SUSIJUSIOS SU VISUOMENĖS STUDIJU
Abstraktus
Įrodyta, kad per didelis cukraus vartojimas tiesiogiai prisideda prie svorio padidėjimo, taip prisidedant prie augančios pasaulinės nutukimo epidemijos. Įdomu tai, kad padidėjęs cukraus vartojimas ne kartą padidina dopamino kiekį smegenų branduolyje (NAc), mezolimbiniame smegenų atlygio kelyje, panašiai kaip daugelis piktnaudžiavimo narkotikų.. Pranešame, kad vareniklinas, FDA patvirtintas nikotino acetilcholino receptorių (nAChR) dalinis agonistas, kuris moduliuoja dopaminą smegenų mezolimbiniame atlygio kelyje, žymiai sumažina sacharozės suvartojimą, ypač ilgalaikio vartojimo paradigmoje. Panašūs rezultatai buvo pastebėti vartojant kitus nAChR vaistus, būtent mekamilaminą ir citiziną. Be to, parodome, kad ilgalaikis sacharozės vartojimas padidina α4β2 * ir sumažina α6β2 * nAChR branduolyje, pagrindiniame smegenų regione, susijusiame su atlygiu. Apibendrinant, mūsų rezultatai rodo, kad nAChR vaistai, tokie kaip vareniklinas, gali būti nauja gydymo strategija siekiant sumažinti cukraus vartojimą.
citavimo: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V ir kt. (2016) Neuroniniai nikotino acetilcholino receptorių moduliatoriai sumažina cukraus suvartojimą. PLoS ONE 11(3): e0150270. doi:10.1371/journal.pone.0150270
Redaktorius: James Edgar McCutcheon, Lesterio universitetas, JUNGTINĖ KARALYSTĖ
Gauta: Rugsėjo 30, 2015; Priimta: Vasaris 11, 2016; Paskelbta: Kovo 30, 2016
Autorinės teisės: © 2016 Shariff ir kt. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal sąlygas „Creative Commons“ priskyrimo licencija, kuris leidžia neribotai naudoti, platinti ir atgaminti bet kokioje terpėje, jei įskaitomas originalus autorius ir šaltinis.
Duomenys Prieinamumas: Duomenis galima gauti iš internetinės duomenų saugyklos www.figshare.com su palydovu DOI: 10.6084/m9.figshare.2068161.
Finansavimas: Šiuos tyrimus finansavo: 1. Australijos tyrimų taryba – dotacijos ID FT1110884 (SEB), www.arc.gov.au; 2. Nacionalinė sveikatos ir medicinos tyrimų taryba – dotacijos ID 1049427 (SEB), www.nhmrc.gov.au; ir 3. Nacionalinis sveikatos institutas – suteikti ID NS59910 (MQ), www.nih.gov.
Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.
1. Įvadas
Per didelis cukraus vartojimas yra vienas iš pagrindinių ir pagrindinių dabartinės nutukimo epidemijos, kuri dabar yra pasaulinis reiškinys, sudedamųjų dalių.1, 2]. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad besaikis sacharozės gėrimas ne kartą padidina dopamino kiekį smegenų branduolyje (NAc).3-6], pagrindinis piktnaudžiavimo narkotikais bruožas [7-14]. Be to, lėtinis pertraukiamas cukraus vartojimas padidina dopamino D1 receptorių ekspresiją NAc, sumažina D2 receptorių ekspresiją NAc ir striatum.15-17], taip pat dopamino D3 receptorių mRNR padidėjimas NAc ir uodeginiame putamenyje. Panašūs pokyčiai pastebimi reaguojant į kokainą ir morfijų [18-24].
Be to, sumažėjęs enkefalino mRNR kiekis NAc[25] buvo pastebėtas po pertrūkių cukraus vartojimo [17], su panašiais stebėjimais reaguojant į pakartotines morfino injekcijas [22, 23] arba nuo kokaino priklausomiems žmonėms [26]. Galiausiai, nutraukus lėtinį sacharozės poveikį, žiurkėms pasireiškia dopamino ir acetilcholino disbalansas, ty dopamino kiekis mažėja, o acetilcholino kiekis didėja.27], panašius į pokyčius, pastebėtus vartojant keletą piktnaudžiavimo narkotikais, įskaitant morfiną, nikotiną ir alkoholį [28-30]. Tai suteikia postūmį tirti limbinę sistemą kaip galimą terapinį tikslą mažinant cukraus vartojimą.
Limbinė sistema yra tarpusavyje susijusi smegenų struktūrų rinkinys, įskaitant NAc ir ventralinę tegmentinę sritį (VTA), kurios koduoja emocines būsenas, tokias kaip atlygio ir motyvacijos laukimas.31]. Kalbant apie cukraus vartojimą, įrodyta, kad mezolimbinė sistema rodo perdėtą skatinamąjį atsaką į sacharozės požymius.32-34]. Iš tiesų, tyrimai su gyvūnais parodė, kad ilgalaikis skanaus maisto vartojimas gali sukelti smegenų atlygio takų pokyčius, o tai rodo įprastos atlygio apdorojimo homeostazės disbalansą. [35, 36].
Molekuliniu lygmeniu acetilcholinas (ACh) iš NAc cholinerginių interneuronų jungiasi prie neuronų nikotino acetilcholino receptorių (nAChR) ir moduliuoja dopamino (DA) išsiskyrimą bei sustiprina elgesį.37]. Įdomu tai, kad įrodyta, kad sacharozė, nors ir netiesiogiai, veikia DA išsiskyrimą NAc per nAChR.38], o tai rodo, kad nAChR yra perspektyvus farmakoterapijos tikslas.
Nors limbinėje sistemoje buvo nustatyta daug nAChR potipių, įskaitant NAc, nAChR potipių, dalyvaujančių tarpininkaujant ir palaikant sacharozės vartojimą, identifikavimas nėra žinomas. Vareniklinas, dalinis α4β2*, α6β2* ir α3β2*-nAChR agonistas (* reiškia kitų galimų subvienetų buvimą receptorių komplekse) ir pilnas agonistas α7 ir α3β4* potipiuose.39, 40] sumažina potraukį nikotinui ir abstinencijos simptomus [41] taip pat mažinant alkoholio vartojimą [42]. Vareniklinas rodo veiksmingumą metant rūkyti, pirma, vidutiniškai padidindamas DA išsiskyrimą NAc ir, antra, susilpnindamas nikotino sukeltą DA išsiskyrimą konkurencingai blokuodamas nAChR surišimo vietą.43, 44]. Atsižvelgiant į acetilcholino poveikį apetitui, bus įdomu išbandyti vareniklino veiksmingumą mažinant sacharozės suvartojimą. Be to, kitų nAChR vaistų tyrimai gali padėti nustatyti galimus nAChR subvienetus, į kuriuos bus nukreipta.
