Komentarai: šią apžvalgą parengė NIDA vadovė Nora Volkow ir jos komanda. Nekelia abejonių, kad priklausomybės nuo cheminių medžiagų ir elgesio priklausomybės turi tuos pačius arba panašius mechanizmus ir nervų grandines. Tai visiškai logiška, nes cheminės priklausomybės užgrobia neuroninius ryšius, seksą ir valgymą. Kadangi seksas išskiria dvigubai daugiau dopamino nei valgant mėgstamą maistą, o pornografijos vartotojas gali valandų valandas išlaikyti padidėjusį dopamino kiekį, beprotiška teigti, kad pornografija negali egzistuoti.
Curr Top Behav Neurosci. 2011 m. spalio 21 d.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
Šaltinis
Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, 6001 Executive Boulevard 6001, Room 5274, Bethesda, MD, 20892, JAV, [apsaugotas el. paštu].
Abstraktus
Tiek priklausomybė nuo narkotikų, tiek nutukimas gali būti apibrėžiami kaip sutrikimai, kai vienos rūšies atlygio (atitinkamai narkotikų ir maisto) svarba neįprastai padidėja, palyginti su kitais ir jų sąskaita. Šis modelis atitinka faktą, kad tiek vaistai, tiek maistas turi galingą stiprinamąjį poveikį, kurį iš dalies lemia dopamino padidėjimas limbinėje sistemoje, kuris tam tikromis aplinkybėmis arba pažeidžiamiems asmenims gali užgožti smegenų homeostatinės kontrolės mechanizmus. Tokios paralelės sukėlė didelį susidomėjimą suprasti bendrą priklausomybės ir nutukimo pažeidžiamumą ir trajektorijas. Dabar smegenų vaizdavimo atradimai pradėjo atskleisti bendrus šių dviejų sąlygų bruožus ir apibūdinti kai kurias persidengiančias smegenų grandines, kurių disfunkcijos gali paaiškinti stereotipinius ir susijusius žmonių elgesio trūkumus. TŠie rezultatai rodo, kad tiek nutukę, tiek nuo narkotikų priklausomi asmenys kenčia nuo dopaminerginių takų, reguliuojančių neuronų sistemas, sutrikimų, susijusių ne tik su jautrumu atlygiui ir paskatų motyvacija, bet ir su kondicionavimu (atmintimi/mokymusi), impulsų kontrole (elgesio slopinimu), reaktyvumu į stresą. , ir interoceptinis suvokimas. Čia mes integruojame išvadas, daugiausia gautas iš pozitronų emisijos tomografijos, kurios atskleidžia dopamino vaidmenį priklausomybei nuo narkotikų ir nutukimui, ir siūlome atnaujintą darbo modelį, kuris padėtų nustatyti gydymo strategijas, kurios gali būti naudingos abiem šioms sąlygoms.
1 fonas
2 Dopamino vaidmuo teikiant atlygį už vaistus ir maistą
3 DA vaizdavimas reaguojant į narkotikus ir sąlygotus priklausomybės ženklus
4 Disfunkcijos įtaka slopinamajai kontrolei
5 Motyvacijos grandinių įtraukimas
6 Interoceptinės grandinės įtraukimas
7 Pasibjaurėjimo grandinė
8 Atlygis už patologinius vaistus ir maistą: atnaujintas darbo modelis
1 fonas
Dopaminas (DA) laikomas raktu į naudingą gamtos ir vaistų atlygio poveikį. Tačiau jo vaidmuo praradus kontrolę ir kompulsinį elgesį, susijusį su priklausomybe ir nutukimu, yra daug mažiau aiškus. PET tyrimai suvaidino lemiamą vaidmenį apibūdinant smegenų DA sistemų vaidmenį priklausomybėje (be jo vaidmens apdovanojant narkotikus) ir nutukimui. Iš tiesų, piktnaudžiavimo narkotikus (įskaitant alkoholį) vartoja žmonės arba laboratoriniai gyvūnai juos vartoja patys, nes jie iš prigimties teikia pasitenkinimą, o poveikis, kurį lemia jų DA didinančios savybės mezolimbinėje sistemoje (Wise). 2009). HTačiau priklausomybės atveju vaizdiniai tyrimai atskleidė, kad sutrikimas paveikia ne tik DA atlygio grandinę, bet ir kitus DA būdus, susijusius su kondicionavimo / įpročių, motyvacijos ir vykdomųjų funkcijų moduliavimu (stabdymo kontrolė, reikšmingumo priskyrimas ir sprendimas). -sudarymas), ir kad DA trūkumai taip pat gali prisidėti prie padidėjusio reaktyvumo į stresą ir su priklausomybe susijusio interoceptinio suvokimo sutrikimo. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai taip pat atskleidė kitus neurotransmiterius (ir neuropeptidus), kurie atlieka svarbų vaidmenį skatinant atlygį ir priklausomybę nuo narkotikų. (ty kanabinoidai, opioidai) ir yra glaudžiai susiję su neuroplastiniais pokyčiais, atsirandančiais po pakartotinio narkotikų vartojimo (ty glutamatas, opioidai, GABA, kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius). Šiuo atžvilgiu glutamaterginė sistema yra ypač svarbi, nes ji tarpininkauja tiek ilgalaikio potencijos, tiek ilgalaikės depresijos sutrikimams, kurie buvo pastebėti lėtinio vaistų vartojimo modeliuose su gyvūnais. (Tomas ir kt. 2008). Atsiliepimų apie šias papildomas sistemas galima rasti kitur (Kalivas 2009; Koob 1992).
Kadangi vaistai suaktyvina tas pačias atlygio sistemas, kuriomis grindžiamas atlygis už maistą, nėra visiškai netikėta, kad apskritai smegenų vaizdavimo tyrimai patvirtino mintį, kad DA moduliuotų grandinių pažeidimai taip pat gali būti susiję su patologiniu, kompulsyviu valgymu.. Maisto užuominos, kaip ir narkotikų užuominos, padidina juostinio tarpląstelinio DA ir skatina motyvaciją užsiimti elgesiu, kuris yra būtinas norint įsigyti ir valgyti maistą, o tai rodo, kad DA dalyvauja ne tik maisto atlygyje, bet ir ne hedoninėje motyvacijoje. maisto savybės (ty kalorijų poreikis) ir slopinimo kontrolės sumažėjimas, pastebėtas esant kompulsiniam persivalgymui (Avena ir kt. 2008; Volkow ir kt. 2008a).
Čia apžvelgiame vaizdo gavimo tyrimų rezultatus, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama smegenų grandinių sutapimams, kurie yra sutrikę dėl nutukimo ir priklausomybės nuo narkotikų. Tačiau verta prisiminti, kad maisto vartojimo elgesio reguliavimas yra daug sudėtingesnis nei vaistų vartojimo reguliavimas. Pastarąjį daugiausia lemia naudingas vaistų poveikis, o pirmąjį moduliuoja ne tik jo naudingas poveikis (hedoniniai veiksniai), bet ir daugybė periferinių ir centrinių veiksnių, kurie jaučia organizmo maistinių medžiagų poreikį, būtiną išgyvenimui (homeostatiniai veiksniai). Įdomu tai, kad vis daugėja įrodymų, kad homeostatiniai veiksniai (pvz., insulinas, leptinas, grelinas) iš dalies keičia maisto suvartojimą padidindami arba sumažindami smegenų atlygio grandinių jautrumą maisto dirgikliams (Volkow ir kt. 2011a).
