Neurogenetinis ir neuromedualinis įrodymas, skirtas konceptualiam dopaminerginių įnašų į nutukimą modeliui (2015)

Biol Res Nurs. Autoriaus rankraštis; galima rasti „PMC 2016 Jul 1“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

Biol Res Nurs. 2015 liepa; 17(4): 413–421.

Paskelbta internete 2015 Jan 9. doi: 10.1177/1099800414565170

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,^1,² Yvette Conley, Daktaras,³ Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,⁴ Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,⁵ Raminas Homayouni, Daktaras,⁶ Patricia Cowan, PhD, RN,² ir Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN²

Abstraktus

Kadangi nutukimo dažnis ir toliau didėja, gydytojai ir mokslininkai ieško paaiškinimų, kodėl vieni žmonės nutukę, o kiti ne. Nors kalorijų suvartojimas ir fizinis aktyvumas neabejotinai atlieka tam tikrą vaidmenį, kai kurie žmonės ir toliau priauga svorio, nepaisant kruopštaus dėmesio šiems veiksniams. Vis daugiau įrodymų rodo, kad genetika gali atlikti tam tikrą vaidmenį, o vienas galimas paaiškinimas yra genetinis genų kintamumas neurotransmiterio dopamino kelyje. Šis kintamumas gali sukelti netvarkingą patirtį dėl naudingų maisto savybių. Šioje literatūros apžvalgoje nagrinėjamos išlikusios žinios apie ryšį tarp nutukimo ir dopaminerginio atlygio takų smegenyse, o ypač tvirti įrodymai pateikiami iš neurovaizdinių ir neurogenetinių duomenų. „Pubmed“, „Google Scholar“ ir „Cumulative Index to Nursing“ ir „Allied Health Literature“ paieškos buvo atliktos naudojant paieškos terminus dopaminas, nutukimas, svorio padidėjimas, priklausomybė nuo maisto, smegenų regionai, susiję su mezokortikiniu ir mezolimbiniu (atlygio) keliu, ir atitinkami dopaminerginiai genai ir receptoriai. Šie terminai pateikė daugiau nei 200 straipsnių. Išskyrus keletą kontrolinių straipsnių, straipsniai buvo paskelbti 1993–2013 m. Šie duomenys rodo konceptualų nutukimo modelį, kuriame pabrėžiamas dopaminerginis genetinis indėlis, taip pat tradiciniai nutukimo rizikos veiksniai, tokie kaip demografiniai rodikliai (amžius, rasė ir lytis). fizinis aktyvumas, dieta ir vaistai. Siekiant veiksmingo klinikinio gydymo, būtina geriau suprasti kintamuosius, prisidedančius prie svorio padidėjimo ir nutukimo.

Raktiniai žodžiai: dopaminas, nutukimas, KMI, genetika

Kadangi nutukimo dažnis ir toliau didėja, gydytojai ir mokslininkai ieško paaiškinimų, kodėl vieni žmonės nutukę, o kiti ne. Nors ši problema buvo plačiai ištirta, didelę skirtumų dalį dar reikia paaiškinti. Nors kalorijų suvartojimas ir fizinis aktyvumas neabejotinai atlieka tam tikrą vaidmenį, kai kurie žmonės ir toliau priauga svorio, nepaisant kruopštaus dėmesio šiems veiksniams. Vis daugiau įrodymų rodo, kad genetika gali atlikti tam tikrą vaidmenį, o vienas galimas paaiškinimas yra genų kintamumas neurotransmiterio dopamino kelyje. Pastaraisiais metais išaugo literatūros, nagrinėjančios dopamino ryšį su nutukimu, sprogimas. Šis ryšys buvo patvirtintas neurogenetiniais ir neurovaizdiniais duomenimis ir parodo biologinius panašumus su santykiais su kai kuriomis priklausomybių rūšimis, tokiomis kaip kokainas, alkoholis ir azartiniai lošimai.

Šioje literatūros apžvalgoje mes išnagrinėjame išlikusias žinias apie ryšį tarp nutukimo ir dopaminerginio atlygio takų smegenyse, o ypač tvirtus įrodymus pateikia neurovaizdiniai ir neurogenetiniai duomenys. Naudojome PubMed, kumuliacinį slaugos ir sąjunginės sveikatos literatūros indeksą bei Google Scholar duomenų bazę, ieškodami recenzuotų ataskaitų apie žmonių ir gyvūnų tyrimus, paskelbtus anglų kalba per pastaruosius 20 metų, o tai yra apytikslis laikotarpis, per kurį neurogenetinis ir neurovaizdinis tyrimas. išryškėjo laukai. Naudojome paieškos terminus dopaminas, nutukimas, svorio padidėjimas, priklausomybė nuo maisto, smegenų sritis, susijusias su mezokortikiniu ir mezolimbiniu (atlygio) keliu (ty priekinė žievė, nucleus accumbens, ventralinė tegmentinė sritis ir striatum) ir atitinkamus dopaminerginius genus bei receptorius, kurie aprašomi vėliau. Šie terminai pateikė daugiau nei 200 straipsnių. Išskyrus keletą kontrolinių straipsnių, straipsniai buvo paskelbti 1993–2013 m. Remdamiesi šiais rezultatais siūlome konceptualų nutukimo modelį, kuriame atsižvelgiama į dopaminerginius genetinius ir aplinkos veiksnius.

fonas

Nutukimo problema

Ligų kontrolės centrų duomenimis, 2007–2009 m. nutukimo dažnis Amerikoje išaugo 1.1 % (Nacionalinis sveikatos statistikos centras, 2010 m), įskaitant papildomus 2.4 mln. amerikiečių, kurie atitiko nutukimo kriterijų (kūno masės indeksas [KMI] didesnis nei 30 kg/m²). Nutukimas yra keičiamas rizikos veiksnys, turintis tvirtą ryšį su įvairiomis gretutinėmis ligomis, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas bei diabetą. Be to, nutukimas (susijęs su prasta mityba ir fizinio aktyvumo stoka) yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių Jungtinėse Valstijose.Mokdad, Marks, Stroup ir Gerberding, 2004 m). Kultūriniai ir socialiniai veiksniai neabejotinai turi įtakos nutukimo vystymuisi, tačiau atskiri elementai lemia, kas tam tikroje situacijoje nutuks ar nenutuks.