2. Medžiagos ir metodai
2.1 vaistai
5 % (m/t) sacharozės ir 0.2 % (m/t) sacharino tirpalai (Sigma, ST. Louis, JAV) buvo paruošti RO vandentiekio vandenyje. Vareniklinas (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pirazino[2,3-h][3]benzazepino tartratas), mekamilaminas (N,2,3,3-tetrametilbiciklo[2.2.1]heptan-2-amino hidrochloridas ir (-)-citizinas ((1)R,5S)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-8H-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onas) buvo įsigyti iš Tocris (Bristolis, JK).
2.2 Gyvūnai ir būstas
Penkių savaičių Wistar žiurkių patinai (183 g ± 14 g) (ARC, WA, Australija) buvo atskirai laikomi vėdinamuose dviejų lygių plexiglas narveliuose. Žiurkės buvo aklimatizuotos prie individualių laikymo sąlygų, tvarkymo ir atvirkštinio apšvietimo ciklo likus 5 dienoms iki eksperimentų pradžios. Visos žiurkės buvo laikomos kontroliuojamoje klimato sąlygomis 12 valandų atvirkštinio šviesos / tamsos ciklo (šviesa išjungiama 9 val. ryto) kambaryje su neribota prieiga prie maisto (standartinis žiurkės maistas) ir vandens. Eksperimentinės procedūros atitiko ARRIVE gaires ir buvo patvirtintos Kvinslando technologijos universiteto Gyvūnų etikos komiteto etikos komitetų ir Kvinslando universiteto gyvūnų etikos komiteto pagal Europos teisės aktus (24 m. lapkričio 1986 d. Europos Bendrijų Tarybos direktyva, 86/). 609/EEB).
2.3 Pertraukiamos prieigos dviejų butelių gėrimo paradigma
Pertraukiamos prieigos 5% sacharozės dviejų butelių gėrimo paradigma buvo pritaikyta iš [45]. Visi skysčiai buvo pateikti 300 ml graduotuose plastikiniuose buteliuose su nerūdijančio plieno geriamaisiais snapeliais, įkištais per du tarpiklius narvo priekyje, prasidėjus tamsios šviesos ciklui. Vienu metu buvo pateikti du buteliai: vienas butelis su vandeniu; antrasis buteliukas, kuriame yra 5 % (m/v) sacharozės. 5 % (m/v) sacharozės buteliuko išdėstymas buvo keičiamas kiekvieną kartą, kad būtų galima kontroliuoti šonines nuostatas. Buteliai buvo pasverti praėjus 30 min., 2 val. ir 24 val. po skysčių pateikimo, o matavimai atlikti 0.1 gramo tikslumu. Taip pat buvo išmatuotas kiekvienos žiurkės svoris, siekiant apskaičiuoti sacharozės suvartojimo gramus vienam kūno svorio kilogramui. Pirmadienį, pasibaigus aklimatizacijos laikotarpiui, žiurkėms (183 ± 14 g, n = 10–12) buvo suteiktas vienas butelis 5% (m/t) sacharozės ir vienas butelis vandens. Po 24 valandų sacharozės butelis buvo pakeistas antruoju vandens buteliu, kuris buvo prieinamas kitas 24 valandas. Šis modelis kartojosi trečiadieniais ir penktadieniais; Visomis kitomis dienomis žiurkės turėjo neribotą prieigą prie vandens. Vaistų vartojimas buvo pradėtas po to, kai žiurkės išlaikė stabilų pradinį 20 % (m/v) sacharozės tirpalo geriamojo lygio lygį (5 ± 5 g/kg) a) trumpalaikiam poveikiui [~4 savaites (13 gėrimų)]; ir b) ilgalaikis poveikis [~ 12 savaičių (37 gėrimo seansai)]. Vidutinis kūno svoris narkotikų tyrimo pradžioje buvo 373 ± 26 g trumpalaikiams ir 550 ± 48 g ilgalaikiams. nAChR agonistai, antagonistai ir nešiklis buvo skiriami taip, kaip aprašyta.
Norint palyginti savanorišką pradinį sacharozės suvartojimą gyvūnams, naudojantiems protarpinės prieigos protokolą, ir nuolatinės prieigos protokolą, atskira 10 savaičių amžiaus žiurkių grupė (n = 5) buvo palaikoma nuolatinės prieigos 5% sacharozės protokolu 4 savaites. Eksperimento metu šioms žiurkėms buvo suteikta galimybė 5 valandas per parą, septynias dienas per savaitę, gauti vieną butelį 24% sacharozės ir vieno butelio vandens. Sacharozės ir vandens buteliai buvo sveriami kasdien (iš viso 56 buteliai buvo pasverti), kad būtų galima apskaičiuoti sacharozės suvartojimą ir pirmenybę. Šiomis dienomis buvo registruojami ir gyvūnų svoriai. Sacharozės buteliuko vieta buvo keičiama kiekvieną dieną, kad būtų galima kontroliuoti šonines nuostatas.
Be to, siekiant nustatyti vareniklino poveikį nekaloringo saldiklio vartojimui, 0.2% sacharino (m/v) buvo pateikta atskirai žiurkių grupei (n = 10) pagal čia aprašytą protarpinės prieigos protokolą. Praėjus 4 savaitėms nuo sacharino vartojimo pradžios, žiurkėms buvo duodama vareniklino, naudojant lotynišką kvadratą, nurodytomis dozėmis. Galiausiai, atskira žiurkių grupė pagal sacharozės protarpinės prieigos protokolą, kuri buvo skirta autoradiografijai, buvo nužudyta nukirtus galvą, o smegenys greitai pašalintos, užšaldytos izopentane ant sauso ledo ir laikomos -80 °C temperatūroje. Tada smegenys buvo padalintos į dalis (8 μm) striatumo lygyje, naudojant kriostatą (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL), nustatytą nuo -15 iki -20 °C. Sekcijos buvo atšildytos ant poli-L-lizinu padengtų stiklelių, išdžiovintos ir laikomos -80 ° C temperatūroje, kol naudojamos autoradiografijai. Žiurkės, vartojančios vandenį (ty be sacharozės), buvo naudojamos kaip kontrolė.