2 Dopamino vaidmuo teikiant atlygį už vaistus ir maistą
Tiesiogiai ar netiesiogiai visi priklausomybę sukeliantys vaistai turi galimybę padidinti DA branduolyje (NAc) per specifinę sąveiką su skirtingais molekuliniais taikiniais (Nestler). 2004) (Pav. 1). Atrodo, kad mezolimbinis DA kelias [DA ląstelės ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA), kurios išsikiša į NAc], atrodo, yra labai svarbus atlygiui už vaistus (Wise 2009). Tačiau, kaip aprašyta toliau, kiti DA keliai [mezostriataliniai (DA ląstelės substantia nigra, išsikišančios į nugaros striatumą) ir mezokortikinės (DA ląstelės VTA išsikiša į priekinę žievę)] taip pat prisideda prie atlygio ir priklausomybės nuo narkotikų (Wise). 2009). Apskritai atrodo, kad vaistų naudą teikiantį ir kondicionuojantį poveikį daugiausia lemia fazinis DA ląstelių sudeginimas, dėl kurio atsiranda didelis ir trumpalaikis DA padidėjimas. Priešingai, tolesni vykdomosios funkcijos pokyčiai, atsirandantys dėl priklausomybės, yra susiję su tonizuojančių DA ląstelių uždegimo pokyčiais ir lemia žemesnius, bet stabilesnius DA lygius (Grace 2000; Wanat ir kt. 2009). Tai savo ruožtu rodo D1 receptorius (D1R), kurie yra mažo afiniteto DA receptoriai, skatinantys ciklinį AMP signalizavimą, nes jie yra susiję tiek su ūminiu atlygiu už vaistus, tiek į kondicionavimą, nes jie yra susiję su didele būtina DA koncentracija. stimuliuoti D1R. Priešingai, D2R, kurie slopina ciklinį AMP signalizavimą, stimuliuoja tiek fazinis, tiek toninis DA. Atkreipkite dėmesį, kad dėl to, kad trūksta specifinių radioaktyviųjų žymenų, skirtų D1, D3, D4 ir D5 tipų DA receptorių PET vaizdavimui, dauguma tyrimų apie piktnaudžiavimo narkotikais ir priklausomybės poveikį žmogaus smegenims buvo sutelkti į D2R.
Pav 1 Piktnaudžiavimo narkotikais veikia atlygio ir pagalbinės grandinės skirtingais mechanizmais, tačiau jie visi sukelia panašų dopaminerginį poveikį VTA ir NAc.. Taigi, stimuliatoriai tiesiogiai padidina akubalinį DA, o opiatai tai daro sumažindami GABAerginių interneuronų slopinamąjį toną DA signalizacijoje tiek VTA, tiek tada NAc. Nors kitų piktnaudžiavimo vaistais mechanizmai nėra tokie aiškūs, yra įrodymų, kad nikotinas gali aktyvuoti VTA DA tiesiogiai per nikotino acetilcholino receptorius (nAChR) tuose neuronuose ir netiesiogiai stimuliuodamas jo receptorius glutamaterginiuose nervų galuose, kurie inervuoja DA ląsteles. Atrodo, kad alkoholis slopina GABAerginius VTA terminalus, todėl DA neuronai slopinami VTA. Kanabinoidai, be kita ko, veikia aktyvuodami CB1 receptorius glutamaterginiuose ir GABAerginiuose nervų galuose NAc ir pačius NAc neuronus. Fenciklidinas (PCP) gali veikti slopindamas postsinapsinius NMDA glutamato receptorius NAc. Be to, yra tam tikrų įrodymų, kad nikotinas ir alkoholis taip pat gali sąveikauti su endogeniniais opioidų ir kanabinoidų keliais (neparodyta). PPT/LDT, peduncular pontine tegmentum/lateral dorsal tengmentum. Perspausdinta su „Nestler“ leidimu (2005)
PET tyrimai su žmonėmis parodė, kad keli vaistai [stimuliatoriai (Drevets ir kt. 2001; Volkow ir kt. 1999b), nikotinas (Brody ir kt. 2009), alkoholis (Boileau ir kt. 2003) ir marihuana (Bossong ir kt. 2009)] padidina DA nugaros ir ventraliniame striatum (kur yra NAc). Šiuose tyrimuose naudojami keli radioaktyvieji žymekliai, tokie kaip [11C]raklopridas, kuris jungiasi prie D2R, bet tik tada, kai jie nesusieja endogeninio DA (neužimtas), kuris pradinėmis sąlygomis atitinka 85–90 % striatalinio D2R (Abi-Dargham ir kt. 1998). Taigi, palyginus [11C]rakloprido prisijungimas po placebo ir po vaisto vartojimo gali padėti įvertinti D2R prieinamumo sumažėjimą, kurį sukelia vaistas (arba kiti dirgikliai, galintys padidinti DA). Šie sumažėjimai [11C]rakloprido prisijungimas yra proporcingas DA padidėjimui (Breier ir kt. 1997). Šie tyrimai parodė, kad vaistų sukeltas DA padidėjimas striatumoje yra proporcingas subjektyvios euforijos ar „didelės“ patirties intensyvumui [žr. apžvalgą (Volkow ir kt. 2009a)] (Pav. 2).
Pav 2 Į veną suleidžiamo metilfenidato (MP) poveikis racloprido jungimuisi ir ryšys tarp striato DA padidėjimo, kurį sukelia MP striatumoje, ir savarankiškų pranešimų apie „didelį“. Modifikuota iš Volkow ir kt. (1999b)
PET tyrimai taip pat atskleidė aiškų, tiesioginį ryšį tarp vaisto farmakokinetinio profilio (ty greičio, kuriuo jis patenka į smegenis ir išeina iš jų) ir sustiprinančio poveikio. Tiksliau, kuo greičiau vaistas pasiekia aukščiausią lygį smegenyse, tuo intensyvesnis yra „didelis“ (Volkow ir kt. 2009a). Pavyzdžiui, kai kokainas patenka į smegenis lygiaverčiu lygiu (vertinamas naudojant PET), kai kokainas greitai pateko į smegenis (rūkomas arba įvedamas į veną), jis sukėlė intensyvesnį „didelį“ nei tada, kai jis patenka lėčiau (šniaukščiant). (Volkow ir kt. 2000). Tai atitinka ikiklinikinius tyrimus, rodančius panašų ryšį tarp vaisto farmakokinetinio profilio ir jo stiprinamųjų savybių (Balster ir Schuster). 1973). Galima pagrįstai manyti, kad toks staigus ir didelis DA padidėjimas, kurį sukelia piktnaudžiavimas narkotikais, gali imituoti greitą ir didelį DA padidėjimą, atsirandantį dėl fazinio DA sudeginimo, kuris smegenyse buvo susijęs su informacijos apie atlygį ir reikšmingumą apdorojimu. (Šulcas 2010). Toks narkotikų sukeltas DA padidėjimas NAc gali būti reikalingas priklausomybei, tačiau tai, kad jie atsiranda ir nepriklausomiems asmenims, rodo, kad jų nepakanka, kad paaiškintų priklausomybei būdingą impulsyvų ir kompulsinį narkotikų vartojimą.
Dabar yra įrodymų, kad panašios dopaminerginės reakcijos yra susijusios su maisto atlygiu ir kad šie mechanizmai taip pat gali turėti įtakos pernelyg dideliam maisto vartojimui ir nutukimui. Gerai žinoma, kad tam tikri maisto produktai, ypač turintys daug cukraus ir riebalų, yra labai naudingi (Lenoir ir kt. 2007). Kaloringas maistas gali skatinti persivalgymą (valgymas, nesusietas su energetiniais poreikiais) ir sukelti išmoktas asociacijas tarp stimulo ir atlygio (kondicionavimas). Evoliucine prasme ši skanaus maisto savybė buvo naudinga aplinkoje, kurioje maisto šaltiniai buvo menki ir (arba) nepatikimi, nes užtikrino, kad maistas būtų suvalgytas, kai tik buvo galima, o tai leido organizme kaupti energiją (riebalų pavidalu) naudoti ateityje. . Deja, tokiose visuomenėse kaip mūsų, kur maisto gausu ir nuolat gaunama, šis prisitaikymas tapo įsipareigojimu.
