J Addict Med. 2009 kovas; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
VISAS STUDIJŲ APŽVALGA: smegenų dopamino takų vaizdavimas: pasekmės nutukimo supratimui
Abstraktus
Nutukimas paprastai siejamas su nenormaliais valgymo būdais. Smegenų vaizdavimo tyrimai su žmonėmis yra susiję su dopamino (DA) moduliuojamų grandinių dalyvavimu patologiniuose valgymo veiksmuose. Maisto užuominos padidina striatų ekstraląstelinį DA, įrodantį DA dalyvavimą maisto nonhedoninėse motyvacinėse savybėse. Maisto ženklai taip pat padidina medžiagų apykaitą orbitofrontalinėje žievėje, nurodant šio regiono susiejimą su maisto vartojimo motyvacija. Panašiai kaip ir priklausomybės nuo narkotikų pacientams, tiriamųjų asmenų, kuriems gali pasireikšti striatų DA D2, prieinamumas yra sumažėjęs, o tai gali paskatinti nutukusius asmenis ieškoti maisto kaip priemonę laikinai kompensuoti mažesnę atlygio grandinę. Mažėjantys DA D2 receptoriai nutukusiems asmenims taip pat yra susiję su sumažėjusiu metabolizmu prefrontaliniuose regionuose, dalyvaujančiuose slopinančioje kontrolėje, o tai gali būti jų nesugebėjimas kontroliuoti maisto suvartojimą. Skrandžio stimuliacija nutukusiems asmenims aktyvina žievės ir limbinius regionus, susijusius su savikontrole, motyvacija ir atmintimi. Šie smegenų regionai taip pat aktyvuojasi narkotikų priklausomybės nuo narkotikų metu. Nutukę asmenys somatosensorinėje žievėje padidina metabolizmą, o tai rodo didesnį jautrumą maisto sensorinėms savybėms. DA D2 receptorių sumažėjimas nutukusiems pacientams kartu su padidėjusiu jautrumu maisto skoniui gali paskatinti maistą tapti svarbiausiu stiprintuvu, keliančiu jiems riziką dėl kompulsinių valgymo ir nutukimo. Šių tyrimų rezultatai rodo, kad nutukimo ir priklausomybės nuo narkotikų metu daugybė, bet panašių smegenų grandinių yra sutrikdyta, ir rodo, kad strategijos, skirtos DA funkcijai pagerinti, gali būti naudingos nutukimo gydymui ir prevencijai.
Nutukimo paplitimas didėja visame pasaulyje, kuris labai skiriasi tarp etninių grupių ir kultūrų bei tarp amžiaus grupių. Jungtinėse Amerikos Valstijose maždaug 90 milijonų amerikiečių yra nutukę. Pastaruoju metu nutukimo paplitimas vyrams, vaikams ir paaugliams didėja.1 Nutukimas siejamas su padidėjusios sergamumo ir mirtingumo dėl visų priežasčių rizika, dėl kurios reikia skubiai suprasti procesus, kurie prisidėjo prie šios epidemijos. Nutukimas yra viršutinė kūno svorio tęstinumo dalis, o ne kokybiškai skirtinga būsena. Nutukimas gali atsirasti dėl įvairių priežasčių (pvz., Genetikos, kultūros, mitybos, fizinio aktyvumo).2 Labiausiai, nutukimas yra labiau paplitęs (10 kartus didesnis) asmenims, kurių tėvai, broliai ar seserys yra nutukę. Tyrimai su vienodais dvyniais aiškiai parodė, kad genetika atlieka svarbų vaidmenį.3 Pavyzdžiui, neidentiški dvyniai, kurie buvo pakelti kartu, buvo mažiau panašūs į svorį nei identiški dvyniai, iškelti vienas nuo kito. Tačiau, nepaisant genetikos svarbos, tikėtina, kad pastaraisiais dešimtmečiais aplinkos pokyčiai yra pagrindiniai greito nutukimo epidemijos didėjimo ir didėjimo veiksniai. Manoma, kad su nutukimu susijusios gamtos ir puoselėjimo sąveikos atsiranda po įpročio, bet prieš gimimą. Motinos mitybos disbalansas ir medžiagų apykaitos sutrikimai nėštumo metu gali paveikti genų ekspresiją ir prisidėti prie nutukimo ir palikuonių diabeto vystymosi vėlesniame gyvenime.4 Naujausi eksperimentai parodė, kad maitinimosi ekspozicija, stresas arba ligos būklė po gimdymo taip pat gali sąlygoti visą gyvenimą trunkančią genų ekspresijos modifikaciją.5
Ypač svarbi yra aplinka, dėl kurios maistas tapo ne tik plačiai prieinamas, bet ir vis įvairesnis bei skanesnis. Tačiau sunku kiekybiškai įvertinti grynąjį antsvorio ir nutukimo poveikį sergamumui ir mirtingumui. Tikėtina, kad genų ir aplinkos sąveika (-os), kai genetiškai jautrūs individai reaguoja į aplinką, kurioje yra daugiau skanių maisto produktų ir sumažintos energijos sąnaudos, prisideda prie didelio nutukimo paplitimo.6
PERIPALINIAI IR CENTRINIAI ŽENKLAI, KURIUOS IŠSKYRUS PRIEŽIŪROS