Paprastai svorio padidėjimas, sukeliantis nutukimą, priskiriamas suvartojamų kalorijų kiekiui, viršijančiam medžiagų apykaitai ir fiziniam aktyvumui. Tradiciniai svorio metimo planai apima suvartojamo maisto sumažinimą ir fizinio krūvio metu suvartojamų kalorijų kiekio didinimą. Tačiau šie mitybos planai nėra sėkmingi daugeliui žmonių. Kai kuriais atvejais žmonės patiria „yo-yo“ efektą, kai tam tikrą laiką laikosi plano ir numeta svorio, bet tada, kai nukrypsta nuo plano, greitai jį atgauna ir pradeda ciklą iš naujo. Kai kurie mokslininkai teigė, kad tie, kuriems sunku ilgai valdyti svorį, gali genetiškai skirtis nuo kitų asmenų. Nors nutukimas laikomas poligeniniu sutrikimu, kai kurie iš šių genetinių skirtumų gali būti susiję su atlygio neurotransmiteriu dopaminu.

Dopamino vaidmuo

Mokslininkai jau seniai manė, kad dopaminas yra svarbus nutukimo tyrimams.Hoebel, 1985). Nors daugelis kitų neuromediatorių (pvz., gama-aminosviesto rūgštis, glutaminas, serotoninas ir norepinefrinas) gali turėti įtakos valgant maistą, eksperimentiniai įrodymai rodo, kad dopaminas dažniausiai yra tiesiogiai susijęs su maisto atlygiu. Klasikiniai Oldso ir Milnerio eksperimentai (1954) pirmą kartą parodė, kad žiurkės įkyriai spaus svirtį, kad gautų stimuliaciją savo smegenų dopaminerginiams atlygio centrams. Šios išvados buvo pirmasis pasiūlymas, kad dopamino išsiskyrimas smegenyse yra susijęs su maloniais jausmais.

Malonūs jausmai, susiję su valgymu, taip pat yra susiję su dopamino išsiskyrimu (Baikas, 2013 m). Asmenims, kurių dopaminerginės sistemos veikia normaliai, net trumpas pažįstamo maisto užuomina, pvz., kvapas ar regėjimas, gali pradėti dopamino išsiskyrimo procesą. Kai tik pradeda reaguoti į šiuos signalus, dopaminergiškai normalus žmogus visą valgymo patirtį suvokia kaip malonų. Ypač skanus maistas, pavyzdžiui, turintis didesnį cukraus ir riebalų kiekį, labiau skatina dopaminerginius kelius nei mažiau skanus maistas (Baikas, 2013 m).

Dopamino išsiskyrimas taip pat paprastai sukelia sotumo jausmą po valgio, kaip rodo Barry, Clarke ir Petry's (2009) pastebėjimas, kad jei dopamino išsiskyrimas blokuojamas chemiškai, tiriamieji praneša apie padidėjusį apetitą. Šis cheminis blokas kliniškai atsiranda, kai pacientai vartoja antipsichozinius vaistus, kurie dažnai yra susiję su svorio padidėjimu.Allison ir kt., 1999). Arba, padidėjus sinaptinio dopamino kiekiui, sumažėja apetitas. Šis reiškinys taip pat pasireiškia kliniškai, kai pacientams skiriami tam tikri vaistai nuo dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimo ir manoma, kad jis yra susijęs su aktyvaus dopamino transporterio 1 geno blokavimu.DAT1; Capp, Pearl ir Conlon, 2005 m). Be to, tyrimai taip pat atskleidė šį ryšį tarp dopamino kiekio ir valgymo elgesio pokyčių gyvūnų modeliuose. Dietos besilaikančios žiurkės, modeliuojamos pagal laiko atžvilgiu jautrų sacharozės apribojimą, turi pakitimų dopamino, dopamino receptorių ir transportavimo mechanizmų lygiuose, palyginti su žiurkėmis, kurios turi neribotą prieigą prie sacharozės.Bello, Lucas ir Hajnal, 2002 m; Bello, Sweigart, Lakoski, Norgren ir Hajnal, 2003 m; Hajnal & Norgren, 2002 m).

Taigi tiek ikiklinikiniuose, tiek klinikiniuose modeliuose bet koks dopaminerginės sistemos pusiausvyros sutrikimas gali sukelti netvarkingus valgymo modelius. Vadinasi, asmenys, kurių dopaminerginės sistemos pakitusios, gali persivalgyti, kad padidėtų dopamino kiekis, kad su maistu gautų malonų jausmą. Nors tai gali atrodyti priešinga, mokslininkai iškėlė hipotezę, kad persivalgymas yra individo bandymas kompensuoti sumažėjusį dopaminerginį atsaką.Volkow, Wang, Tomasi ir Baler, 2013 m). Ilgalaikis per didelis vartojimas lemia svorio padidėjimą ir nutukimo vystymąsi.

Dopaminerginiai keliai

Dopamino yra visose smegenyse, tačiau jis yra sutelktas keturiuose pagrindiniuose keliuose: nigrostrialiniame kelyje, tuberoinfundibuliniame kelyje, mezolimbiniame kelyje ir mezokortikiniame kelyje.Chinta ir Andersenas, 2005 m). Nigrostrialinis kelias eina nuo juodosios medžiagos iki striatum ir dažniausiai yra atsakingas už judėjimą. Kai šio kelio dalys neveikia, sutrikimas sukelia Parkinsono ligą. Tuberoinfundibulinis kelias apima dopaminergines projekcijas pagumburio ir hipofizės liaukoje ir yra svarbus hormono prolaktino vystymuisi ir reguliavimui. Tačiau tyrimai neparodė, kad nė vienas iš šių būdų būtų stipriai susijęs su nutukimu. Priešingai, mezolimbiniai ir mezokortikiniai keliai, žinomi kaip „atlygio keliai“, apima dopaminerginius regionus, susijusius su impulsyvumu, savikontrole ir maloniais jausmais, susijusiais su priklausomybe sukeliančiu elgesiu ir yra stipriai susiję su nutukimu. Norėdami gauti išsamesnę visų keturių dopaminerginių takų funkcionalumo apžvalgą ir projekcijų diagramą, žr. Chinta ir Andersenas (2005).