Keletas neuromediatorių, įskaitant DA, kanabinoidus, opioidus ir serotoniną, taip pat hormonus ir neuropeptidus, dalyvaujančius homeostatiniame maisto suvartojimo reguliavime, pvz., insulinas, oreksinas, leptinas ir grelinas, yra susiję su maloniu maisto poveikiu (Atkinson). 2008; Cason ir kt. 2010; Cota ir kt. 2006). Iš jų DA buvo nuodugniausiai ištirtas ir geriausiai apibūdintas. Eksperimentai su graužikais parodė, kad pirmą kartą patyrus atlygį už maistą, DA neuronų aktyvumas VTA padidėja ir dėl to padidėja DA išsiskyrimas NAc (Norgren ir kt. 2006). Panašiai buvo įrodyta, kad sveikiems, normalaus svorio žmonėms, valgant skanų maistą, DA išsiskiria į nugaros striatumą proporcingai valgio malonumo įvertinimams (Small ir kt. 2003) (Pav. 3). Tačiau, kaip matyti iš tyrimų su piktnaudžiaujančiais narkotikais, vien tik maisto sukeltas striatalinio DA padidėjimas negali paaiškinti skirtumo tarp įprasto maisto suvartojimo ir per didelio kompulsinio maisto vartojimo, nes taip atsitinka ir sveikiems asmenims, kurie nevalgo per daug. Taigi, kaip ir priklausomybės atveju, tolesnis pritaikymas gali būti susijęs su maisto suvartojimo kontrolės praradimu.
Pav 3 Dopamino išsiskyrimas sukeltas maitinimo. Koronalinė pjūvis iš statistiškai reikšmingo sumažėjimo T žemėlapio [11C]rakloprido surišimo potencialas (BP) po maitinimo. Spalvų juosta rodo t statistines reikšmes. (Perspausdinta su leidimu Small ir kt. 2003)
3 DA vaizdavimas reaguojant į narkotikus ir sąlygotus priklausomybės ženklus
DA vaidmuo stiprinant yra sudėtingesnis nei vien atlygio per se kodavimas (hedoninis malonumas); Pavyzdžiui, dirgikliai, skatinantys greitą ir didelį DA padidėjimą, taip pat sukelia sąlyginius atsakymus ir skatina juos įsigyti (Owesson-White ir kt. 2009). Tai svarbu, nes per kondicionavimo procesą neutralūs dirgikliai, kurie yra susieti su stiprintuvu (nesvarbu, ar tai natūralus, ar su narkotiniu stiprintuvu), įgyja galimybę patys padidinti DA striatumoje (įskaitant NAc), tikėdamiesi atlygio, taip sukeldami stipri motyvacija ieškoti narkotikų (Owesson-White ir kt. 2009). Tačiau atlygio ir kondicionavimo mechanizmų atsiejimas priklausomybės nuo narkotikų procese yra sudėtingesnis nei vartojant maistą, nes piktnaudžiavimo vaistais dėl savo farmakologinio poveikio tiesiogiai aktyvuojami DA neuronai (ty nikotinas) arba padidėja DA išsiskyrimas (ty amfetaminas).
Smegenų vaizdavimo tyrimai, kurių metu buvo lyginamas stimuliuojančio vaisto metilfenidato (MP) arba amfetamino (AMPH) sukeltas DA padidėjimas tarp kokaino priklausomų asmenų ir kontrolinių asmenų, parodė ryškų MP arba AMPH sukelto DA padidėjimo striatum susilpnėjimą (50 % mažesnis detoksikuotų piktnaudžiaujančiųjų organizme). ir 80 % aktyvių piktnaudžiaujančių asmenų) ir mažesnius pranešimus apie narkotikų duodantį poveikį, palyginti su nepiktnaudžiaujančiais narkotikais (Martinez ir kt. 2007; Volkow ir kt. 1997) (Pav. 4). Tai nustebino, nes MP ir AMPH yra farmakologiškai panašūs į kokainą ir metamfetaminą, o piktnaudžiaujantys narkotikais negali jų atskirti, kai jie leidžiami į veną. Kadangi ryškus narkotikų sukelto DA padidėjimo sumažėjimas buvo pastebėtas neatsižvelgiant į tai, ar kokaino vartotojai buvo detoksikuoti, ar ne, tai rodo, kad abstinencijos būklė nėra klaidinantis veiksnys (Volkow ir kt. 2011b). Šie ir susiję rezultatai (Volkow ir kt. 2009a) atitinka hipotezę, kad nuo narkotikų priklausomiems asmenims hedoninis atsakas tampa nepakankamas, ir dar labiau sustiprina mintį, kad ūmus farmakologinis DA didinantis vaisto poveikis NAc negali paaiškinti padidėjusios motyvacijos juos vartoti.
Pav 4 DA pokyčiai, kuriuos sukėlė IV MP kontrolinės grupės ir aktyviems nuo kokaino priklausomiems asmenims. a Vidutinio nepakeičiamo kainų siūlymo potencialo (BPND) vaizdai [11C]raklopridas aktyviems nuo kokaino priklausomiems asmenims (n = 19) ir kontrolinėms grupėms (n = 24), tirtiems po placebo ir po IV MP. b D2R prieinamumas (BPND) uodegoje, putamenoje ir ventraliniame striatum po placebo (mėlyna) ir po MP (raudona) kontrolinės grupės ir nuo kokaino priklausomų asmenų. MP sumažino D2R kontrolinėje grupėje, bet ne nuo kokaino priklausomų asmenų. Atkreipkite dėmesį, kad kokainu piktnaudžiaujantys asmenys sumažina pradinį D2R prieinamumą juostoje (placebo matas) ir DA išsiskyrimą, kai jiems skiriamas IV MP (matuojamas kaip D2R prieinamumo sumažėjimas nuo pradinio lygio). Nors galima suabejoti, kokiu mastu nuo kokaino priklausomų asmenų mažas striatalinis D2R prieinamumas riboja galimybę nustatyti tolesnį MP sumažėjimą, faktas, kad nuo kokaino priklausomų asmenų D2R prieinamumas sumažėja, kai juos veikia kokaino užuominos, rodo, kad susilpnėjęs poveikis. MP iš [11C]rakloprido surišimas atspindi sumažėjusį DA išsiskyrimą. Perspausdinta su leidimu (Volkow ir kt. 1997; Wang et al. 2010)
VTA DA neuronų atsakas į apdovanojančius dirgiklius keičiasi pakartotinai veikiant.
Nors DA ląstelės suveikia pirmą kartą paveikus naują atlygį, pakartotinis DA poveikis priverčia neuronus nustoti šaudyti suvartojus atlygį, o vietoj to suveikia, kai juos veikia dirgikliai, nuspėjantys atlygį. (Schultz ir kt. 1997). Tikėtina, kad tai bus DA vaidmens mokymosi ir kondicionavimo pagrindas. Iš tiesų, vaistų sukeltas fazinis DA signalizavimas galiausiai gali sukelti neuroadaptacijas papildomose grandinėse, susijusiose su įpročio formavimu ir elgesio kondicionavimu. Tšiuos pokyčius daugiausia sukelia D1R signalizacija ir sinapsiniai pokyčiai glutamato moduliuojamuose NMDA ir AMPA receptoriuose (Lušeris ir Malenka 2011; Zweifel ir kt. 2009). Šių grandinių įdarbinimas yra reikšmingas ligos progresavimui, nes atsirandančios sąlyginės reakcijos padeda paaiškinti intensyvų narkotikų troškimą (potraukį) ir kompulsyvų vartojimą, atsirandantį, kai priklausomiems subjektams atsiranda su narkotikais susijusių užuominų. Ši hipotezė atitinka nepriklausomus stebėjimus (Volkow ir kt. 2006b; Wong ir kt. 2006), kurie rodo su kokainu susijusio užuominos galią padidinti DA lygį nugaros juostoje ir kartu padidinti subjektyvų potraukį detoksikuoto kokaino naudotojams (1 pav.). 5). Kadangi nugaros striatumas vaidina svarbų vaidmenį mokantis įpročių (Belin ir kt. 2009; Yin ir kt. 2004), asociacija greičiausiai atspindės įpročių stiprėjimą progresuojant priklausomybės chroniškumui. Tai rodo, kad pagrindinis priklausomybės sutrikimas gali būti susijęs su DA sukeltomis sąlyginėmis reakcijomis, dėl kurių atsiranda įpročių, sukeliančių intensyvų potraukį ir kompulsinį narkotikų vartojimą. Įdomu tai, kad aktyviai vartojant nuo kokaino priklausomus asmenis, DA padidėjimas, kurį sukelia sąlyginiai signalai, atrodo dar didesnis nei stimuliuojančio vaisto sukeliamas padidėjimas, vertinant dviejose atskirose tiriamųjų grupėse (Volkow ir kt. 2011b, 2006b).. Taigi, nors vaistai iš pradžių gali sukelti tiesioginio atlygio jausmą dėl DA išsiskyrimo ventraliniame striatum, pakartotinai vartojant ir, kai atsiranda įpročiai, atrodo, kad nuo vaisto pereinama prie sąlyginio stimulo. Remiantis tyrimais su laboratoriniais gyvūnais, glutamaterginės projekcijos iš prefrontalinės žievės ir migdolinio kūno į VTA/SN ir NAc tarpininkauja šiems sąlyginiams atsakams (Kalivas 2009). Tokiu būdu vien atlygio numatymas ilgainiui gali tapti atlygiu, kuris motyvuoja elgesį, būtiną vartojant narkotikus (ar maistą).