2.4 Gydymo grafikai
Wistar žiurkės buvo suskirstytos į grupes po 10–12. Žiurkėms, kurios geria trumpai ir taip pat ilgai, vareniklino (nešiklio, 0.3, 1 ir 2 mg/kg) kiekvienam gyvūnui buvo skiriama lotyniško kvadrato pavidalu. Be to, žiurkių grupėje (n = 8) maisto suvartojimas po vareniklino buvo užregistruotas 0.1 gramo tikslumu visais laiko momentais. Vėliau, grįžus prie pradinio gėrimo, mekamilaminas (nešiklis, 0.5, 1 ir 2 mg/kg) buvo skiriamas kaip anksčiau. Atskirai žiurkių grupei buvo skiriamas (-)-citizinas (nešiklis, 2 ir 4 mg/kg), naudojant lotyniško kvadrato dizainą. Galiausiai, kaip ir anksčiau, atskirai žiurkių grupei, kuri trumpai geria sachariną, buvo skiriamas vareniklinas. Pagal lotyniško kvadrato dizainą kiekviena žiurkė tarnavo kaip atskira kontrolė. Šiame tyrime naudojamos dozės atitinka tas, kurios buvo naudojamos išlikusioje literatūroje [46-51].
Visi vaistai buvo ištirpinti fiziologiniame tirpale ir švirkščiami po oda (sc) 1 ml / kg tūrio, 30 minučių prieš pateikiant sacharozės ir vandens butelius. Visi vaistų tirpalai buvo paruošti prieš pat kiekvieną injekciją.
2.5 125I-epibatidino autoradiografija
Įrišimas iš 125I-epibatidinas (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Bostonas, MA, JAV) buvo atliktas taip, kaip buvo pranešta anksčiau [52]. Objektyvai buvo iš anksto inkubuojami 22 °C temperatūroje 15 minučių buferyje, kuriame yra 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl2ir 1.0 mM MgCl2. Jie buvo inkubuojami 40 minučių su 0.015, XNUMX nM 125I-epibatidinas, kai yra arba nėra α-konotoksino MII (α-CtxMII) (100 nM). Tada jie buvo nuplauti, išdžiovinti ir paveikti Kodak MR Film su 125I-microscale standartai (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, JK) 5–7 dienas. Nespecifinis surišimas buvo įvertintas esant 100 μM nikotino ir buvo panašus į tuščią plėvelę.
2.6 Dopamino transporterio autoradiografija
Prisijungimas prie dopamino transporterio (DAT) buvo matuojamas naudojant 125I-RTI-121 (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, JAV), kaip aprašyta anksčiau [53]. Atšildytos sekcijos buvo iš anksto inkubuojamos du kartus po 15 minučių 22 °C temperatūroje 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl ir 5 mM KCl, ir po to 2 valandas inkubuojamos buferyje su 0.025 % galvijų serumo albumino, 1 μM fluoksetino ir 50 pM 125I-RTI-121. Fluoksetinas buvo naudojamas blokuoti pašalinį jungimąsi su serotonino transporteriais. Pjūviai buvo plaunami 0 °C temperatūroje 4 × 15 min buferyje ir vieną kartą lediniame vandenyje, džiovinami ore ir 2 dienas eksponuojami Kodak MR plėvele. 125I-microscale standartai (GE Healthcare). Nomifenzinas (100 μM) buvo naudojamas nespecifiniam surišimui apibrėžti.
2.7 Duomenų analizė
„GE Healthcare“ programa „ImageQuant“ buvo naudojama autoradiografinių filmų optinio tankio reikšmėms nustatyti. Norint įvertinti specifinį radioligandų surišimą, fono audinių vertės buvo atimtos iš viso audinių surišimo. Tada specifinės surišimo vertės buvo konvertuotos į fmol / mg audinio, naudojant standartines kreives, nustatytas iš 125I standartai. Buvo pasirūpinta, kad mėginio optinio tankio rodmenys būtų tiesinio diapazono ribose.
Visa statistika ir kreivių deriniai buvo atlikti naudojant GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diegas, CA, JAV). Statistiniai palyginimai buvo atlikti naudojant nesuporuotą t-testo analizę, vienpusę dispersijos analizę (ANOVA), po to Newman-Keuls daugkartinio palyginimo testą arba dvipusį ANOVA, po kurio buvo atliktas Bonferroni post hoc testas. Reikšminga buvo laikoma p ≤0.05 reikšmė. Visos vertės išreiškiamos kaip nurodyto gyvūnų skaičiaus vidurkis ± SEM, o kiekvieno gyvūno išsiskyrimo vertės yra 6–15 signalų iš 1–2 skilčių vidurkis.
3. Rezultatai
3.1 Vareniklinas sumažina sacharozės suvartojimą, naudodamas nepertraukiamos prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmą
Norėdami ištirti vareniklino poveikį trumpą laiką (4 savaites) ir ilgą laiką (12 savaičių) sacharozę vartojančioms žiurkėms, naudojome su pertrūkiais prieinamą dviejų butelių gėrimo paradigmą [54]. Vareniklino skyrimas po oda žiurkėms, kurios trumpai vartoja sacharozę (1A pav) sumažėjęs sacharozės suvartojimas [F (3, 33) = 3.8, P < 0.05]. Post hoc analizė parodė, kad tik 2 mg/kg labai sumažino sacharozės suvartojimą. Priešingai, ilgai sacharozę geriančioms žiurkėms (1B pav), o vareniklinas sumažino sacharozės suvartojimą [F (3, 24) = 15.24, P < 0.0001], post hoc analizė parodė, kad ir 1, ir 2 mg/kg reikšmingai sumažino sacharozės suvartojimą priklausomai nuo dozės, palyginti su nešikliu. Be to, sisteminis vareniklinas neturėjo įtakos čiaudo suvartojimui nė vienu iš išbandytų laiko momentų ir visomis veiksmingomis dozėmis, tiek trumpalaikėmis, tiek ilgalaikėmis. Įdomu tai, kad vareniklino sc skyrimas žiurkėms, kurios vartoja sachariną trumpai (4 savaites) (1C pav) sumažėjęs sacharino suvartojimas [F (3, 24) = 5.67, P < 0.05]. Post hoc analizė parodė, kad tik 2 mg/kg žymiai sumažino sacharino suvartojimą. Visais aukščiau nurodytais atvejais reikšmingumas buvo stebimas 30 min. laiko tašku, o 2 ir 24 val. laiko taškuose reikšmingumo nebuvo.
Vareniklinas (2 mg/kg) reikšmingai sumažino sacharozės suvartojimą (1A pav.) po trumpalaikio (4 savaičių) sacharozės poveikio. Kadangi abu (1 ir 2 mg/kg vareniklino) žymiai sumažino sacharozės suvartojimą (1 pav.B) po ilgalaikio (12 savaičių) sacharozės poveikio. Vareniklinas (2 mg/kg) reikšmingai sumažino sacharino suvartojimą (1C pav.) po trumpalaikio (4 savaičių) sacharino poveikio. Vertės išreiškiamos kaip vidutinis sacharozės suvartojimas (g/kg) ± SEM (pakartotiniai matavimai ANOVA, po kurio atliktas Newman-Keuls post hoc testas). *, P < 0.05; **, P < 0.01, palyginti su transporto priemone, n = 10–12.
