Nutukimas ir priklausomybė: neurobiologiniai sutapimai. (2012) Nora Volkow

• Priklausomybė;
• dopamino;
• nutukimas;
• prefrontalinė žievė

Santrauka

Atrodo, kad narkomanija ir nutukimas turi keletą savybių. Abu jie gali būti apibūdinami kaip sutrikimai, kai tam tikros rūšies atlygio (maisto ar narkotikų) skiriamoji geba yra perdėta, palyginti su kitų atlygiu. Tiek vaistai, tiek maistas turi stiprų sustiprinamąjį poveikį, kurį iš dalies lemia staigus dopamino padidėjimas smegenų atlygio centruose. Staigus dopamino padidėjimas pažeidžiamiems asmenims gali pakeisti smegenų homeostatinės kontrolės mechanizmus. Šios paralelės sukėlė susidomėjimą suprasti bendras priklausomybės ir nutukimo silpnybes.

Numatoma, kad jie taip pat sukėlė karštą diskusiją. Konkrečiai, smegenų vaizdavimo tyrimai pradeda atskleisti bendrus bruožus tarp šių dviejų sąlygų ir apibūdina kai kuriuos sutampančius smegenų kontūrus, kurių disfunkcijos gali būti stebimų trūkumų pagrindas.

Kartu gauti rezultatai rodo, kad tiek nutukę, tiek priklausomi nuo narkotikų asmenys kenčia nuo dopaminerginių takų sutrikimų, reguliuojančių neuronines sistemas, susijusias ne tik su atlygio jautrumu ir skatinamuoju motyvavimu, bet ir su kondicionavimu, savikontrole, streso reaktyvumu ir sąveikumu.

Tuo pačiu metu tyrimai taip pat atskleidžia skirtumus tarp jų, kurie pagrindinį vaidmenį atlieka periferinių signalų, susijusių su homeostatine kontrole, svarba maisto suvartojimui. Čia mes sutelkiame dėmesį į bendrus nutukimo ir priklausomybės neurobiologinius substratus.

fonas

Piktnaudžiavimo narkotikai patenka į neuronų mechanizmus, kurie moduliuoja maisto vartojimą, todėl nenuostabu, kad neuronų mechanizmai sutampa su kontrolės praradimu ir pernelyg dideliu vartojimu maisto produktuose, pastebimuose nutukime ir kompulsiniame suvartojime. priklausomybės nuo narkotikų.

Šių dviejų patologijų centrinė dalis yra smegenų dopamino (DA) takų sutrikimas, kuris moduliuoja elgesio atsaką į aplinkos stimuliavimą.i. Dopamino neuronai gyvena vidurio smegenų branduoliuose (ventraliniame tegmentiniame rajone arba VTA ir substia nigra pars compacta arba SN), kurie projektuoja striatą (branduolį accumbens arba NAc ir dorsal striatum), limbinius (amygdala ir hipokampus) ir žievės regionus (prefrontalinę žievę, cingulate gyrus, laikinas polius) ir moduliuoti pastangų motyvaciją ir tvarumą, reikalingą išlikimui reikalingam elgesiui pasiekti. To pasiekti savo funkcijas, DA neuronai gauna projekcijas iš smegenų regionų, susijusių su autonominiais atsakais (pvz., hipotalamu, smegenų kamienu), atmintimi (hipokampu), emociniu reaktyvumu (amygdala), arousal (talamus) ir pažinimo kontrole (prefrontaline žieve ir cinguliacija) per didžiulį neurotransmiterių ir peptidų masyvas.

Taigi nenuostabu, kad neurotransmiteriai, susiję su vaistų ieškojimu, taip pat yra susiję su maisto vartojimu, ir atvirkščiai, kad maisto vartojimą reguliuojantieji peptidai taip pat turi įtakos stiprinančiam vaistų poveikiui. (Lentelės 1 ir 2). Tačiau, priešingai nei vaistai, kurių veikimą lemia jų tiesioginis farmakologinis poveikis smegenų atlygio DA kelyje (NAc ir ventral pallidum), valgymo elgesio reguliavimas ir atitinkamai reakcija į maistą yra moduliuojami keliais periferiniais ir centriniais mechanizmais, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai perduoda informaciją į smegenų DA atlygio kelią su ypatingu hipotalamo vaidmeniu (XNUMX pav.) 1).

Periferiniai signalai apima peptidus ir hormonus (pvz., Leptiną, insuliną, cholecistokininą arba CCK, naviko nekrozės faktorių-α), bet taip pat ir maistines medžiagas (pvz., Cukrus ir lipidai), kurie yra transportuojami per nervų nervo afferentai į branduolį ir tiesiogiai per receptorius, esančius hipotalamoje ir kituose autonominiuose ir limbiniuose smegenų regionuose. Šie daugialypiai signalizacijos keliai užtikrina, kad maistas būtų suvartojamas, kai reikia, net jei bet kuris iš šių nereikalingų mechanizmų nepavyksta. Tačiau kai kuriems asmenims (tiek žmonėms, tiek ir laboratoriniams gyvūnams), pakartotinai patekus į labai skanius maisto produktus, galiausiai gali būti viršijami slopinantys procesai, kurie signalizuoja sotumu ir pradeda priverstinai sunaudoti didelius maisto kiekius, nepaisant pernelyg didelio maisto kiekio ir netgi pasipriešinimo šiuo elgesiu žmonių atveju. Šis kontrolės praradimas ir kompulsinis maisto suvartojimo modelis primena priklausomybės nuo narkotikų vartojimo modelius ir sukėlė nutukimo apibūdinimą kaip „priklausomybės nuo maisto“ formą. [1].

Smegenų DA apdovanojimo schema, kuri moduliuoja atsakymus į aplinką, padidina tikimybę, kad elgesys, kuris jį suaktyvina (maisto vartojimas ar narkotikų vartojimas), bus kartojamas, kai susiduria su tuo pačiu stiprintuvu (konkrečiu maistu ar vaistu). DA atlyginimo grandinės sutrikimas buvo susijęs su kontrolės praradimu, kurį mato ir priklausomybė, ir nutukimas [2], nors fiziologiniai mechanizmai, kurie sutrikdo DA striatūros grandinių funkciją, įskaitant tuos, kurie susiję su atlygiu (ventraliniu striatumu) ir įpročiu (dorsal striatum), yra aiškūs skirtumai [3]. Be to, savikontrolė ir kompulsinis vartojimas (tiek maisto, tiek vaistų) vyksta matmenų kontinuume, kurį stipriai veikia kontekstas, kuris gali pereiti nuo visiškos kontrolės iki jokios kontrolės. Tai, kad tas pats asmuo gali geriau kontroliuoti tam tikras aplinkybes nei kitose, rodo, kad tai yra dinamiški ir lankstūs procesai smegenyse. Būtent tada, kai šie modeliai (kontrolės praradimas ir kompulsinis vartojimas) tampa standūs ir diktuoja individo elgesį ir pasirinkimą, nepaisant neigiamų pasekmių, galima remtis patologine priklausomybės samprata. Tačiau, kaip ir dauguma žmonių, kurie vartoja narkotikus, nėra priklausomi, dauguma žmonių, kurie valgo pernelyg daug, išlaiko kontrolę savo maisto suvartojimui kai kuriais atvejais, bet ne kituose.