Pav 5 DA pokyčiai, kuriuos sukelia sąlyginiai ženklai aktyviems nuo kokaino priklausomiems asmenims. a Vidutinio neišstumiamo surišimo potencialo (BPND) [11C]rakloprido vaizdai nuo kokaino priklausomų asmenų (n = 17), tirti žiūrint neutralų vaizdo įrašą (gamtos scenos) ir žiūrint kokaino užuominų vaizdo įrašą (subjektai, vartojantys kokainą). b D2R prieinamumas (BPND) uodegoje, putamenoje ir ventralinėje juostoje neutraliame vaizdo įraše (mėlynas) ir kokaino ženklų vaizdo įraše (raudonas). Kokaino užuominos sumažino D2R uodegoje ir putamenoje. c Ryšys tarp D2R pokyčių (atspindinčių DA padidėjimą) ir savarankiškų pranešimų apie kokaino potraukį, kurį sukelia kokaino užuominų vaizdo įrašas. Pakeistas iš ref. (Volkow ir kt. 2006b)
IĮdomu tai, kad šio tipo funkcinis „jungiklis“ taip pat buvo pranešta apie natūralius stiprintuvus, kurie greičiausiai sukels lygiavertį ir laipsnišką DA padidėjimo pokytį iš ventralinių į labiau nugarines striatum sritis pereinant nuo naujo stimulo, kuris yra iš prigimties. naudingi už susijusius ženklus, kurie jį numato. Šis perėjimas perduodamas per DA signalizaciją, kuri, atrodo, koduoja „atlygio numatymo klaidą“ (Schultz 2010). Platūs glutamaterginiai aferentai DA neuronams iš regionų, dalyvaujančių jutiminės (izoliacinės arba pirminės skonio žievės), homeostatinės (pagumburio), atlygio (NAc), emocinės (migdolinės dalies ir hipokampo) ir multimodalinės (orbitofrontalinės žievės, skirtos išskirtinumo priskyrimui) informacijos apdorojimui. , moduliuoja savo veiklą reaguodami į atlygį ir sąlyginius nurodymus (Geisleris ir Wise 2008). Konkrečiau, projekcijos iš migdolinės dalies ir orbitofrontalinės žievės (OFC) į DA neuronus ir į NAc yra susijusios su sąlyginiais atsakais į maistą (Petrovich). 2010). Iš tiesų, vaizdų tyrimai parodė, kad kai nenutukusių vyrų buvo paprašyta slopinti savo potraukį maistui, kai jie buvo veikiami maisto signalų, jiems pasireiškė sumažėjęs metabolinis aktyvumas migdoliniame kūne ir OFC (taip pat ir hipokampe), izoliacijoje ir striatum. ir kad OFC sumažėjimas buvo susijęs su maisto potraukio sumažėjimu (Wang ir kt. 2009). Panašus OFC (taip pat ir NAc) metabolinio aktyvumo slopinimas buvo pastebėtas piktnaudžiaujantiems kokainu, kai jų buvo paprašyta slopinti jų potraukį narkotikams, kai buvo veikiami kokaino signalai (Volkow ir kt. 2009b).
Vis dėlto tokių stipriai užuominų sąlygotų potraukių, kurie atsiranda ir sveikiems asmenims, kurie nepersivalgo, atsiradimas nebūtų toks pražūtingas, jei nebūtų kartu su didėjančiu smegenų gebėjimu slopinti netinkamą elgesį.
4 Disfunkcijos įtaka slopinamajai kontrolei
Gebėjimas slopinti stiprų atsaką neabejotinai prisidės prie individo gebėjimo vengti netinkamo elgesio, pvz., nevartoti narkotikų ar valgyti peržengus sotumo ribą, ir taip padidinti jo pažeidžiamumą priklausomybei (arba nutukimui) (Volkow ir Fowler). 2000; Volkow ir kt. 2008a).
PET tyrimai atskleidė reikšmingą D2R prieinamumo sumažėjimą priklausomų asmenų striatumoje, kuris išlieka mėnesius po užsitęsusios detoksikacijos [apžvelgta (Volkow et al. 2009a)]. Panašiai, ikiklinikiniai tyrimai su graužikais ir nežmoginiais primatais parodė, kad pakartotinis vaistų poveikis yra susijęs su D2R lygio sumažėjimu juostoje (Nader ir kt. 2006; Thanos ir kt. 2007; Volkow ir kt. 2001). Striatumoje D2R tarpininkauja signalizacijai striataliniame netiesioginiame kelyje, kuris moduliuoja prefrontalinius regionus; ir įrodyta, kad jo sumažinimas padidina jautrumą vaistų poveikiui gyvūnų modeliuose (Ferguson ir kt. 2011). Žmonėms, priklausomiems nuo narkotikų, striatalinio D2R sumažėjimas yra susijęs su sumažėjusiu prefrontalinių sričių aktyvumu, kaip rodo sumažėjęs pradinis gliukozės metabolizmas (smegenų funkcijos žymuo) OFC, priekinėje žievėje (ACC) ir dorsolaterinėje prefrontalinėje žievėje (DLPFC). ) (Volkow ir kt. 2001, 1993, 2007) (Pav. 6). Kadangi OFC, ACC ir DLPFC yra atitinkamai susiję su reikšmingumo priskyrimu, slopinančia kontrole / emocijų reguliavimu ir sprendimų priėmimu, buvo teigiama, kad jų netinkamas reguliavimas D2R tarpininkaujamu DA signalizavimu priklausomiems asmenims gali lemti didesnę narkotikų motyvacinę vertę jų elgesyje ir narkotikų vartojimo kontrolės praradimą (Volkow ir Fowler). 2000). Be to, kadangi OFC ir ACC sutrikimai yra susiję su kompulsiniu elgesiu ir impulsyvumu (Fineberg ir kt. 2009), DA sutrikęs šių regionų moduliavimas greičiausiai prisidės prie kompulsyvaus ir impulsyvaus narkotikų vartojimo, pastebėto sergant priklausomybe (Goldstein ir Volkow). 2002). Iš tiesų, piktnaudžiaujantiems metamfetaminu mažas striatalinis D2R buvo susijęs su impulsyvumu (Lee ir kt. 2009), taip pat numatė priverstinį kokaino vartojimą graužikams (Everitt ir kt. 2008). Galimas ir atvirkštinis scenarijus, kai pradinis narkotikų vartojimo pažeidžiamumas egzistuoja prefrontaliniuose regionuose, o pakartotinis narkotikų vartojimas sukelia tolesnį striatalinio D2R sumažėjimą. Iš tiesų, tyrimas, atliktas su asmenimis, kurie, nors ir turėjo didelę alkoholizmo riziką (teigiama alkoholizmo anamnezė šeimoje), nebuvo alkoholikai, atskleidė didesnį nei įprasta D2R prieinamumą juostoje, kuris buvo susijęs su normalia metabolizmu OFC, ACC ir DLPFC (Volkow). ir kt. 2006a). Tai rodo, kad šiems asmenims, kuriems gresia alkoholizmas, normali prefrontalinė funkcija buvo susijusi su sustiprintu striataliniu D2R signalu, o tai savo ruožtu galėjo apsaugoti juos nuo piktnaudžiavimo alkoholiu.