Maisto nurijimas keičiamas periferiniais ir centriniais signalais. Manoma, kad hipotalamas ir jo įvairios grandinės, įskaitant oreksiną ir melanino koncentruojančius hormonus gaminančius neuronus šoninėje hipotalamoje, taip pat neuropeptido Y / agouti susiję baltymai ir alfa-melanocitų stimuliuojanti hormonai gaminantys neuronai yra pagrindiniai homeostatiniai smegenų regionai, atsakingi už kūno svorio reguliavimas (1A).7 Periferiniai hormono signalai (ty ghrelinas, peptidas YY3-36, leptinas), kilę iš žarnyno ir riebalų ląstelių, nuolat informuoja smegenis apie ūminio alkio ir sotumo būklę.8 Bado peptidas, grelinas, paprastai padidėja nevalgius ir lašai po valgio.9 „Ghrelin“ padidina maisto suvartojimą ir kūno svorį stimuliuodamas neuronus hipotalamoje. Pasninkaujančių asmenų nevalgius ghrelino kiekis yra mažesnis, o po valgio jis nesumažėja, o tai gali prisidėti prie jų persivalgymo.10 Nutukę asmenys dažnai turi padidėjusių adipocitų, kurių taupymo pajėgumai yra mažesni. Riebalinio audinio (ypač pilvo riebalų) disfunkcija vaidina svarbų vaidmenį plėtojant atsparumą insulinui. Adipocitai moduliuoja riebalų antplūdį ir išskiria įvairius hormonus (ty leptiną). Leptinas signalizuoja į smegenis kūno riebalų atsargų lygį ir skatina svorio mažėjimą, slopindamas maisto vartojimą ir skatindamas medžiagų apykaitą.11 Jis taip pat dalyvauja neuroendokrininiame atsake į badą, energijos sąnaudas ir reprodukciją (žmogaus brendimo pradžią).12 Dažniausios nutukimo formos žmonėms yra susijusios su didelio leptino kiekio nesugebėjimu slopinti šėrimą ir tarpininkauti svorio kritimui, kuris apibrėžiamas kaip leptino atsparumas.11,13 Leptino atsparumas hipotalamui skatina bado kelią ir skatina maistą. Insulinas turi bendrą centrinį signalizacijos kelią su leptinu, kuris reguliuoja energijos homeostazę per hipotalamus. Insulino kiekis atspindi trumpalaikius energijos suvartojimo pokyčius, o leptino kiekis atspindi energijos pusiausvyrą ilgesnį laiką.14 Insulinas taip pat veikia kaip endogeninis leptino antagonistas. Insulino slopinimas pagerina atsparumą leptinui. Chroniškai insulino padidėjimas (ty atsparumas insulinui) trukdo leptino signalo transdukcijai ir nutukimui.
Mesencephalic dopamine (DA) sistema reguliuoja malonius ir motyvuojančius atsakus į maisto vartojimą ir stimulus,15,16 kuris veikia ir keičia energijos homeostazės elgesio komponentus. Mesencephalic DA sistema gali reaguoti į maisto dirgiklius netgi esant sotumo požymiams.17 Tokiu atveju maitinimo elgesio reguliavimą galima pakeisti iš homeostatinės būsenos į hedoninę kortikoskopinę būseną. Be to, kiti mechanizmai lemia valgymo elgesį, pvz., Stresą, kuris didina didelio energijos tankio maisto vartojimą,18 taip pat prisideda prie nutukimo.19 Šiame straipsnyje aptariamas vaidmuo, kurį DA takai gali atlikti nutukime.
NEUROBIOLOGIJA, KURIUOS IŠSKYRUS ŠVIEJĄ
Elgsenos tyrimai rodo, kad tam tikri persivalgymo modeliai ir kiti pernelyg dideli elgesys yra panašūs, pvz., Per daug alkoholio ir kompulsinių lošimų. Šie veiksmai aktyvina smegenų grandinę, kuri apima atlygį, motyvaciją, sprendimų priėmimą, mokymąsi ir atmintį. Kai kurie skanaus maisto ingredientai (pvz., Cukrus, kukurūzų aliejus) gali būti priverstinio vartojimo objektas, kurį mes vadiname piktnaudžiavimu ir galime sukelti natūralią praradimo kontrolę per jų suvartojimą, kuris yra panašus į tai, kas stebima priklausomybėje.20,21 Iš tiesų, cukraus nurijimas sukelia opioidų ir DA smegenų išsiskyrimą, kurie yra neurotransmiteriai, tradiciškai susiję su piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu. Tam tikromis sąlygomis (ty pertrūkiais, per dideliu cukraus suvartojimu) žiurkės gali rodyti elgesio ir neurocheminius pokyčius, panašius į pastebėtus priklausomybės nuo narkotikų gyvūnų modeliuose.22 Iš evoliucinės perspektyvos gyvūnai turėtų naudos iš nervų mechanizmo (grandinės), kuri palaiko gyvūno sugebėjimą siekti natūralių pranašumų (maistas, vanduo, lytis). Tačiau šios grandinės kartais neveikia, todėl atsiranda įvairių tipų sutrikimų.
