karjeros etape, yra galutinis 20 + metų siekis suprasti, ar maistas gali sukelti priklausomybę, ar ne. Kaip teigiama viename iš jo ankstyvųjų mikrodializės dokumentų, kuriuose buvo pranešta apie maisto suvartojimo poveikį tarpląstelinio dopamino (DA) lygiui akumuliatorių branduolyje (NAc): „Valgymas gali sukelti priklausomybę tiek, kiek jis turi tokį poveikį kaip kokainas.“ ([18], psl. 1711). Priklausomybės nuo cukraus modelis demonstruoja tų žodžių protingumą.

Šiame modelyje žiurkėms palaikomas kasdienis 12-h maisto nepriteklius, po to 12-h gaunama 25% gliukozės arba 10% sacharozės tirpalo ir graužikų čiau.19, 20]. Modelis buvo išsamiai aprašytas anksčiau [20], o išvados, naudojant šį modelį, aptartos ankstesnėse apžvalgose [19, 21]. Trumpai tariant, praėjus vos kelioms dienoms pagal šį grafiką, žiurkės pradeda didinti savo dienos normą ir apsikvailina cukrumi - tai rodo padidėjęs cukraus tirpalo suvartojimas per pirmąją prieigos valandą. Be įpūtimo prieigos pradžioje, dienos šėrimo įpročiai keičiasi taip, kad žiurkės per visą prieinamą laiką vartoja didesnį cukraus kiekį, palyginti su kontroliniais gyvūnais, šeriamais cukrumi. ad libitum. Kai švirkščiamas opioidų receptorių antagonistas naloksonas, žiurkėms, kurios buvo įpratusios valgyti cukrų, atsiranda somatinių nutraukimo požymių, tokių kaip dantų pleiskanojimas, priekinių kojų drebėjimas ir galvos drebulys.22]. Žiurkės, tirpstančios cukrų, taip pat elgiasi kaip į nerimą, matuojant sumažintą laiką, praleidžiamą ant padidintos pliuso labirinto rankos. Panašus opiatų vartojimo nutraukimo požymiai atsiranda ir spontaniškai (ty negydant naloksonu), kai visas maistas pašalinamas 24 h [19, 22]. Žiurkės, turinčios cukrų, taip pat turi padidėjusią motyvaciją gauti sacharozę; žiurkės svirtimi spaudė 23% daugiau cukraus bandyme po 2 abstinencijos savaitės nei jie darė anksčiau [23], o kontrolinė grupė, kuriai anksčiau buvo suteikta 0.5-h paros dozė, po kurios sekė 2 abstinencijos savaitės, efekto neparodė. Tai rodo, kad keičiasi motyvacinis cukraus poveikis, kuris išlieka ilgą abstinencijos laikotarpį, todėl padidėja jo vartojimas. Rezultatai taip pat rodo, kad santykinai trumpo cukraus vartojimo nepakanka, kad po abstinencijos padidėtų jo suvartojimas, o efektui pasiekti reikia ribotos galimybės užsitikrinti pailgėjusį kasdienį apsivalgymą.

Be to, kiti tyrimai rodo, kad žiurkės, kurių organizme trūksta cukraus, rodo kryžminį jautrinimą vartojant kai kuriuos narkotikus. Jos yra hiperaktyvios, reaguodamos į mažą provokuojančią amfetamino dozę, kuri nedaro jokio poveikio naiviems gyvūnams arba jo visai nedaro, tuo tarpu žiurkėms, kurios laikomos cukraus šėrimo grafiku, bet skiriamos druskos, nėra hiperaktyvios, taip pat kontrolinių grupių žiurkėms (pvz., Žiurkėms leidžiama apsinuodijimas tik čiau arba su ad libitum - prieiga prie cukraus ir varškės, arba ad libitum galimybė naudotis tik čiau), kuriems buvo duota kontrolinė amfetamino dozė [24]. Be to, žiurkėms užpylus cukraus ir priverstos susilaikyti, jos vėliau vartojo daugiau 9% alkoholio, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, kurios anksčiau buvo palaikomos ad libitum sacharozė ir čiau ad libitum čiau arba per daug prieiti prie čau vien [25]. Tai rodo, kad perteklinis per didelis cukraus vartojimas gali būti vartojimas alkoholiui. Kartu su toliau aprašytais neurocheminiais atradimais šio modelio rezultatai rodo, kad per didelis cukraus tirpalo poveikis mezolimbinėms DA ir opioidinėms sistemoms atsiranda dėl jų sukeliamos nervų adaptacijos, pasireiškiančios priklausomybės požymiais.

Aiškus šio modelio pranašumas yra tai, kad tai yra pirmasis gyvūnų modelis, kuriame buvo aprašytas išsamus su priklausomybe susijusių kriterijų rinkinys, kai žiurkės valgo skanų maistą. Taigi, tai gali būti naudinga priemonė, leidžianti ištirti smegenų mechanizmus, susijusius su pasikartojančiais pūsleliniais potėpiais, ir galbūt padėti kurti farmakoterapiją, kurios tikslas būtų slopinti per daug gardaus maisto valgymą, o gal priklausomybę nuo jo.26]. Tokie gydymo metodai gali būti ypač naudingi klinikinėse populiacijose, išreiškiančiose gretutinių medžiagų vartojimą ir per didelius valgymo sutrikimus [5, 6]. Kitas šio modelio (ir, tiesą sakant, kitų šioje apžvalgoje aprašytų modelių) pranašumas yra tas, kad kadangi pūvančios žiurkės neturi antsvorio, tai gali būti atskirta. Tai svarbu, nes yra žinoma, kad nutukimas gali sukelti pokyčius smegenyse, darančius įtaką atlygiui [27]. Taigi, išskiriant padidėjusio valgymo kintamąjį nuo padidėjusio kūno svorio, galima nustatyti tinkamo maisto įkandimo poveikį smegenims ir elgsenai.

Kitos laboratorijos pranešė apie papildomus atradimus, kurie leidžia manyti, kad priklausomybės požymiai gali atsirasti, kai naudojami kiti protarpiniai sacharozės prieigos grafikai. Dėl kokaino kokaino jautrusis intervalas dėl sacharozės [28] ir palengvina jautrumą DA agonistui chinpiroliui [29]. Taip pat buvo pranešta apie į nerimą panašų elgesį su žiurkėmis, turinčiomis ribotą prieigą prie sacharozės turinčios dietos [30]. Buvo pastebėta kitų fiziologinių ir elgesio pokyčių, rodančių neigiamą būklę, žiurkėms, kurios su pertraukomis vartoja cukrų. Pavyzdžiui, pranešama, kad pašalinus cukrų sumažėja kūno temperatūra [31] ir kurstyti agresyvaus elgesio požymius [32].

Dietos laikymasis + stresas lemia besaikį valgymą

„HD + Stress“ modelis buvo išsamiai aprašytas kitur [33, 34]. Šis modelis pakartoja keletą klinikinio apsvaigimo požymių [35, 36] ir skatina apsvaigimą, linkus žiurkes į dietos istoriją (HD) ir stresą. Todėl tikslinga tirti nervines bulimijas, nervinę anoreksiją ir BED, kurie dažniausiai būna prieštaringi ir patiria stresą ir yra būdingi perpildytu maistu [8, 37-40].