Pav 6 Koreliacijos tarp striatalinio D2R prieinamumo ir metabolizmo prefrontaliniuose smegenų regionuose. a Ašiniai smegenų vaizdai, skirti kontrolei ir nuo kokaino priklausomo subjekto pradiniams vaizdams D2R prieinamumo striatumoje (gautas su [11C] raclopido) ir smegenų gliukozės metabolizmą OFC (gautas su \ t18FDG). b Koreliacijos tarp striatalinio D2R ir OFC metabolizmo priklausomiems nuo kokaino ir nuo metamfetamino priklausomiems asmenims. Perspausdinta iš Volkow ir kt. (2009a) Autorių teisės (2009), su Elsevier leidimu
Nuspėjama, kad tarp nutukusių asmenų taip pat buvo rasta reguliavimo sutrikimų kontrolės grandinėse įrodymų. Tiek ikiklinikiniai, tiek klinikiniai tyrimai parodė, kad sumažėjęs striatalinis D2R signalas, kuris, kaip minėta aukščiau, yra susijęs su atlygiu (NAc), bet taip pat su įpročių ir rutinos (nugaros striatumo) susiformavimu nutukimo atveju.y (Geiger ir kt. 2009; Wang et al. 2001). Svarbu tai, kad sumažėjęs striatalinio D2R prieinamumas buvo susijęs su nutukusių graužikų kompulsiniu maisto vartojimu (Johnsonas ir Kenny 2010) ir su sumažėjusiu OFC ir ACC metaboliniu aktyvumu nutukusiems žmonėms (Volkow ir kt. 2008b) (Pav. 7a–c). Atsižvelgiant į tai, kad OFC ir ACC disfunkcija sukelia kompulsyvumą [žr. apžvalgą (Fineberg ir kt. 2009)], tai gali būti dalis mechanizmo, kuriuo mažas striatalinis D2R signalas palengvina hiperfagiją (Davis ir kt. 2009). Be to, kadangi sumažėjęs su D2R susijęs signalizavimas taip pat gali sumažinti jautrumą kitiems natūraliems atlygiams, šis nutukusių asmenų trūkumas taip pat gali prisidėti prie kompensuojamojo persivalgymo. (Geiger ir kt. 2008).
Pav 7 Hiperfagija gali atsirasti dėl noro kompensuoti susilpnėjusią atlygio grandinę (apdorojamą per dopamino reguliuojamas kortikostrialines grandines) kartu su padidėjusiu jautrumu skoniui (maisto, iš dalies perdirbto per somatosensorinę žievę, hedoninės savybės). a Vidutinis DA D2 receptorių (D2R) prieinamumo vaizdas kontrolinėje (n = 10) ir sergančio nutukimo (n = 10) grupėje. b (Statistinio parametrinio kartografavimo) SPM rezultatai, nustatantys smegenų sritis, kuriose D2R buvo susijęs su gliukozės metabolizmu, įskaitant medialinį OFC, ACC ir dorsolaterinį PFC (regionas nerodomas). c Regresijos nuolydis tarp striatalinio D2R ir metabolinio aktyvumo ACC nutukusiems asmenims. d Trimačiai pateikti SPM vaizdai, rodantys sritis, kuriose nutukusių asmenų metabolizmas didesnis nei liesų asmenų (P < 0.003, nekoreguotas). e Spalvoti koduoti SPM rezultatai rodomi vainikinėje plokštumoje su uždėta somatosensorinio homunkulio diagrama. Rezultatai (z reikšmė) pateikiami naudojant vaivorykštės skalę, kur raudona> geltona> žalia. Palyginti su liesais tiriamaisiais, nutukusių asmenų pradinis metabolizmas buvo didesnis somatosensorinėse srityse, kuriose yra burna, lūpos ir liežuvis ir kurios yra susijusios su maisto skoningumo apdorojimu. Su leidimu modifikuota iš Volkow ir kt. (2008a) (a–c) ir Wang ir kt. (2002) (d, e)
Ši hipotezė atitinka ikiklinikinius įrodymus, rodančius, kad sumažėjęs DA aktyvumas VTA smarkiai padidina riebaus maisto vartojimą (Stoeckel ir kt. 2008). Panašiai, lyginant su normalaus svorio asmenimis, nutukusiems asmenims, kuriems buvo pateiktos kaloringo maisto nuotraukos (dirgikliai, prie kurių jie yra kondicionuojami), padidėjo nervų aktyvacija regionuose, kurie yra atlygio ir motyvacijos grandinių dalis (NAc, nugaros striatumas, OFC). , ACC, amygdala, hipokampas ir insula) (Killgore ir Yurgelun-Todd 2005). Priešingai, normalaus svorio kontrolinėse grupėse nustatyta, kad ACC ir OFC (regionai, susiję su išskirtinumo priskyrimu, kurie projektuojasi į NAc) aktyvacija pateikiant kaloringą maistą buvo neigiamai koreliuojama su jų kūno masės indeksu (KMI) ( Stice ir kt. 2008b). Tai rodo dinamišką sąveiką tarp suvalgyto maisto kiekio (iš dalies atsispindi KMI) ir atlygio regionų reaktyvumo į kaloringą maistą (atspindi OFC ir ACC aktyvavime) normalaus svorio asmenims, kurie prarandami nutukimas.
Stebėtina, kad nutukusių asmenų atlygio grandinės buvo suaktyvintos nuo faktinio maisto vartojimo (vadinamas kaip visiškas maisto atlygis) nei liesiems asmenims, tuo tarpu jie labiau suaktyvino somatosensorinius žievės regionus, kurie apdoroja skonį, kai tikėjosi vartoti (Stice ir kt. 2008b). Pastarasis stebėjimas atitiko regionus, kuriuose ankstesnis tyrimas atskleidė padidėjusį nutukusių asmenų aktyvumą, išbandytą pradžioje (nestimuliacija) (Wang ir kt. 2002) (Pav. 7d, e). Padidėjęs regionų, kuriuose apdorojamas skonis, aktyvumas gali priversti nutukusius asmenis teikti pirmenybę maistui, o ne kitiems natūraliems stiprintuvams, o sumažėjęs dopaminerginių taikinių aktyvavimas dėl faktinio maisto vartojimo gali sukelti perteklinį vartojimą, kaip priemonę kompensuoti silpną D2R sukeltą signalizaciją (Stice ir kt. 2008a). Šis sumažėjęs atlygio schemos atsakas į maisto vartojimą nutukusiems asmenims primena sumažėjusį DA padidėjimą, kurį sukelia priklausomų asmenų narkotikų vartojimas, palyginti su nepriklausančiais asmenimis.