Be to, skirtingai nuo vareniklino poveikio sacharozės ir sacharino suvartojimui trumpalaikiams (4 savaites) sacharozę vartojantiems gyvūnams pagal protarpinės prieigos protokolą, vareniklinas nesumažino sacharozės suvartojimo gyvūnams, kuriems buvo nuolatinė trumpalaikė prieiga prie sacharozės. (4 savaites) (duomenys nerodomi). Pažymėtina, kad žiurkės su pertraukomis per pirmąsias 30 minučių suvartodavo žymiai daugiau sacharozės nei žiurkės, kurios nuolat prisėdo, kaip nustatyta nesuporuotu dviejų uodegų t testu (t = 4.025, df = 13, P < 0.01). Taigi visuose tolimesniuose šio tyrimo eksperimentuose buvo naudojamas pertraukiamos prieigos protokolas. Visais atvejais vandens suvartojimas nebuvo paveiktas.
3.2 Mekamilaminas, nekonkurencinis, neselektyvus nAChR antagonistas, sumažina sacharozės suvartojimą, taikydamas pertraukiamos prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmą
Toliau mes ištyrėme mekamilamino, nekonkurencinio, neselektyvaus nAChR antagonisto, poveikį sacharozės vartojimui toje pačioje nepertraukiamos prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmoje, kaip nurodyta aukščiau. Mekamilaminas sumažino sacharozės suvartojimą per trumpą laiką [F (3, 33) = 5.9, P < 0.01 30 min.; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 val.] ir ilgai sacharozę vartojančios žiurkės [F (3, 21) = 4.6, P < 0.05 30 min.; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2val.]. Post hoc analizė atskleidė, kad 2 mg/kg dozė labai sumažino sacharozės suvartojimą per 30 min.2A pav) ir ilgai sacharozę vartojančios žiurkės (2B pav), taip pat 2 valandų laiko taške. Be to, 1 mg/kg buvo reikšmingas trumpalaikis 2 valandų laiko taškas. Sacharozės suvartojimas 24 valandų laikotarpiu nebuvo paveiktas tirtoms dozėms. Vandens suvartojimas neturėjo įtakos jokiam laiko momentui ir dozei.
Mekamilaminas (2 mg/kg) reikšmingai sumažino sacharozės suvartojimą trumpalaikio (4 savaičių) ir ilgalaikio (12 savaičių) sacharozės poveikio žiurkėms (2A ir 2B pav.). Vertės išreiškiamos kaip vidutinė suvartota sacharozė (g/kg) ± SEM (pakartotiniai matavimai ANOVA, po kurio atliktas Newman-Keuls post hoc testas). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001, palyginti su transporto priemone, n = 12.
3.3 Cytizinas sumažina sacharozės suvartojimą, naudodamas nepertraukiamos prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmą
Antroji žiurkių grupė buvo išbandyta naudojant (-)-citiziną, β2-selektyvų nAChR agonistą. Cytizinas per trumpą laiką žymiai sumažino sacharozės suvartojimą [F (2, 22) = 7.18, P < 0.01 30 min.; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 val.] ir ilgai sacharozę vartojančios žiurkės [F (2,20) = 19.43, P < 0.0001 30 min.; F (2,20) = 12.94, P < 0.001 2 val.). Post hoc analizė parodė, kad 4 mg/kg dozė reikšmingai sumažino sacharozės suvartojimą per 30 min.3A pav) ir ilgai sacharozę vartojančios žiurkės (3B pav), taip pat 2 valandų laiko taške. Sacharozės suvartojimas 24 valandų laikotarpiu nebuvo paveiktas tirtoms dozėms. Be to, vandens suvartojimas neturėjo įtakos jokiam laiko momentui ir dozei.
Cytizinas (4 mg/kg) reikšmingai sumažino sacharozės suvartojimą (3A ir 3B pav.), kai žiurkės pradėjo gerti trumpalaikį (4 savaites) ir ilgalaikį (12 savaičių) sacharozės poveikį. Vertės išreiškiamos kaip vidutinė suvartota sacharozė (g/kg) ± SEM (pakartotiniai matavimai ANOVA, po kurio atliktas Newman-Keuls post hoc testas). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001, palyginti su transporto priemone, n = 12.
3.4 Trumpalaikis (4 savaites) ir ilgalaikis (12 savaičių) sacharozės vartojimas padidina α4β2* ir sumažina α6β2* nAChR potipio prisijungimą prie susikaupusių branduolių.
Striatum yra dvi pagrindinės nAChR populiacijos, α4β2* ir α6β2* potipiai.55]. Norėdami nustatyti, kaip ilgalaikis gydymas sacharoze pakeitė α4β2* ir α6β2* potipio ekspresiją smegenyse, išmatavome 125I-epibatidino prisijungimas be α-CtxMII, kuris blokuoja α6β2* nAChR (4A ir 4B). Surišimas, nustatytas esant α-CtxMII, reiškia tą, kuris vyksta esant α4β2* nAChR, o skirtumas tarp bendro ir α4β2* nAChR surišimo yra apibrėžiamas kaip α6β2* nAChR surišimas. α4(non α6)β2* nAChR reikšmingai padidėjo tiek trumpai, tiek ilgai sacharoze gydytų gyvūnų NAc (neporinis T testas; atitinkamai p = 0.024 ir <0.0001). Priešingai, α6β2* nAChR (4C ir 4D pav) reikšmingai sumažėjo trumpalaikis (nesuporuotas t testas; p = 0.028), taip pat ilgalaikis (nesuporuotas t testas; p = 0.0035) gydant sacharoze. Galiausiai, mes taip pat palyginome dopamino transporterio (DAT) surišimą 125I-RTI-121 surišimas, siekiant įvertinti dopamino judėjimo moduliavimą sacharoze gydomose žiurkėse. Nebuvo pastebėta reikšmingų pokyčių trumpalaikiu (4 savaites) ir ilgalaikiu (12 savaičių) laikotarpiu (nesuporuotas T testas; p = atitinkamai 0.290 ir 0.263).
