Maistinių medžiagų. 2014 lapkritis; 6 (11): 5153 – 5183.
Paskelbta internete 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliangas Yao,1 Gang Ji,3 Ilgasis Qianas,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tianas,1 Yongzhanas Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 ir Yijūnas Liu2,4,6,*
Abstraktus
Nutukimas kelia didelį pavojų 21 a. Sveikatai. Tai skatina gretutines ligas, tokias kaip širdies liga, 2 tipo diabetas, obstrukcinė miego apnėja, tam tikros rūšies vėžys ir osteoartritas. Per didelis energijos suvartojimas, fizinis neveiklumas ir genetinis imlumas yra pagrindiniai nutukimo priežastiniai veiksniai, o genų mutacijos, endokrininės sistemos sutrikimai, vaistai ar psichinės ligos kai kuriais atvejais gali būti pagrindinės priežastys. Nutukimo vystymasis ir palaikymas gali apimti centrinius patofiziologinius mechanizmus, tokius kaip sutrikusi smegenų grandinės reguliacija ir neuroendokrininio hormono disfunkcija. Dietos laikymasis ir fizinė mankšta yra pagrindinė nutukimo gydymo priemonė, todėl kartu galima vartoti vaistus nuo nutukimo, siekiant sumažinti apetitą ar riebalų absorbciją. Bariatrinės chirurgijos gali būti atliekamos atvirai nutukusiems pacientams, kad sumažėtų skrandžio tūris ir maistinių medžiagų pasisavinimas bei padidėtų sotumas. Šioje apžvalgoje pateikiama literatūros apie nutukimo patofiziologinius tyrimus santrauka ir aptariamos susijusios nutukimo gydymo strategijos.
1. Įvadas
Nutukimas yra rimta visuotinė epidemija ir kelia didelę grėsmę žmonių sveikatai. Nutukimas dažnesnis ne tik suaugusiesiems, bet ir vaikams bei paaugliams [1]. Nutukimas yra susijęs su padidėjusia aterosklerozinių galvos smegenų kraujagyslių ligų, koronarinės širdies ligos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, hiperlipidemijos, hipertenzijos, tulžies pūslės ligos ir cukrinio diabeto rizika, taip pat padidėjusiu mirtingumu [2]. Tai užkrauna didelę naštą visuomenės sveikatos išlaidoms [3]. Nutukimo priežastys yra daug, o etiologija nėra gerai žinoma. Nutukimas bent iš dalies susijęs su per dideliu kalorijų turinčio maisto vartojimu ir fiziniu neaktyvumu [1,2,4]. Taip pat gali prisidėti kiti veiksniai, tokie kaip asmenybės bruožai, depresija, šalutinis vaistų poveikis, priklausomybė nuo maisto ar genetinis polinkis.
Šiame straipsnyje pateikiama išsami nutukimo literatūros apžvalga iš daugelio perspektyvų, įskaitant epidemiologinius tyrimus, priklausomybę nuo maisto, endokrininę sistemą ir neurologinius vaizdus apie smegenų grandines, susijusias su valgymu ir nutukimu. Jame pristatoma šiuo metu diskutuotina priklausomybės nuo maisto nutukimo samprata ir tikimasi paskatinti daugiau diskusijų bei tyrimų pastangų šiai idėjai patvirtinti. Apžvalgoje taip pat pateikiamas išsamus daugelio naujausių neurovaizdinių tyrimų, susijusių su tam tikromis kritinėmis nervų grandinėmis, susijusiomis su apetito ir priklausomybės kontrole, atnaujinimas. Šis atnaujinimas padės skaitytojams geriau suprasti CNS reguliuojamą mitybos elgesį ir nutukimą bei sutampančias priklausomybės ir nutukimo neurofiziologines priežastis. Paskutinis, bet ne mažiau svarbus dalykas yra tai, kad baigiamojoje darbo dalyje apibendrinami svarbūs terapiniai nutukimo valdymo metodai ir pristatomos naujos įdomios gydymo strategijos.