Tačiau diskusijos dėl to, ar nutukimas atspindi „priklausomybę nuo maisto“, neatsižvelgia į šių dviejų sutrikimų matmenį.

Pasiūlymai taip pat buvo skirti narkomanijos modeliavimui kaip infekcinei ligai [4, 5], kurie yra naudingi analizuojant socialinius, epidemiologinius ir ekonominius komponentus [4, 6] bet veda prie minties, kad vaistai yra kaip infekciniai agentai ir kad priklausomybė gali būti išspręsta naikinant narkotikus. Tai yra įsitikinimas, kad atsikratyti skanių maisto produktų išspręstų „maisto priklausomybę“. Tačiau į šį orientuotą į agentą orientuotą sistemą susiduriama su dabartiniu mūsų supratimu apie vaistus (ir kitus elgesio modelius, įskaitant netvarkingą valgyti), kaip didžiulės ir nevienalytės „trigerių“ šeimos dalį, galinčią atskleisti tinkamu ( aplinkos) aplinkybes, pagrindinį (biologinį) pažeidžiamumą.

Galiausiai šią diskusiją dar labiau apsunkina pats žodis „priklausomybė“, kuri sukelia stigmą, susijusią su charakterio trūkumu, todėl sunku praeiti savo neigiamus reiškinius. Čia mes siūlome poziciją, kurioje pripažįstamas faktas, kad šios dvi ligos turi neurobiologinius procesus, kurie, sutrikus, gali sukelti priverstinį vartojimą ir valdymo praradimą matmenų tęstinume, kartu įtraukiant unikalius neurobiologinius procesus (XNUMX pav.). 2). Pateikiame pagrindinius įrodymus įvairiais fenomenologiniais lygiais dėl bendrų neurobiologinių substratų.  

Didžiausias noras ieškoti ir vartoti narkotikus yra vienas iš priklausomybės požymių. Daugiadisciplininiai tyrimai sieja tokius galingus troškimus su adaptacijomis smegenų grandinėje, kuri yra atsakinga už atlygio ir mokymosi sąlygotų asociacijų, kurios skatina įpročius ir automatinį elgesį, numatymą ir vertinimą [7]. Tuo pat metu yra sutrikimų grandinėse, susijusiose su savikontrole ir sprendimų priėmimu, interoception ir nuotaikų bei streso reguliavimu [8]. Šis funkcinis priklausomybės modelis taip pat gali būti naudojamas suprasti, kodėl šiek tiek nutukusiems asmenims sunku tinkamai reguliuoti jų kalorijų kiekį ir palaikyti energijos homeostazę. Svarbu paminėti, kad paprastumo sumetimais mes naudojame „nutukimą“, nes ši dimensijų analizė apima ir nutukusius asmenis, kenčiančius nuo kitų valgymo sutrikimų (pvz., Mitybos sutrikimas [BED]). ir anoreksija nervosa) [9, 10], kurie taip pat gali sukelti atlyginimų ir savikontrolės grandinių disbalansą.

Valgomojo elgesio evoliuciją lėmė poreikis pasiekti išgyvenimui reikalingą energijos homeostazę, kurią formavo sudėtingi reguliavimo mechanizmai, apimantys centrinę (pvz., Hipotalamą) ir periferines (pvz., Skrandžio, virškinimo trakto, riebalinio audinio) struktūras. Dauguma skirtumų tarp priklausomybės ir nutukimo patofiziologijų atsiranda dėl to, kad yra sutrikimų šiame reguliavimo lygmenyje, būtent energijos homeostazėje. Tačiau šėrimo elgesį taip pat įtakoja kitas reguliavimo sluoksnis, kuris apima apdovanojimų apdorojimą DA signalais ir jo gebėjimą sąlygoti su maistu susijusius stimulus, kurie paskatins atitinkamo maisto norą. Moksliniai tyrimai atskleidžia aukštą komunikacijos lygį tarp šių dviejų reguliavimo procesų, todėl linija tarp homeostatinio ir hedoninio maitinimo elgesio kontrolės tampa vis labiau neryški (Lentelės 1 ir 2). Geras pavyzdys yra nauji genetiniai, farmakologiniai ir neuromedualiniai įrodymai, rodantys tiesioginį tam tikrų peptidinių hormonų (pvz., Peptido YY [PYY], grelino ir leptino) poveikį DA-moduliuojamiems regionams, įskaitant tuos, kurie dalyvauja atlyginimuose (VTA, NAc ir ventral pallidum), savikontrolė (prefrontalinės kortikos), interoception (cingulate, insula), emocijos (amygdala), įpročiai ir rutinos (dorsal striatum) ir mokymosi atmintis (hipokampas) [11].

Dopaminas smegenų tinklų centre, tarpininkaujant reaktyvumui į aplinkos stimulus

Beveik kiekviena sudėtinga sistema remiasi labai organizuotu tinklu, kuris tarp efektyvaus kompromiso tarp efektyvumo, patikimumo ir evoliucionalumo. Pažymėta, kad tokių tinklų nuspėjamumo pažeidimų tyrimas suteikia geriausių būdų suprasti ligos patogenezę [12]. Dažniausiai šie tinklai yra išdėstyti sluoksniuotoje architektūroje, kuri dažnai vadinama „lanku kaklaraiščiu“. [12], kai daugelio potencialių įėjimų susiaurėjęs piltuvas susilieja į santykinai nedidelį skaičių procesų, prieš vėl išnykdamas į įvairius išėjimus. Valgymo elgsena yra puikus šios architektūros pavyzdys, kai pagumburis įsitaiso metabolinės grandinės „mazge“ (XNUMX pav.). 3a) ir DA keliai sugeria reakcijos į svarbiausius išorinius dirgiklius (įskaitant vaistus ir maistą) ir vidinius signalus (įskaitant hipotalamio signalus ir hormonus, tokius kaip leptinas ir insulinas), „mazgą“. 3b). Kadangi vidutinio smegenų DA neuronai (tiek VTA, tiek SN) organizuoja atitinkamus elgsenos atsakus į daugybę išorinių ir vidinių stimulų, jie yra kritinis „mazgas“, kurio pažeidžiamumai turi grįsti disfunkcinius atsakymus į platų įėjimų, įskaitant narkotikus ir maisto atlygis.