Dopamino ryšys su nutukimu siejamas su mezolimbiniu keliu, kuris atsiranda ventralinėje tegmentinėje srityje ir projektuojasi į nucleus accumbens. Šios sritys yra vidurinėse smegenyse ir yra už mūsų sąmoningos kontrolės ribų. Reaguojant į alkio signalus (iš dalies skatinamus hormonų, tokių kaip grelinas, leptinas ir insulinas), padidėja dopaminerginių neuronų aktyvumas ventralinėje tegmentinėje srityje.Opland, Leininger ir Myers, 2010 m). Mezokortikinis kelias projektuoja iš ventralinės tegmentinės srities į aukštesnius smegenų žievės mąstymo centrus, kurie kontroliuoja atlygį ir motyvaciją. Paprastai abu keliai yra derinami ir vadinami mezolimbokortikiniu keliu dėl glaudaus atlygio mechanizmų ir malonių jausmų sąveikos. Tyrimai parodė, kad mezolimbožievės kelias yra susijęs su daugybe naudingų patirčių, tačiau jis labiausiai siejamas su pagrindiniais malonumais, tokiais kaip seksas ir maistas, ir ne taip stipriai susijęs su aukštesnio lygio malonumais, tokiais kaip piniginiai, altruistiniai ir meniniai malonumai.Kringelbachas ir Beridžas, 2010 m).

Nutukimo ir dopaminerginio atlygio būdo ryšio neurovizualiniai įrodymai

Neurovaizdavimas yra svarbi nutukimo tyrimo priemonė, nes ji gali lokalizuoti smegenų sritis, susijusias su valgymu. Visų pirma funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos duomenys yra vertingi tuo, kad juose rodomos padidėjusios kraujotakos sritys (ty aktyvuotos) atliekant tam tikras užduotis. Pavyzdžiui, insula ir striatumas paprastai kartu suaktyvinami pateikiant maisto užuominas (Tangas, kolegos, mažasis ir Dagheris, 2012 m). Migdolinis kūnas suaktyvėja valgant, galbūt dėl su tuo susijusių teigiamų emocijų. Be to, mokslininkai mano, kad prisiminimų ir patirties su maistu prisiminimas suaktyvina hipokampą.Carnell, Gibson, Benson, Ochner ir Geliebter, 2012 m). Neurovaizdavimas taip pat leidžia palyginti nutukusių ir normalaus svorio asmenų aktyvacijos modelius, kai pateikiami maisto ženklai. Iš šių palyginimų žinome, kad nutukę asmenys labiau suaktyvina mezolimbokortikinį kelią nei normalaus svorio asmenys (Killgore & Yurgelun-Todd, 2005 m).

Kitas neurovizualizavimo tipas naudoja tradicinės pozitronų emisijos tomografijos (PET) skenavimo variantą, kad nustatytų dopaminerginį aktyvumą ir dopamino receptorius. Pavyzdžiui, viename tyrime, naudojant šią technologiją, mokslininkai parodė, kad dopamino išsiskyrimas koreliuoja su maisto vartojimo metu patiriamo malonumo įvertinimu.Mažas, Jonesas-Gotmanas ir Dagheris, 2003 m). Kitas tyrimas parodė, kad kai tiriamiesiems buvo pateikiami maisto užuominos, dopamino padidėjimas buvo susijęs su alkio lygiu, apie kurį pranešta.Volkow ir kt., 2002). Šio tipo tyrimai patvirtina, kad nutukusių pacientų juostoje yra mažesnis dopamino receptorių kiekis, todėl sumažėjimo mastas yra proporcingas KMI padidėjimui.Haltia ir kt., 2007; GJ Wang ir kt., 2001 m). Šis pastebėjimas gali reikšti, kad sumažėjęs naudingas maisto vartojimo aspektas, dėl kurio kompensacija gali būti persivalgyma. Dopamino receptorių sumažėjimas taip pat yra susijęs su sumažėjusiu aktyvumu prefrontalinėje žievėje, o tai gali reikšti, kad nutukusiems asmenims sumažėja savikontrolė, susijusi su maisto suvartojimu.Volkow, Wang, Fowler ir Telang, 2008 m).

Neurovaizdavimas taip pat atskleidė neuronų veiklos sutapimą tarp nutukimo ir priklausomybės nuo medžiagų, todėl kyla hipotezė, kad priklausomybė nuo maisto gali turėti įtakos nutukimo vystymuisi. Šis sutapimas nenuostabu, nes daugelis dažnai piktnaudžiaujamų medžiagų veikia dopaminerginius kelius taip pat, kaip ir labai skanūs maisto produktai. Taip pat buvo įrodyta, kad nutukimo ir priklausomybės nuo rūkymo išsivystymas sutampa su dopaminerginių takų aktyvavimo modeliais.Tang ir kt., 2012), kokainas, heroinas, alkoholis ir metamfetaminas. Visos šios medžiagos sutrikdo dopamino receptorių veiklą ir sumažina priklausomų asmenų išsiskiriančio dopamino kiekį (Martinez ir kt., 2005; Volkow ir kt., 1997; Volkow, Fowler, Wang ir Swanson, 2004 m). Įdomu tai, kad nutukę asmenys rečiau nei normalaus svorio asmenys vartoja nelegalius narkotikus (Bluml ir kt., 2012 m), o jei tai padarys, jiems gresia mažesnė rizika susirgti medžiagų vartojimo sutrikimu ateityje (Simon et al., 2006). Šios išvados gali rodyti, kad nutukę asmenys persivalgydami gauna atlygį, kurio siekia daugelis narkotikų vartotojų.

Genetiniai įrodymai apie ryšį tarp nutukimo ir dopaminerginio atlygio būdų

Daugėja įrodymų, patvirtinančių ryšį tarp nutukimo ir dopamino receptorių genų, dopamino transportavimo genų ir genų, susijusių su dopamino skaidymu. Bet kurio iš šių genų pakitimai gali pakeisti dopaminerginės stimuliacijos lygį smegenyse (Lentelė 1).

Neurogenetiniai nutukimo ir dopamino ryšio įrodymai.

Dopamino receptorių genai

Dopamino receptorių genai, labiausiai susiję su nutukimu, yra dopamino receptoriai D2 (DRD2), dopamino receptorius D3 (DRD3) ir dopamino receptorius D4 (DRD4). Visi šie receptoriai turi septynis transmembraninius domenus ir yra su G baltymu sujungti receptoriai. Šie trys receptoriai taip pat klasifikuojami kaip D2 tipo receptoriai, o tai reiškia, kad jie slopina tarpląstelinį ciklinį adenozino monofosfatą (cAMP), kad slopintų šį signalizacijos kelią.Baikas, 2013 m).