2. Epidemiologiniai tyrimai
Nutukimo paplitimas padidėjo daugumoje Vakarų šalių per pastaruosius 30 metus [5]. Jungtinėse Valstijose ir Jungtinėje Karalystėje nuo 1980 įvyko didelis prieaugis, o daugelis kitų Europos šalių pranešė apie mažesnį padidėjimą [3]. PSO apskaičiavo, kad maždaug 1.5 milijardai suaugusiųjų, vyresnių nei 20 metų, turėjo antsvorio visame pasaulyje, o 200 milijonai vyrų ir 300 milijonų moterų buvo nutukę dėl 2008 [6]. PSO taip pat prognozuoja, kad iki 2.3 metų maždaug 700 milijardai suaugusiųjų turės antsvorį ir nutukę daugiau nei 2015 mln.6]. Vaikų statistika rodo nerimą keliančią augimo tendenciją. Tiriant 2003, 17.1% vaikų ir paauglių turėjo antsvorio, o 32.2% suaugusiųjų buvo nutukę tik JAV [2,7]. Manoma, kad 86.3% amerikiečių gali turėti antsvorio ar nutukimo dėl 2030 [8]. Pasaulyje beveik 43 milijonai vaikų iki penkerių metų turėjo antsvorį vartodami 2010 [9]. Nutukimo reiškinys taip pat atkreipia dėmesį į besivystančias šalis [6]. Kinijos vyriausybė atskleidė, kad bendras nutukusių gyventojų skaičius viršijo 90 mln., O antsvorio daugiau nei 200 mln. Sudarė 2008. Per ateinančius 200 metus šis skaičius gali išaugti iki daugiau nei 650 mln.3].
Nutukimas sukelia ir pasunkina gretutines ligas, pablogina gyvenimo kokybę ir padidina mirties riziką. Pavyzdžiui, JAV kasmet miršta dėl 111,000 mirčių, susijusių su nutukimu [10]. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad nutukimas prisideda prie gaubtinės žarnos, krūties (moterims po menopauzės), endometriumo, inkstų (inkstų ląstelių), stemplės (adenokarcinomos), skrandžio kardijos, kasos, tulžies pūslės ir kepenų vėžio dažnio ir (arba) mirties nuo jų. ir galbūt kitų rūšių. Maždaug 15% –20% visų mirčių nuo vėžio JAV yra susijusios su antsvoriu ir nutukimu [11]. Adamsas et al. [12] ištyrė mirties riziką būsimoje grupėje, kurioje bus daugiau nei 500,000 JAV vyrų ir moterų su 10 metų stebėjimu. Tarp pacientų, kurie niekada nerūkė, mirties rizika antsvorio atveju padidėjo 20% –40%, o nutukusių pacientų mirties rizika padidėjo 2–3 kartus, palyginti su normalaus svorio pacientais.12].
Tarp daugelio veiksnių, turinčių įtakos nutukimui, vienas didžiausių kaltininkų yra per didelis kaloringo, tiršto maisto vartojimas. Šiuo metu išsivysčiusiose ir besivystančiose šalyse maisto pramonė gana sėkmingai gamina ir parduoda masiškai kaloringus maisto produktus [13]. Tokį maistą galima lengvai įsigyti maisto prekių parduotuvėse, parduotuvėse, mokyklose, restoranuose ir namuose [14]. Padidėjusių riebalų vartojimas padidėjo 42% vienam gyventojui ir 162% padidėjo sūriams JAV nuo 1970 iki 2000. Priešingai, vaisių ir daržovių vartojimas padidėjo tik 20% [15]. Mažai kalorijų turintys maisto produktai sukelia motyvacinius ir atlygio ženklus, kurie gali sukelti per didelį suvartojimą [16]. Smegenų vaizdų tyrimais nustatyta, kad nutukusių žmonių skrandžio žievėje (insula / frontal operculum) ir burnos somatosensoriniuose regionuose (parietalinėje ir rolandic operculum) yra padidėjęs nutukimas, palyginti su normalaus svorio asmenimis, atsižvelgiant į numatomą skanaus maisto suvartojimą ir suvartojimą, taip pat hipoaktyvaciją stuburo dalyje. ir sumažėjęs strijaus D2 dopamino receptorių tankis atsižvelgiant į skanaus maisto vartojimą [17]. Šios išvados [17] nurodė ryšį tarp atlygio už maistą nenormalumo ir padidėjusios rizikos ateityje priaugti svorio, o tai rodo didesnį nesveikos maisto aplinkos dalyvių svorio padidėjimą [4].
3. Per didelis valgymas ir priklausomybė nuo maisto
3.1. Besaikis valgymas
Sutrikęs valgymas ir nesveika svorio kontrolė yra paplitę tarp paauglių, todėl jiems gali kilti valgymo sutrikimų rizika. Valgymo sutrikimai yra susiję su lėtiniu kursu, dideliu recidyvo laipsniu ir daugybe medicininių bei psichologinių gretutinių ligų. Todėl poreikis anksti nustatyti ir užkirsti kelią valgymo sutrikimams tampa svarbia problema, kuriai reikia daugiau dėmesio skirti pirminės priežiūros tarnybose [18,19].