Dopamino vaidmuo ūmaus atlygio už narkotikus ir maistą

Piktnaudžiavimas narkotikais veikia skirtingais mechanizmais, naudodamasis atlyginimų ir papildomomis grandinėmis; tačiau jie visi sukelia aštrių DA padidėjimų NAc. Įdomu tai, kad buvo sukaupta įrodymų, kad panašūs dopaminerginiai atsakai yra susiję su maisto atlygiu ir kad šie mechanizmai gali turėti įtakos pernelyg dideliam maisto vartojimui ir nutukimui. Yra gerai žinoma, kad tam tikri maisto produktai, ypač turintys daug cukraus ir riebalų, yra labai naudingi [13] air gali sukelti priklausomybę panašų elgesį laboratoriniuose gyvūnuose [14, 15]. Tačiau atsakas į maisto produktus žmonėms yra daug sudėtingesnis, o ne tik jo skonio, bet ir jo prieinamumoty (apribojimų ir persivalgymo modeliai, vadinami valgymo topografija) [16]), jo vizualinis patrauklumas, ekonomika ir paskatos (pvz., „super dydžio“ pasiūlymai, sodos deriniai), valgyklos socialinė rutina, alternatyvus sutvirtinimas ir reklama [17].

Kalorijų turintys maisto produktai gali skatinti per daug valgyti (ty valgyti, kurie yra atsieti nuo energetinių poreikių) ir paskatinti mokytis susieti stimulą ir atlygį (kondicionavimas). Ievoliuciniais terminais ši skanių maisto produktų savybė buvo naudinga tokiose aplinkose, kur maisto šaltiniai buvo riboti ir (arba) nepatikimi, nes užtikrino, kad maistas buvo suvalgytas, kai tik buvo, todėl energija ateityje gali būti laikoma organizme (kaip riebalai).. Tačiau tokiose visuomenėse kaip mūsų, kur maistas yra gausus ir visur, šis pritaikymas tapo pavojinga atsakomybe.

Keletas neuromediatorių, įskaitant DA, kanabinoidus, opioidus, gama-amino sviesto rūgštį (GABA) ir serotoniną, taip pat hormonus ir neuropeptidus, susijusius su homeostatiniu maisto vartojimo reguliavimu, tokius kaip insulinas, oreksinas, leptinas, grelinas, PYY, į gliukagoną panašus peptidas -1 (GLP-1) buvo susiję su naudingu maisto ir narkotikų poveikiu (XNUMX lentelės) 1 ir 2) [18-21]. Iš jų DA buvo kruopščiai ištirtas ir geriausiai apibūdintas. Eksperimentai su graužikais parodė, kad, pirmą kartą veikiant maistui, DA neuronų deginimas VTA padidėja didėjant DA išskyrimui NAc. [22]. Tčia taip pat yra daug įrodymų, kad periferiniai signalai, kurie keičia maisto suvartojimą, iš dalies daro hipotalinį signalizavimą į VTA, bet taip pat ir jų tiesioginį poveikį VTA DA mezo-akumbenams ir mezo-limbiniams keliams. Orexigeniniai peptidai / hormonai padidina VTA DA ląstelių aktyvumą ir didina DA išskyrimą NAc (pagrindinis VTA DA neuronų taikinys), kai yra veikiami maisto stimulai, o anoreksijos slopina DA šaudymą ir sumažina DA išskyrimą [23]. Be to, neuronai VTA ir / arba NAc ekspresuoja GLP-1 [24, 25], ghrelinas [26, 27], leptinas [28, 29], insulinas [30], oreksinas [31] ir melanokortino receptorius [32]. Taigi nenuostabu, kad vis daugiau tyrimų skelbia, kad šie hormonai / peptidai gali moduliuoti naudingą piktnaudžiavimo narkotikais poveikį (lentelė) 1), kuris taip pat atitinka sumažėjusio atsako į vaistų atlygį rezultatus nutukimo modeliuose [33, 34]. AšŽmonės pranešė apie atvirkštinį ryšį tarp kūno masės indekso (KMI) ir neseniai vartoto narkotikų vartojimo [35] ir tarp nutukimo ir mažesnės cheminės medžiagos vartojimo sutrikimų rizikos [36]. Iš tiesų, nutukę asmenys rodo mažesnį nikotino kiekį [37] ir marihuanos piktnaudžiavimas [38] nei nutukę asmenys. Be to, lygiagrečios intervencijos, kurios mažina KMI ir mažina insulino ir leptino koncentraciją plazmoje, padidina jautrumą psichostimuliatoriams. [39]. Tai atitinka ikiklinikinį [40] ir klinikiniai [41] tyrimai, rodantys dinaminius ryšius tarp neuroendokrininių hormonų (pvz., insulino, leptino, ghrelino) pokyčių, kuriuos sukelia maisto apribojimas ir smegenų DA signalizacija, ir pastarųjų pranešimų apie priklausomybę sukeliančios asmenybės ir maladaptyvaus valgymo elgesio ryšį po bariatrinės chirurgijos. [42, 43]. Kartu šie rezultatai rodo, kad maistas ir vaistai gali konkuruoti dėl persidengiančių atlygio mechanizmų.

Smegenų vaizdavimo tyrimai pradeda teikti svarbius patarimus apie tokį sutampančią funkcinę grandinę. Pavyzdžiui, sveikų, normalaus svorio žmonių, nurijus geriamąjį maistą, išsiskyrė DA į striatumą proporcingai valgio malonumui. [44], o maisto stimulai aktyvina smegenų sritis, kurios yra smegenų atlygio grandinės dalis [45]. Pastaruoju metu buvo pranešta apie tai, kad sveikų savanorių savanoriai aktyviai įsijungia, kai gaunama pieno kokteilis, ir kad dažnas ledų vartojimas nulemia striatų atsakymus [46]. Kiti vaizdavimo tyrimai taip pat parodė, kad, atsižvelgiant į laboratorinių gyvūnų duomenis, anoreksijos peptidai (pvz., Insulinas, leptinas, PYY) mažina smegenų atlygio sistemos jautrumą maisto produktams, o oreksigeniniai (pvz., Ghrelinas) padidina jo poveikį (žr. [47]).

Tačiau, kaip ir narkotikų ir priklausomybės atveju, maisto sukeliamas striatalų DA padidėjimas vien negali paaiškinti skirtumo tarp normalaus maisto vartojimo ir pernelyg didelio priverstinio maisto vartojimo, nes šie atsakai yra sveiki asmenys, kurie nevalgo per daug. Taigi, tikėtina, kad pasroviui pritaikytos adaptacijos praranda kontrolę maisto suvartojimo atžvilgiu, kaip ir vartojant narkotikus.

Perėjimas prie kompulsinio vartojimo

Dopamino vaidmuo stiprinant yra sudėtingesnis nei vien hedoninio malonumo kodavimas. Tiksliau, dirgikliai, sukeliantys greitą ir didelį DA padidėjimą, sukelia sąlyginius atsakus ir skatina motyvaciją juos įsigyti [48]. Tai svarbu, nes dėka kondicionavimo, neutralūs stimulai, susiję su regeneratoriumi (nesvarbu, ar tai yra natūralus ar vaistinis preparatas), įgyja gebėjimą didinti DA striatume (įskaitant NAc), tikintis atlygio. taip skatinant stiprią motyvaciją atlikti ir palaikyti elgesį, reikalingą narkotikams ieškoti ar ieškoti maisto [48]. Taigi, kai įvyko kondicionavimas, DA signalai veikia kaip atlygio prognozuotojas [49], paskatinti gyvūną elgtis taip, kad būtų sunaudojama tikėtina nauda (vaistas ar maistas). Iš ikiklinikinių tyrimų taip pat matyti, kad laipsniškai didėja DA padidėjimas nuo NAc iki nugaros striatumo, kuris pasireiškia tiek maistui, tiek vaistams. Konkrečiai kalbant, kadangi natūraliai naudingi nauji stimulai verčia striatumo ventralinius regionus (NAc), pakartotinai veikdami, užuominas, susijusias su atlygiu, paskatina DA padidėjimą stiatumo nugaros regionuose. [50]. Šis perėjimas sutampa su pradiniu VTA dalyvavimu ir vis didesniu SN ir su juo susijusio dorso-striatų-žievės tinklo įsitraukimu su konsoliduotais atsakymais ir rutina.