Endogeniniai opioidai yra išreiškiami visoje limbinėje sistemoje ir prisideda prie stiprinamųjų signalų apdorojimo, o skanūs maisto produktai padidina endogeninį opioidų geno ekspresiją.23 Be to, mu-opioidų agonistų injekcija į branduolį accumbens sustiprina skanių maisto produktų vartojimą.24 Kita vertus, opioidų antagonistai sumažina malonumo maistą, nepažeidžiant alkio.25 Tikėtina, kad opioidų sistema siejasi su malonumu ir maloniu atsaku į maistą, kuris gali padidinti labai skanių maisto produktų, pvz., Vartojamų dideliame riebalų ir cukraus kiekyje, suvartojimą.26
DA yra neurotransmiteris, kuris, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį motyvacijoje ir yra susijęs su atlygio atlyginimu ir prognozavimu. Mezokortikolimbinė DA sistema iš ventralinės tegmentalinės srities įsijungia į branduolį accumbens (NAc), su įvestimis iš įvairių limbinės sistemos komponentų, įskaitant amygdala, hipokampus, hipotalamą, striatumą, orbitofrontalinę žievę (OFC) ir prefrontalinę žievę. Įrodyta, kad NAc DA tarpininkauja stiprinant natūralių atlygių (ty sacharozės) poveikį.27 DA keliai sustiprina maistą ir taip pat yra susiję su sustiprintu atsaku į piktnaudžiavimo narkotikus (ty alkoholį, metamfetaminą, kokainą, heroję).28 Kiti neurotransmiteriai (pvz., Acetilcholinas, GABA ir glutaminas), kurie moduliuoja DA takus, taip pat dalyvauja valgymo elgsenoje.29
STABDŽIŲ DA SISTEMA IR MAŽINIMAS
DA reguliuoja maisto suvartojimą per mezolimbinę grandinę, matyt, moduliuodama apetitinius motyvacinius procesus.30 Yra NAC projekcijos į hipotalamą, kuris tiesiogiai reguliuoja šėrimą.31 Taip pat dalyvauja ir kiti pirminiai DA projektai. DAnerginiai keliai yra gyvybiškai svarbūs, nes jie padeda įtakoti pagrindinę valgyti. Smegenų DA sistemos yra būtinos norintiems paskatų, kurios yra atskiras motyvacijos ir sustiprinimo komponentas.32 Tai vienas iš natūralių stiprinančių mechanizmų, skatinančių gyvūną atlikti ir ieškoti tam tikro elgesio. Mesolimbinė DA sistema tarpininkauja skatinamojo mokymosi ir stiprinimo mechanizmais, susijusiais su teigiamu atlygiu, pavyzdžiui, skaniu maistu alkančiame gyvūne.32
DAerginė neurotransmisija yra tarpininkauja 5 skirtingiems receptorių potipiams, kurie yra klasifikuojami į 2 pagrindines receptorių klases, vadinamas D1 tipo (D1 ir D5) ir D2 tipo (D2, D3 ir D4). Šių receptorių potipių vieta ir funkcija yra išvardyti Lentelė 1. Narkotikų savarankiško vartojimo atveju buvo įrodyta, kad D2 tipo receptorių aktyvavimas skatina paskatinti tolesnį kokaino sustiprinimą gyvūnuose. Priešingai, D1 panašūs receptoriai mažina važiavimą siekti tolesnio kokaino sustiprinimo.33 Tiek D1, tiek D2 tipo receptoriai veikia sinergiškai, reguliuodami šėrimo elgesį. Nepaisant to, tiksliai DA receptorių potipių įtraukimas į tarpininkavimo mitybą vis dar nėra aiškus. DA D1 tipo receptoriai vaidina motyvaciją dirbti už atlygį susijusį mokymąsi ir naujo atlygio vertimą į veiksmą.34,35 Nė vienas žmogaus vaizdavimo tyrimas neįvertino D1 receptorių dalyvavimo valgymo elgsenoje. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad DA D1 receptorių antagonistų infuzija NAc korpuse sumažino asociatyvaus skonio (ty skonio) mokymąsi ir nuvertino skanaus maisto naudingą poveikį.36 Selektyvus D1 receptorių agonistas gali padidinti didelės talpumo maisto pirmenybę per įprastą priežiūros dietą.37 DA D5 receptorių vaidmuo valgymo elgesyje nėra nustatytas dėl to, kad trūksta selektyvaus ligando, kuris gali diskriminuoti D1 ir D5 receptorius.
D2 receptoriai buvo susiję su šėrimu ir priklausomybę sukeliančiu elgesiu gyvūnų ir žmonių tyrimuose. D2 receptoriai atlieka svarbų vaidmenį už atlygį, prognozavimą, lūkesčius ir motyvaciją.30 Maisto ieškojimas pradedamas badu; tačiau tai yra maisto nuspėjamieji ženklai, kurie aktyvina ir motyvuoja gyvūnus. Daugelis tyrimų su gyvūnais buvo vertinami naudojant mišrius D2 / D3 receptorių antagonistus arba agonistus.38 D2 receptorių antagonistai blokuoja maistą, kuris priklauso nuo istorijos susivienijimo (sustiprinimo) tarp užuominų ir atlygio, kurį jie numato, taip pat apie skanius maisto produktus, kuriuos jie mėgsta.39 Kai maistas nebėra grūdinamas ir atlyginamas už gyvūną, D2 agonistai gali būti naudojami norint atkurti užgesintą atlygį.40 Žmonių vaizdavimo tyrimai, susiję su valgymo elgesiu, daugiausia naudojo pozronų emisijos tomografijos (PET) tyrimus su [11C] raclopridas, grįžtamasis DA D2 / D3 receptoriaus radioligandas, kuris jungiasi prie panašių afinitetų D2 ir D3 receptorių. Žmogaus PET tyrimas su [11C] raclopride, kad išmatuotas DA išskyrimas striatume, suvartojus mėgstamą maistą, parodė, kad DA išskyrimo kiekis buvo koreliuojamas su valgio malonumo įvertinimais.41 Maisto trūkumas skatina maisto naudą.42 Pasninkavimo metu DA vaidmuo nėra selektyvus maistui, bet rodo, kad yra daugybė galimų biologinių pranašumų ir užuominų, kurios numato naudą.43 Lėtinis maisto trūkumas taip pat stiprina daugelio priklausomybę sukeliančių vaistų naudingą poveikį.44 Stiatumas, OFC ir amygdala, kurie yra smegenų regionai, gaunantys DA projekcijas, aktyvuojami laukiant maisto.45 Iš tiesų, naudojant PET ir [11C] raclopride, norint įvertinti ekstraląstelinio DA pokyčius striatume atsakant į maisto produktus (skanių maisto produktų pateikimą) maistui netekusiems asmenims, mes parodėme reikšmingą ekstraląstelinio DA padidėjimą nugaros striatume, bet ne ventralinėje stiatumoje (kur NAc yra).46 DA padidėjimas buvo reikšmingai koreliuojamas su savarankiškų pranešimų apie alkį ir maisto norą padidėjimu. Šie rezultatai parodė, kad doros striatume pasireiškė kondensuota reakcija. Atrodo, kad DA dalyvavimas nugaros striatume yra būtinas norint, kad motyvacija, reikalinga išgyvenimui reikalingam maistui vartoti.47,48 Tai skiriasi nuo NAc aktyvacijos, kuri gali būti labiau susijusi su motyvacija, susijusi su maisto skoniu.30,49
Buvo teigiama, kad D3 receptoriai gali priklausyti nuo priklausomybės nuo narkotikų ir priklausomybės nuo jų.50 Neseniai buvo sukurti keli selektyvūs D3 receptorių antagonistai. Šie antagonistai turi didesnį selektyvumą D3 receptorių atžvilgiu, palyginti su kitais DA receptoriais.50 Selektyvaus D3 receptorių antagonisto vartojimas neleido nikotino sukeltam recidyvui nikotino ieškoti.51 Jis taip pat susilpnino sacharozės paieškos elgesį, sukeltą su sacharoze susijusio švarko pakartotinio įvedimo būdu graužikams.52 Taip pat parodėme, kad D3 receptorių antagonistai mažina žiurkių maitinimąsi.53 Buvo sukurti keli selektyvūs D3 receptorių PET radioligandai54-56 bet nė vienas iš mūsų nežinojo, kad būtų ištirtas mitybos elgesys ir nutukimas žmonėms. D4 receptoriai daugiausia yra žievės regionuose tiek piramidinėse, tiek GABAerginėse ląstelėse,57 striatų neuronuose ir hipotalamoje.58 Manoma, kad jis veikia kaip slopinantis postinaptinis receptorius, kontroliuojantis priekinės žievės ir striatumo neuronus.59 Šie receptoriai gali atlikti įtaką sotumui.60
DOPAMINAS IR MAISTO SENSORINĖ PATIRTIS
Maisto ir maistui priklausančių užrašų jutimo jutimas atlieka svarbų vaidmenį motyvuojant maistą, o tai ypač svarbu pasirinkus įvairią mitybą. Jautriniai skonio, regėjimo, kvapo, temperatūros ir tekstūros įėjimai pirmiausia siunčiami į pirmines jutimo korteles (ty insulą, pirminę regėjimo žievę, piridą, pirminę somatosensorinę žievę), o tada į OFC ir amygdalą.61 Maisto hedoninė atlygio vertė yra glaudžiai susijusi su maisto jutimu. Bus aptartas DA ryšys šiuose smegenų regionuose per juslinį maisto suvokimą.