Nevalgymo sutrikimas (BED) yra dažniausias suaugusiųjų valgymo sutrikimas. Sutrikimas daro įtaką asmens emocinei ir fizinei sveikatai ir yra svarbi visuomenės sveikatos problema [20,21]. Apie 2.0% vyrų ir 3.5% moterų šią ligą patiria visą gyvenimą - statistiniai duomenys yra aukštesni nei apie visuotinai pripažintus valgymo sutrikimus anorexia nervosa ir bulimia nervosa [20]. BED būdingas per didelis valgymas be vėlesnių apsivalymo epizodų ir ryšys su sunkiu nutukimu [22]. Žmonės, kurie yra nutukę ir turi BED, dažnai antsvorio turėjo vyresniame amžiuje nei tie, kurie neturėjo sutrikimo [23]. Jie taip pat gali numesti ir priaugti svorį dažniau arba būti budrūs norėdami priaugti svorio [23]. Bingingo epizodai paprastai apima maistą, kuriame yra daug riebalų, cukraus ir (arba) druskos, tačiau kuriame mažai vitaminų ir mineralų, o bloga mityba būdinga žmonėms, sergantiems BED [21,23]. Žmonės dažnai būna nusiminę dėl savo per didelio valgymo ir gali susilpnėti. Nutukusiems asmenims, turintiems BED, gresia dažni gretutiniai sutrikimai, susiję su nutukimu, pavyzdžiui, 2 tipo cukrinis diabetas, širdies ir kraujagyslių ligos (ty, aukštas kraujo spaudimas ir širdies ligos), virškinimo trakto problemos (pvz., tulžies pūslės liga), aukštas cholesterolio kiekis, raumenų ir kaulų sistemos problemos bei obstrukcinė miego apnėja [20,21]. Jie dažnai turi žemesnę bendrą gyvenimo kokybę ir dažniausiai patiria socialinių sunkumų [21]. Dauguma žmonių, turinčių apsunkintą valgymo sutrikimą, bandė patys tai suvaldyti, tačiau ilgą laiką nesėkmingai.
3.2. Priklausomybė nuo maisto
Lovos savybės, paprastai būdingos priklausomybę sukeliančiam elgesiui (pvz., Sumažėjusi kontrolė ir nuolatinis medžiagų vartojimas nepaisant neigiamų padarinių). Kaupiasi įrodymai, pagrindžiantys priklausomybės probleminio valgymo koncepcijas [24]. Gyvūnų modeliai rodo ryšį tarp besaikio valgymo ir priklausomybę primenančio maisto vartojimo. Žiurkėms, kurių maiste gausu labai malonių ar perdirbtų ingredientų (pvz., Cukraus ir riebalų), būdingi per daug nevalgymo elgesio rodikliai, pvz., Per trumpą laiką suvartojant padidintą maisto kiekį ir ieškant labai perdirbto maisto, nepaisant neigiamų padarinių (t.y., elektriniai pėdų smūgiai) [25,26]. Be elgesio pokyčių, žiurkės taip pat demonstruoja nervinius pokyčius, susijusius su priklausomybe nuo narkotikų, pvz., Mažesnį dopamino D2 receptorių prieinamumą [26]. Šie duomenys rodo, kad lova gali būti viena iš priklausomybės nuo maisto pasireiškimų [24].
Vis dar diskutuotina, ar kai kuriems nutukusiems žmonėms nutukimas sukelia priklausomybę nuo maisto. Daugėja duomenų, kad per didelis maisto vartojimas gali paskatinti priklausomybę [27]. Tam tikras priklausomybę sukeliantis elgesys, pavyzdžiui, nesėkmingi bandymai sumažinti suvartojamo maisto kiekį arba tolesnis maitinimas nepaisant neigiamo iškritimo, pasireiškia neramiais valgymo įpročiais [27]. Panašu, kad smegenys taip pat reaguoja į labai skanų maistą, panašų į madą, kaip į priklausomybę sukeliančius vaistus [28]. Dabartinė hipotezė yra, kad tam tikri maisto produktai ar jų komponentai gali sukelti priklausomybės procesą jautriems žmonėms [29]. Į priklausomybės procesą daugiau ar mažiau žiūrima kaip į lėtinį pasikartojantį klausimą, priklausomą nuo veiksnių, kurie padidina potraukį maistui ar su maistu susijusioms medžiagoms ir padidina malonumo, emocijų ir motyvacijos būseną [30,31,32,33,34].