DRD2

D2 receptoriai yra labiausiai paplitęs dopamino receptorių tipas smegenyse.Baikas, 2013 m). DRD1 funkcinio polimorfizmo A1800497 mažasis alelis (rs1, Taq2A) koreliuoja su bendru D2 receptorių skaičiaus sumažėjimu smegenyse.Pohjalainen ir kt., 1998). Šis polimorfizmas buvo susijęs su bendru „atlygio trūkumo sindromu“, kuris pasireiškia kaip piktnaudžiavimas įvairiomis medžiagomis arba keliais didelės rizikos veiksniais tiems, kuriems trūksta tinkamos dopamino funkcijos.Blumas, Liu, Shriner ir Gold, 2011 m). Neurovaizdavimo duomenys patvirtino, kad žmonėms, turintiems šį genotipą, sumažėjo atlygio apdorojimas.Pecina ir kt., 2012), ir, kaip minėta anksčiau, D2 receptorių sumažėjimo mastas yra proporcingas KMI padidėjimui nutukusiems asmenims, turintiems A1 alelį (GJ Wang ir kt., 2001 m). Be to, nedidelis alelis yra susijęs su padidėjusiu kūno riebalų procentu (Chen ir kt., 2012).

Judant žemyn DRD2 apytiksliai 17 kilobazių, kita polimorfinė vieta, vadinama C957 T (rs6277), taip pat veikia dopamino receptoriaus funkciją. T alelis (palyginti su C) yra susijęs su sumažėjusiu lygiu DRD2 mRNR apskritai ir su sumažėjusiu tos mRNR vertimu į receptoriaus baltymą (Duan ir kt., 2003). PET skenavimas patvirtino, kad dėl šio sumažėjimo sumažėja D2 receptorių lygis asmenų, turinčių šį alelį, juostoje, o esantys receptoriai rodo mažesnį dopamino prisijungimo afinitetą.Hirvonen ir kt., 2004). Kai šis alelis derinamas su Taq1A alelio ir amžiaus įtaka, tai paaiškina 40% D2 receptorių skaičiaus dispersijos smegenyse.

Dar 63 kilobazės žemiau geno, rs12364283 yra konservuotame slopinimo regione (Y. Zhang ir kt., 2007 m). Nenuostabu, kad kai šią sritį sutrikdo pasikeitimas į mažąjį T alelį, padidėja transkripcija ir receptorių tankis. Šis pastebėjimas ypač įdomus, nes jį patvirtina Cashion ir kt. (2013 m.) rezultatus. Apibendrinant šį tyrimą, buvo susiję RNR ekspresijos pokyčiai penkiuose genuose, susijusiuose su dopamino sekrecija (p = 0004), kurių svoris padidėjo praėjus 6 mėnesiams po inksto transplantacijos. Remiantis šiais dviem įrodymais, logiška daryti išvadą, kad raiškos pokyčius, pastebėtus RNR, gali sukelti šių genų DNR reguliavimo regionų pokyčiai.

DRD3

Funkcinis Ser9Gly polimorfizmas (rs6280), esantis DRD3 geno viduje ant ilgosios 3 chromosomos rankos, buvo susijęs su padidėjusiu dopamino afinitetu. Tiksliau, glicino alelis sukelia dopamino receptorių afinitetą dopaminui, kuris yra 5 kartus didesnis, palyginti su ser aleliu (Jeanneteau ir kt., 2006 m). Šio polimorfizmo heterozigotiškumas yra susijęs su didesniais impulsyvumo balais (Limosin ir kt., 2005 m). Kliniškai glicino alelis buvo siejamas su rūkymu (Huang, Payne, Ma ir Li, 2008 m), piktnaudžiavimas kokainu (Comings ir kt., 1999) ir šizofrenija (F. Zhang ir kt., 2011 m).

DRD4

4 tipo dopamino receptoriaus genas yra santykinai trumpas genas (apie 3,400 bazinių porų), ir didžioji šio geno kintamumo dalis gali būti užfiksuota per vieną 48 bazių porų kintamo skaičiaus tandemo kartojimą (VNTR) 3 egzone. turi nuo 2 iki 11 šio 48 bazių porų segmento pakartojimų. Aleliai nurodomi pasikartojančių segmentų skaičiumi. Paprastai 7 pasikartojimų alelis nustatomas kaip daugelio skirtingų sutrikimų, įskaitant dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimą ir šizofreniją, rizikos alelis. Ikimokyklinio amžiaus vaikams 7 pasikartojimo alelio nešiotojai suvartojo daugiau riebalų ir baltymų nei tie, kurių kartojimasis buvo skirtingas (Silveira ir kt., 2013 m), o tai rodo, kad pageidaujamo maisto tipas gali priklausyti nuo dopaminerginio genotipo.

Tyrimai in vitro parodė, kad 7 pasikartojimų alelis mažiau jungiasi su dopaminu dėl cAMP aktyvumo pokyčių.Asghari ir kt., 1995 m). 7 kartojimo alelis labai sumažina cAMP lygį; tačiau kitas alelis, 2 pasikartojimų alelis, yra beveik toks pat veiksmingas šiam sumažinimui. Reist ir kt. (2007) pasiūlė, kad dėl evoliucinių ir biocheminių panašumų 2 ir 7 pasikartojantys aleliai turėtų būti sugrupuoti kaip rizikos aleliai. Šie autoriai nustatė reikšmingą naujovių ieškančio elgesio laipsnio skirtumą, kai aleliai buvo sugrupuoti taip, o ne dažniau palyginus trumpus ir ilgus alelius.

Dopamino transporterio genas

Neuromediatorių transporteriai yra ląstelių membranų portalai, kurie pašalina neurotransmiterius iš sinapsės ir reguliuoja neurotransmisijos stiprumą bei trukmę. Dopamino atveju yra tik vienas pernešėjas, aktyvusis dopamino transporteris, tirpių medžiagų nešiklio šeima 6 (neurotransmiterio transporteris), 3 narys (SLC6A3). Tas pats genas taip pat vadinamas DAT1.