Izoliuota žievė yra susijusi su kūno užgrobimu ir emociniu sąmoningumu.62 Mūsų vaizdavimo tyrimas, kuriame mes naudojome baliono išplėtimą, kad imituotų skrandžio išsiplėtimą, kuris atsiranda normalaus maisto suvartojimo metu, parodė užpakalinės insulos aktyvavimą, kuris reiškia jo vaidmenį kūno būklės suvokime.63 Iš tiesų, rūkantiesiems žala insulei sutrikdo jų fiziologinį norą rūkyti.64 Insula yra pirminė skonio zona, kuri dalyvauja įvairiuose valgymo elgesio aspektuose, tokiuose kaip skonis. DA vaidina svarbų vaidmenį skaniuose skaniuose maisto produktuose, kurie yra tarpininkaujami per insulą.65 Tyrimai su gyvūnais parodė, kad sacharozės degustacija padidina DA išsiskyrimą NAc.66 Ventraliosios žarnos pažeidimai sumažino pageidaujamo sacharozės tirpalo vartojimą.67 Žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad skanūs skanūs maisto produktai suaktyvino insulos ir vidurio smegenų sritis.68,69 Tačiau žmogaus smegenys gali nesąmoningai atskirti saldaus tirpalo kalorijų kiekį. Pavyzdžiui, kai normalios svorio moterys paragavo saldiklių su kalorijomis (sacharoze), buvo aktyvuotos tiek insulos, tiek DAnerginės vidurinės smegenų zonos, o kai jie paragavo saldiklio be kalorijų (sukralozės), jie aktyvavo tik insulą.69 Nutukę pacientai insuloje yra aktyvesni nei įprastai kontroliuojant, kai skonis skystas maistas, kurį sudaro cukrus ir riebalai.68 Priešingai, tiriamieji, kurie atsigavo nuo anoreksijos nervos, insuloje aktyvuojasi mažiau, skrudindami sacharozę ir nesijaučiant malonumo jausmų sąsajos su salų aktyvavimu, kaip nustatyta normalioje kontrolėje.70 Tikėtina, kad dulkių reguliavimas dėl skonio gali būti susijęs su apetito reguliavimo sutrikimais.
Yra ribota literatūra, kurioje aptariamas pirminės somatosensorinės žievės vaidmuo maiste ir nutukime. Somatosensorinės žievės aktyvinimas buvo nustatytas normalios masės moterų vaizdavimo tyrime, kai buvo žiūrimi mažo kaloringumo maisto produktai.71 Naudojant PET ir [18F] fluoro-deoksigliukozė (FDG), skirta matuoti regioninę smegenų gliukozės apykaitą (smegenų funkcijos žymeklį), parodėme, kad somatosensorinėje žievėje sergantys antsvorį turintys pacientai buvo didesni už normalų metabolizmą (Pav 2).72 Yra įrodymų, kad somatosensorinė žievė veikia smegenų DA veiklą73,74 įskaitant amfetamino sukelto striatalo DA išskyrimo reguliavimą.75 DA taip pat moduliuoja žmogaus smegenų somatosensorinę žievę.76 Be to, neseniai parodėme ryšį tarp striatalo D2 receptorių ir gliukozės metabolizmo nutukusių asmenų somatosensorinėje žievėje.77 Kadangi DA stimuliavimas signalizuoja, kad pagerėja ir pagerėja kondicionavimas,78 DA somatosensorinės žievės moduliavimas į maisto stimulus gali sustiprinti jų druskingumą, kuris greičiausiai vaidins svarbų ryšį tarp maisto ir su maistu susijusių aplinkos ženklų.