Nesaugos tyrimų ir viešosios politikos organizacija „Yale Rudd“ Maisto politikos ir nutukimo centras 2007 pranešė apie ryškius cukraus ir klasikinių narkotikų vartojimo ir vartojimo būdų panašumus, taip pat apie abipusį ryšį tarp maisto vartojimo ir piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis. (pvz., žmonės linkę priaugti svorio metę rūkyti ar gerti). Tai sukelia galimybę, kad skonis maistas ir klasikinės priklausomybę sukeliančios medžiagos gali konkuruoti dėl panašių neurofiziologinių būdų [35,36]. Ruddo centras padėjo sukurti Jeilio priklausomybės nuo maisto skalę (YFAS), kuri yra skirta nustatyti priklausomybės požymius, susijusius su tam tikromis maisto rūšimis, turinčiomis daug riebalų ir cukraus [37,38]. Gearhardt ir jos kolega [39] neseniai ištyrė smegenų aktyvaciją maisto žymėjimui pacientams, kurių priklausomybės nuo maisto skalė yra įvairiuose įvertinimuose. Pacientams buvo duotas signalas apie artėjantį šokolado pieno kokteilio ar beskonio kontrolinio tirpalo tiekimą, arba jiems buvo duotas šokolado pieno kokteilis ar skonis be tirpalo [39]. Rezultatai parodė ryšį tarp aukštesnių priklausomybės nuo maisto rodiklių ir padidėjusio smegenų sričių, koduojančių motyvaciją, aktyvavimo, reaguojant į maisto ženklus, tokius kaip amygdala (AMY), priekinė cingulinė žievė (ACC) ir orbitofrontalinė žievė (OFC). Buvo padaryta išvada, kad priklausomybę sukeliantys asmenys labiau reaguoja į medžiagų užuominas, o numatytas atlygis, pastebėjus lazdą, gali prisidėti prie priverstinio valgymo [39]. Apskritai priklausomybė nuo maisto nėra tiksliai apibrėžta ir gali būti susijusi su medžiagų vartojimo sutrikimais [40] ir valgymo sutrikimai. Pažymėtina, kad DSM-5 pasiūlė pataisas, atpažįstančias per didelę valgymo problemą [41] kaip savarankišką diagnozę ir pervadindama Valgymo sutrikimų kategoriją kaip Valgymo ir maitinimo sutrikimus.
3.3. Prader-Willi sindromas (PWS)
Prader-Willi sindromas (PWS) yra genetinis įspaudimo sutrikimas, sukeliantis gilią hiperfagiją ir ankstyvos vaikystės nutukimą [42]. PWS sergantiems pacientams būdingas daug priklausomybės sukeliantis valgymo elgesys [43]. Neurologiniai šio natūraliai žmogaus valgymo sutrikimų modelio tyrimai gali atskleisti neurofiziologinius mechanizmus, reguliuojančius priklausomybę nuo maisto ar valgymo kontrolės praradimą apskritai. Viena iš ligos ypatybių yra ryškus obsesinis potraukis nevalgyti ne tik maisto, bet ir neutralių ne maisto objektų. Prie šio reiškinio gali prisidėti perteklinis ir patologinis sutvirtinimas, kurį sukelia patys nuryti gaminiai [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Funkciniai neurovaizdiniai tyrimai ištyrė su valgymu susijusios nervų grandinės anomalijas, naudojant regėjimo ženklus PWS sergantiems pacientams [44]. Reaguodama į vizualiai aukštą palyginti su Mažo kaloringumo maisto stimuliavimas suleidus gliukozės, PWS sergantiems pacientams pasireiškė uždelstas signalo sumažėjimas pagumburyje (HPAL), izoliacijoje, ventromedialinėje priešfrontalinėje žievėje (VMPFC) ir branduolio akumuliatoriuose (NAc) [44], bet hiperaktyvumas limbinėse ir paraimbolinėse srityse, tokiose kaip AMY, skatinančios valgyti, ir tokiuose regionuose kaip medialinė priešfrontalinė žievė (MPFC), slopinanti maisto vartojimą [47,51]. Padidėjęs aktyvavimas HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], taip pat buvo stebimi dvišaliai viduriniai priekiniai, dešinieji apatiniai priekiniai, kairieji priekiniai ir dvišaliai AKC regionai [48,52,53]. Mūsų grupė atliko ramybės būsenos fMRI (RS-fMRI) tyrimą kartu su funkcinio jungiamumo (FC) analize ir nustatė FC stiprumo pokyčius tarp smegenų sričių numatytojo režimo tinkle, pagrindiniame tinkle, motoriniame sensoriniame tinkle ir prefrontaliniame žievės tinkle. , atitinkamai [53]. Neseniai panaudojome RS-fMRI ir Grangerio priežastingumo analizės metodus, norėdami ištirti interaktyvų priežastinį poveikį pagrindiniams nerviniams keliams, kuriais grindžiamas persivalgymas PWS. Mūsų duomenys atskleidė žymiai padidėjusį priežastinį poveikį nuo AMY iki HPAL ir nuo MPFC, ir ACC iki AMY. Apibendrinant galima teigti, kad PWS yra žmonių nutukimo ir nekontroliuojamo valgymo elgesio atvejų pabaiga. Neurofiziologinio PWS ir jo ryšio su priklausomybe nuo medžiagų tyrimas gali padėti geriau suprasti apetito kontrolę ir priklausomybę nuo maisto [39,43].