Palyginamos keturios jaunų žiurkių patelių grupės: grynoji kontrolinė grupė (noHD + noStress), tik HD grupė (HD + noStress), tik streso grupė (noHD + stresas) ir eksperimentinė grupė, modeliuojanti besaikį valgymą, HD + Streso grupė. HD imituojamas atliekant žiurkėms maisto ribojimo ir pakartojimo ciklus. 66 dienomis jiems skiriamas 5% kontrolinio ėminio 2 dienomis, po to - XNUMX dienos ad libitum Oreo sausainiai (kaip skanus maistas) su ad libitum čiau, tada tik 4 dienas ad libitum čiau. Testavimas atliekamas naudojant „12“^th ciklo dieną ir tada HD grupės atgavo prarastą svorį ir sveria tiek pat, kiek NoHD žiurkės. Stresas sušvelninamas kartu su 3 mA pėdos smūgiu 0.6 sek. Prieš pat šėrimo testą. Žiurkės, esančios „noStress“ būsenoje, šoko kameroje praleidžia vienodą laiką be šoko. Šėrimo bandymo metu žiurkės turi ad libitum kiek sausainių ir varškė jų namų narvuose. Po trečiojo apribojimo / pakartojimo ir įtempių ciklo ir po kiekvieno ciklo (pranešta iki 23 ciklų [41]), HD + streso grupė išsiskiria tuo, kad per pirmąjį šėrimo testo 30 h valgo statistiškai daugiau maisto (iš 100 – 4% daugiau kcal malonaus maisto, palyginti su kitomis trimis grupėmis), nepaisant to, kad jie nebuvo maisto nepritekliaus būklė [33]. Žiurkės džiūsta sausainiais, o ne čiauškina, o tai reiškia, kad jie valgo atlygį, o ne metabolinius poreikius [33, 42] ir patvirtindama, kad dėl ribojimo / pakartojimo nėra kalorijų deficito. Įtikinamiausias įrodymas, kad valgymas nėra homeostatinis, įvyksta tada, kai žiurkės patiria stresą ir testuojamos alkanos (kalorijų ribojimo fazės metu). HD žiurkės tiek su stresu, tiek be jo suvartoja daugiau maisto, padidindamos įprastą čiulpų suvartojimą, tačiau HD + streso grupė viršija šį homeostatiškai skatinamą persivalgymą, vartodamos ir žymiai skanesnį maistą [43]. Didesnis skonio maisto pasirinkimas palyginti su čiaušu, o vėlesni opioiderginių vaistų tyrimai (aptarti žemiau) rodo, kad per didelis valgymas yra atlygis. Valgymas už atlygį ir sukeliantis streso poveikis (palyginti su alkiu) yra būdingi klinikiniam perpildytam valgymui [44-48]. Pažymėtina tai, kad visos trys kontrolinės grupės visada valgo skanesnį maistą nei troškintos sočiomis sąlygomis - normalų efektą lemia didelis sausainių skonis. Tačiau HD + Stress žiurkių parodytas per didelis suvartojimas nėra normalus, todėl šiame modelyje tai laikoma per dideliu. Kelios kitos grupės pakoregavo HD + streso modelį, pakeisdamos kiekvieno ciklo komponento ilgį, perpilto maisto tipą, patirto streso tipą ir naudojamų graužikų rūšis [60, 62, 91, 92, 182].

Nors stresas yra svarbus perpildymo veiksnys, žiurkėms to reikia ne pradinių HD ciklų metu būti veikiami streso ar skanaus maisto, kad vėliau atsirastų besaikis valgymas [49]. Nors visi trys veiksniai yra būtini vėlesniame taške, kad būtų išreikštas per didelis valgymas, ankstesnis energijos nepriteklius yra pats svarbiausias veiksnys, sukeliantis žiurkių neuroadaptiką per daug valgyti [33]. Bartas Hoebelis pirmą kartą pateikė mokslinį ryšį tarp dietos ir atlygio: maisto nepriteklius dramatiškai sumažino tarpląstelinio DA lygį NAc.50]. Jis taip pat išsiaiškino, kad žiurkės sunkiau dirbo, norėdamos elektriškai save stimuliuoti šoniniame pogumburyje, kai buvo alkanos [51] ir pranešė, kad pakartotinės žiurkės, kai žiurkėms trūksta maisto, padidina NAc kiekį NAc apvalkale ir viršija šėrimo periodą [52]. Šis darbas padėjo sutvirtinti neurobiologinį ryšį tarp maitinimo būsenų ir atlygio bei pasiūlė mechanizmą, kuriuo HD gali paskatinti smegenis apsiprasti. HD sukels anhedoniją, kurią pakeis DA padidėjimas valgant. Iš tiesų vėlesniame Boggiano laboratorijos darbe paaiškėjo, kad žiurkėms, sergančioms HD, atsirado neurocheminiai ir elgesio pokyčiai, atitinkantys anhedoniją, nepaisant normalios energijos pusiausvyros. Tai buvo tiesa, nepaisant patirties su stresu ar be jo [53] ir ar žiurkės HD metu nebuvo protarpiais, kasdien ar nebuvo veikiamos skanaus maisto53, 54]. Perskaičiavus žmonėms, „draudžiamas maistas“ (paprastai skanus maistas) dažnai geriamas per daug55, 56]. Dėl padidėjusio DA padidėjimo šie maisto produktai žmonėms, kuriems trūksta energijos (t. Y. Laikantis mažai kalorijų reikalaujančios dietos), bus daug stipresni, nei tiems, kurie vartoja tuos pačius maisto produktus be energijos.

Naujausi įrodymai rodo, kad neabejotinai didelę įtaką HD turi vėlesniam besaikiam valgymui, taip pat rodo, kad per didelis valgymas gali sumažinti stresą. Ši papildoma teigiama vertė apsunkintų valgymą. Bartas Hoebelis iš anksto numatė, kad „streso sukeltas DA išsiskyrimas gali palengvinti grandines NAc ir kitose vietose, kuriose apdorojami maitinimo dirgikliai ir atsakai“ ([57], psl. 182). Iš tiesų, kaip įrodyta, stresas, o ypač kortikosteroonas (CORT), padidina DA išsiskyrimą NAc [58, 59]. Iš daugelio ištirtų metabolinių hormonų tyrimų, atliktų Boggiano laboratorijoje, taip pat kitų, naudojant HD + Stress modelį, paaiškėjo, kad CORT padidėjimas plazmoje išskyrė per daug valgymas žiurkes iš kontrolinių grupių (įskaitant noHD + streso grupę). Tai nustatyta net naudojant pakaitinius stresorius. Pavyzdžiui, Cifani ir kt. naudojo labiau izomorfinį stresorių nei kojų šokas, kuris leido žiurkėms pamatyti ir užuosti malonų maistą („Nutella®“ / „chow pasta“), bet neleido jiems valgyti 15 minučių [41, 60-62]. Tai suteikia galimybę nukreipti HPA ašį, kad būtų galima apsivalyti; tai bus aptariama toliau neurochemijos skyriuje.