OFC, kurį iš dalies reguliuoja DA veikla, yra pagrindinis smegenų regionas elgsenai kontroliuoti ir atributų priskyrimui, įskaitant maisto vertę.79,80 Kaip toks, jis lemia maisto malonumą ir skonį kaip jos kontekstą. Naudojant PET ir FDG normalaus svorio asmenims, mes parodėme, kad maisto žymių ekspozicija (ta pati paradigma, su kuria mes susitraukėme, kad ženklai padidina DA dorsalinę striatumą) padidino metabolizmą OFC ir kad šie padidėjimai buvo susiję su alkio suvokimu ir maisto troškimas.81 Dėl padidėjusio OFC aktyvavimo maisto stimuliacija greičiausiai atspindės tolimesnį DAerginį poveikį ir greičiausiai dalyvaus DA dalyvavime skatinant vartoti maistą. OFC dalyvauja mokymosi skatinimo stiprinimo asociacijose ir kondicionavime.82,83 Ji taip pat dalyvauja kondicionuojamose užuominose, kurios sukelia maitinimą.84 Taigi jo aktyvavimas, antrinis dėl maisto sukeltos DA stimuliacijos, gali sukelti intensyvią motyvaciją vartoti maistą. OFC disfunkcija susijusi su kompulsiniais elgesiais, įskaitant persivalgymą.85 Tai yra svarbu, nes dėl maisto produktų sukeltos sąlyginės reakcijos gali padidėti persivalgymas, nepriklausomai nuo bado signalų.86
Amygdala yra dar vienas smegenų regionas, dalyvaujantis valgymo elgsenoje. Konkrečiau kalbant, yra įrodymų, kad jis dalyvauja mokantis ir pripažindamas biologinę objektų reikšmę viešųjų pirkimų metu.87 Ikiklinikinio maisto vartojimo tyrimo metu po trumpo nevalgius padidėjo ekstraląstelinė DA koncentracija amygdaloje.88 Funkciniai neuromografiniai tyrimai, naudojantys PET ir funkcinį magnetinio rezonanso tyrimą (fMRI), parodė, kad amygdalas aktyvuojasi su maistu susijusiais dirgikliais, skoniais ir kvapais.89-91 Amygdala taip pat dalyvauja emociniame maisto suvartojimo komponente. Streso sukeltą amygdalos aktyvavimą gali susilpninti sunkaus maisto energijos suvartojimas.18 Amygdala gauna interoceptinius signalus iš vidaus organų. Tyrime, kuriame mes įvertinome fMRI, smegenų aktyvacijos atsakas į skrandžio distiliaciją parodė ryšį tarp aktyvacijos amygdaloje ir subjektyvių pilnatvės jausmų.63 Mes taip pat nustatėme, kad pacientams, kurių kūno masės indeksas (KMI) buvo didesnis, amygdalos aktyvumas buvo mažesnis skrandžio distiliacijos metu. Tikėtina, kad suvokimas, kurį skatina amygdala, gali turėti įtakos tam tikrame maiste suvartojamo maisto turiniui ir kiekiui.
PERIPARINIŲ METABOLINIŲ SIGNALŲ IR BRAIN DA SISTEMOS sąveika
Daugelis periferinių metabolinių signalų tiesiogiai ar netiesiogiai sąveikauja su DA keliais. Labai skanūs maisto produktai gali nepaisyti vidinių homeostatinių mechanizmų veikdami smegenų DA kelius ir sukelti persivalgymą ir nutukimą.17 Paprasti angliavandeniai, tokie kaip cukrus, yra pagrindinis maisto šaltinis ir sudaro apie ketvirtadalį visos energijos suvartojimo. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad gliukozė moduliuoja DA neuroninį aktyvumą ventralinio tegmental srityje ir subtantinės nigros tiesiogiai. Vidurinės smegenų DA neuronai taip pat sąveikauja su insulinu, leptinu ir ghrelinu.11,92,93 Ghrelin aktyvuoja DA neuronus; kadangi leptinas ir insulinas juos slopina (1B). Maisto apribojimas padidina iš skrandžio išsiskiriančią cirkuliuojančią ghreliną ir aktyvina Mesolimbinę sistemą, didinančią DA išskyrimą NAc.93 FMRI tyrimas parodė, kad ghrelino infuzija į sveikus asmenis sustiprino aktyvumą į maistinius ženklus smegenų regionuose, dalyvaujančiuose hedoniniuose ir skatinamuosiuose atsakuose.94 Insulinas tiesiogiai stimuliuoja gliukozės metabolizmą, veikia kaip neurotransmiteris arba netiesiogiai skatina neuronų gliukozės įsisavinimą. Yra įrodymų, kad smegenų insulinas vaidina vaidmenį šėrimo elgsenoje, jutimo procesuose ir pažinimo funkcijose.95-97 Laboratoriniai gyvūnai su smegenų insulino receptorių sutrikimu rodo geresnį maitinimą.98 Neseniai atliktas žmogiškasis tyrimas, naudojant PET-FDG, parodė, kad atsparumas insulinui egzistuoja kartu su periferiniu insulinu, ypač striatume ir insuloje (regionuose, susijusiuose su apetitu ir atlygiu).99 Insulino atsparumas šiems smegenų regionams, sergantiems atsparumu insulinui, gali pareikalauti daug didesnio insulino kiekio patiriant atlygį ir interoceptinius valgymo pojūčius. Leptinas taip pat atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant valgymo elgesį iš dalies reguliuojant DA kelią (bet taip pat ir kanabinoidų sistemą). FMRI tyrimas parodė, kad leptinas gali sumažinti maisto atlygį ir sustiprinti atsaką į sotumo signalus, generuojamus maisto vartojimo metu, moduliuojant striatum neuroninį aktyvumą žmogaus leptino nepakankamiems asmenims.100 Taigi insulinas ir leptinas gali veikti papildomai, kad modifikuotų DA kelią ir pakeistų valgymo įpročius. Leptinas ir atsparumas insulinui smegenų DA keliuose daro maistą stipresniu už atlygį ir skatina skanius maisto kiekius.101
STABDŽIŲ DAŽIAI IR OBESITY