3′ neišverstame regione SLC6A3 / DAT1, yra VNTR, kuris labai veikia dopamino klirensą iš sinapsės. Heinzas ir kt. (2000) pasiūlė, kad šis VNTR pakeičia mRNR vertimą į baltymą. Tačiau įrodymai apie kiekvieno varianto pasekmes yra šiek tiek prieštaringi. Buvo įrodyta, kad devynių pasikartojimų alelis padidina transkripciją SLC6A3 / DAT1, todėl atsiranda daugiau vežėjų. Dėl to presinapsiniai neuronai vėl pasisavina daugiau dopamino, o prie postsinapsinių neuronų gali prisijungti mažiau dopamino (Blum, Chen ir kt., 2011 m). Tačiau kiti tyrėjai įrodė, kad tiriamieji, turintys 9 pasikartojančių alelių, turi mažesnį dopamino pernešėjų skaičių nei tie, kurių alelis kartojasi 10.Heinz ir kt., 2000).

Dopamino skaidymo genai

Kiti svarbūs dopaminerginiai genai, susiję su atlygiu, yra katechol-o-metiltransferazė (COMT) ir monoaminooksidazės izomerai A ir B (MAOA ir MAOB). Šie genai koduoja fermentus, kurie skaido dopaminą ir kartu su neurotransmiterio reabsorbcija sumažina dopamino kiekį sinapsiniame plyšyje. Kai šie skilimo mechanizmai pakeičiami, turimo dopamino kiekis gali padidėti arba sumažėti.

COMT

Katechol-o-metiltransferazė yra susijusi su atlygiu dėl jos įtakos dopamino prieinamumui žievėje. Tai vienintelis fermentas, galintis metilinti sinaptinį dopaminą ir pradėti skilimo procesą. Dėl bendros polimorfinės vietos (Val108/158Met, rs4680) COMT geno met alelis sumažina šio fermento aktyvumą (Caldu ir kt., 2007 m). Dėl to asmenys, turintys šį alelį, gali ieškoti patirties, kad paskatintų atlygį „didelį“. Šis polimorfizmas buvo pasiūlytas kaip priklausomybės žymeklis ir galimas narkotikų taikinys („Blum & Gold“, 2011 m). Be to, rs4680 met alelis yra susijęs su padidėjusiu vyrų pilvo nutukimu (Annerbrink ir kt., 2008 m) Tačiau Galvao ir kolegos (2012 m.) nustatė, kad turinčių val alelį padaugėjo riebaus ir daug cukraus turinčio maisto vartojimo.

Maždaug 64 kilobazės nuo rs4680 yra sinonimas G/C variantas, rs4818 (Leu136Leu). Nors baltymo, pagaminto iš šio geno, funkcinių pokyčių nėra, šio polimorfizmo C alelis buvo susijęs su padidėjusiu KMI (SS Wang ir kt., 2007 m). Atrodo, kad šis polimorfizmas veikia kaip ryšio disbalanso žymuo su kitu priežastiniu variantu, galbūt anksčiau pažymėtu rs4818.

MAOA

Monoaminooksidazė A yra fermentas, kuris deaminuoja dopaminą, pakeisdamas bendrą neuromediatoriaus biologinį prieinamumą. Jis ir jo partneris MAOB yra neuronų mitochondrijose ir skaido dopaminą, kuris jau buvo pašalintas iš sinapsinio plyšio. 30 bazių poros VNTR MAOA šio geno izoforma yra promotoriaus srityje (Camarena ir kt., 2004 m). Geno promotoriaus regione vyksta pradinis transkripcijos baltymų surišimas, todėl šios srities polimorfizmai ypač įtakoja genų produktų prieinamumą. Šio VNTR atveju buvo užfiksuoti pasikartojantys aleliai nuo 2 iki 5. Dažniausi aleliai yra 3, 3.5 ir 4 pasikartojantys aleliai, nors dažnis skiriasi tam tikrose rasinėse ir etninėse grupėse.Sabol, Hu ir Hamer, 1998). Asmenys, turintys 3.5 ir 4 pasikartojančius alelius, rodo didesnę mRNR gamybą nei tie, kurie turi kitus alelius (Sabol ir kt., 1998), o berniukai, kurie kartoja ilgiau, labiau mėgsta riebų ir saldų maistą nei tie, kurie kartoja trumpiau (Galvao ir kt., 2012 m). Be to, nutukusiose šeimose trumpesni aleliai yra perdavimo pusiausvyroje (Camarena ir kt., 2004 m).

MAOB

Vieno nukleotido polimorfizmo (SNP) A alelis šio geno MAOB izoformoje (B-SNP13, rs1799836) koreliuoja su didesniu dopamino kiekiu smegenyse.Balčiūnienė, Emilsson, Oreland, Pettersson ir Jazin, 2002 m). Nors svarbu pažymėti, kad MAOA ir MAOB pasiskirstymas audiniuose yra skirtingas, jie turi identišką dopamino skaidymo aktyvumą. Padidėjęs vienos izoformos aktyvumas gali kompensuoti sumažėjusį kitos izoformos aktyvumą (Need, Ahmadi, Spector ir Goldstein, 2006 m). Reikia atsižvelgti į abiejų fermentų aktyvumą. Tačiau riebalinis audinys, paimtas iš nutukusių asmenų, turi mažesnį abiejų tipų monoaminooksidazių ekspresijos lygį nei audinys, paimtas iš nenutukusių asmenų (Visentin ir kt., 2004 m), todėl „dvigubas smūgis“ tiek MAOA, tiek MAOB gali turėti didelį poveikį svoriui adityviu būdu. Need, Ahmadi, Spector ir Goldstein (2006) Nutukusiems asmenims buvo nustatytas žymiai didesnis mažo aktyvumo genotipų skaičius, palyginti su nenutukusiais asmenimis, nors MAOB mažo aktyvumo polimorfizmas nebuvo reikšmingai susijęs su svoriu ar KMI.

Koncepcinis modelis

Apibendrinant galima pasakyti, kad yra tvirtų eksperimentinių įrodymų apie ryšį tarp genų, susijusių su dopaminu, ir svorio pokyčių. Šie įrodymai rodo, kad asociacija vyksta keliose dopamino gamybos būdų vietose ir rodo, kad svorio pokyčiai gali būti genetiškai nulemti bet kuriame iš šių taškų. Be to, ši informacija atitinka platesnį žinių apie svorio padidėjimą, lemiantį nutukimą, rinkinį, būtent, kad tokie veiksniai kaip amžius, rasė, lytis, fizinis aktyvumas, suvartojama mityba ir vaistai taip pat gali prisidėti prie svorio padidėjimo. Mes sujungėme genetinius veiksnius su demografiniais ir elgesio / aplinkos veiksniais, kad sukurtume konceptualų nutukimo vystymosi modelį, kaip parodyta 1 pav.