Prefrontalinė žievė (PFC) vaidina lemiamą vaidmenį vykdant vykdomąją funkciją, įskaitant slopinančią kontrolę (Miller ir Cohen). 2001). Šiuos procesus moduliuoja D1R ir D2R (greičiausiai ir D4R), todėl sumažėjęs PFC aktyvumas tiek priklausomybės, tiek nutukimo atveju greičiausiai prisidės prie prastos kontrolės ir didelio kompulsyvumo. Mažesnis nei įprastas D2R prieinamumas nutukusių asmenų striatumoje, kuris buvo susijęs su sumažėjusiu PFC ir ACC aktyvumu (Volkow ir kt. 2008b) todėl gali prisidėti prie nepakankamos maisto kontrolės. Iš tiesų, neigiama koreliacija tarp KMI ir striatalinio D2R, apie kurią pranešta nutukusiems pacientams (Wang ir kt. 2001) ir turintiems antsvorio (Haltia ir kt. 2007a) asmenys tam pritaria. Geresnis supratimas apie mechanizmus, dėl kurių pablogėja PFC funkcija nutukimo (ar priklausomybės) atveju, būtų lengviau parengti strategijas, kurios pagerintų arba galbūt net pakeistų specifinius sutrikimus svarbiausiose pažinimo srityse. Pavyzdžiui, atidėjimo diskontavimas, kuris yra tendencija nuvertinti atlygį, atsižvelgiant į jo pristatymo vėlavimą, yra viena iš plačiausiai ištirtų kognityvinių operacijų, susijusių su sutrikimais, susijusiais su impulsyvumu ir kompulsyvumu. Nuolaidų atidėjimas buvo nuodugniausiai ištirtas piktnaudžiaujantiems narkotikais, kurie perdėtai teikia pirmenybę mažiems, bet greitiems atlygiams, o ne dideliems, bet atidėtiems atlygiams (Bickel ir kt. 2007). Tačiau keli tyrimai, atlikti su nutukusiais asmenimis, taip pat atskleidė įrodymų, kad pirmenybė teikiama dideliam, tiesioginiam atlygiui, nepaisant didesnės tikimybės ateityje patirti didesnius nuostolius (Brogan ir kt. 2010; Weller ir kt. 2008). Ir visai neseniai kitame tyrime buvo nustatyta teigiama koreliacija tarp KMI ir hiperbolinio diskontavimo, kai būsimi neigiami laimėjimai diskontuojami mažiau nei būsimi teigiami mokėjimai (Ikeda ir kt. 2010). Įdomu tai, kad delsimo diskontavimas, atrodo, priklauso nuo ventralinio striatumo funkcijos (Gregorios-Pippas ir kt. 2009) ir PFC, įskaitant šoninį OFC (Bjork ir kt. 2009) ir yra jautrus DA manipuliacijoms (Pine ir kt. 2010). Tiksliau, sustiprinus DA signalizaciją (gydant L DOPA), padidėjo impulsyvumas ir laikinas diskontavimas.
5 Motyvacijos grandinių įtraukimas
Dopaminerginis signalizavimas taip pat moduliuoja motyvaciją. Elgesio bruožai, tokie kaip veržlumas, atkaklumas ir nuolatinės pastangos siekiant tikslo, priklauso nuo DA, veikiančios per kelis tikslinius regionus, moduliavimą. įskaitant NAc, ACC, OFC, DLPFC, migdolinį kūną, nugaros striatumą ir ventralinį blyškumą (Salamone ir kt. 2007). Nereguliuojamas DA signalizavimas yra susijęs su didesne motyvacija įsigyti narkotikus, o tai yra priklausomybės požymis, todėl nuo narkotikų priklausomi asmenys dažnai elgiasi ekstremaliais būdais, kad gautų narkotikų, net jei tai sukelia žinomų sunkių ir neigiamų pasekmių (Volkow ir Li 2005). Kadangi narkotikų vartojimas tampa pagrindiniu motyvuojančiu veiksniu sergant priklausomybe nuo narkotikų (Volkow ir kt. 2003), priklausomus tiriamuosius sužadina ir motyvuoja narkotikų gavimo procesas, tačiau jie linkę tapti uždari ir apatiški, kai susiduria su su narkotikais nesusijusia veikla. Šis pokytis buvo ištirtas lyginant smegenų aktyvacijos modelius, atsirandančius veikiant sąlyginiams signalams, su tais, kurie atsiranda, kai tokių užuominų nėra. Priešingai nei priešfrontalinio aktyvumo sumažėjimas, apie kurį pranešta detoksikuotų kokaino vartotojų, kurie nebuvo stimuliuojami narkotikais ar narkotikais [žr. apžvalgą (Volkow ir kt.). 2009a)], šie prefrontaliniai regionai suaktyvėja, kai kokainu piktnaudžiaujantys asmenys susiduria su potraukį sukeliančiais dirgikliais (narkotikais ar signalais) (Grant ir kt. 1996; Volkow ir kt. 1999a; Wang et al. 1999). Šis rezultatas primena pastebėjimą, kad kokainu piktnaudžiaujantys asmenys, tirti netrukus po kokaino persivalgymo epizodo, parodė, kad OFC ir ACC (taip pat ir nugaros striatum) metabolinis aktyvumas buvo susijęs su potraukiu (Volkow ir kt. 1991).
Be to, lyginant nuo kokaino priklausomų ir nepriklausančių asmenų atsakus į IV MP, pirmieji reagavo padidindami metabolizmą ventraliniame ACC ir medialiniame OFC (poveikis, susijęs su potraukiu), o antrieji parodė priešingą atsaką, ty sumažėjo. metabolizmas šiuose regionuose (Volkow ir kt. 2005). Tai rodo, kad šių prefrontalinių regionų suaktyvinimas vartojant narkotikus gali būti būdingas priklausomybei ir susijęs su padidėjusiu narkotikų troškimu. Be to, tyrimas, kuris paskatino nuo kokaino priklausomus asmenis tikslingai slopinti potraukį, kai buvo veikiami narkotikų signalų, parodė, kad tiems tiriamiesiems, kuriems pavyko slopinti potraukį, sumažėjo medialinė OFC (kuri apdoroja motyvacinę stiprintuvo vertę) ir NAc (kuris prognozuoja) metabolizmą. atlygis) (Volkow ir kt. 2009b). Šios išvados dar labiau patvirtina OFC, ACC ir striatumo dalyvavimą didinant motyvaciją įsigyti narkotikų, pastebėtų priklausomybėje.
Nuspėjama, kad OFC taip pat buvo susijęs su maisto išskirtinumo priskyrimu (Grabenhorst ir kt. 2008; Rollsas ir McCabe'as 2007), padedantis įvertinti numatomą jo malonumą ir skonį, atsižvelgiant į kontekstą. PET tyrimai su FDG, siekiant išmatuoti gliukozės metabolizmą normalaus svorio asmenų smegenyse, parodė, kad maisto signalų poveikis padidino OFC metabolinį aktyvumą, o tai buvo poveikis, susijęs su alkio suvokimu ir maisto troškimu (Wang ir kt. 2004). Sustiprintas OFC aktyvinimas stimuliuojant maistą greičiausiai atspindės paskesnį dopaminerginį poveikį ir dalyvaus DA dalyvaujant maisto vartojimui. OFC vaidina svarbų vaidmenį mokantis stimulų ir stiprinimo asociacijų ir kondicionavimo (Cox ir kt. 2005; Gallagher ir kt. 1999), palaiko sąlyginį maitinimą (Weingarten 1983), ir tikriausiai prisideda prie persivalgymo, nepaisant alkio signalų (Ogden ir Wardle 1990). Iš tiesų, OFC disfunkcija buvo susijusi su persivalgymu (Machado ir Bachevalier 2007).