Dideli glutamaterginiai afferentai į DA neuronus iš regionų, dalyvaujančių jutimo (insulos ar pirminio skonio žievės), homeostatinio (hipotalamo), atlygio (NAc ir ventral pallidum), emocinių (amygdala ir hipokampų) ir multimodalinių (orbitofrontalinių žievių [OFC]) apdorojime informacijos apie atributiką suteikimas), moduliuoti jų veiklą atsakant į atlygį ir sąlyginius užuominas [51]. Panašiai glutamaterginės projekcijos į hipotalamą yra susijusios su neuroplastiniais pokyčiais, kurie seka nevalgius ir palengvina maitinimą [52]. Už atlygio tinklą, amygdalos ir OFC projekcijos į DA neuronus ir NAc dalyvauja sąlyginiuose atsakuose į maistą [53] narkotikus [54, 55]. AšTyrimo rezultatai parodė, kad kai vyrų, kuriems nebuvo nutukę, buvo paprašyta slopinti jų troškimą maistui, kai jie buvo veikiami maisto produktų ženklais, jie parodė sumažėjusį metabolinį aktyvumą amygdaloje ir OFC (taip pat hipokampe), insuloje ir striatume, ir OFC sumažėjimas buvo susijęs su maisto troškimų sumažėjimu [56]. Panašus metabolinio aktyvumo slopinimas OFC (taip pat ir NAc) buvo pastebėtas piktnaudžiavusiems kokaino vartojantiems pacientams, kai jie buvo paprašyti slopinti narkotikų troškimą, kai jie susiduria su kokaino užuominomis [57].

Šiame kontekste reikėtų paminėti, kad, lyginant su maisto ženklais, narkotikų užuominos yra galingesnės pasikartojančios elgsenos priežastys po abstinencijos laikotarpio, bent jau tuo atveju, kai gyvūnai, kurie nebuvo maisto produktai, buvo atimti [58]. Be to, išnykus, sustiprintas elgesys su narkotikais yra daug jautresnis streso sukeltam atstatymui, nei sustiprintas elgesys su maistu [58].

Tačiau šis skirtumas yra vienas iš laipsnių, o ne principų. Iš tiesų, stresas susijęs ne tik su padidėjusiu skanių maisto produktų vartojimu ir svorio padidėjimu, bet ir ūminis stresas taip pat atskleidžia stiprią koreliaciją tarp KMI ir potencialiai aktyvuotos reakcijos į pieno kokteilio vartojimą OFC. [59]- smegenų sritis, kuri prisideda prie svarbos ir motyvacijos kodavimo. Atsakymų į maisto ženklus priklausomybė nuo mitybos būklės [60, 61] pabrėžia homeostatinio tinklo vaidmenį kontroliuojant atlygio tinklą, kuris savo ruožtu taip pat veikia stresą apdorojančius neuroninius kelius.

Disfunkcijos poveikis savikontrolei

Žodžiu sąlygotas potraukis neatsiras taip žalingas, jei jis nebūtų susijęs su didėjančiu smegenų gebėjimo slopinti netinkamą elgesį trūkumu. Iš tiesų, gebėjimas slopinti prepotentinius atsakus ir vykdyti savikontrolę, būtinai prisideda prie asmens gebėjimo išvengti pernelyg didelio elgesio, pavyzdžiui, narkotikų vartojimo ar valgymo per sotumo tašką, ir taip padidinti jo pažeidžiamumą priklausomybei ( ar nutukimas) [62, 63].

Pozitrono emisijos tomografijos (PET) tyrimai atskleidė reikšmingą dopamino 2 receptorių (D2R) kiekio sumažėjimą priklausomiems pacientams, kurie tęsiasi praėjus mėnesiams po užsitęsusio detoksikacijos. (peržiūrėta 2008 m [64]). Panašiai, ikiklinikiniai tyrimai su graužikais ir nežmoginiais primatais parodė, kad pakartotinė vaisto ekspozicija yra susijusi su striatų D2R koncentracijos sumažėjimu ir D2R signalizacija. [65-67]. Striatume D2R tarpininkauja signalizacijai striatų netiesioginiame kelyje, kuris moduliuoja priekinius žievės regionus; ir jų reguliavimas sumažina jautrumą narkotikų poveikiui gyvūnų modeliuose [68], o jų reguliavimas trukdo narkotikų vartojimui [69, 70]. Be to, striatalo D2R slopinimas arba D1R ekspresuojančių striatų neuronų aktyvavimas (kuris tarpininkauja signalizacijai striatų tiesioginiame kelyje) padidina jautrumą narkotikų naudingam poveikiui [71-73]. Tačiau reikia ištirti, kokiu mastu yra panašių priešingų reguliavimo procesų, susijusių su tiesioginiu ir netiesioginiu maisto vartojimu.

IŽmonėms, priklausomiems nuo narkotikų, striatalo D2R sumažėjimas yra susijęs su sumažėjusiu prefrontalinių regionų, OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) ir dorsolaterinio prefrono žievės (DLPFC) aktyvumu. [67, 74, 75]. Tiek, kiek OFC, ACC ir DLPFC yra susiję su atributų priskyrimu, slopinančia kontrolė / emocijų reguliavimu ir sprendimų priėmimu, buvo teigiama, kad jų netinkamas reguliavimas D2R tarpininkaujant DA signalizacijai priklausomiems subjektams gali padėti sustiprinti vaistų motyvacinę vertę jų elgesyje ir praradus narkotikų vartojimo kontrolę. [62]. Be to, kadangi OFC ir ACC sutrikimai yra susiję su kompulsiniu elgesiu ir impulsyvumu, DA sutrikusi šių regionų moduliacija greičiausiai prisidės prie priverstinio ir impulsyvaus narkotikų vartojimo, pastebimo priklausomybės atvejais. [76].