Stebinantis „HD + Stress“ modelio atradimas buvo tas, kad jei „HD + Stress“ žiurkėms buvo duotas skanus maisto kąsnis, tada jos neliko nieko kito, kaip paprasto žiurkės čiulpimo po streso, jos vis tiek apsunkina. Tiesą sakant, jie suvartojo 160% daugiau chw kcal nei kontrolinės grupės, kurios buvo panašiai paruoštos skoningu maistu [43]. Panašus skanaus maisto poveikis, kuris skatina paprastojo čiaus persivalgymą, buvo pastebėtas ir be žiurkių, kurios nebuvo ciklinės, jei jos būdavo su žymėmis, kurios anksčiau buvo suporuotos su skaniu maistu (taip pat Oreos) [63]. Tai padidino dar mažiau mėgstamo maisto suvartojimą, kurį gali suvalgyti valgant skanų maistą [64-67], priskiriama aukštesniems kognityviniams procesams žmonėse (pvz., savęs nugalėjimui ar priaugančiam svorio priaugimui ar dietos nesilaikymui) [56, 68-70]. Kognityviniai procesai neabejotinai atlieka svarbų vaidmenį sukeliant per didelį žmonių valgymą, tačiau didelis „Chow“ suvartojimas, kurį demonstruoja pasūdytos „HD + Stress“ žiurkės, rodo, kad skanus maistas gali suaktyvinti galingą refleksinį persivalgymo potraukį, kurį būtų labai sunku kontroliuoti. Rafinuotas cukrus ir miltai, sočiųjų riebalų ir didelis natrio kiekis yra įprasti šiuolaikinio skonio maisto produktai [71-73] ir gali veikti kaip narkotikų pradmenys [9, 10, 72-75]. Įtampoje esančios smegenys tik nedidelis kiekis gali sukelti atkrytį. Hoebelis pateikė keletą įtikinamiausių duomenų apie gyvūnus, susijusius su „priklausomybe nuo maisto“, kaip aprašyta ankstesniame skyriuje [18, 22, 76-78]. Priimant sprendimus dėl tokio maisto įvedimo valgant valgymo sutrikimus, kuriems būdingas apsvaigimas, turėtų būti atsižvelgiama į skanaus maisto galią sukelti besaikį valgymą šiame ir kituose žiurkių modeliuose (tačiau žr. Murphy ir kt., 2010 [79], dėl mitybos taisyklių, susijusių su besaikiu valgymu, laikymosi).

Pastaba apie individualius skirtumus: užuominos iš „Binge-Eating Stones vs Resistant“ modelio

Žmonių tarpe ne visi, sergantys HD ar susiduriantys su trauma ar stresu dėl maisto. Žinoma, kad genetinė ir galbūt ankstyvo gyvenimo patirtis padidina apsivalgymo riziką [80-83]. Tas pats gali būti ir su žindymo tipo valgymu, kuris pasireiškia žiurkėms, patyrusioms HD ir stresą. Dirbant su „HD + Stress“ modeliu, buvo pastebėta, kad buvo žiurkių, kurios pastoviai valgydavo mažesnę ar aukštesnę už grupę, o vidutiniškai suvartoja skanų maistą „HD + Stress“ grupėje. Taigi, jei ne dramatiškas kai kurių žiurkių valgymas, grupės vidutinis suvartojimas galėjo nesiskirti nuo kontrolinės. Todėl šis sistemingai tiriamas žiurkėms tinkamo maisto raciono nuoseklumas, kuris paskatino sukurti kitokį gyvūnų modelį, atsparų per didelę mitybą ir atsikvėpimą (BEP / BER modelis) [84].

Informacija apie šį modelį aprašyta kitur [84], bet apibendrinant buvo pastebėta, kad nors žiurkių patelės valgo vienalytį čiau, kai yra gardus maistas (pvz., „Oreo“ sausainiai), maždaug trečdalis pastoviai valgo žymiai daugiau malonaus maisto kalkalų (BEP) nei mažiausiai garbaus maisto. trečioji (BER) per pirmąjį 4 – 24 valandą prie skanaus maisto, be jų reguliaraus čiulpto suvartojimo [84]. Kaip ir kiti čia aprašyti modeliai, skanus maistas yra duodamas su pertrūkiais per dieną (2 – 3x per savaitę 24 h). Įdomu tai, kad kai šoko snukis, abi grupės sumažina bendrą suvartojimą, tačiau BEP sumažėjimą lemia sumažėjęs čiulpų suvartojimas, o BIR - sumažėjęs skonio maisto vartojimas [84]. Be to, esant tinkamoms sąlygoms, daugiau BEP, nei BER, padidina pėdos šoko lygį M & Ms®, o BEP taip pat toleruoja didesnį šoko lygį nei BER, kad gautų M & Ms®.85]. BEP valgymas yra ne tik kitoks riebus / saldus maistas [85-87], taip pat ne saldiems riebalams (pvz., „Crisco®“) ir neriebiems saldumynams (pvz., „Froot Loops®“). Be to, kai BEP ir BER žiurkės dedamos į tradicinį dietos sukeltą nutukimo režimą, kai kasdien yra tik riebios granulės [88], pusė BEP ir pusė BIR tampa nutukę, o kita pusė BEP ir BIR priešinasi nutukimui [84]. Taigi šis modelis gali būti naudingas norint ištirti įvairių klinikinių būklių, pvz., BED (modeliuotų su nutukusiais BEP), ne BED nutukimo (modeliuojamą nutukusių BER), nervinės bulimijos (sumodeliuotos su nutukimui atspariomis BER). ir normalus svoris, nevalgantiems netvarkingų sveikų asmenų (modeliuotų nutukimui atspariomis BER).

Be įgimtų norų vartoti skanų maistą skirtumų, individualūs valgymo elgesio skirtumai taip pat gali atsirasti dėl ankstyvo gyvenimo aplinkos patirties. Nepaisant „HD + Stress“ modelio tvirtumo, atsižvelgiant į mūsų ir kitų eksperimentinių manipuliacijų pokyčius [33, 43, 53, 60-62, 89-92], ne visada mums pavyko gauti žiurkių valgymą. Kartais kiti taip pat negalėjo pasiekti efekto pėdomis šokdami arba, jei jie tai padarė, per didelis valgymas buvo sušvelnintas [91, 92]. Nors ši problema nelinksma, ji iš tikrųjų suteikia pranašią galimybę ištirti polinkius. Įdomu tai, kad Hancock et al. naudojant HD + Stress modelį nustatyta, kad tik žiurkėms, kurioms nebuvo suteikta motinos laižymo ir viliojimo, kai šuniukai vėliau surišti po HD ir streso [92]. Tai atsitiko tik paauglystėje, o ne vėliau kaip suaugus, tačiau tai atitinka tipišką žmogaus amžių, kai prasideda su perpildymu susiję sutrikimai [8]. Panašiai žiurkių šuniukai, patyrę motinų atskyrimą, paauglystėje rodo perdėtą čiulpų vartojimą restrikcijos / pakartotinių ciklų pakartotiniame etape. Šioms žiurkėms taip pat yra padidėjęs CORT lygis, palyginti su ne ankstyvo streso grupėmis [93, 94]. Nuo to laiko sužinojome, kad net ir pardavėjų kompanijose komercinės graužikų kolonijos nekontroliuoja, ar skiriasi auklėtų motinų skaičius motinai, ar kitų veislininkystės faktorių. Net stresas, atsirandantis dėl gabenimo, gyvūnams gali turėti skirtingą latentinį poveikį. Tai yra veiksniai, kurie, kaip žinoma, daro įtaką kitaip išskirtinai kontroliuojamų eksperimentinių protokolų rezultatams [95-100]. Atsižvelgiant į tai, mes negalime atmesti galimybės, kad ankstyvo gyvenimo patirtis taip pat gali paskatinti skirtumus skoningam maistui vartoti pagal BEP / BER modelį. Apibendrinant reikia atsižvelgti į ankstyvojo gyvenimo stresą sukeliančius faktorius ir galbūt bet kokius mitybos skirtumus, atsirandančius dėl tų stresorių, vartojant graužikų perteklinį maistą. Tai svarbu tvirtam etiologiniam ryšiui tarp vaikystės traumos ir ankstyvojo gyvenimo streso veiksnių, susijusių su žmonių per dideliu valgymu [101-104].