Kiaulių nutukimo modeliuose taip pat buvo pranešta apie DA dalyvavimą persivalgyme ir nutukimu.102-105 Gydymas DA agonistais nutukusiems graužikams sukėlė svorio netekimą, galbūt per DA D2 ir DA D1 tipo receptorių aktyvaciją.106 Žmonėms, chroniškai gydomiems antipsichoziniais vaistais (D2R antagonistais), yra didesnė svorio padidėjimo ir nutukimo rizika, kurią iš dalies sąlygoja D2R blokada.30 DA agonistų skyrimas nutukusioms pelėms normalizuoja jų hiperfagiją.105 Mūsų PET tyrimai atliekami su [11C] raclopridas dokumentavo sumažėjusį striatalo D2 / D3 receptorių prieinamumą nutukusiems asmenims.107 Nutukusių asmenų KMI buvo tarp 42 ir 60 (kūno svoris: 274 – 416 lb), o jų kūno svoris prieš tyrimą išliko stabilus. Skenavimas buvo atliktas po 17 – 19 valandų pagautų asmenų ir poilsio sąlygomis (be stimuliacijos, akių atidarymo, minimalaus triukšmo poveikio). Nutukusiems pacientams, bet ne kontrolei, D2 / D3 receptorių prieinamumas buvo atvirkščiai susijęs su KMI (Pav 3). Norint įvertinti, ar nutukimo mažai D2 / D3 receptoriai atspindi per didelio maisto vartojimo pasekmes, o ne pažeidžiamumą, kuris buvo prieš nutukimą, mes įvertinome maisto suvartojimo poveikį D2 / D3 receptoriui Zucker žiurkėms (genetiškai leptino nepakankamas graužikų modelis). nutukimas), naudojant autoradiografiją.108 Gyvūnai 3 mėnesiais buvo laisvai įvertinti maistui, o D2 / D3 receptorių kiekis buvo įvertintas 4 mėnesių amžiaus. Rezultatai parodė, kad Zucker nutukę (fa / fa) žiurkės turėjo mažesnius D2 / D3 receptorių lygius nei raumeningos (Fa / Fa arba Fa / fa) žiurkės ir kad maisto apribojimas padidino D2 / D3 receptorius tiek raumeningose, tiek nutukusiose žiurkėse. mažas D2 / D3 atspindi maisto produktų perteklių. Panašiai kaip ir žmogaus tyrime, mes taip pat nustatėme atvirkštinę D2 / D3 receptorių ir kūno svorio koreliaciją šiose nutukusiose žiurkėse. Taip pat buvo tiriamas ryšys tarp KMI ir smegenų DA transporterio (DAT) lygių. Graužikų tyrimai parodė, kad nutukusių pelių striatume pastebimai sumažėjo DAT tankis.104,109 Žmonėms neseniai atliktas tyrimas naudojant vieną fotono emisijos tomografiją ir [99mTc] TRODAT-1 tirti 50 azijiečius (KMI: 18.7 – 30.6) ramybės būsenoje parodė, kad KMI buvo atvirkščiai susijęs su striatalu DAT.110 Šie tyrimai rodo, kad per mažas svorio padidėjimas yra įtrauktas į supaprastintą DA sistemą. Kadangi DA keliai buvo įtraukti į atlygį (prognozuojamą atlygį) ir motyvaciją, šie tyrimai rodo, kad DA takų trūkumas gali sukelti patologinį mitybą, kaip priemonę kompensuoti nepakankamą atlygio sistemą.
DRAUDIMO KONTROLĖ IR OBESITY
Be hedoninio atlygio atsako, DA taip pat atlieka svarbų vaidmenį slopinant kontrolę. Slopinamosios kontrolės sutrikimas gali prisidėti prie elgesio sutrikimų, pvz., Priklausomybės. Yra keletas genų, susijusių su DA transmisija, kurie atlieka svarbų vaidmenį narkotikų atlygio ir slopinimo kontrolėje.111 Pavyzdžiui, sveikų asmenų D2 receptoriaus geno polimorfizmai siejami su elgsenos kontrolės priemonėmis. Asmenys, turintys genų variantą, kuris yra susietas su mažesniu D2 receptorių ekspresija, turėjo mažesnę inhibitorinę kontrolę nei individai, turintys genų variantą, susijusį su aukštesniu D2 receptorių ekspresija.112 Šie elgesio atsakai siejami su cingulinio gyrus ir dorsolaterinio prefrono žievės aktyvinimo skirtumais, kurie yra smegenų regionai, susiję su įvairiais slopinančio valdymo komponentais.113 Prefrontaliniai regionai taip pat dalyvauja netinkamų elgesio reakcijų tendencijose.114 Svarbus ryšys tarp D2R prieinamumo ir metabolizmo prefrontaliniuose regionuose yra stebimas mūsų tyrimuose, susijusiuose su narkotikų priklausomais asmenimis (kokainu, metamfetaminu ir alkoholiu).115-117 Nustatėme, kad šių asmenų D2R kiekio sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu metabolizmu prefrontaliniuose žievės regionuose,118 kurie dalyvauja reguliuojant impulsų kontrolę, savikontrolę ir tikslinį elgesį.119,120 Panašus stebėjimas buvo dokumentuotas ir asmenims, turintiems didelę alkoholizmo riziką.121 Šie elgesys gali paveikti individo gebėjimą savarankiškai reguliuoti savo mitybos elgesį. Ankstesnis darbas su PET naudojant [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidatas (norint įvertinti DAT prieinamumą) ir FDG, siekiant įvertinti DA aktyvumo ir smegenų metabolizmo ryšį sergantiems nutukusiems asmenims (KMI> 40 kg / m2)77 nustatė, kad D2 / D3 receptoriai, bet ne DAT, buvo susiję su gliukozės metabolizmu dorsolateriniame prefroniniame, orbitofrontaliniame ir cinguliniame korte. Tyrimo rezultatai parodė, kad D2 / D3 receptorių tarpininkaujantys regionai, susiję su slopinančiomis kontrolėmis, gali sumažinti jų gebėjimą kontroliuoti maisto suvartojimą, nepaisant jų sąmoningo bandymo tai daryti. Dėl to galėjome apsvarstyti galimybę, kad mažo D2 / D3 receptorių moduliavimo rizika persileidimui nutukusiems asmenims taip pat gali būti valdoma dėl jo prefroninės žievės reguliavimo.