Atvirkštinis scenarijus priklausytų nuo jau esamo pažeidžiamumo narkotikų vartojimui prefrontaliniuose regionuose, o tai gali dar labiau pablogėti dėl pakartotinio narkotikų vartojimo sukeltų striatalų D2R mažėjimo. Iš tiesų, tyrimas atliktas tiems asmenims, kurie, nepaisant didelės alkoholizmo rizikos (teigiama alkoholizmo šeimos istorija), nebuvo alkoholikai, parodė didesnį nei įprastą striatalų D2R prieinamumą, kuris buvo susijęs su normaliu metabolizmu OFC, ACC ir DLPFC [77]. Tai rodo, kad tiems, kuriems gresia alkoholizmas, normali prefroninė funkcija buvo susieta su sustiprintu striatalu D2R signalizavimu, kuris savo ruožtu galėjo apsaugoti juos nuo piktnaudžiavimo alkoholiu. Įdomu tai, kad neseniai atliktas tyrimas dėl brolių ir seserų nesutinka su jų priklausomybe nuo stimuliuojančių vaistų [78] parodė OFC morfologijos smegenų skirtumus, kurie priklausomi nuo brolio gimdytojams buvo žymiai mažesni nei kontroliniuose tyrimuose, o ne priklausomuose broliuose ir seseryse OFC nesiskyrė nuo kontrolinių grupių. [79].

Taip pat aptikta nereguliuojamų D2R striatų signalizavimo įrodymų tarp nutukusių asmenų. Ir ikiklinikiniai, ir klinikiniai tyrimai parodė, kad sumažėjo striatalo D2R, kuris per NAc yra susijęs su atlygiu ir per nugaros striatumą, nustatant nutukimo įpročius ir rutiną [80-82]. Iki šiol vienas tyrimas, kurio metu nepavyko nustatyti statistiškai reikšmingo striatų D2R sumažėjimo tarp nutukusių asmenų ir nekontroliuojamų kontrolinių preparatų. [83], gali būti trukdoma dėl mažos statistinės galios (n  = 5 / grupė). Svarbu pabrėžti, kad nors šie tyrimai negali išspręsti klausimo, ar atsirandantis ryšys tarp mažo D2R ir didelio KMI rodo priežastinį ryšį, sumažėjęs striato D2R prieinamumas buvo susijęs su priverstiniu nutukusių graužikų maisto vartojimu [84] ir sumažėjęs metabolinis aktyvumas OFC ir ACC nutukusiems žmonėms [63]. Atsižvelgiant į tai, kad OFC ir ACC disfunkcija sukelia kompulsyvumą (žr. Peržiūrą) [85]), tai gali būti mechanizmo, kuriuo mažos striatūros D2R signalizacija palengvina hiperfagiją, dalis [86, 87]. Be to, kadangi sumažėjęs su striatalu susijęs D2R signalizavimas taip pat gali sumažinti jautrumą kitiems natūraliems atlygiams, šis nutukusių asmenų trūkumas taip pat gali prisidėti prie kompensacinio persivalgymo [88]. Svarbu paminėti, kad santykinis disbalansas tarp smegenų atlygio ir slopinamųjų grandinių skiriasi pacientams, sergantiems Prader-Willi sindromu (kuriam būdinga hiperfagija ir hipergrelinemija) ir tiesiog nutukusiems pacientams. [87], kuris pabrėžia šių sutrikimų sudėtingumą ir jų įvairovę.

Kompensacinio persivalgymo hipotezė atitinka ikiklinikinius įrodymus, rodančius, kad sumažėjęs DA aktyvumas VTA sukelia didelį didelės riebalų turinčių maisto produktų vartojimo padidėjimą. [89]. Panašiai, lyginant su normalaus svorio asmenimis, nutukę asmenys, kuriems buvo pristatyti didelio kaloringumo maisto produktai (stimulai, kuriems jie yra kondicionuojami), parodė padidėjusį nervų aktyvavimą regionuose, kurie yra atlygio ir motyvacijos grandinių dalis (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hipokampas ir insula) [90]. Priešingai, normalios svorio kontrolėje buvo nustatyta, kad ACC ir OFC (regionai, dalyvaujantys atributų priskyrime, kurie projektuoja į NAc) aktyvinimas, kai pateikiami didelio kaloringumo maisto produktai. [91]. Tai rodo dinamišką sąveiką tarp valgomo maisto kiekio (kuris iš dalies atsispindi KMI) ir atlyginimų regionų reaktyvumo didelio kaloringumo maistui (atsispindi OFC ir ACC aktyvavime) normalaus svorio asmenims, tačiau nebuvo stebėta nutukę asmenys.

Stebėtina, kad nutukusiems asmenims buvo mažiau aktyvaus atlygio grandinių nuo faktinio maisto vartojimo (vartojimo atlygis už maistą) nei liesos individai, tuo tarpu jie parodė didesnį somatosensorinių žievės regionų aktyvumą, kuris apdoroja skonį, kai tikimasi vartoti [91]. Pastarasis stebėjimas atitiko regionus, kuriuose ankstesnis tyrimas parodė padidėjusį aktyvumą nutukusiems asmenims, kurie buvo išbandyti be jokios stimuliacijos [92]. Geresnis aktyvumas smegenų regionuose, dėl kurių procesas gali būti skanus, gali paskatinti nutukusius asmenis palaikyti maistą, palyginti su kitais natūraliais stiprikliais, o sumažėjęs dopaminerginių uždavinių aktyvavimas dėl realaus maisto vartojimo gali sukelti per didelį vartojimą kaip priemonę, skirtą kompensuoti silpną D2R perduodamą signalizaciją [93]. Šis neveiksmingas atsakas į maisto vartojimą nutukusių asmenų atlyginimų sistemoje primena sumažėjusį DA padidėjimą, kurį sukelia narkotikų vartojimas priklausomiems asmenims, palyginti su ne priklausomiems asmenims [94]. Kaip matyti iš priklausomybės, taip pat įmanoma, kad kai kurie valgymo sutrikimai iš tikrųjų gali atsirasti dėl padidėjusio jautrumo sąlygotiems maisto produktams. Iš tiesų, neužsikrėtusiems asmenims, sergantiems BED, mes dokumentavome didesnį nei įprastas DA išsiskyrimas dorsalinėje stiatumoje (caudatėje), kai buvo veikiami maisto ženklai, ir šis padidėjimas numatė, kad mitybos įpročiai yra sunkūs [95].