Dėl laikinos ribotos galimybės gauti skanaus maisto gaunamas maistas

Ribotos prieigos modelis buvo išsamiai aprašytas kitur [105]. Skirtingai nuo aukščiau aprašytų „HD + Streso“ ir cukraus persivalgymo modelių, ribotos prieigos modeliu nepasinaudojama ankstesniu ar dabartiniu maisto nepritekliu, siekiant paskatinti apsivalgymą. Šio modelio žiurkėms niekada netenka maisto, nes jos visada turi prieigą prie ėdalos ir vandens. Tai leido ištirti per didelę vartojimą, neatsižvelgiant į neuronų pakitimus, kuriuos gali sukelti maisto nepriteklius. Norėdami paskatinti besaikį valgymą, žiurkėms, be nuolat prieinamų patiekalų, suteikiamas atsitiktinis (paprastai 3 kartus per savaitę), ribotas laikas (paprastai 1 – 2 h) galimybė gauti skanų maistą. Ribotos prieigos modelis yra svarbus valgant nesant badui, kaip aprašyta BED [8, 106], taip pat į „uždrausto maisto“ hipotezę apie žmogaus apsinuodijimą, kai tie maisto produktai, į kuriuos žmonės riboja savo prieigą, yra maisto produktai, kuriuos jie paragauja [55, 56].

Šiame modelyje naudojamos dvi žiurkių grupės: viena, kuri turi trumpą ir ribotą laiką prieinamą skoningą maistą kiekvieną dieną (dienos prieigos kontrolės grupė), ir kita, kuri keletą kartų turi ribotą laiką prieigą prie skanaus maisto (paprastai 3 dienos) per savaitę (atsitiktinės prieigos grupė). Skanus maistas paprastai yra grynų daržovių dubenėlis, kuris yra hidrinti kieti riebalai, dažniausiai naudojami kepiniuose. Kai kiekvieną dieną sutrumpinama 1 – 2 valandomis, suvartojimas per laiką labai nesikeičia, o suvartojimas paprastai būna maždaug 2 g (∼18 kcal). Tačiau kai sutrumpinimas atliekamas sporadiškai, ribotos prieigos laikotarpiu jų suvartojimas per kelias savaites padidėja iki ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) ir tampa žymiai didesnis nei žiurkių, turinčių kasdienę prieigą. Šiame modelyje nebūdingas gėrimo apibrėžimas, kai skoningo maisto suvartojimas atsitiktinės prieigos grupėje viršija dienos normą. Iš tiesų, maždaug po 4 savaičių, atsitiktinė grupė 1 – 2 h sunaudoja tiek pat ar daugiau skanaus maisto, kiek žiurkės, turinčios nuolatinę prieigą prie skanaus maisto, suvartojamos 24 h [107, 108]. Skanus maistas padidėja atsitiktiniu būdu, net jei jie visada gali naudotis čiau; ribojama tik galimybė mėgautis skaniu maistu. Žiurkės, turinčios ribotą laiką prieinamą prie skanaus maisto, įtraukiamos kaip skoningo maisto skonio kontrolės priemonės, taip pat norint sužinoti apie ribotą laiką, per kurį skonį gavus galima gauti. Todėl dienos grupė yra laikoma „normalia“ kontrole, su kuria lyginamas atsitiktinis grupių apsvaigimas. Šis reiškinys buvo pastebėtas vyrams ir moterims, skirtingoms padermėms ir kelioms amžiaus grupėms [107, 109, 110].

Nors šiame modelyje paprastai buvo naudojamas sutrumpinimas, buvo išbandyti ir kiti skanūs maisto produktai, įskaitant sacharozės tirpalus, įvairias riebalų koncentracijas kaip kietas emulsijas, dietas su labai riebiu maistu ir riebalų / sacharozės mišinius [111-118]. Sutrumpinimas puikiai tinka ir šiems tyrimams tinkamam maistui, nes žiurkės lengvai jį vartoja [119] ir skirtumai tarp grupių gali būti įvertinti. Be to, nors vartojimas priartėja prie žiurkės skrandžio talpos viršutinės ribos (apskaičiuotos pagal Jaučius ir Pittsą [120]) jie nevisiškai pasiekia maksimalų skrandžio užpildymą. Tai leidžia įvertinti tiek sumažėjimą, tiek stimuliavimą vartojant farmakologinius zondus (pvz., [121]).

Svarbu šiame modelyje naudoti skanų maistą, kuris yra lengvai suvartojamas, tačiau neskatina tokio didelio suvartojimo, kad negalima pastebėti grupių skirtumų. Jei dienos ir sporados grupės suvartoja didelius kiekius, per didelę dozę negalima atskirti nuo to, kurią sukelia paprasčiausias skonio maisto skonis, kaip buvo pranešta kai kuriuose tyrimuose. Pavyzdžiui, žiurkės per ribotą prieinamumo laiką viename tyrime suvartojo didelius kiekius kietųjų riebalų emulsijų (5 – 9 g), o jų suvartojimas nesiskyrė tarp dienos ir atsitiktinių grupių [116]. Taip pat pranešta, kad skirtumai tarp dienos ir atsitiktinių grupių nėra tada, kai kaip skanu maistas buvo naudojami riebūs čiaušiniai, cukraus / riebalų mišiniai ir tam tikri cukraus tirpalai [111-115, 117, 118]. Įdomu tai, kad buvo pranešta apie elgesio ir farmakologinius skirtumus tarp atsitiktinių ir kasdienės prieigos grupių, net kai vartojimas ribotos galimybės laikotarpiu nesiskyrė tarp grupių (pvz., [115, 116, 121, 122]). Tačiau net ir šiais atvejais suvartojimas buvo palyginti didelis. Jei suvartojamų kiekių kiekis yra ribojamas (užfiksuotas) per pradinį 5 savaitės laikotarpį, kai sutrumpėja ekspozicija (žiurkėms leidžiama vartoti tik 2 g), vėlesnis apsvaigimas susilpnėja, kai suvartojimas nebeuždaromas.108]. Taigi vien tik sąlyčio su skoningu maistu ir leidimo jo paragauti nepakanka; žiurkėms turi būti leidžiama „tarpeklį“, kai pirmą kartą patiekiamos į skanų maistą, kad vėliau būtų visiškai išreikštas įniršis.

Žiurkės, turinčios retkarčiais prieinamą maistą prie skanaus maisto, nepriauga daugiau svorio ir nesukaupia daug daugiau kūno riebalų, nei šiaudai.107, 109]. Taip yra dėl sumažėjusio čiulpto suvartojimo. Pernelyg didelis / per mažas arba „pjūklelinis“ dienos energijos suvartojimas išsivysto žiurkėms, turinčioms atsitiktinę prieigą prie skanaus maisto, nes jos persivalgo dienomis, kai tiekiamas skanus maistas, ir per mažai, kai netenka skanaus maisto.107, 109, 112-115, 123]. Grynasis rezultatas yra tas, kad bendras suvartotos energijos (chow + sutrumpėjimas) ir kūno svoris nesiskiria tarp atsitiktinai prieinamų žiurkių ir chow kontrolinės medžiagos (pvz., [107, 109, 112, 113, 115]. Kadangi įniršusios žiurkės per daug nevalgo, o ne per daug, o per mažai - per mažai, buvo atlikti tyrimai, siekiant nustatyti, ar apsvaigimas neatsiranda dėl savaime nustatyto periodinio energijos ribojimo, kuris atsiranda dienomis prieš pradedant skoningai gauti maistą. Panašu, kad taip nėra; apsvaigimas vis tiek vystosi, net jei praėjusią dieną nenugaišta.124]. Energijos suvartojimas ir kūno svorio palaikymas kontroliuojamu lygiu yra panašus į žmogaus būklę, tokią kaip nervinė bulimija, kai pasireiškia perštėjimas, tačiau kūno svoris išlieka normos ribose dėl kompensuojamojo elgesio, pvz.8]. Iš tikrųjų nesugebėjimas sukaupti perteklinio kūno svorio yra bendras šioje apžvalgoje aprašytų modelių bruožas ir būdingas žmonių per dideliam valgymui; tik maždaug 35% žmonių, kurie perdirba, KMI yra ≥30 [5].