MEMORY IR OBESITY
Jautrumas svoriui yra iš dalies susijęs su individualių atsakų į aplinkos veiksnius, pvz., Maisto kaloringumą, kintamumu. Intensyvus noras valgyti konkretų maistą ar maisto troškimą yra svarbus veiksnys, lemiantis apetito kontrolę. Maisto troškimas yra išmintingas energijos apetitas, sustiprinantis tam tikro maisto valgymo poveikį alkanas.79 Tai dažnas įvykis, apie kurį dažnai pranešama visose amžiaus grupėse. Nepaisant to, maisto troškimą taip pat gali sukelti maisto ženklai ir sensorinė stimuliacija, nepriklausomai nuo sotumo būklės, o tai reiškia, kad kondicionavimas nepriklauso nuo medžiagų apykaitos poreikio.122 Funkciniai smegenų vaizdavimo tyrimai parodė, kad noras valgyti konkretų maistą buvo susijęs su hipokampo aktyvavimu, kuris greičiausiai atspindės jo įsitraukimą į atmintį saugant ir išgavus norimą maistą.123,124 Hipokampas jungiasi su smegenų regionais, dalyvaujančiais sotumo ir alkio signaluose, įskaitant hipotalamą ir insulą. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo skrandžio stimuliacija ir skrandžio distiliacija, mes matėme hipokampo aktyvavimą, matyt, iš paskatintos vagos nervo ir vienintelio branduolio stimuliacijos.63,125 Šiuose tyrimuose parodėme, kad hipokampo aktyvacija siejama su pilnumo pojūčiu. Šie duomenys rodo, kad reguliuojant maistą, funkcinis ryšys tarp hipokampo ir periferinių organų, pvz., Skrandžio. Hippokampas taip pat moduliuoja dirgiklių pasiskirstymą reguliuodamas DA išleidimą NAc126 dalyvauja skatinamojoje motyvacijoje.127 Jis taip pat reguliuoja aktyvumą prefrontaliniuose regionuose, susijusiuose su slopinančia kontrole.128 Vaizdo tyrimas parodė, kad skysto valgio degustacija sumažino užpakalinės hipokampo aktyvumą nutukusiose ir anksčiau nutukusiose, bet ne liesos. Nenormalaus neuroninio atsako išlikimas hipokampe anksčiau nutukusių buvo susijęs su jų jautrumu atkryčiui. Šie atradimai susiję su hipokampu nutukimo neurobiologijoje.129 Nutukę asmenys yra trokštami energingai tankūs maisto produktai, dėl kurių jie yra jautrūs svoriui.130
POVEIKIS GYVENIMUI
Kadangi nutukimo išsivystymas apima daugelį smegenų grandinių (ty atlygį, motyvaciją, mokymąsi, atmintį, slopinančią kontrolę),15 nutukimo prevencija ir gydymas turėtų būti išsamūs ir taikyti daugiarūšį metodą. Gyvenimo būdo keitimas (pvz., Mityba, aerobinis pratimas, veiksmingas streso mažinimas) turėtų būti pradėtas ankstyvoje vaikystėje, o idealios prevencijos intervencijos turėtų prasidėti nėštumo metu. Pastebėta, kad lėtai sumažėjęs maisto vartojimas yra naudingas sveikatai, įskaitant smegenų DA sistemos moduliavimą. Mūsų neseniai atliktas tyrimas su Zucker žiurkėmis, kurių chroniškai maistas buvo apribotas 3 mėnesiais, turėjo didesnį D2 / D3 receptorių lygį nei žiurkėms, kurioms neribota prieiga prie maisto. Lėtinis maisto apribojimas taip pat gali susilpninti D2 / D3 receptoriaus praradimą.108 Šie duomenys atitinka ikiklinikinius tyrimus, kuriuose teigiama, kad lėtinis maisto apribojimas veikia elgesį, variklį, atlygį ir lėtina senėjimo procesą.43,131,132 Mitybos modifikacijos, mažinančios energijos suvartojimą, išlieka svarbios bet kokio svorio mažinimo strategijoje. Tyrimas, kuriame palyginta populiarių dietos programų veiksmingumas rinkoje, parodė tendenciją naudoti mažai angliavandenių, mažai sočiųjų riebalų, vidutinio nesočiųjų riebalų ir didelį baltymų kiekį kaip veiksmingą mitybos strategiją.133,134 Tačiau daugelis žmonių praranda svorį iš pradžių, bet pradeda svorį po svorio.135 Maisto pramonei turėtų būti suteikta paskata plėtoti mažai kalorijų turinčius maisto produktus, kurie būtų patrauklesni, skanesni ir įperkami, kad žmonės ilgą laiką galėtų laikytis dietos programų.136 Siekiant sėkmingos svorio palaikymo programos taip pat svarbios dietos strategijos, kuriomis pabrėžiama socialinė parama ir šeimos konsultavimas.137
Nustatyta, kad padidėjęs fizinis aktyvumas netgi esant minimaliam poveikiui, pagerina tinkamumą. Pratimai sukuria daugybę metabolinių, hormoninių ir neuronų signalų, kurie pasiekia smegenis. Didelis tinkamumo lygis yra susijęs su visų mirtingumo priežasčių sumažėjimu tiek normaliame, tiek nutukusiuose asmenyse. Pratimai važiuoklėje žymiai padidina DA išsiskyrimą žiurkių striatume.138 Laboratoriniai gyvūnai buvo išgyvenę treniruotes (važiavimo takas, 1 valandos per dieną, 5 dienos per savaitę 12 savaites) padidina DA metabolizmo ir DA D2 receptorių koncentraciją striatume.139 Gyvūnai, kurie savanoriškai naudojasi savo narvuose, naudodami 10 dienų važiavimo ratą, parodė, kad hippokampo neurogenezė buvo didesnė.140 Apie fizinio krūvio poveikį žmogaus smegenų funkcijai buvo pranešta smegenų MRT tyrime, kuris palygino smegenų tūrį sveikų, bet sėdinčių vyresnių žmonių (60 – 79 metų) grupėje po 6 mėnesių aerobinio treniruotės.141 Intervencija pagerino jų kardiorespiracinį tinkamumą. Ji taip pat