Prefontalinė žievė (PFC) atlieka lemiamą vaidmenį vykdant funkciją, įskaitant savikontrolę. Šiuos procesus moduliuoja D1R ir D2R (galbūt ir D4R), todėl sumažėjęs aktyvumas PFC, tiek priklausomybės, tiek nutukimo atveju, greičiausiai prisidės prie prastos savikontrolės, impulsyvumo ir didelio kompulsyvumo. Mažesnis nei įprastas D2R kiekis nutukusių asmenų striatume, kuris buvo susijęs su sumažėjusiu aktyvumu PFC ir ACC \ t [63] todėl gali prisidėti prie nepakankamos maisto vartojimo kontrolės. Iš tiesų, neigiama koreliacija tarp KMI ir striatalo D2R, apie kuriuos pranešta nutukusiems pacientams [81] ir antsvorį [96] taip pat koreliacija tarp KMI ir sumažėjusio kraujo tekėjimo sveikų asmenų prefrontiniuose regionuose [97, 98] ir sumažėjęs prefrontalinis metabolizmas nutukusiems pacientams [63] paremti. Geresnis supratimas apie mechanizmus, dėl kurių nutukimas (arba priklausomybė) gali sutrikdyti PFC funkciją, galėtų palengvinti strategijų, skirtų patobulinti ar galbūt apsisukti specifiniams sutrikimams svarbiausiose pažinimo srityse, kūrimą. Pavyzdžiui, vėlavimo diskontavimas, kuris yra tendencija nuvertinti atlygį kaip laiko pristatymo atidėjimo funkciją, yra viena iš plačiausiai ištirtų pažinimo operacijų, susijusių su sutrikimais, susijusiais su impulsyvumu ir kompulsyvumu. Delspinigiai buvo atidžiai ištirti piktnaudžiavimo narkotikais, kurie turi pernelyg didelę pirmenybę mažoms, bet neatidėliotinoms didelių, bet vėluojamų apdovanojimų [99]. Tačiau su nutukusiais asmenimis atlikti tyrimai parodė, kad pirmenybė teikiama dideliems, neatidėliotiems atlygiams, nepaisant didesnės tikimybės patirti didesnius nuostolius ateityje [100, 101]. Pvz., Neseniai atliktas funkcinis magnetinio rezonanso (fMRI) tyrimas apie nutukusių moterų vykdomąją funkciją nustatė regioninius smegenų aktyvacijos skirtumus, kai buvo atidėtos diskontavimo užduotys, numatančios būsimą svorio padidėjimą. [102]. Dar vienas tyrimas nustatė teigiamą koreliaciją tarp KMI ir hiperbolinis diskontavimas, pagal kurį ateityje neigiamas atlyginimai yra diskontuojami mažiau nei ateityje teigiami atlyginimai [103]. Įdomu tai, kad vėlavimas diskontuoti priklauso nuo ventralinės striatumo funkcijos [104] ir PFC, įskaitant OFC [105] ir jos ryšius su NAC [106], ir yra jautrus DA manipuliacijoms [107].

Motyvacijos grandinių sutapimas

Dopaminerginis signalizavimas taip pat moduliuoja motyvaciją. Elgsenos bruožai, tokie kaip gyvybingumas, atkaklumas ir nuolatinės pastangos siekiant tikslo, priklauso nuo DA moduliavimo per kelis tikslinius regionus, įskaitant NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsal striatum ir ventral pallidum. [108]. Diskriminuojamas DA signalizavimas siejamas su didesne motyvacija įsigyti narkotikų, priklausomybės požymis, todėl narkotikų priklausomi asmenys dažnai elgiasi ekstremaliai elgdamiesi, kad gautų narkotikus, net jei jie sukelia sunkių ir neigiamų pasekmių ir gali reikalauti ilgalaikio ir sudėtingo elgesio juos gauti [109]. Kadangi narkotikų vartojimas tampa pagrindine narkomanijos paskata [110]priklausomiems subjektams sukelia ir motyvuoja narkotikų gavimo procesas, tačiau jie linkę atsitraukti ir apatiški, kai jie yra susiję su su narkotikais nesusijusi veikla. Šis pokytis buvo ištirtas lyginant smegenų aktyvacijos raštus, atsiradusius sąlyčio su sąlyga, kai jie veikia su sąlyga, kai jie yra suformuoti, kai nėra tokių ženklų. Skirtingai nuo sumažėjusio prefrontalinio aktyvumo, apie kurį pranešta piktnaudžiavusiems kokaino vartojantiems asmenims, kai jie nebuvo stimuliuojami narkotikų ar narkotikų vartojimu (žr. [64]), šie prefrontaliniai regionai tampa aktyvūs, kai kokaino pažeidėjai patiria troškimą skatinančius stimulus (vaistus ar užuominas) [111-113]. Be to, kai atsakas į iv metilfenidatą lyginamas su kokaino priklausomais ir nuo priklausomybės neturinčiais asmenimis, pirmasis atsakas į padidėjusį metabolizmą ventralinėje ACC ir medialiniame OFC (poveikis, susijęs su troškimu), o pastarieji parodė sumažėjusį metabolizmą šiuose regionuose. [114]. Tai rodo, kad šių prefrontalinių regionų su vaistų ekspozicija aktyvavimas gali būti būdingas priklausomybei ir susijęs su padidėjusiu noru gauti vaistą. Be to, tyrimas, kuris paskatino kokaino priklausomybę turinčius asmenis tikslingai slopinti troškimą, kai jis buvo paveiktas, parodė, kad tie asmenys, kurie sėkmingai slopino troškimą, sumažino medžiagų apykaitą OFC (kuris apdoroja reinforcero motyvacinę vertę) ir NAc (kuris prognozuoja atlygį) [57]. Šie rezultatai dar labiau patvirtina OFC, ACC ir striatum dalyvavimą sustiprintoje motyvacijoje įsigyti priklausomybės nuo narkotikų.

OFC taip pat dalyvauja priskirdama maisto produktams svarbią vertę [115, 116], padedant įvertinti jo laukiamą malonumą ir skonį kaip jos konteksto funkciją. PET tyrimai su FDG, kad būtų galima įvertinti smegenų gliukozės metabolizmą normalaus svorio asmenims, pranešė, kad maisto produktų poveikio padidėjimas metabolizuoja OFC, kuris buvo susijęs su maisto poreikiu. [117]. Maisto stimuliacija sustiprins OFC aktyvaciją, tikėtina, atspindės dopaminerginį poveikį pasroviui ir dalyvaus DA dalyvaujant maisto vartojimo kelyje. OFC vaidina svarbų vaidmenį mokantis stimulų stiprinimo asociacijų ir sąlygojant [118, 119], palaiko kondicionuojamą-cue'o sukeltą maitinimą [120] ir tikriausiai prisideda prie persivalgymo, nepaisant bado signalų [121]. Iš tiesų OFC žala gali sukelti hiperfagiją [122, 123].

Akivaizdu, kad kai kurie individualūs vykdomosios funkcijos skirtumai gali kelti riziką, kad kai kurie asmenys vėliau gali nutukti, kaip rodo neseniai paslėpta 997 klasių klasių analizė mokykloje esančios nutukimo prevencijos programoje. [124]. Įdomu tai, kad, nors ir nuspėjamai, skerspjūvio tyrimas apie vaikų gebėjimą savarankiškai reguliuotis, spręsti problemas ir užsiimti tikslo siekiančiu sveikatos elgesiu rodo, kad vykdomosios funkcijos mokėjimas turi būti neigiamai susijęs ne tik su medžiagų vartojimu, bet ir su kaloringų kalorijų vartojimu. užkandžiai ir sėslus elgesys [125].