Kiekybinė α4(nonα6)β2* nAChR prisijungimo analizė naudojant 125I-epibatidino jungimasis be α-CtxMII ir esant jo, rodo reikšmingą α4(nonα6)β2* nAChR (A ir B) padidėjimą, o α6β2* nAChR (C ir D) sumažėjimą po trumpalaikio (4 savaičių) ) ir ilgalaikė (12 savaičių) sacharozės ekspozicija pagal protarpinės prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmą. Dopamino transporteris (DAT), kaip nustatyta 125I-R-121 surišimas nerodo jokių reikšmingų pokyčių trumpalaikiu (4 savaitės) ir ilgalaikiu (12 savaičių) (atitinkamai E ir F). Kiekviena vertė reiškia keturių gyvūnų grupės vidutinį _ SEM. Skirtumo nuo nešikliu gydytų žiurkių reikšmė, ****p<0.0001, **p < 0.01, *p < 0.05.
4. Diskusija
Šis tyrimas rodo, kad sisteminis vareniklino vartojimas sumažino nuo dozės priklausomą sacharozės suvartojimą, naudojant protarpinės prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmą., ypač po ilgalaikio sacharozės vartojimo. Yra žinoma, kad vareniklinas, dalinis agonistas neuronų α4β2*, α6β2* ir α3β2*-nAChRs ir pilnas agonistas α7 ir α3β4* nAChR potipiams.39, 40], mažina potraukį nikotinui ir abstinencijos simptomus [41], taip pat sumažina etanolio suvartojimą atliekant tyrimus su gyvūnais [42]. Be to, buvo įrodyta, kad vareniklinas tarpininkauja jo poveikiui NAc lygiu.56], pagrindinė limbinio atlygio kelio sritis smegenyse. Anksčiau buvo įrodyta, kad maitinimasis iki soties padidina ACh pilvo srityje [57], ypač sacharozės vartojimo kontekste [58]. IĮdomu tai, kad dopamino (DA) ir acetilcholino (ACh) pusiausvyros sutrikimas limbinėje sistemoje, ypač NAc, skatina ir palaiko elgesį, kuris išlaiko priklausomybę nuo piktnaudžiavimo medžiagų. [59, 60]. Įdomu tai, kad vareniklinas neturėjo įtakos sacharozės vartojimui trumpalaikėje nuolatinės prieigos dviejų butelių pasirinkimo paradigmoje, o tai rodo, kad protarpinis sacharozės prieinamumas gali prisidėti prie neurologinių pokyčių, kuriems vareniklinas yra veiksmingas. Tačiau norint tai išsiaiškinti, reikės atlikti būsimus tyrimus. Be to, ypač įdomu tai vareniklinas sumažino ne tik sacharozės, bet ir sacharino suvartojimą, nepaveikdamas vandens suvartojimo, tai rodo, kad saldaus maisto skonis yra svarbus, ypač kalbant apie galimą limbinės sistemos įsitraukimą. Be to, po ilgesnio (12 savaičių) sacharozės poveikio mažesnė vareniklino dozė buvo tokia pat veiksminga mažinant sacharozės suvartojimą, kaip ir didesnė dozė. Šis skirtingas atsakas gali būti siejamas su α4β2 turinčių nAChR subvienetų prisijungimo pokyčiais, kaip parodyta šiame tyrime.
Taip pat pastebėjome, kad mekamilaminas, neselektyvus nekonkurencinis nAChR antagonistas, sumažino sacharozės suvartojimą. Mūsų išvadas patvirtina neseniai atliktas tyrimas, kuriame nustatyta, kad mekamilaminas sumažino Pavlovo paskatą vartoti cukrų.r [61] ir operantinis savarankiškas vartojimas, nors ir daug didesnėmis dozėmis [62]. Be to, an in vitro mekamilamino panaudojimas NAc, sumažėjęs grelino sukeltas kaupiamasis DA išsiskyrimas [63]. Cytizinas, β2 selektyvus nAChR agonistas, parduodamas kaip priemonė mesti rūkyti Tabex Rytų Europos šalyse, taip pat sumažino sacharozės suvartojimą. Tačiau ankstesnėje ataskaitoje, tiriančioje citizino poveikį etanolio vartojimui, buvo padaryta išvada, kad citizinas (3 mg/kg, sc) nesumažino savanoriško sacharozės vartojimo.64]. Be galimų rūšių skirtumų [65], tarp mūsų eksperimentų ir tų, apie kuriuos pranešė Sajja ir Rahmanas (2011), buvo daug procedūrinių skirtumų. Visų pirma, Sajja ir Rahman (2011) mūsų tyrime naudojo mažesnę didžiausią dozę (3 mg/kg), palyginti su 4 mg/kg. Tačiau šiuo metu neaišku, ar šie veiksniai gali būti siejami su pastebėtais skirtumais.
Be to, reikia pažymėti, kad mekamilamino ir citizino poveikis sacharozės suvartojimo mažinimui mūsų tyrime ilgesnį laiką (2 val. vs 30 min.), galbūt dėl to, kad mekamilaminas ir citizinas yra nukreipti į platesnį nAChR subvienetų spektrą, palyginti su kitais. skirtas vareniklinui [66, 67]. Be to, skirtinga mekamilamino ir citizino farmakokinetika, palyginti su vareniklinu, taip pat gali prisidėti prie šio pastebėto poveikio. Tačiau šios galimybės yra spekuliacinės ir turės būti ištirtos būsimuose tyrimuose. Taip pat galima atmesti pykinimo ar lokomotorinio poveikio galimybę, nes mūsų tyrime naudotos vareniklino (0.3–2 mg/kg), mekamilamino (0.5–2 mg/kg) ir citizino (2–4 mg/kg) dozės yra panašios į ankstesniuose tyrimuose naudotos dozės, ty vareniklinas (0.3–3 mg/kg), mekamilaminas (0.5–4 mg/kg) ir citizinas (0.3–5 mg/kg).46-51, 68-70].
Pastebėjimas, kad ne tik daliniai agonistai vareniklinas ir citizinas, bet ir antagonistas mekamilaminas sumažino sacharozės suvartojimą, gali padėti suprasti molekulinį mechanizmą, pagal kurį β2 * nAChR vaistai sukelia jų poveikį. Vienas iš galimų aiškinimų yra tas, kad tai apima nAChR desensibilizavimą. Nors gana gerai žinoma, kad acetilcholinas ir nAChR agonistai iš pradžių sukelia nAChR aktyvavimą, po to greitai įvyksta molekulinės modifikacijos, dėl kurių kanalas užsidaro ir receptorius blokuoja arba desensibilizuoja.71-73]. Buvo manoma, kad nikotino ir nikotino receptorių vaistai daro savo bendrą elgsenos poveikį desensibilizuodami nikotino receptorius, o tai bent iš dalies yra jų veikimo mechanizmo pagrindas analgezijai, depresijai, metimui rūkyti ir kt.74-76]. Jei nAChR agonistai daro teigiamą poveikį blokuodami receptorius, antagonistai gali būti naudingesni klinikiniu požiūriu. Arba daliniai nAChR agonistai, tokie kaip vareniklinas, gali būti veiksmingesni terapiškai.