Paprastos žiurkės, ne tik daugiau vartojančios sutrumpinimo, bet ir stengiasi trumpinti operacijų seansuose. Progresinio santykio lūžio taškas bėgant laikui didėja žiurkėms, retkarčiais sutrumpėjant [125], ir yra žymiai didesnis nei kasdienių žiurkių [122]. Progresyvusis sacharozės santykis po maisto nepriteklius taip pat labiau padidėjo žiurkėms, kurioms retkarčiais trūksta saldintų daržovių, palyginti su žiurkėmis, kurios kasdien naudojasi [115]. Atsakas į progresyvų santykį laikomas elgesio motyvacijos matu [126] rodo, kad su atlygiu susijusi schema gali būti skirtingai naudojama žiurkėms, turinčioms sporadinį ir kasdienį malonų maisto vartojimą.

Kas gali atsitikti dėl nepageidaujamo maisto vartojimo, kuris gali sukelti tokius pokyčius? Aišku, žiurkės mokosi apsvaigti, tačiau tame mokymosi procese dalyvaujanti neurocirkuliacija tik pradėjo apibūdinti. Viena iš galimybių yra tai, kad gali pasireikšti tam tikra lazda suaktyvinta valgymo forma. Žiurkės, sergančios priklausomybe nuo cukraus, ir „HD + Stress“ modeliai mokosi vartoti skanų maistą, kai maisto nėra. Taigi dalis to, kas šiuose modeliuose skatina vartojimą, yra neurocirkuliacija, reikalinga norint sužinoti asociacijas tarp aplinkos patarimų ir skanaus maisto, esant energijos nepritekliui, kaip aprašė Olandija ir jo kolegos [127]. Naujausi „Boggiano“ laboratorijos duomenys rodo, kad toks mokymasis gali vykti net nesant maisto nepritekliaus [63]. Todėl visiškai įmanoma, kad dėl žaizdos suintensyvintas valgymas veikia ir ribotos prieigos modeliu, net jei žiurkėms niekada nėra atimamas maistas.

Nors varpos sukelta šėrimo potencija gali būti būdinga visiems trims modeliams, visiškai įmanoma, kad taip pat naudojami skirtingi mechanizmai. Priklausomybės nuo cukraus modelis kiekvieną dieną tamsiuoju ciklu suteikia žiurkėms, kurioms trūksta maisto, kelias valandas. Taigi šiame modelyje cukraus pateikimas yra labai nuspėjamas. Priešingai, skanaus maisto pateikimas yra nereguliarus ir mažiau prognozuojamas modeliuose „HD + Stress“ ir „Limited Access“. Mes siūlome, kad nenuspėjamas skanaus maisto vartojimas prisidėtų prie apsvaigimo. Žmonių tyrimai palaiko šią idėją. Ne visada planuojami apkaustai [8] ir suvartojimas per daug gali skirtis kiekvienam konkrečiam asmeniui [128]. Be to, atrodo, kad aplinka, skatinanti nenuspėjamus patiekalų modelius, skatina apsvaigimą. Pavyzdžiui, kai paaugliškos moterys dažnai valgo vakarienę su šeima, apsvaigimo tikimybė yra mažesnė nei tada, kai paauglės moterys retai valgo vakarienę su šeima [129]. Bent viena sėkminga terapinė intervencija nukreipta į nenuspėjamą valgymo epizodų pobūdį ir malonų maisto vartojimą nustatant reguliarų valgymą kaip dalį gydymo strategijos [79].

Esant ribotos prieigos modeliui, ne maistu atimtos žiurkės, apsinuodijusios maistu, apsigyvena tik tris dienas per savaitę, ty retkarčiais. Daugelio šių tyrimų metu maistas buvo gausus kiekvieną pirmadienį, trečią dieną ir penktadienį. Taigi kartais tarp šiukšliadėžių būna tik viena diena, o kartais - dvi. Šis prieigos grafikas sukuria tam tikrą netikrumą dėl to, kada atsiras galimybių apsiprasti. Mes taip pat išbandėme daugiau atsitiktinių tvarkaraščių su panašiais rezultatais [36]. Be to, žiurkės, turinčios atsitiktinę prieigą prie skanaus maisto, yra laikomos toje pačioje patalpoje su žiurkėmis, kurios kasdien naudojasi. Todėl sporadinės žiurkės kiekvieną dieną susiduria su užuominomis, susijusiomis su skoningu maistu, o tik tada jas valgo. Dėl to netikrumas susijęs ir su maisto papildais. Fiorillo ir kt.130] pranešė, kad DA neuronų išsiskyrimas veninėje pagrindinėje srityje (VTA) yra neapibrėžties funkcija protokole, kuriame užuominos numatė atlygį už skystą maistą. Taigi, dopaminerginis signalizavimas VTA projekcijos vietose (NAc, priešfrontalinė žievė) gali skirtis žiurkėms, turinčioms sporadinį (neaiškią / nenuspėjamą), ir žiurkėms, turinčioms kasdien (tam tikrą / numatomą) galimybę gauti skanų maistą. Iš tiesų, naudojant ribotos prieigos modelį surinkti farmakologiniai duomenys atitinka šį scenarijų (žr. Toliau).

Dopaminas

DA ir jos receptorių įsitraukimas į apsvaigimą buvo apžvelgtas kitur [131, 132], o Barto Hoebelio darbas padarė didelę įtaką šioje tyrimų srityje. Piktnaudžiavimo vaistai gali pakeisti DA receptorius ir DA išsiskyrimą smegenų mezolimbinėse srityse [133, 134]. Panašūs pokyčiai buvo pastebėti naudojant priklausomybės nuo cukraus modelį (žr. [19, 21] peržiūrai). Tiksliau, autoradiografija atskleidžia padidėjusį D1 receptorių jungimąsi NAc ir mažesnį D2 receptorių jungimąsi striatumoje, palyginti su čiužiuku maitinamomis žiurkėmis [76]. Kiti pranešė, kad D2 receptorių prisijungimas prie žiurkių NAc sumažėja, kai su pertraukomis galima gauti sacharozės ir chow, palyginti su žiurkėmis, kurios šeriamos tik ribotu chow [135]. Žiurkėms su pertraukiamuoju cukrumi ir Chow prieiga taip pat sumažėjo NAX D2 receptorių mRNR, o NAc ir caudate-putamen padidėjo D3 receptorių mRNR, palyginti su chow maitinamais kontroliniais preparatais [78]. Tačiau vienas stipriausių neurocheminių cukraus vartojimo ir piktnaudžiavimo narkotikų panašumų yra poveikis tarpląstelinei DA. Pasikartojantis tarpląstelinio DA padidėjimas NAc apvalkale yra būdingas piktnaudžiaujamų vaistų poveikis [136] kadangi paprastai šėrimo metu DA atsakas išnyksta pakartotinai veikiant maistui, nes jis praranda savo naujumą [137]. Kai žiurkės kvepia cukrumi, DA atsakas yra panašesnis į piktnaudžiavimo narkotikais, o ne į maistą, kai DA išsiskiria ant kiekvieno gurkšnio [77]. Kontrolinės žiurkės buvo šeriamos cukrumi ar čiau ad libitum, žiurkėms, kurios su pertraukomis gali naudotis tiesiog čiau, arba žiurkėms, kurių skonis cukrus yra tik du kartus, pasireiškia neryškus DA atsakas, būdingas maistui, prarandančiam naujumą. Taigi per didelis cukraus kiekis sukelia neurologinį atsaką, kuris visiškai skiriasi nuo cukraus vartojimo be virškinimo, net jei bendras cukraus vartojimas abiem sąlygomis yra panašus. Šiuos rezultatus patvirtina išvados, naudojant kitus cukraus pertekliaus modelius, kuriuose buvo pranešta apie akumuliatorių DA apyvartos ir DA pernešėjo pokyčius [138, 139].