Nepaisant kai kurių tyrimų neatitikimų, smegenų vaizdavimo duomenys taip pat patvirtina, kad struktūriniai ir funkciniai pokyčiai smegenų regionuose, susijusiuose su vykdomąja funkcija (įskaitant slopinančią kontrolę), gali būti siejami su aukštu KMI kitaip sveikais asmenimis. Pavyzdžiui, pagyvenusių moterų atliktas MRI tyrimas, naudojant vokselio pagrindu gautą morfometriją, nustatė neigiamą koreliaciją tarp KMI ir pilkosios medžiagos kiekių (įskaitant priekinius regionus), kurie OFC buvo susiję su sutrikusi vykdomosios funkcijos funkcija. [126]. Naudojant PET, norint išmatuoti gliukozės apykaitą smegenyse sveikos kontrolės metu, mes pranešėme apie neigiamą koreliaciją tarp KMI ir metabolinio aktyvumo DLPFC, OFC ir ACC. Šiame tyrime metabolinis aktyvumas prefrontaliniuose regionuose numatė tiriamųjų rezultatus atliekant vykdomosios funkcijos testus [98]. Panašiai, branduolinio magnetinio rezonanso spektroskopinis tyrimas su sveikais vidutinio amžiaus ir senyvo amžiaus žmonėmis parodė, kad KMI buvo neigiamai susijęs su N-acetil-aspartato (neuronų vientisumo žymekliu) lygiais priekinėje žievėje ir ACC. [98, 127].

Smegenų vaizdavimo tyrimai, lyginantys nutukusius ir liesus asmenis, taip pat pranešė, kad priekinių regionų (priekinės operacijos ir vidurinės priekinės gyrus) ir post-centrinio gyrus ir putameno pilkųjų medžiagų tankis yra mažesnis. [128]. Kitas tyrimas nenustatė pilkųjų medžiagų kiekio skirtumų tarp nutukusių ir raumeningų asmenų; tačiau jis užfiksavo teigiamą koreliaciją tarp baltųjų medžiagų kiekio bazinių smegenų struktūrose ir juosmens iki klubo santykių, o tai buvo tendencija, kuri buvo iš dalies pakeista dietos metu. [129]. Įdomu tai, kad žarnyno zonos, pvz., DPFC ir OFC, kurios dalyvauja slopinančioje kontrolėje, taip pat buvo aktyvuotos sėkminguose dietiniuose preparatuose, atsižvelgiant į valgio vartojimą. [130], nurodant galimą elgesio perkvalifikavimo tikslą gydant nutukimą (ir priklausomybę).

Interoceptinių grandinių dalyvavimas

Neurimaging tyrimai parodė, kad vidutinis insula vaidina lemiamą vaidmenį maisto, kokaino ir cigarečių potraukyje [131-133]. Insulos svarbą pabrėžė tyrimas, kuriame nurodoma, kad rūkantiems, kenčiantiems į šį regioną (bet ne rūkantiems, kurie patyrė papildomų salų pažeidimų), galima lengvai ir be patiriamo ar recidyvo nutraukti rūkymą [134]. Insula, ypač jos priekiniai regionai, yra tarpusavyje sujungta su keliais limbiniais regionais (pvz., Ventromedial prefrontal cortex, amygdala ir ventral striatum), ir atrodo, kad ji turi interoceptinę funkciją, integruodama autonominę ir visceralinę informaciją emocijomis ir motyvacija, taip suteikdama sąmoningą informuotumą apie šiuos raginimus [135]. Iš tiesų, smegenų pažeidimų tyrimai rodo, kad ventromedialinis PFC ir insula yra būtinos paskirstytų grandinių, palaikančių emocinius sprendimus, sudedamosios dalys. [136]. Atsižvelgiant į šią hipotezę, daugelis vaizdavimo tyrimų rodo, kad intarpas aktyvuojasi troškimo metu [135]. Todėl siūloma, kad šio smegenų srities reaktyvumas tarnauja kaip biomarkeris, kuris padėtų prognozuoti atkrytį [137].

Insula taip pat yra pirminė skonio zona, kuri dalyvauja daugelyje valgymo elgesio aspektų, pavyzdžiui, skonio. Be to, rostralinis intarpas (prijungtas prie pirminio skonio žievės) suteikia OFC informaciją, kuri daro įtaką jo multimodaliniam pristatymui apie gaunamo maisto malonumą ar atlygio vertę. [138]. Dėl insulo įsitraukimo į interoceptinę kūno prasmę, emocinį suvokimą [139] ir motyvacijos bei emocijų [138]salos sutrikimo įtaka nutukimui neturėtų būti stebina. Ir iš tiesų, skrandžio išsiskyrimas sukelia užpakalinės žarnos aktyvavimą, atitinkantį jo vaidmenį kūno būklės suvokime (šiuo atveju pilnatvės). [140]. Be to, liesos, bet ne nutukę pacientai, skrandžio išsiskyrimas sukėlė amygdalos aktyvaciją ir išjungimą iš priekio. [141]. Amygdalinio atsako nebuvimas nutukusiems pacientams gali atspindėti neaiškų interoceptinį sąmoningumą, susijusį su sotumo (pilno skrandžio) kūno būsenomis. Nors salos veiklos moduliavimas DA buvo menkai ištirtas, pripažįstama, kad DA dalyvauja skanių maisto produktų, kurie yra tarpininkaujami per insuliaciją, degustacijai. [142]. Žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad skanūs skanūs maisto produktai suaktyvino insulos ir vidurio smegenų sritis [143, 144]. DA signalizacija taip pat gali būti reikalinga norint nustatyti maisto kalorijų kiekį. Pavyzdžiui, kai normalios svorio moterys paragavo saldiklio, turinčio kalorijų (sacharozės), įsijungė tiek insulos, tiek dopaminerginės vidurinės smegenų zonos, o kalorijų neturinčio saldiklio (sukralozės) degustacija tik suaktyvino insulą. [144]. Nutukusiems tiriamiesiems, kurių sudėtyje yra cukraus ir riebalų, deginant skystą maistą, būdingas didesnis salos aktyvumas nei įprastai [143]. Priešingai, deginant sacharozę, anoreksijos nervos metu atsivėrusiems asmenims pasireiškia mažiau salų aktyvumo ir nesusiję su malonumo jausmais, kaip pastebėta kontroliniuose preparatuose. [145]. Be to, neseniai atliktas „fMRI“ tyrimas, kuriame palyginta smegenų reakcija į pakartotinius apetitų ir nuoširdaus maisto vaizdus, ​​sergant sergant nutukusiais, o ne nutukusiais asmenimis [146] nustatė funkcinius pokyčius reagavimo ir tarpusavio sąveikos tarp pagrindinių atlygio grandinės regionų, kurie gali padėti paaiškinti, kad nutukę asmenys yra jautrūs maisto produktams. Stebėti pokyčiai rodo, kad amygdala ir insula yra pernelyg didelė; tai, savo ruožtu, gali sukelti pernelyg didelį stimulų ir atsako mokymąsi ir skatinamąjį motyvavimą maistiniams ženklams nugaros caudate branduolyje, kuris gali tapti didžiulis, atsižvelgiant į silpną slopinančią kontrolę, kurią sukelia žievės žievės.