Dabartiniame tyrime taip pat nustatėme, kad ilgalaikis sacharozės poveikis padidino α4β2 * ir sumažino α6β2 * nAChR receptorius NAc. Įdomu tai, kad nikotino vartojimas sukelia panašius α4β2* ir α6β2* nAChR lygių pokyčius ir panašų dydį, kaip ir šiame tyrime su sacharoze. [77-79]. Nors už tai atsakingi mechanizmai vis dar nėra visiškai suprantami, buvo pasiūlyta, kad α4β2* ir α6β2* nAChR pokyčiai prisideda prie nikotino stiprinimo ir savarankiško vartojimo. [80-84]. Analogiškai pastebėti nAChR pokyčiai vartojant sacharozę gali būti priklausomybę sukeliančių sacharozės savybių pagrindas. Pažymėtina, kad šiuo metu neaišku, ar pastebėti α4β2* ir α6β2* nAChR lygio pokyčiai atsirado dėl sacharozės skonio, ar dėl padidėjusio kalorijų kiekio. Nors vareniklinas mūsų tyrime turėjo panašų poveikį sacharino ir sacharozės vartojimui, o tai rodo, kad skonis yra patrauklus pasiūlymas, būsimuose tyrimuose būtina atmesti padidėjusį kalorijų suvartojimą kaip spėjamą priežastinį veiksnį stebimiems nAChR ekspresijos lygio pokyčiams. Tai taip pat padės išsiaiškinti mūsų tyrime pateiktų receptorių pokyčių mechanizmą. Kalbant apie cukraus vartojimą ir apskritai maisto vartojimą, tebėra spėlionių dėl priklausomybę sukeliančių šių maisto produktų savybių. Iš tiesų, naujausia Hebebrand ir jo kolegų apžvalga [85] įžvelgia niuansų skirtumą tarp priklausomybės nuo maisto ir labiausiai pageidaujamos priklausomybės nuo valgymo nomenklatūros. Nepaisant šių spėlionių, elgesio ir nervų koreliacijos, susijusios su cukraus vartojimu, rodo, kad mezolimbinis kelias yra patrauklus farmakoterapijos intervencijos tikslas.
Apibendrinant galima pasakyti, kad farmakologiniai trukdžiai nAChR turi įtakos sacharozės suvartojimui. Be to, remiantis įvairiais išbandytais nAChR agonistais ir antagonistais, darome išvadą, kad β2 * nAChR dalyvauja tarpininkaujant farmakologiniam poveikiui sacharozės vartojimui. Mes parodome, kad sacharozė padidina α4β2 * ir sumažina α6β2 * nAChR NAc, o tai rodo, kad šis regionas yra labai tikėtinas kandidatas moduliuoti sacharozės vartojimą. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant patvirtinti numanomą NAc vaidmenį moduliuojant sacharozės vartojimo elgesį kaip nAChR funkciją. Galiausiai, mūsų tyrimas siūlo visiškai naują numanomą gydymo strategiją cukraus suvartojimui mažinti.
Pagalbinė informacija
doi: 10.1371 / journal.pone.0150270.s001
(DOCX)
Padėka
Autoriai norėtų padėkoti Carla Campus už puikią techninę pagalbą atliekant šiuos tyrimus.
Autoriaus įnašai
Sugalvojo ir suprojektavo eksperimentus: MS SEB JH MM MQ. Eksperimentus atliko: MS MQ JH MM OLP VT AB. Išanalizavo duomenis: MS MQ VT AB OLP. Reagentai/medžiagos/analizės įrankiai: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Parašė darbą: MS MQ SEB MM AB JH OLP.
Nuorodos
- 1. KAS. Nutukimas: pasaulinės epidemijos prevencija ir valdymas. PSO konsultacijos ataskaita. Pasaulio sveikatos organizacijos techninių ataskaitų serija. 2000;894:i-xii, 1–253. Epub 2001-03-10. 11234459.
< >3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Kasdienis persivalgymas cukrumi pakartotinai išskiria dopaminą stuburo apvalkale. Neurologijos. 2005;134(3):737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" Žiūrėti straipsnį PubMed / NCBI "Google Scholar" 4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Diferencinis accumbens apvalkalo ir šerdies dopamino aktyvinimas sacharozės sutvirtinimu, kišant nosį ir paspaudžiant svirtį. Elgesio smegenų tyrimai. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Stebėti dopamino perdavimą žiurkės branduolio apvalkale ir šerdyje, kai nustatoma sacharozės paieška. Elgesio smegenų tyrimai. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens apvalkalas ir šerdies dopamino reakcija į sacharozę žiurkėms: atsako atsitiktinumo vaidmuo ir diskriminaciniai / sąlyginiai ženklai. Europos neurologijos žurnalas. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pmid:25645148.7. De Vriesas TJ, Shippenberg TS. Nervų sistemos, kuriomis grindžiama priklausomybė nuo opiatų. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Narkotikai, kuriais piktnaudžiauja žmonės, pirmiausia padidina sinapsinio dopamino koncentraciją laisvai judančių žiurkių mezolimbinėje sistemoje. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmid: 2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psichomotorinių stimuliatorių priklausomybė: nervų sistemos perspektyva. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Atlygis už maistą ir kokainas padidina tarpląstelinį dopamino kiekį branduolyje, matuojant mikrodializės būdu. Gyvosios gamtos mokslai. 1988;42(18):1705–12. pmid: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodializė kaip narkotikų transportavimo stebėjimo metodas: tarpląstelinio kokaino kiekio ir dopamino perpildymo koreliacija žiurkės smegenyse. Neurochemijos žurnalas. 1988;51(4):1314–6. pmid: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronų sistemos, kuriomis grindžiamas elgesys, susijęs su priklausomybe nuo nikotino: nervų grandinės ir molekulinė genetika. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamino mikrodializė nucleus accumbens ūminio ir lėtinio morfino, naloksono nusodinto abstinencijos ir gydymo klonidinu metu. Smegenų tyrimai. 1991;566(1–2):348–50. pmid: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodializės duomenys rodo, kad acetilcholinas, esantis nucleus accumbens, yra susijęs su morfijaus pašalinimu ir jo gydymu klonidinu. Smegenų tyrimai. 1991;561(2):354–6. pmid: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL ir kt. Per didelis cukraus suvartojimas keičia prisijungimą prie dopamino ir mu-opioidų receptorių smegenyse. NeuroReport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Pakartotinė sacharozės prieiga įtakoja dopamino D2 receptorių tankį striatumoje. NeuroReport. 2002;13(12):1575–8. pmid: 12218708; PubMed centrinis PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Į opiatus panašus cukraus poveikis genų ekspresijai žiurkės smegenų atlygio srityse. Smegenų tyrimai Molekuliniai smegenų tyrimai. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmid:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Pakartotinis kokaino vartojimas padidina kappa ir mu, bet ne delta, opioidų receptorių reguliavimą. NeuroReport. 1994;5(13):1613–6. pmid: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Kokaino vartojimo dažnis turi įtakos kokaino sukeltam receptorių pakitimams. Smegenų tyrimai. 2001;900(1):103–9. pmid: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Dopaminerginių receptorių sistemos pokyčiai po lėtinio kokaino vartojimo. Synapse (Niujorkas, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pmid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Kokaino savarankiško vartojimo poveikis dopamino D2 receptoriams reeso beždžionėse. Synapse (Niujorkas, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georgesas F, Stinus L, Blochas B, Le Moine C. Lėtinis morfino poveikis ir spontaniškas pasitraukimas yra susiję su dopamino receptorių ir neuropeptido geno ekspresijos modifikacijomis žiurkės striatumoje. Europos neurologijos žurnalas. 