Ribotos prieigos modelyje buvo išbandyti D1 ir D2 receptorių farmakologiniai zondai. Periferinis D1 tipo antagonisto vartojimas SCH23390 sumažėjęs riebalų ir cukraus suvartojimas besaikėse ir kontrolinėse žiurkėse, tačiau šiuos rezultatus taip pat dažnai lydėjo čiulpų suvartojimo sumažėjimas121]. Todėl D1 blokados gali atsirasti dėl bendro elgesio slopinimo. Kita vertus, periferinis D2 tipo antagonisto racloprido vartojimas turėjo poveikį, kurio nepaaiškino bendras elgesio slopinimas. Raclopridas sumažino cukraus tirpalų vartojimą žiurkėms, tiek kasdien, tiek retkarčiais, tačiau turėjo skirtingą poveikį riebaus skonio maisto vartojimui. Tiksliau, riebaus skonio maisto vartojimas žiurkėms su ribotomis paros dozėmis, palyginti su didelėmis dozėmis, paprastai buvo sumažintas, tačiau žiurkėms, kurių sporadinis prieinamumas buvo ribotas, raslopridas to nepaveikė arba padidino arba padidino.121]. Šie rezultatai reiškia, kad D2 receptoriai vartoja riebų maistą, tačiau taip pat rodo skirtingą D2 signalą per daug išliekančiose žiurkėse ir kontrolėse. Kadangi mažesnės dozės stimuliavo suvartojimą besaikėms (sporadinėms) žiurkėms ir didesnės dozės sumažino jų vartojimą kontrolinėse grupėse, šie rezultatai dar labiau rodo, kad prieš ir po sinapsinio D2 signalo buvo gausu ir kontrolės sąlygų. Šie duomenys sutampa su pranešimais žmonėms ir žiurkėms, rodančiais pakitusį DA signalą apie riebaus maisto vartojimą [3] ir per daug valgant [15, 131].

Be NAc, VTA dopamino neuronai projektuojasi į prefrontalinės žievės regionus, susijusius su sprendimų priėmimu ir vykdomąja funkcija (priekinė cingulata), taip pat dėmesį (medialinė agranulinė ar Fr2; [140]; pamatyti [141] peržiūrai). Žmonių vaizdų tyrimai rodo, kad priekyje esantis cingulatas gali apimti žmones, kurie apsvaigę [142-146] ir medialinių agranulinių regionų įtraukimas kramtant [147]. Taigi neseniai buvo pradėti tyrimai, naudojant ribotos prieigos modelį, kai į šias smegenų sritis buvo švirkščiamos tiesioginės DA receptorių antagonistų infuzijos. Rezultatai iki šiol sutampa su periferinių injekcijų rezultatais, ty maža D2 antagonisto etikloprido dozė padidino riebalų suvartojimą žiurkėms, bet ne kontrolinėms grupėms [148]. Visi šie rezultatai rodo, kad sumažėjęs D2 receptorių poveikis žievės regionuose nesukelia perpildymo, tačiau gali sustiprinti apsvaigimą, kai tik jis nustatomas. Trumpai tariant, rezultatai rodo, kad apsvaigimas gali sutrikdyti DA signalizaciją ir apsunkinti sustabdymą pradėjus apsvaigimą.

Opioidiniai receptoriai

Be poveikio DA, opioidų sistemoms taip pat daro įtaką apsvaigimas tokiu būdu, kuris atitinka kai kurių piktnaudžiavimo narkotikų poveikį. Duomenys, gauti iš priklausomybės nuo cukraus modelio, parodė, kad padidėjęs cukraus kiekis sumažina enkefalino mRNR branduolio akumuliatoriuose [78], o mu-opioidinių receptorių jungtis žymiai pagerėja NAc apvalkalo, cingulate, hipokampo ir locus coeruleus vietose, palyginti su chow maitinamais kontroliniais preparatais [76]. Taip pat faktas, kad žiurkės, turinčios daug cukraus, yra jautrios opioidų antagonisto naloksono poveikiui, kuris gali sukelti pasitraukimo požymius [22] rodo, kad pakartotinis per didelis cukraus vartojimas gali pakeisti smegenų opioidų sistemas.

„HD + Streso“ ir „Ribotos prieigos“ modelių rezultatai taip pat patvirtina opioidų vaidmenį stipriai valgant. HD + streso sukeltą apsivalgymą panaikina naloksonas, mišrus kappa / mu receptorių antagonistas. Nors jis yra trumpalaikis, 24 valandomis nėra jokio kompensacinio apsvaigimo; todėl opioidų receptorių signalizavimas gali būti būtinas, kad valgymas būtų per didelis [89]. Vienas iš mechanizmų, kurio dėka HD sukelia smegenis per daug, yra jautrinant opioidinius receptorius [149]. Jautrinimas gali atsirasti dėl sumažėjusio opioidinių receptorių skaičiaus, nes besaikės žiurkės rodo perdėtą anorektinį atsaką į naloksono „mu / kappa“ receptorių blokadą [89]. Receptoriaus sumažėjęs reguliavimas leistų gauti išsamesnę naloksono blokadą kaip priklausomybė nuo opiatų [150-152]. Atsižvelgiant į opioidų receptorių jautrumą, opioidų receptorių agonistas butorfanolis sukelia stipresnę hiperfagiją per daug valgančioms žiurkėms, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, nepaisant jų jau padidėjusio suvartojimo lygio [89]. Atsižvelgiant į opioidinių receptorių padaugintą DA išsiskyrimą mezolimbiniuose neuronuose [153] ir jų susiliejančius vaidmenis norint ir mėgstant [132atitinkamai, nenuostabu, kad HD sukeliami opioidinių receptorių pokyčiai turėtų būti svarbūs valgant. Svarbu tai, kad išvados pratęsia novatoriškas Hoebelio ataskaitas apie atvirkštinį maisto nepriteklius ir atlygį, perspėjant, kad net ir ankstesnis maisto nepriteklius gali sukelti ilgalaikius su atlygiu susijusios sistemos pokyčius.

Nors HD gali paskatinti smegenis persivalgyti, jautrinant opioidinius receptorius, HD gali būti nereikalingas, kad toks jautrinimas cukrui atsirastų. Ribotos prieigos modelyje opioidų antagonistas naltreksonas sumažino kietųjų 100% riebalų kiekį (sutrumpėjimą), kietų emulsijų, pagamintų skirtingomis sutrumpinimo koncentracijomis (32%, 56%), ir riebalų sacharozės mišinius, kai žiurkėms buvo maža sacharozės koncentracija. ribota prieiga per dieną, taip pat žiurkėms su ribotomis galimybėmis gauti malonų maistą [116, 121]. Taigi naltreksonas veiksmingai sumažino riebaus maisto vartojimą, neatsižvelgiant į jo prieinamumo sąlygas. Priešingai, sacharozę vartojančios besaikės ir kontrolinės žiurkės buvo skirtingai jautrios mažinančiam naltreksono poveikį. Konkrečiai tariant, naltreksonas sumažino 3.2% ir 10% sacharozės tirpalų vartojimą žiurkėms, turinčioms ribotą prieigą prie žiurkių, bet ne, žiurkėms, kurių prieiga kasdien yra ribota [118]. Tai atitinka kitas ataskaitas, nurodančias opioidinių receptorių dalyvavimą žiurkių per dideliame saldaus maisto vartojime [76, 78, 89], taip pat žmonėms [154]. Taigi, nors opioidų receptorių blokada veiksmingai sumažina riebiųjų medžiagų vartojimą ne per daug, bet ir be įpročių, opioidai gali turėti unikalų vaidmenį maisto, kuriame gausu cukraus, vartojime.