1 pav

Koncepcinis svorio padidėjimo modelis, lemiantis nutukimą. Stipinai, dalijantys veiksnius, lemiančius nutukimą, sudaryti iš laužytų linijų, nurodančių jų tarpusavio sąveiką, panašiai kaip pasiūlytas modelis. Ziauddeen, Farooqi ir Fletcher (2012 m.). Mes ...

Dešinėje vairo pusėje rodomi aplinkos veiksniai – fizinis aktyvumas, mityba, vaistai. Žinoma, padidėjus fiziniam aktyvumui ir sveika mitybai, daugumai žmonių sumažėja svoris ir gretutinių ligų, dažniausiai susijusių su nutukimu, rizika (jei reikia puikios apžvalgos, žr. Swinburn, Caterson, Seidell ir James, 2004 m). Nors šis modelis nėra aiškiai parodytas, genotipas (ir to genotipo išraiška) gali turėti įtakos unikaliam individo atsakui į fizinio aktyvumo ir mitybos pokyčius. Pavyzdžiui, melanokortino 4 receptoriaus ekspresija (MC4R) buvo susijęs su svorio pokyčiais (Cashion ir kt., 2013 m), taip pat turi genotipo variantą, susijusį su fiziniu aktyvumu (de Vilhena e Santos, Katzmarzyk, Seabra ir Maia, 2012 m). Nors tyrimai atskleidė kai kurias perspektyvias genetines asociacijas, susijusias su asmenų atsaku į fizinio aktyvumo ir mitybos pokyčius, dauguma jų turėjo mažą poveikį, o būdingas tokio tipo duomenų triukšmas taip pat sušvelnina jų pažadus šiuo metu. Be to, mokslininkai tik pradeda suprasti biocheminius kelius, kuriuos veikia kai kurios iš šių genų asociacijų. Nepaisant to, fizinis aktyvumas ir mityba išlieka svarbūs veiksniai, į kuriuos reikia atsižvelgti norint priaugti svorio, dėl kurio atsiranda nutukimas.

Tam tikri vaistai gali turėti šalutinį poveikį, susijusį su svorio pokyčiais. Pavyzdžiui, kai kurie vaistai nuo dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimo yra susiję su svorio pokyčiais (Capp ir kt., 2005). Vaistų sąveika taip pat gali sustiprinti su svoriu susijusį šalutinį poveikį. Vėlgi, nors ir nepavaizduota modelyje, genetika vaidina svarbų vaidmenį individo reakcijoje į vaistus. Farmakogenomikos sritis rodo didelį pažadą atskleisti ir sumažinti kai kurių šių asociacijų poveikį, tačiau kol kas vaistai išlieka įtakingu veiksniu, lemiančiu svorio padidėjimą, sukeliantį nutukimą.

Rasė, lytis ir amžius taip pat gali turėti įtakos svorio augimui. Kultūrinis grožio suvokimas gali turėti įtakos rasiniams skirtumams, susijusiems su nutukimo rizika, tačiau svarbūs ir genetiniai skirtumai tarp rasių. Pavyzdžiui, kalbant apie SNP, skirtingos rasės iškreipė įvairių su nutukimu susijusių genų nedidelių alelių dažnius. Dėl šio iškrypimo kai kurios rasės gali labiau ar mažiau priaugti svorio. Lytis vaidina svarbų vaidmenį pasiskirstant priaugtam svoriui (ty „Android“ ir „gynoid“ svorio pasiskirstymas), o tai gali turėti įtakos susijusių gretutinių ligų rizikai. Galiausiai, dideli epidemiologiniai tyrimai parodė, kad senstant žmonės linkę priaugti svorio, o didžiausias svoris pasiekia vėlyvą vidutinio amžiaus (Cornoni-Huntley ir kt., 1991 m). Taigi, svarstant apie nutukimą, negalima ignoruoti rasės, lyties ir amžiaus veiksnių.

Modelio kairėje pusėje esantis langelis iliustruoja dopaminerginį genetinį indėlį į asmenybę ir atlygio smegenų sritis, kurios turi įtakos svorio augimui ir nutukimui, kaip aptarėme šiame straipsnyje. Šiuos konkrečius genus pasirinkome dėl sąsajų su svorio padidėjimu ar nutukimu, apie kuriuos anksčiau buvo pranešta literatūroje, kaip aptarta anksčiau. Šių genų genotipo skirtumai gali iš dalies paaiškinti individualų jautrumo svorio padidėjimui skirtumus. Kiekvienas pavaizduotas genas turi polimorfizmų, kurie daro įtaką dopamino kiekiui smegenyse, paveikdami bendrą neuromediatoriaus biologinį prieinamumą, pakeisdami dopamino transportavimą arba reguliuodami dopamino receptorius. Kaip minėta anksčiau, dopamino prisijungimas prie jo receptorių sukelia malonų jausmą, ir šis jungimasis yra atsakingas už tam tikrą naudingą patirtį, kuri atsiranda, kai asmuo valgo labai skanų maistą (Baikas, 2013 m). Be to, dėl pakitimų transportavimo sistemoje gali pasikeisti surišimo greitis, atsižvelgiant į tai, ar dopaminas greičiausiai bus perneštas į postsinapsinį neuroną, ar bus reabsorbuojamas į presinapsinį neuroną.

Koncepcinis modelis turi vertę nutukimo supratimui ir, svarbiausia, nutukimo gydymui. Būtent, dopaminerginiai keliai tapo farmaciniais tikslais kuriant vaistus nuo nutukimo. Tačiau, kaip rodo modelis, būsimuose nutukimo gydymo tyrimuose turėtų būti atsižvelgiama ir į aplinkos, ir į genetinius veiksnius, kad būtų suteikta didžiausia galimybė ilgalaikei svorio metimo sėkmei.

Padėka

Finansavimas

Autorius (-ai) atskleidė, kad gavo šią finansinę paramą šio straipsnio tyrimams, autorystei ir (arba) publikavimui: Šis darbas buvo paremtas NIH / NINR dotacija 1F31NR013812 (PI: Stanfill, rėmėjai: Hathaway ir Conley; NIH). /NINR dotacija T32 NR009759 (PI: Conley) ir Southern Nursing Research Society disertacijos apdovanojimas (PI: Stanfill).