1999;11(2):481–90. pmid: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Vieno ir pakartotinio morfino vartojimo poveikis prodinorfino, proenkefalino ir dopamino D2 receptorių geno ekspresijai pelių smegenyse. Neuropeptidai. 1997;31(1):24–8. pmid: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Padidėjęs D3 dopamino receptorių mRNR žiurkių smegenų dopaminerginiuose ir dopaminoceptiniuose regionuose, reaguojant į morfiną. Smegenų tyrimai Molekuliniai smegenų tyrimai. 2003;111(1–2):74–83. pmid: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfinas keičia preproenkefalino geno ekspresiją. Smegenų tyrimai. 1988;459(2):391–7. pmid: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Padidėjęs mu opioidų receptorių surišimas, nustatytas PET nuo kokaino priklausomiems vyrams, yra susijęs su kokaino troškimu. Gamtos medicina. 1996;2(11):1225–9. pmid: 8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A ir kt. Įrodyta, kad protarpinis, per didelis cukraus vartojimas sukelia endogeninę priklausomybę nuo opioidų. Nutukimo tyrimai. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfinas ir naloksonas, ip arba lokaliai, paveikti tarpląstelinį acetilcholiną stuburo ir prefrontalinėje žievėje. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 1996;53(4):809–16. pmid: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Nikotino ir mekamilamino sukelto abstinencijos poveikis tarpląsteliniam dopaminui ir acetilcholinui žiurkės branduolyje. Psichofarmakologija. 2001;157(1):105–10. pmid: 11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Alkoholiu gydomoms žiurkėms naloksonas sumažina tarpląstelinį dopamino kiekį ir padidina acetilcholino kiekį branduolyje: opioidų nutraukimo įrodymas. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Nuo prognozės klaidos iki paskatos svarbos: mezolimbinis atlygio motyvacijos skaičiavimas. Europos neurologijos žurnalas. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventraliniai blyškieji neuronai koduoja skatinamąją motyvaciją: sustiprinimą mezolimbiniu jautrinimu ir amfetaminu. Europos neurologijos žurnalas. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmid:16307604.33. Wyvel CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetaminas padidina sąlyginį skatinamąjį atlygio dėl sacharozės svarbą: padidina atlygį „noriu“ be didesnio „mėgimo“ ar atsako sustiprinimo. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. pmid: 11050134.34. Wyvel CL, Berridge KC. Skatinamasis jautrumas dėl ankstesnio amfetamino poveikio: padidėjęs užuominos sukeltas „norėjimas“ gauti atlygį už sacharozę. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. pmid: 11567074.35. Kenis PJ. Įprasti ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai nutukimo ir priklausomybės nuo narkotikų srityje. Gamtos apžvalgos Neurologijos. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Priklausomybės nuo cukraus įrodymai: elgsenos ir neurocheminis pertrūkio, per didelio cukraus vartojimo poveikis. Neurologijos ir biologinio elgesio apžvalgos. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Cholinerginis mezolimbinės dopamino funkcijos ir atlygio moduliavimas. Fiziologija ir elgesys. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincentas MY, Glick SD. 18-metoksikoronaridino poveikis grelino sukeltam sacharozės suvartojimo padidėjimui ir susikaupusiam dopamino pertekliui žiurkių patelėms. Psichofarmakologija. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB ir kt. Struktūriniai skirtumai lemia santykinį nikotino junginių selektyvumą natūraliems alfa 4 beta 2*-, alfa 6 beta 2*-, alfa 3 beta 4*- ir alfa 7-nikotino acetilcholino receptoriams. Neurofarmakologija. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Vareniklinas yra dalinis alfa4beta2 agonistas ir pilnas alfa7 neuronų nikotino receptorių agonistas. Molekulinė farmakologija. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniklinas: pirmosios eilės gydymo būdas mesti rūkyti. Klinikiniai vaistai. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Vareniklinas, alfa4beta2 nikotino acetilcholino receptorių dalinis agonistas, selektyviai mažina etanolio suvartojimą ir jo siekimą. Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA ir kt. Alfa4beta2 nikotino acetilcholino receptorių dalinio agonisto vareniklino, veiksmingos pagalbos metant rūkyti, farmakologinis profilis. Neurofarmakologija. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT ir kt. Ikiklinikinės alfa4beta2 nikotino acetilcholino receptorių dalinių agonistų vareniklino, citizino ir dianiklino savybės lemia klinikinį nikotino priklausomybės veiksmingumą. Britų farmakologijos žurnalas. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Išmintingas RA. Savanoriškas etanolio vartojimas žiurkėms po etanolio poveikio įvairiais grafikais. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. pmid: 4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Nuo dozės priklausomas ir ilgalaikis vareniklino poveikis dopamino D2/3 receptorių prieinamumui žiurkėms. Europos neuropsichofarmakologija: Europos neuropsichofarmakologijos koledžo žurnalas. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Vareniklino ir mekamilamino poveikis nikotino sąlygotos vietos pirmenybės įgijimui, išraiškai ir atkūrimui, naudojant vaistų pradžią žiurkėms. Naunyn-Schmiedeberg farmakologijos archyvas. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Nikotino antagonistas mekamilaminas pirmiausia slopina kokainą, palyginti su. žiurkių savarankiškas maisto vartojimas. Fiziologija ir elgesys. 2000;71(5):565–70. pmid: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Lenkija RE, Pechnick RN. Nikotino ieškančio elgesio atkūrimas su vaistais susijusiais dirgikliais po išnykimo žiurkėms. Psichofarmakologija. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonskis W. Cytizinas priklausomybei nuo nikotino gydyti: nuo molekulės iki terapinio veiksmingumo. Farmakologinės ataskaitos: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. pmid: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J ir kt. Cytizinas slopina fenitoino ir lamotrigino prieštraukulinį poveikį pelėms. Farmakologinės ataskaitos: PR. 2013;65(1):195–200. pmid: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Diferenciniai nikotino receptorių alfa6 ir beta3 subvienetų pasiuntinių RNR pokyčiai beždžionių substantia nigra po nigrostrialinės degeneracijos. Neurologija. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. pmid: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. 