Visi šie rezultatai rodo, kad per didelis valgymas gali būti padidėjęs dėl opioidų-receptorių padidėjusio jautrumo (galbūt dėl ​​pakartotinio endogeninio opioidų išsiskyrimo dėl skanaus maisto, kuris išskiria endogeninius opioidus [155-160]. Tai yra analogiška priklausomybei nuo opiatų, kai opiatai, o ne skanus maistas, užtvindo smegenis endogenine opioidų stimuliacija ir sukelia kompensacinį receptorių reguliavimo sumažėjimą.150-152]. Pažymėtina, kad pasitraukiantys narkomanai yra persivalgę cukraus, galbūt kaip opiatų pakaitalą smegenyse. Dėl cukraus vartojimo jie gali sukelti nutukimą ir gliukozės disreguliaciją [161-163]. Taigi tikslingas gydymas nuo potraukio priklausomybei nuo opiatų gali būti naudingas gydant apsivalgymą (pvz., Vartojant buprenorfiną [164], buprenorfinas / naloksonas [165], D-fenilalaninas / L-amino rūgštys / naloksonas [163]). Gydymą gali paspartinti ir genų žymenų, kurie yra įprasti tarp priklausomybės nuo opiatų ir per didelio valgymo (o ne nutukimo) nustatymas. Palaikymą šiai idėjai pateikė klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientams, sergantiems bulimija nervosa, sumažėjęs jungimasis prie izoliatoriaus mu receptorių [166] ir dažnesnis mu receptorių A118G variantas (susijęs su atlygiu ir priklausomybe) nutukusių BED, palyginti su nutukusiais ne BED pacientais [17].

Acetilcholinas (ACh)

Tarpląstelinio ACh padidėjimas buvo susijęs su sotumo pradžia [167]. Priklausomybės nuo cukraus modeliui žiurkės, kurios kenkia cukrui, sukelia ACh padidėjimą, o tai gali būti viena iš priežasčių, kodėl laikui bėgant padidėjęs maistas padidėja [77]. Akumbenų cholinerginiai neuronai taip pat turi įtakos neigiamai elgesiui. Elgesio su narkotikų nutraukimu požymius dažnai lydi DA / ACh balanso pokyčiai NAc; DA mažėja, o ACh didėja. Šis disbalansas buvo parodytas nutraukus kelių narkotikų vartojimą, įskaitant morfiną, nikotiną ir alkoholį [168-170]. Žiurkės, prikimšusios cukraus, taip pat rodo šį neurocheminį DA / ACh disbalansą nutraukimo metu. Šis rezultatas įvyksta tiek tada, kai žiurkėms duodamas naloksonas, kad būtų sukeltas į opiatus panašus pašalinimas [22] ir po 36 h nepritekliaus [19].

serotonino

Hoebelis ir jo kolegos atliko sėklinius tyrimus su žiurkėmis, kurie padėjo paruošti pagrindą serotonino taikymui įprasto valgymo metu [171, 172]. „HD + Stress“ modelio fluoksetinas, selektyvusis serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI), kuris yra patvirtintas bulimijos gydymui, sumažino HD + noStress žiurkių suvartojimą taip stipriai, kaip per didelis HD + Stress žiurkių valgymas 2 h. Po gydymo 4 h fluoksetinas vis dar buvo veiksmingas įniršusioms žiurkėms, bet ne HD + noStress kontrolei [53]. Taigi, nepaisant normalaus kūno svorio, HD gali sukelti ilgalaikius sotumo reguliavimo pokyčius - pagrindinę serotonino funkciją. Žinoma, kad stresas laikinai padidina sinapsinį serotonino kiekį, o tai gali paaiškinti užsitęsusį fluoksetino anorektinį efektyvumą, stebėtą HD + Streso žiurkėms [53]. Priešingai, fluoksetinas yra neveiksmingas mažinant besaikį valgymą, jei žiurkių energijos balansas yra neigiamas, galbūt dėl ​​nepakankamo sinapsinio serotonino SSRI veikimui [173]. Be to, fluoksetinas padarė stipriausią anorektinį poveikį žiurkėms, turinčioms sporadinį pratęstą (24h) prieigą prie skanaus maisto, palyginti su žiurkėmis, turinčiomis HD, kurios niekada neturėjo skanaus maisto ar neturėjo jo kiekvieną dieną [54]. Taigi, neturėtų būti neįvertintas pertraukiamo skanaus maisto, sąveikaujančio su HD, vaidmuo, kad būtų sutrikdyta serotonino funkcija.

GABA ir glutamato receptoriai

GABA-B receptoriai pastarąjį dešimtmetį susilaukė dėmesio dėl agonistų sugebėjimo sumažinti vaistų savarankišką vartojimą atliekant tyrimus su gyvūnais ir dėl jų galimybių gydant medžiagų vartojimo sutrikimus [174, 175]. Ribotos prieigos modelyje GABA-B agonistas baklofenas sumažino sutrumpėjusių ir riebiųjų (56%) kietųjų emulsijų suvartojimą žiurkėms su kasdienine ir sporadine trumpa prieiga dozėmis, kurios stimuliavo ar neturėjo jokios įtakos šėrimo čiulpų vartojimui. [116, 121]. Atvirkščiai, baklofenas neturėjo įtakos trijų skirtingų sacharozės tirpalų (3.2%, 10%, 32%) suvartojimui žiurkėms, turinčioms sporadinį ar kasdienį prieinamumą [121]. Kai riebalai ir sacharozė buvo sumaišyti, baklofenas sumažino suvartojimą žiurkėms, naudojant tiek atsitiktinį, tiek per parą, kai sacharozės koncentracija buvo maža (3.2%, 10%), tačiau neturėjo jokios įtakos nė vienai grupei, kai sacharozės koncentracija buvo aukšta (32%) [118]. Panašius rezultatus pranešė kiti. Pavyzdžiui, baklofenas nesumažino skanaus maisto, kuriame yra 40% riebalų ir ∼16% sacharozės, suvartojimo pelių pelėsio besaikio valgymo modelyje [112]. Darbe, apie kurį pranešė Hoebelis ir jo kolegos, baklofenas sumažino daržovių sutrumpėjimo vartojimą žiurkėms, turinčioms paros dozę 2-h, tačiau neturėjo jokio poveikio cukraus tirpalo suvartojimui [111]. Taigi atrodo, kad žiurkėms mažinantis baklofeno poveikis yra būdingas daug riebalų turinčiam maistui, o veiksmingumą mažina didėjančios cukraus koncentracijos.

Vis dėlto naujausi klinikiniai tyrimai rodo galimą baklofeno naudingumą gydant besaikį valgymą [176, 177]. Tiksliau sakant, baklofenas žymiai sumažino apnašų dydį atviroje etiketėje [176], taip pat placebu kontroliuojami tyrimai [177]. Tuose tyrimuose nebuvo vertintos suvartoto maisto rūšys ir maistingų medžiagų rišamųjų medžiagų sudėtis. Tačiau duomenys apie žiurkes rodo, kad baklofenas gali būti efektyviausias tiems žmonėms, kurie dažniausiai ragauja riebų maistą, kuriame nėra daug cukraus.