Išnašos

Autoriaus įnašai

AGS prisidėjo prie koncepcijos ir dizaino prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; parengtas rankraštis; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. YC prisidėjo prie koncepcijos, o dizainas prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. AC prisidėjo prie koncepcijos ir dizaino; prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. KT prisidėjo prie koncepcijos ir projektavimo; prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. RH prisidėjo prie koncepcijos, o dizainas prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. PC prisidėjo prie koncepcijos ir dizaino; prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėjo rankraštį; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą. DH prisidėjo prie koncepcijos ir dizaino; prisidėjo prie įsigijimo, analizės ir interpretavimo; kritiškai peržiūrėtas straipsnis; davė galutinį patvirtinimą; ir sutinka būti atsakinga už visus darbo aspektus, užtikrinant sąžiningumą ir tikslumą.

Prieštaringų interesų deklaracija

Autorius (-iai) nepateikė jokių galimų interesų konfliktų, susijusių su šio straipsnio tyrimu, autoryste ir / ar publikavimu.

Nuorodos

Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsichozinių vaistų sukeltas svorio padidėjimas: išsami tyrimų sintezė. Amerikos psichiatrijos žurnalas. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Katecholio O-metiltransferazės val158-met polimorfizmas siejamas su vyrų pilvo nutukimu ir kraujospūdžiu. Metabolizmas: klinikinis ir eksperimentinis. 2008;57:708–711. [PubMed]
Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Tarpląstelinio ciklinio AMP lygio moduliavimas skirtingais žmogaus dopamino D4 receptorių variantais. Neurochemijos žurnalas. 1995;65:1157–1165. [PubMed]
Baikas JH. Dopamino signalizacija priklausomybėje nuo maisto: dopamino D2 receptorių vaidmuo. BMB ataskaitos. 2013;46:519–526. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Balčiūnienė J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Monoamino oksidazės polimorfizmų funkcinio poveikio žmogaus smegenyse tyrimas. Žmogaus genetika. 2002; 110:1–7. [PubMed]
Barry D, Clarke M, Petry NM. Nutukimas ir jo ryšys su priklausomybėmis: ar persivalgymas yra priklausomybę sukeliančio elgesio forma? Amerikos žurnalas apie priklausomybes. 2009;18:439–451. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Pakartotinė sacharozės prieiga veikia dopamino D2 receptorių tankį striatume. Neuroreportas. 2002: 13: 1575 – 1578. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Ribotas šėrimas su suplanuota prieiga prie sacharozės sukelia žiurkės dopamino transporterio reguliavimą. Amerikos fiziologijos žurnalas – reguliavimo, integracinė ir lyginamoji fiziologija. 2003;284:R1260–R1268. [PubMed]
Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Dopaminerginių genų kartos asociacijos tyrimai atlygio trūkumo sindromo (RDS) subjektams: tinkamų fenotipų parinkimas priklausomybės nuo atlygio elgsenai. Tarptautinis aplinkos tyrimų ir visuomenės sveikatos žurnalas. 2011;8:4425–4459. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Blum K, auksinė MS. Neurocheminis smegenų atlygio mezolimbinės grandinės aktyvinimas yra susijęs su atkryčio prevencija ir narkotikų badu: hipotezė. Medicininės hipotezės. 2011;76:576–584. [PubMed]
Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Atlygio grandinės dopaminerginis aktyvinimas reguliuoja maisto ir vaistų potraukį. Dabartinis farmacijos dizainas. 2011;17:1158–1167. [PubMed]
Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Ryšys tarp narkotikų vartojimo ir jaunų vyrų kūno masės indekso. Amerikos žurnalas apie priklausomybes. 2012;21:72–77. [PubMed]
Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. COMT Val108/158 Met ir DAT genotipų poveikis prefrontalinei funkcijai sveikiems asmenims. Neurovaizdis. 2007;37:1437–1444. [PubMed]
Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Family-based asociacijos tyrimas tarp monoaminooksidazės A geno ir nutukimo: implikacijos psichofarmakogenetiniams tyrimams. Neuropsichobiologija. 2004;49:126–129. [PubMed]
Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metilfenidato HCl: dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimo terapija. Neuroterapijos ekspertų apžvalga. 2005;5:325–331. [PubMed]
Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neurovaizdavimas ir nutukimas: dabartinės žinios ir ateities kryptys. Atsiliepimai apie nutukimą. 2012;13:43–56. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Su nutukimu susijusių genų ekspresijos lygiai yra susiję su inkstų transplantacijos recipientų svorio pokyčiais. PLoS One. 2013;8:e59962. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Taq1 dopamino D2 receptorių geno ir kūno riebalų procento koreliacija nutukusiems ir tikrinamiems kontroliniams asmenims: preliminari ataskaita. Maistas ir funkcija. 2012;3:40–48. [PubMed]
Chinta SJ, Andersenas JK. Dopaminerginiai neuronai. Tarptautinis biochemijos ir ląstelių biologijos žurnalas. 2005;37:942–946. [PubMed]
Pasirodys DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozigotiškumas dopamino DRD3 receptoriaus geno priklausomybėje nuo kokaino. Molekulinė psichiatrija. 1999;4:484–487. [PubMed]
Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Vyresnio amžiaus žmonių kūno svorio apžvalga, įskaitant poveikį mirtingumui. Nacionalinis sveikatos ir mitybos tyrimo tyrimas I – epidemiologinis tolesnis tyrimas. Klinikinės epidemiologijos žurnalas. 1991;44:743–753. [PubMed]
de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Žmonių fizinio aktyvumo ir fizinio neveiklumo genetika. Elgesio genetika. 2012;42:559–578. [PubMed]
Duanas J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Sinoniminės žmogaus dopamino receptoriaus D2 (DRD2) mutacijos turi įtakos mRNR stabilumui ir receptoriaus sintezei. Žmogaus molekulinė genetika. 2003;12:205–216. [PubMed]
Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. MAOA ir COMT genų polimorfizmų asociacija su skaniu maistu vaikams. Mitybos biochemijos žurnalas. 2012;23:272–277. [PubMed]
Hajnal A, Norgren R. Pakartotinė prieiga prie sacharozės padidina dopamino apykaitą nucleus accumbens. Neuroreportas. 2002;13:2213–2216. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Intraveninės gliukozės poveikis dopaminerginei funkcijai žmogaus smegenyse in vivo. Sinapsė. 2007;61:748–756. [PubMed]
Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotipas įtakoja in vivo dopamino transporterio prieinamumą žmogaus striatumoje. Neuropsichofarmakologija. 2000;22:133–139. [PubMed]
Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. Dopamino D957 receptoriaus (DRD2) geno C2T polimorfizmas daro įtaką striataliniam DRD2 prieinamumui in vivo. Molekulinė psichiatrija. 2004; 9: 1060–1061. [PubMed]
Hoebel BG. Smegenų neurotransmiteriai maiste ir vaistams atlygio. American Journal of Clinical Nutrition. 1985;42:1133–1150. [PubMed]
Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Funkcinis polimorfizmas, rs6280, DRD3 yra reikšmingai susijęs su priklausomybe nuo nikotino Europos ir Amerikos rūkantiems. American Journal of Medical Genetics B dalis: Neuropsichiatrinė genetika. 2008;147B:1109–1115. [PubMed]
Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Funkcinis dopamino D3 receptoriaus variantas yra susijęs su esminio tremoro rizika ir amžiumi. Jungtinių Amerikos Valstijų nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2006;103:10753–10758. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Kūno masė prognozuoja orbitofrontalinį aktyvumą, kai vizualiai pristatomas kaloringas maistas. Neuroreportas. 2005;16:859–863. [PubMed]
Kringelbachas ML, Berridge KC. Funkcinė malonumo ir laimės neuroanatomija. Atradimų medicina. 2010;9:579–587. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Dopamino receptorių D3 geno BalI polimorfizmo ir kognityvinio impulsyvumo ryšys tarp alkoholio priklausomų vyrų. Europos psichiatrija. 2005;20:304–306. [PubMed]
Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Alkoholio priklausomybė siejama su nutrūkusiu dopamino perdavimu ventraliniame striatum. Biologinė psichiatrija. 2005;58:779–786. [PubMed]
Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Faktinės mirties priežastys Jungtinėse Valstijose, 2000. Amerikos medicinos asociacijos žurnalas. 2004;291:1238–1245. [PubMed]
Nacionalinis sveikatos statistikos centras. Sveikata, Jungtinės Valstijos, 2009 m.: su specialia medicinos technologijų funkcija. Hyattsville, MD: Autorius; 2010. Paimta iš http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
Reikia AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Nutukimas yra susijęs su genetiniais variantais, kurie keičia dopamino prieinamumą. Žmogaus genetikos metraščiai. 2006;70:293–303. [PubMed]
Olds J, Milner P. Teigiamas armavimas, gaunamas elektriniu stimuliuojant tarpinę sritį ir kitus žiurkių smegenų regionus. Lyginamojo ir fiziologinio psichologijos žurnalas. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Mezolimbinės dopamino sistemos moduliavimas leptinu. Smegenų tyrimai. 2010;1350:65–70. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. DRD2 polimorfizmai moduliuoja atlygio ir emocijų apdorojimą, dopamino neurotransmisiją ir atvirumą patirčiai. Žievė. 2012;49:877–890. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Žmogaus D1 dopamino receptoriaus geno A2 alelis prognozuoja mažą D2 receptorių prieinamumą sveikiems savanoriams. Molekulinė psichiatrija. 1998;3:256–260. [PubMed]
Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Naujovės ieškojimas ir dopamino D4 receptorių genas (DRD4) peržiūrėtas azijiečiams: Haplotipo apibūdinimas ir 2 kartojimo alelio svarba. American Journal of Medical Genetics B dalis: Neuropsichiatrinė genetika. 2007;144B:453–457. [PubMed]
Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkcinis polimorfizmas monoaminooksidazės A geno promotoriuje. Žmogaus genetika. 1998;103:273–279. [PubMed]
Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Ryšys tarp septynių pasikartojančių dopamino-4 receptoriaus geno (DRD4) alelių ir spontaniško maisto vartojimo ikimokyklinio amžiaus vaikams. Apetitas. 2013;73C:15–22. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Nutukimo ir psichikos sutrikimų ryšys JAV suaugusiųjų populiacijoje. Bendrosios psichiatrijos archyvas. 2006;63:824–830. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Mažas DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Pašarų sukeltas dopamino išsiskyrimas į nugaros striatumą koreliuoja su sveikų savanorių sveikata. Neuroimage. 2003: 19: 1709 – 1715. [PubMed]
Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, mityba ir antsvorio bei nutukimo prevencija. Visuomenės sveikatos mityba. 2004;7:123–146. [PubMed]
Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Maisto ir vaistų signalai suaktyvina panašius smegenų regionus: funkcinių MRT tyrimų metaanalizė. Fiziologija ir elgesys. 2012;106:317–324. [PubMed]
Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Amino oksidazės aktyvumo pokytis nutukusių subjektų riebaliniame audinyje. Nutukimo tyrimai. 2004;12:547–555. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopaminas piktnaudžiavimo narkotikais ir priklausomybės atvejais: vaizdo tyrimų rezultatai ir gydymo pasekmės. Molekulinė psichiatrija. 2004;9:557–569. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Sumažėjęs striatalinis dopaminerginis atsakas detoksikuotiems nuo kokaino priklausomiems subjektams. Gamta. 1997;386:830–833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. „Nonhedonic“ maisto motyvacija žmonėms apima dopaminą nugaros striatum, o metilfenidatas sustiprina šį poveikį. Sinapsė. 2002;44:175–180. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Persidengusios neuronų grandinės priklausomybės ir nutukimo atvejais: sistemų patologijos įrodymai. Londono karališkosios draugijos filosofiniai sandoriai. B serija: Biologijos mokslai. 2008;363:3191–3200. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Priklausomybę sukeliantis nutukimo aspektas. Biologinė psichiatrija. 2013;73:811–818. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancetas. 2001;357:354–357. [PubMed]
Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetinė katechol-O-metiltransferazės (COMT) variacija ir nutukimas prostatos, plaučių, gaubtinės ir tiesiosios žarnos ir kiaušidžių (PLCO) vėžio patikros tyrime. Žmogaus genetika. 2007;122:41–49. [PubMed]
Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Suderinami įrodymai rodo, kad dopamino D3 receptoriaus genas yra pažeidžiamas šizofrenijai. American Journal of Medical Genetics B dalis: Neuropsichiatrinė genetika. 2011;156B:613–619. [PubMed]
Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorphisms in human dopamino D2 receptor gene influence gen express, splicing, and neuron activity during work memory. Jungtinių Amerikos Valstijų nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2007;104:20552–20557. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Nutukimas ir smegenys: kiek įtikinamas priklausomybės modelis? Nature Reviews Neuroscience. 2012;13:279–286. [PubMed]