125I-alfa-konotoksino MII surišimo vietų pažeidžiamumas beždžionių nigrostrialiniam pažeidimui. The Journal of Neurscience: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. pmid: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R ir kt. Su pertraukomis prieiga prie 20% etanolio sukelia didelį etanolio suvartojimą Long-Evans ir Wistar žiurkėms. Alkoholizmas, klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alpha}6{beta}2* ir {alpha}4{beta}2* Nikotino acetilcholino receptoriai kaip vaistai nuo Parkinsono ligos. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Vareniklinas sumažina etanolio suvartojimą ir padidina dopamino išsiskyrimą per neuronų nikotino acetilcholino receptorius, esančius branduolyje. Britų farmakologijos žurnalas. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid: 24628360.{C}{C}{C}57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Šėrimo ir gėrimo poveikis acetilcholino išsiskyrimui laisvai besielgiančių žiurkių branduolyje, striatum ir hipokampe. Neurochemijos žurnalas. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. pmid: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharozės fiktyvus maitinimas pagal besaikį grafiką pakartotinai išskiria dopaminą ir pašalina acetilcholino sotumo reakciją. Neurologija. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamino ir acetilcholino pusiausvyros požiūriu ir vengiant. Dabartinė nuomonė apie farmakologiją. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetilcholino ir dopamino pusiausvyros hipotezė striatumoje: atnaujinimas. Tarptautinė geriatrija ir gerontologija. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Skiriamasis sisteminės cholinerginių receptorių blokados poveikis Pavlovo paskatų motyvacijai ir į tikslą nukreiptų veiksmų atrankai. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos neuropsichofarmakologijos koledžo leidinys. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N ir kt. Mekamilamino įtaka etanolio ir sacharozės savarankiškam vartojimui. Neurofarmakologija. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M ir kt. Grelinas sustiprina nikotino sukeltą dopamino išsiskyrimą žiurkės striatumoje. Tarptautinė neurochemija. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahmanas S. Lobelinas ir citizinas sumažina savanorišką etanolio gėrimo elgesį C57BL/6J pelių patinuose. Neuropsihofarmakologijos ir biologinės psichiatrijos pažanga. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Alfa 4 beta 2 nikotino acetilcholino receptorių dalinio agonisto biotransformacijos skirtumai: skirtingų gliukuronido metabolitų poveikis bendram junginio pasiskirstymui. Vaistų metabolizmas ir dispozicija: cheminių medžiagų biologinis likimas. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Galimi mekamilamino ir jo stereoizomerų terapiniai panaudojimai. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 2013; 108: 28-43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahmanas S, Engleman EA, Bell RL. Nikotino receptorių moduliavimas priklausomybei nuo alkoholio ir narkotikų gydyti. Neurologijos ribos. 2014; 8: 426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Vareniklino poveikis ūminiam ir pakartotiniam lokomotoriniam atsakui į nikotiną žiurkėms. Synapse (Niujorkas, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pmid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Vareniklino poveikis nikotino sukelto elgesio jautrinimo ir kryžminio jautrinimo vystymuisi ir raiškai žiurkėms. Priklausomybės biologija. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Vareniklinas ir citizinas sumažina į disforiją panašią būseną, susijusią su spontanišku nikotino pasitraukimu žiurkėms. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos neuropsichofarmakologijos koledžo leidinys. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Delta-opioidinių receptorių desensibilizacija branduolio branduolyje nikotino pašalinimo metu. Psichofarmakologija (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Nikotino acetilcholino receptorių desensibilizacija kaip vaistų kūrimo strategija. J Pharmacol Exp Ten. 2009;328(2):364–70. pmid: 19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Tai nėra „arba/arba“: nikotino acetilcholino receptorių aktyvinimas ir jautrumo mažinimas prisideda prie elgesio, susijusio su priklausomybe nuo nikotino ir nuotaikos. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. pmid: 18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Priklausomybės nuo nikotino neuroniniai tinklai. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA ir kt. Analgetinis poveikis, kurį sukelia neuronų nikotino acetilcholino receptorių agonistai: koreliacija su alfa4beta2* receptorių desensibilizacija. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pmid:23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotino receptoriai ir depresija: cholinerginės hipotezės peržiūra ir peržiūra. "Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. Lėtinis išankstinis gydymas nikotinu yra pakankamas, kad sureguliuotų alfa4* nikotino receptorius ir padidėtų geriamojo nikotino vartojimas pelėms. BMC neurologija. 2014; 15: 89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I ir kt. Po lėtinio nikotino vartojimo sumažėja striatalinis dopamino perdavimas, kai sumažėja alfa6-nikotino receptorių kontrolė branduolio branduolyje. Europos neurologijos žurnalas. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pmid:23841846.79. Perezas XA, McIntosh JM, Quik M. Ilgalaikis gydymas nikotinu sumažina alfa6beta2* nikotino receptorių ekspresiją ir funkciją nucleus accumbens. Neurochemijos žurnalas. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Alfa4 ir alfa6 turinčių nikotino receptorių vaidmuo įsigyjant ir palaikant savarankišką nikotino vartojimą. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiamas elgesys, susijęs su priklausomybe nuo nikotino. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotino receptoriai priklausomybės keliuose. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Atlygis, priklausomybė, atsiribojimas nuo nikotino. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Alfa6 nikotino receptorių vaidmuo CNS dopaminerginėje funkcijoje: priklausomybės ir neurologinių sutrikimų reikšmė. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J ir kt. „Valgymo priklausomybė“, o ne „priklausomybė nuo maisto“, geriau atspindi priklausomybę sukeliantį valgymo elgesį. Neurologijos ir biologinio elgesio apžvalgos. 2014; 47: 295-306.
- 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Dietinis cukrus ir kūno svoris: sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų ir kohortinių tyrimų apžvalga ir metaanalizės. BMJ (klinikinių tyrimų leid.). 2013;346:e7492. Epub 2013-01-17. doi: 10.1136/bmj.e7492 pmid: 23321486.
;