padidino smegenų tūrį tiek pilkos, tiek baltos medžiagos regionuose. Dalyviai, turintys didesnę kasdienę aerobinę treniruotę, turėjo didesnį kiekį prefrontalinių kekių, kurių tipinė būklė paprastai pablogėjo. Šie pokyčiai nebuvo pastebėti kontrolinių asmenų, kurie dalyvavo neerobiniuose pratimuose (ty tempimo, tonizavimo). Tikėtina, kad aerobinio fitneso aktyvumas yra naudingas DA funkcijai ir pažinimui. Iš tiesų, tyrimai su vyresnio amžiaus žmonėmis dokumentavo, kad fizinis aktyvumas pagerino pažinimo funkciją.142-145 Sporto treniruotės turi selektyvų poveikį kognityvinei funkcijai, kuri yra didžiausia vykdomosios kontrolės procesuose (ty planavimas, darbo atmintis, slopinimo kontrolė), kuri paprastai mažėja su amžiumi.146 Daugelis nutukusių asmenų, sėkmingai palaikančių ilgalaikio svorio netekimo ataskaitą, aktyviai užsiima fizine veikla.147 Jų sėkmės rodiklis gali būti iš dalies dėl to, kad pratimas neleidžia sumažinti medžiagų apykaitos greičio, kuris paprastai lydi lėtinį svorio mažėjimą.148 Gerai suprojektuota aerobinio treniruočių programa gali moduliuoti motyvaciją, sumažinti psichologinį stresą ir sustiprinti pažinimo funkciją, kuri gali padėti asmeniui išlaikyti svorio kontrolę.149
Narkotikų terapija, be gyvenimo būdo pokyčių, kuriama siekiant padėti svorio mažinimui kartu su gyvenimo būdo valdymu, siekiant pagerinti svorio netekimą ir sumažinti su nutukimu susijusias medicinines pasekmes. Yra keletas narkotikų terapijos tikslų. Buvo pranešta, kad daugelis mažų molekulių ir peptidų, nukreiptų į hipotalamą, didina sotumą, sumažina maisto suvartojimą ir subalansuoja energijos homeostazę graužikų modeliuose.150,151 Tačiau kai kurios iš šių molekulių, atliktų bandant klinikinius tyrimus, neparodė reikšmingo svorio kritimo.152 Peptidas YY3-36 (PYY), fiziologinis žarnyno sotumo signalas parodė perspektyvius rezultatus, rodančius didėjantį sotumą ir mažinant žmonių suvartojimą.153 Vaizdo tyrimas parodė, kad PYY infuzija moduliuoja nervų aktyvumą kortikoskopinėje, pažinimo ir homeostatinėse smegenų srityse.17 Šiame tyrime 90 minutės fMRI skenavimo metu sušvirkštimo dalyviai buvo infuzuojami PYY arba fiziologiniu tirpalu. FMRI signalo pokyčiai hipotalamoje ir OFC, išgauti iš laiko eilučių duomenų, buvo lyginami su vėlesniais kalorijų kiekiais kiekvienam subjektui PYY ir fiziologinės druskos dienomis. Sūrio dieną tiriamieji buvo nevalgę ir turėjo mažesnę PYY koncentraciją plazmoje, hipotalamo pokyčiai siejasi su vėlesniu kalorijų kiekiu. Priešingai, PYY dieną, kai aukštas PYY koncentracijos plazmoje imituoja maitinamąją būseną, OFC prognozuojami kalorijų kiekio pokyčiai nepriklausomai nuo su maistu susijusios sensorinės patirties; kadangi hipotalaminių signalų pokyčiai nebuvo. Taigi valgymo elgesio reguliavimą galima lengvai perjungti iš homeostatinės būsenos į hedoninę kortikoskopinę būseną. Todėl nutukimo gydymo strategijoje turėtų būti medžiagų, kurios moduliuoja maistinę maistą. Iš tiesų, keletas vaistų, turinčių DA pakartotinio įsisavinimo inhibitoriaus (ty Bupropiono), opioidų antagonisto (ty naltreksono), arba kitų vaistų, kurie moduliuoja DA aktyvumą (pvz., Zonisamidas, Topiramatas) derinys, skatina svorio netekimą nutukusiems žmonėms. dalykų.154-156 Šių vaistų veiksmingumas ilgalaikiam svorio palaikymui turi būti toliau vertinamas.
IŠVADA
Nutukimas atspindi pusiausvyrą tarp energijos suvartojimo ir išlaidų, kurias sąlygoja energijos homeostazės ir hedoninio maisto suvartojimo sąveika. DA vaidina svarbų vaidmenį grandinėse (ty motyvacija, atlygis, mokymasis, slopinimo kontrolė), kurios reguliuoja nenormalus valgymo elgesį. Smegenų vaizdavimo tyrimai rodo, kad nutukę asmenys turi gerokai mažesnius D2 / D3 receptorių kiekius, todėl jie yra mažiau jautrūs atlyginimų stimulams, kurie savo ruožtu taptų labiau pažeidžiami dėl maisto suvartojimo kaip priemonės laikinai kompensuoti šį deficitą. Sumažėjęs D2 / D3 receptorių kiekis taip pat susijęs su sumažėjusiu metabolizmu smegenų regionuose, susijusiuose su slopinančia kontrole ir maisto skonio apdorojimu. Tai gali būti pagrindas nesugebėti kontroliuoti maisto produktų kiekio nutukusiems asmenims, tuo pat metu susidūrus su skatinamuoju dėmesiu, pvz., Labai skaniu maistu. Šių tyrimų rezultatai turi įtakos nutukimo gydymui, nes jie rodo, kad strategijos, skirtos smegenų DA funkcijai pagerinti, gali būti naudingos nutukimo gydymui ir prevencijai.
Padėka
Autoriai taip pat dėkoja Brookhaven Translational Neuroimaging centro mokslo ir technikos darbuotojams už šių tyrimų tyrimus ir asmenis, kurie savanoriškai norėjo atlikti šiuos tyrimus.
Iš dalies remiamos JAV energetikos departamento OBER (DE-ACO2-76CH00016), Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto dotacijomis. (RO1AA9481-11 ir Y1AA3009), ir Stony Brooko universitetinės ligoninės Bendrasis klinikinių tyrimų centras (NIH MO1RR 10710).
;