Nepaisant kai kurių tyrimų neatitikimų, smegenų vaizdavimo duomenys taip pat patvirtina mintį, kad struktūriniai ir funkciniai smegenų regionų pokyčiai, susiję su vykdomąja funkcija (įskaitant slopinančią kontrolę), gali būti susiję su dideliu KMI kitaip sveikiems asmenims. Pavyzdžiui, MRT tyrimas, atliktas su pagyvenusiomis moterimis, naudojant vokseliu pagrįstą morfometriją, nustatė neigiamą koreliaciją tarp KMI ir pilkosios medžiagos tūrio (įskaitant priekinius regionus), kuris OFC buvo susijęs su sutrikusia vykdomoji funkcija (Walther ir kt. 2010). Naudodami PET smegenų gliukozės metabolizmui išmatuoti sveikų kontrolinių asmenų organizme, pranešėme apie neigiamą koreliaciją tarp KMI ir metabolinio aktyvumo DLPFC, OFC ir ACC. Šiame tyrime metabolinis aktyvumas prefrontaliniuose regionuose numatė tiriamųjų rezultatus atliekant vykdomosios funkcijos testus (Volkow ir kt. 2009c). Panašiai, branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) spektroskopinis tyrimas sveikiems vidutinio amžiaus ir vyresnio amžiaus žmonėms parodė, kad KMI buvo neigiamai susijęs su N-acetil-aspartato (neuronų vientisumo žymeklio) lygiu priekinėje žievėje ir ACC (Gazdzinski ir kt. 2008; Volkow ir kt. 2009c).
Smegenų vaizdavimo tyrimai, kuriuose lyginami nutukę ir liesi asmenys, taip pat pranešė apie mažesnį pilkosios medžiagos tankį priekiniuose regionuose. (priekinė operculum ir vidurinė priekinė gira) ir pocentrinėje girnoje bei putamenoje (Pannacciulli ir kt. 2006). Kitame tyrime nerasta jokių skirtumų tarp nutukusių ir liesų asmenų pilkosios medžiagos tūrio. Jis užfiksavo teigiamą koreliaciją tarp baltosios medžiagos kiekio bazinėse smegenų struktūrose ir juosmens bei klubų santykio – tendenciją, kurią iš dalies pakeitė dieta (Haltia ir kt. 2007b). Įdomu tai, kad žievės sritys, tokios kaip DPFC ir OFC, dalyvaujančios slopinamojoje kontrolėje, taip pat suaktyvėja sėkmingai besilaikančių dietų, reaguojant į valgio vartojimą (DelParigi ir kt. 2007), siūlantis galimą elgesio perkvalifikavimo tikslą gydant nutukimą (taip pat ir priklausomybę).
6 Interoceptinės grandinės įtraukimas
Neurovizualiniai tyrimai atskleidė, kad vidurinė izoliacija atlieka svarbų vaidmenį potraukyje maistui, kokainui ir cigarečių. (Bonsonas ir kt. 2002; Pelchat ir kt. 2004; Wang et al. 2007). Insulos svarba buvo pabrėžta tyrime, kuriame teigiama, kad rūkaliai, patyrę žalą šiam regionui (bet ne kontroliniai rūkaliai, patyrę ne saloje esančius pažeidimus), galėjo mesti rūkyti lengvai ir nepatirdami nei potraukio, nei atkryčio (Naqvi ir kt. . 2007). Insula, ypač labiau priekiniai jos regionai, yra abipusiškai sujungti su keliais limbiniais regionais (pvz., ventromedialine prefrontaline žieve, migdoline dalimi ir ventraliniu striatumu) ir, atrodo, atlieka interoceptinę funkciją, integruojančią autonominę ir visceralinę informaciją su emocijomis ir motyvacija, taip užtikrinant. sąmoningas šių potraukių suvokimas (Naqvi ir Bechara 2009). Iš tiesų, smegenų pažeidimų tyrimai rodo, kad ventromedialinis PFC ir izoliacija yra būtini paskirstytų grandinių komponentai, palaikantys emocinių sprendimų priėmimą (Clark ir kt. 2008). Remiantis šia hipoteze, vaizdo tyrimai nuolat rodo skirtingą izoliacijos aktyvavimą troškimo metu (Brody ir kt. 2009; Goudriaan ir kt. 2010; Naqvi ir Bechara 2009; Wang et al. 1999). Atitinkamai, šio smegenų regiono reaktyvumas buvo pasiūlytas kaip biomarkeris, padedantis prognozuoti atkrytį (Janes ir kt. 2010).
Insula taip pat yra pagrindinė skonio sritis, kuri dalyvauja daugelyje valgymo elgsenos aspektų, pavyzdžiui, skonio. Be to, rostralinė izoliacija (susijungta su pirmine skonio žieve) teikia informaciją OFC, kuri įtakoja jo daugiarūšį gaunamo maisto malonumo ar atlygio vertės atvaizdavimą (Rolls). 2008). Dėl insulos įsitraukimo į interoceptinį kūno pojūtį, emocinį suvokimą (Craigas 2003) ir motyvacijos bei emocijų atžvilgiu (Rolls 2008), galima tikėtis nutukimo pablogėjimo salose. Iš tiesų, skrandžio išsipūtimas sukelia užpakalinės izoliacijos suaktyvėjimą, o tai greičiausiai atspindi jos vaidmenį suvokiant kūno būsenas (šiuo pilnatvės atveju) (Wang ir kt. 2008). Be to, liesiems, bet ne nutukusiems asmenims dėl skrandžio išsipūtimo suaktyvėjo migdolinė dalis ir deaktyvavo priekinė izoliacija (Tomasi ir kt. 2009). Migdolinio kūno atsako nebuvimas nutukusiems asmenims gali atspindėti sumažėjusį interoceptinį suvokimą apie kūno būsenas, susijusias su sotumu (pilnu skrandžiu). Nors salų aktyvumo moduliavimas DA buvo menkai ištirtas, pripažįstama, kad DA dalyvauja ragaujant skanų maistą, kuris yra perduodamas per salą (Hajnal ir Norgren). 2005). Žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad skanaus maisto ragavimas suaktyvino izoliacijos ir vidurinės smegenų sritis (DelParigi ir kt. 2005; Frank ir kt. 2008). Tačiau DA signalizacija taip pat gali būti reikalinga norint nustatyti maisto kalorijų kiekį. Pavyzdžiui, kai normalaus svorio moterys paragavo saldiklio su kalorijomis (sacharozės), suaktyvėjo ir insulos, ir dopaminerginės vidurinės smegenų sritys, o paragavus nekaloringo saldiklio (sukralozės) suaktyvėjo tik insula (Frank ir kt. 2008). Nutukę asmenys, ragaudami skystą maistą, kurį sudaro cukrus ir riebalai, labiau suaktyvėja saloje nei įprasti kontroliniai asmenys (DelParigi ir kt. 2005). Priešingai, tiriamieji, kurie pasveiko nuo nervinės anoreksijos, ragaudami sacharozę, mažiau suaktyvėja insuloje, o malonumo jausmas nesusijęs su aktyvavimu saloje, kaip pastebėta normalioje kontrolėje (Wagner ir kt. 2008). Sujungus šiuos rezultatus, tikėtina, kad insulos reguliavimas, reaguojant į skonio dirgiklius, gali būti susijęs su sutrikusia įvairaus apetito elgesio kontrole.
7 Pasibjaurėjimo grandinė
Kaip minėta anksčiau, mokymas (kondicionavimas) pagal užuominą, kuris numato atlygį, priveda prie dopaminerginių ląstelių, kurios suveikia reaguodamos į atlygio prognozę, o ne į patį atlygį. Kita vertus, laikantis šios logikos, buvo pastebėta, kad dopaminerginės ląstelės suaktyvės mažiau nei įprastai, jei laukiamas atlygis nepasireikš (Schultz ir kt. 1997). Kaupiami įrodymai (Christoph ir kt. 1986; Lisoprawski ir kt. 1980; Matsumoto ir Hikosaka 2007; Nishikawa ir kt. 1986) nurodo, kad habenula yra vienas iš regionų, kontroliuojančių dopaminerginių ląstelių sudeginimo sumažėjimą VTA, kuris gali atsirasti po to, kai nepavyks gauti laukiamo atlygio (Kimura ir kt. 2007). Taigi padidėjęs habenulės jautrumas dėl lėtinio vaistų poveikio gali lemti didesnį reaktyvumą į vaistų signalus. Iš tiesų, nuo kokaino priklausomų asmenų habenulės suaktyvėjimas buvo susijęs su elgsenos atkryčiu vartojant narkotikus po poveikio (Brown ir kt. 2011; Zhang et al. 2005). Nikotino atveju atrodo, kad habenuloje esantys α5 nikotino receptoriai moduliuoja aversyvias reakcijas į dideles nikotino dozes (Fowler ir kt. 2011); o habenuloje esantys α5 ir α2 receptoriai yra susiję su nikotino pasitraukimu (Salas ir kt. 2009). Dėl priešingos habenulės reakcijos DA neuronų atsakui į apdovanojimą (deaktyvavimą) ir jos suaktyvėjimą veikiant aversiniams dirgikliams, mes čia vadiname habenulos signalizaciją kaip atsaką, perteikiantį „antiatlygį“..