Atsparumo ir streso reaktyvumo schema

Kaip jau buvo minėta, mokymas (kondicionavimas) ant lazdos, kuri numato atlygį, sukelia dopaminerginių ląstelių deginimą, atsakydamas į atlygio prognozavimą, o ne už atlygį. Kita vertus, ir atsižvelgiant į šią logiką, pastebėta, kad dopaminerginės ląstelės užsidegs mažiau nei įprasta jei numatomas atlygis nepasiekia [147]. Kumuliaciniai įrodymai [148-151] nurodo į habenulą kaip vieną iš regionų, kontroliuojančių dopaminerginių ląstelių šaudymo VTA mažėjimą, kuris gali lemti tai, kad nesugebėta gauti numatomo atlygio [152]. Taigi, padidėjęs habenulos jautrumas dėl lėtinių vaistų poveikio gali būti didesnis reaktyvumas vaistų požymiams, kai vaisto vartojimas nesikeičia arba kai vaisto poveikis neatitinka numatomo atlygio rezultato. Iš tiesų, dėl kokaino priklausomybės gyvūnų modelių įsišaknijimo habenula buvo susijusi su atsinaujinimu į narkotikų vartojimą. [153, 154]. Nikotino atveju α5 nikotino receptoriai, atsirandantys habenuloje, moduliuoja aversinius atsakymus į didelę nikotino dozę. [155]ir α5 ir α2 receptoriai, skirti moduluoti nikotino pašalinimą [156]. Dėl priešingo habenulos atsako į DA neuronų atsaką su atlygio poveikiu (deaktyvacija ir aktyvacija) ir jo suaktyvėjimą veikiant aversiškiems dirgikliams, mes čia vadiname signalą iš habenulos kaip „antireward“ įvestį.

Panašu, kad habenula atlieka panašų vaidmenį dėl maisto atlygio. Labai skanus maistas gali sukelti žiurkių nutukimą, o svoris didėja koreliuojant su padidėjusiu μ-opioidinio peptido prisijungimu prie bazolaterinės ir bazomedinės amygdalos. Įdomu tai, kad medialinė habenula pasižymėjo gerokai didesniu μ-opioidinio peptido surišimu (maždaug 40%) po to, kai žiurkėms, kurios sveria svorį (toms, kurios suvartojo daugiau maisto), veikė skanus maistas, bet ne tose, kurios nebuvo [157]. Tai rodo, kad habenula gali būti susijusi su per daug valgymu, kai yra prieinamų maisto produktų. Be to, rostromedialinio tegmentinio branduolio neuronai, kurie gauna didelį indėlį iš šoninio habenulio, projektuoja VTA DA neuronus ir aktyvuojasi po maisto trūkumo. [158]. Šie faktai atitinka habenulos (tiek medialinio, tiek šoninio) vaidmenį tarpininkaujant atsakus į aversinius stimulus arba nepriteklius, pvz., Dietos ar vaisto vartojimo nutraukimo metu.

Habenulos įtraukimas į priešpriešinio stebėjimo centrą emociniuose tinkluose atitinka ankstesnius teorinius priklausomybės modelius, teigiančius, kad jautriai reaguojantys reaktyvumas ir neigiama nuotaika (tarpininkaujant padidėjusiam amygdalo jautrumui ir padidėjusiam signalizavimui, nors kortikosterino atpalaiduojantis faktorius) skatina narkotikų vartojimą priklausomybėje [159]. Panašūs priešpriešiniai atsakai (įskaitant padidėjusį streso reaktyvumą, neigiamą nuotaiką ir diskomfortą) taip pat gali prisidėti prie pernelyg didelio maisto suvartojimo nutukimo metu ir dėl didelio polinkio į recidyvą, kai dieta pasitaiko po įtempto ar varginančio įvykio.

Baigdamas

Norint atsispirti norui naudoti narkotiką arba valgyti praeityje sotumo tašku, reikia tinkamai valdyti iš viršaus į apačią valdomus neuronus, kad prieštarautų sąlyginiams atsakams, kurie skatina norą nuryti maistą / vaistą. Ar tam tikros nutukimo rūšys turėtų būti apibrėžtos kaip elgesio priklausomybės [160], smegenyse yra keletas atpažįstamų grandinių [2], kurių disfunkcijos atskleidžia realias ir kliniškai reikšmingas abiejų sutrikimų paraleles. Atsiranda tai, kad nutukimas, panašus į narkomaniją [226], atrodo, kad nesubalansuotas apdorojimas įvairiuose regionuose, susijusiuose su atlyginimu / atsipalaidavimu, motyvacija / vairavimu, emocijų / streso reaktyvumu, atmintis / kondicionavimu, vykdomoji funkcija / savikontrolė ir interocepcija, taip pat galimas homeostatinio reguliavimo disbalansas. maistą.

Iki šiol sukaupti duomenys rodo, kad neatitikimas tarp lūkesčių, susijusių su narkotikų / maisto poveikiu (sąlyginiai atsakymai), ir nenuosekli atlygio patirtis, palaikanti narkotikų vartojimo / maisto vartojimo pernelyg didelio masto elgseną, bandant pasiekti numatomą atlygį. Be to, priklausomai nuo pacientų, sergančių abstinencijomis ar dietomis, priklausomiems ir nutukusiems pacientams pasireiškė mažesnis D2R striatume (įskaitant NAc), kurie yra susiję su pradinės smegenų srities pradinio aktyvumo sumažėjimu, susijusiu su koncentracijos priskyrimu (OFC) ir slopinančia kontrole. (ACC ir DLPFC), kurių sutrikimas sukelia kompulsyvumą ir impulsyvumą. Galiausiai, įrodymai taip pat siejasi su interoceptinių ir aversinių grandinių vaidmeniu sisteminiame disbalanse, dėl kurio atsiranda kompulsinis vaistų ar maisto vartojimas. Dėl nuoseklių šių grandinių sutrikimų asmenys gali patirti: i) sustiprintą vaisto / maisto motyvacinę vertę (antrinę mokymosi asociacijoms per kondicionavimą ir įpročius) kitų stiprintuvų sąskaita (antrinis, nes sumažėja jautrumo grandinės jautrumas) (ii) sutrikęs gebėjimas slopinti tyčinius (tikslinius) veiksmus, kuriuos sukelia stiprus noras vartoti vaistą / maistą (antrinio poveikio sutrikusi vykdomoji funkcija), dėl kurių atsiranda kompulsinis vaistas / maistas, ir iii) padidėjęs stresas ir „antireward reaktyvumas“, kuris sukelia impulsyvų vaistų vartojimą, kad išvengtų aversinės būsenos.

Daugelis mechaninio ir elgesio paralelių, nustatytų tarp priklausomybės ir nutukimo, rodo, kad abiejų šių sutrikimų atveju yra daugialypės paralelinės terapijos metodų reikšmė. Tokiais metodais turėtų būti siekiama mažinti stiprinančias narkotikų / maisto savybes, atkurti / sustiprinti alternatyvių stiprintuvų naudingas savybes, slopinti besimokančias asociacijas, didinti su narkotikais ir maistu susijusią veiklą, mažinti streso reaktyvumą, pagerinti nuotaiką ir stiprinti bendrosios paskirties savikontrolę.

Interesų konflikto pareiškimas

Nėra interesų konflikto.