Darbas su narkotiniu topiramatu rodo, kad funkciniai GABA-A ir glutamato receptorių pokyčiai gali sukelti padidėjusio laipsnio HD sukeliamą valgymą ir stresą. Naudodamiesi modifikuotu HD + Stress modeliu, Cifani et al. nustatė, kad nors fluoksetinas ir sibutraminas slopino besaikį valgymą, tik topiramatas selektyviai sumažino suvartojimą HD + streso grupėje, nepaveikdamas suvartojimo grynoje kontrolinėje, tik streso ir tik HD grupėse [60]. Autoriai įtaria, kad topiramato anti-potraukio savybės gali būti skatinamos jo aktyvuojant GABA-A receptorius ir slopinant AMPA / kainato glutamato receptorius, selektyviai slopinančius per didelę mitybą [60, 178]. Topiramatas, nepaisydamas gailestingo didelio šalutinio poveikio profilio, efektyviai sumažino klinikinį valgymą.179]. Tačiau graužikų rezultatai yra vertingi tuo, kad užuomina apie unikalią neurobiologiją, kurią sukūrė praeities kalorijų ribojimas, stresas ir skanus maistas, pakeisdami smegenų valgymo kontrolę. Pateisinamas tolesnis GABA ir glutamato vaidmens valgant besaikis valgymas tyrimas.

HPA ašis

Be akivaizdžiai stiprios HD įtakos vėlesniam besaikiam valgymui, naujausi įrodymai taip pat rodo, kad per didelis valgymas gali sumažinti stresą, dėl kurio sunkiau užgesinti elgesį. Bartas Hoebelis iš anksto numatė, kad „streso sukeltas DA išsiskyrimas gali palengvinti grandines NAc ir kitose vietose, kuriose apdorojami maitinimo dirgikliai ir atsakai“ ([57], psl. 182). Iš tiesų nuo to laiko buvo įrodyta, kad stresas ir ypač CORT padidina DA išsiskyrimą NAc [58, 59]. Kaip minėta, padidėjęs CORT lygis yra hormonų, rodančių nevalgančias žiurkes, HD + Stress modelis [41, 61]. Cifani ir kt. Pastebėjo padidėjusį CORT lygį naudodamiesi modifikuota „HD + Stress“ modelio versija [60, 90]. Įrodyta, kad tinkamas maisto vartojimas nestipriai suaktyvina hipotalaminį-hipofizio-antinksčių (HPA) ašį [114, 180, 181]. Pelėms energijos ribojimas gali padidinti jautrumą stresoriams (kartu su padidintu CORT išsiskyrimu) ir padidindamas riebios dietos vartojimą reaguojant į stresą [182]. Svarbu ir tai, kad CORT padidėja ir laikantis dietų, kuriose riebus maistas [2], nes tai yra atsitraukimas nuo priklausomybę sukeliančių vaistų [183]. Tai gali sudaryti užburtą į priklausomybę panašų skoningo maisto valgymo ciklą, kai patiriama streso, tada patiriama skanaus maisto nutraukimo pasekmių, pati savaime sukeliančių stresą [180].

Norėdami tai išspręsti, Cottone et al. nustatė, kad žiurkėms, turinčioms pertrauką prieigą prie skanaus maisto, atsiranda pašalinimo simptomų, kai skoningo maisto nėra, simptomus panaikina kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) -1 receptoriai.4]. Tas pats procesas gali vykti esant valgymo sutrikimams, kuriems būdingas apsvaigimas. Nutukusiems asmenims, kuriems yra BED, kortizolio lygis yra didelis, palyginti su nutukusiais asmenimis, neturinčiais BED [184, 185]; kortizolio kiekis kraujyje, reaguojant į stresą, leidžia prognozuoti didesnį saldumynų suvartojimą [186]; ir seilių kortizolio kiekis yra teigiamai koreliuojamas su per didelėmis valgymo sunkumais [187]. CORT, ne tik aktyvinantis reagavimą į stresą, taip pat susijęs su motyvacija ieškoti apdovanojančių medžiagų [158, 188-190]. Taigi, viskas, kas gali sustabdyti šį ciklą (pvz., Skanaus maisto pakeitimas sveiku atlygiu ir (arba) farmakologinis nukreipimas į HPA aktyvaciją), gali pasirodyti terapiškai naudingas apsvaigimo gydymui, užkertant kelią atkryčiui. Norint išsiaiškinti, ar nenormalus HPA hormono aktyvinimas stresui yra jau egzistuojantis apsinuodijimo rizikos veiksnys, nes vienas tyrimas rodo, kad tai gali būti [185].

Vis dėlto CORT padidėjimas HD + streso modelyje ir asmenims, turintiems BED, rodo, kad per didelis valgymas, susijęs su stresu, susijęs su disfunkcija HPA ašyje. Taigi, nukreipimas į streso hormonus gali būti veiksmingas gydant per didelę mitybą. Nociceptinas / orfaninas yra endogeninis nociceptino opioidinio receptoriaus (dar žinomo kaip OP4, ORL1) ligandas. Jos anti-stresas ir apetitą gerinantys veiksmai, kuriuos abu CRF gali grąžinti, pavadino jį funkciniu CRF antagonistu [191]. Įdomu tai, kad mažos, bet ne didelės dozės žymiai sumažina HD + Stress žiurkių besaikį valgymą [192]. Nors tyrėjai šį poveikį apibūdino kaip „nedidelį“, tai rodo, kad neturėtume pamiršti požiūrio į besaikį valgymą apetitą gerinančiais vaistais, jei jie taip pat gali farmakologiškai sumažinti stresą. Taigi dozavimas gali būti kritinis. Papildomas patrauklus šios molekulės bruožas yra tas, kad skirtingai nei CRF antagonistai, ji gali daryti terapinį poveikį neslopindama HPA ašies [191].

Salidrosidas yra Rhodiola rosea L. (dar žinomas kaip Auksinė šaknis, Roserootas) gliukozidas, augalas, žinomas Rytų Europoje ir Azijoje dėl savo „adaptogeninių“ antistresinių savybių [193, 194]. „HD + Stress“ modelyje šio junginio dozės neturėjo įtakos grynos kontrolinės, tik streso ar tik HD sukeliamos žiurkės čiulptukui ar skoningam maistui, tačiau visiškai panaikino „HD + Stress“ stipraus maisto valgymą. žiurkės. Taip pat todėl, kad tai neturėjo įtakos žiurkėms, kurios nebuvo ciklinės, suvartojimui nei sūdytos, nei be maisto [62], šio efekto negali sukelti bendras suvartojimo padidėjimas (alkis ar skonio sukeltas poveikis), kaip būdinga serotonerginiams agentams [62]. Nors junginys gali padidinti monoaminus ir B-endorfinas, jo virškinimo slopinamasis poveikis priskiriamas streso pritemdymui [195], nes junginys taip pat panaikino tipišką CORT padidėjimą šioms besaikėms žiurkėms [62]. Tiesioginis CRF-1 receptorių antagonizmas taip pat gali būti perspektyvus taikinys, turint įrodymų, kad jie sumažina streso sukeltą skoningą maistą žiurkėms [190, 196].

• Aprašomi trys žiurkės per daug nevalgymo modeliai ir jų neuroniniai rezultatai
• Rezultatai, susiję su apsvaigimu, skiriasi nuo nepiktybinių.
• Valgymas „apsivalgymu“ gali vykti neatsižvelgiant į nutukimą.

Čia aprašytų tyrimų parama teikiama MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penno valstijos diabeto ir nutukimo institute (RLC), Nacionalinėje valgymo sutrikimų asociacijoje (NMA) ir DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB). ) ir NEDA premijos laureatas (MMB).

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.