Panašu, kad habenula atlieka panašų vaidmenį maisto atlygio atžvilgiu. Labai skanus maistas gali sukelti žiurkių nutukimą, o svorio padidėjimas koreliuoja su μ-opioidų peptidų surišimo padidėjimu bazolaterinėje ir bazomedialinėje migdolinėje dalyje. Įdomu tai, kad žiurkėms, kurios priaugo svorio (vartojusioms daugiau maisto), medialinė habenula pasižymėjo žymiai didesniu μ-opioidų peptidų surišimu (maždaug 40 %), bet ne tų, kurios nepriaugo (Smith ir kt. 2002). Tai rodo, kad habenula gali persivalgyti, kai yra skanaus maisto. Be to, neuronai, esantys rostromedialiniame tegmentiniame branduolyje, gaunantys pagrindinį įnašą iš šoninės habenulės, projektuojasi į VTA DA neuronus ir yra aktyvuojami po maisto trūkumo (Jhou ir kt. 2009). Šios išvados atitinka habenulės vaidmenį tarpininkaujant atsakams į aversinius dirgiklius ar būsenas, tokias kaip tas, kurios atsiranda laikantis dietos ar nutraukiant vaistus.
Habenulos, kaip anti-atlygio centro, įtraukimas į emocinius tinklus atitinka ankstesnius teorinius priklausomybės modelius, kurie postulavo įjautrintus anti-atlygio atsakus (tarpininkaujant padidėjusiam migdolinio kūno jautrumui ir padidėjusiam signalizavimui per kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių), skatinančius narkotikų vartojimą. (Koob ir Le Moal 2008). Panašūs atsakai prieš atlygį taip pat gali prisidėti prie per didelio maisto vartojimo nutukimo atveju.
8 Atlygis už patologinius vaistus ir maistą: atnaujintas darbo modelis
Tgebėjimas atsispirti potraukiui vartoti narkotikus ar valgyti viršijant sotumo tašką reikalauja tinkamo neuronų grandinių, dalyvaujančių valdant iš viršaus į apačią, funkcionavimo, kad būtų pasipriešinta sąlyginėms reakcijoms, kurios numato atlygį už maisto/vaistų suvartojimą ir norą nuryti maistas/vaistas. Čia mes pabrėžėme šešias iš šių grandinių: atlygį / patrauklumą, kondicionavimą / įpročius, slopinamąją kontrolę / vykdomąją funkciją, motyvaciją / potraukį, intercepciją ir pasibjaurėjimo vengimą / streso reaktyvumą (1 pav.). 8). Remdamiesi čia pateiktais vaizdo gavimo duomenimis, manome, kad vaistų / maisto produktų poveikio (sąlyginių reakcijų) ir silpnų neurofiziologinių poveikių neatitikimas palaiko vaistų vartojimą arba perteklinį maisto vartojimą, siekiant laukiamas atlygis. Be to, nepriklausomai nuo to, ar tiriama ankstyvuoju ar užsitęsusiu abstinencijos / dietos laikotarpiais, priklausomiems / nutukusiems asmenims D2R yra mažesnis striatumoje (įskaitant NAc), kuris yra susijęs su pradinio aktyvumo sumažėjimu priekiniuose smegenų regionuose, susijusiuose su išskirtinumo priskyrimu (orbitofrontalinė žievė) ir slopinimu. kontrolė (ACC ir DLPFC), kurių sutrikimas sukelia kompulsyvumą ir impulsyvumą. FIš esmės taip pat atsirado įrodymų apie interoceptinės ir aversinės grandinės vaidmenį sisteminiam disbalansui, dėl kurio atsiranda priverstinis vaistų ar maisto vartojimas.
Pav 8 Modelis, siūlantis sąveikaujančių grandinių tinklą, trikdžius, kurie prisideda prie sudėtingo stereotipinio elgesio, kuriuo grindžiama priklausomybė nuo narkotikų ir lėtinis persivalgymas, rinkinio: atlygis (nucleus accumbens, VTA ir ventralinis blyškumas), kondicionavimas / atmintis (migdolinis kūnas, medialinė OFC už ryškių savybių priskyrimą, hipokampas ir nugaros striatumas už įpročius), vykdomoji kontrolė (DLPFC, ACC, apatinė priekinė žievė ir šoninė OFC), motyvacija / potraukis (medialinis OFC, skirtas išskirtinumui, ventraliniam ACC, VTA, SN, nugaros striatumui ir motorinei žievei priskirti). Nac, nucleus accumbens, interocepcija (Insula ir ACC) ir priešiškumas / vengimas (Habenula). a Kai šios grandinės yra subalansuotos, tai lemia tinkamą slopinamąją kontrolę ir sprendimų priėmimą. b Priklausomybės metu, kai padidinta vaisto lūkesčių vertė atlygio, motyvacijos ir atminties grandinėse įveikia kontrolės grandinę, palankiai veikianti teigiamo grįžtamojo ryšio kilpą, kurią inicijuoja narkotikų vartojimas ir tęsiasi sustiprintas motyvacijos / potraukio aktyvavimas. ir atminties grandines. Šios grandinės taip pat sąveikauja su grandinėmis, susijusiomis su nuotaikos reguliavimu, įskaitant reaktyvumą į stresą (kuris apima migdolą, pagumburį, habenulą) ir interocepciją (kuri apima izoliaciją ir ACC ir prisideda prie potraukio suvokimo). Keletas neurotransmiterių yra susiję su šiomis neuroadaptacijomis, įskaitant glutamatą, GABA, norepinefriną, kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių ir opioidų receptorius. CRF, kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius; NE, norepinefrinas. Pakeistas leidus Volkow ir kt. (2011b)
Dėl nuoseklių sutrikimų šiose grandinėse asmenys gali patirti 1) didesnę motyvacinę vaisto / maisto vertę (antrinę išmoktų asociacijų, susijusių su kondicionavimu ir įpročiais) sąskaita kitų stiprintuvų sąskaita (antrinė dėl sumažėjusio atlygio grandinės jautrumo. ), 2) susilpnėjęs gebėjimas slopinti tyčinius (į tikslą nukreiptus) veiksmus, kuriuos sukelia stiprus noras vartoti vaistą / maistą (antrinė dėl sutrikusios vykdomosios funkcijos), dėl kurių atsiranda kompulsinis narkotikų / maisto vartojimas, ir 3) padidėjęs reaktyvumas stresui. ir aversinis vengimas, dėl kurio imtasi impulsyvaus narkotikų vartojimo, kad išvengtumėte aversinės būsenos.
Šis modelis siūlo daugialypį terapinį požiūrį į priklausomybę, skirtą sumažinti stiprinančias vaistų / maisto savybes, atkurti / sustiprinti natūralių stiprintuvų naudingas savybes, slopinti sąlygines išmoktas asociacijas, sustiprinti motyvaciją su narkotikais / maistu nesusijusiai veiklai, sumažinti streso reaktyvumą. , pagerinti nuotaiką ir sustiprinti bendrosios paskirties slopinimo kontrolę.
Padėka
Autoriai norėtų padėkoti už Nacionalinių sveikatos institutų NIAAA intramuralinę programą.
Nuorodos
;