4. Hormonai ir žarnyno peptidai
Daugelis periferinių hormonų dalyvauja kontroliuojant centrinę nervų sistemą (CNS), apetitą ir suvartojamą maistą, atlygį už maistą ar priklausomybę. Tiek skoningas maistas, tiek vaistai gali suaktyvinti atlygio už mezolimbinį dopaminą (DA) sistemą, būtiną žmonėms ir gyvūnams gydyti.43,54,55,56,57,58]. Badavimo ir sotumo signalai iš riebalinio audinio (leptino), kasos (insulino) ir virškinimo trakto (cholecistokininas (CCK), gliukagono pavidalo peptidas-l (GLP-1), peptidas YY3-36 (PYY3-36) ir ghrelin), perduodami informaciją apie energijos būklę per nervų hormonų žarnyno-smegenų ašį, pirmiausia nukreiptą į pagumburį (HPAL) ir smegenų kamieną [58] ir gali tiesiogiai ar netiesiogiai sąveikauti su vidurinės smegenų dalies DA keliais, kad paveiktų šėrimą [59,60,61].
4.1. Leptinas
Iš riebalinio audinio sintezuotas anoreksigeninis hormonas leptinas reguliuoja lipidų metabolizmą, stimuliuodamas lipolizę ir slopindamas lipogenezę [62]. Leptinas per prisotintą pernešimo sistemą kerta kraujo-smegenų barjerą ir perduoda periferijos metabolinę būklę (energijos kaupimą) į pagumburio reguliavimo centrus [63]. Prisidėjęs prie centrinio receptoriaus, leptinas žemyn reguliuoja apetitą stimuliuojančius neuropeptidus (pvz., NPY, AgRP), tuo pačiu metu reguliuodamas anoreksigeninį alfa-melanocitus stimuliuojantį hormoną, kokaino ir amfetamino reguliuojamą nuorašą ir kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną [63]. Genetiniai leptino ir leptino receptorių defektai sukelia sunkų ankstyvą vaikų nutukimą [64]. Leptino koncentracija kraujyje yra padidėjusi dėl nutukimo, skatinant atsparumą leptinui, dėl kurio padidėjęs leptino kiekis netenka prasmės mažinant apetitą ir nutukimą. Atsparumas leptinui gali iš dalies paaiškinti sunkią hiperfagiją pacientams, sergantiems PWS, kurių leptino kiekis serume yra gana aukštas [64]. Žmonės, kurie tampa priklausomi nuo maisto, taip pat gali būti atsparūs leptinui, o tai gali sukelti persivalgymą [65]. Leptino įtaka priklausomybę sukeliančiam ir nuo priklausomybės priklausančiam valgymo elgesiui gali būti iš dalies paveikta reguliuojant mezolimbinius ir (arba) nigrostriatalinius DA kelius. Kaip parodė vienas fMRI tyrimas, papildytas leptinas sumažino maisto naudingumą ir padidino sotumą, vartojant maistą, moduliuojant neuronų aktyvumą striatumoje žmonėms, kuriems trūksta leptino [66]. Tačiau monoterapija leptinu nepavyko sumažinti nutukusių žmonių suvartojamo maisto ir svorio padidėjimo, kaip iš pradžių tikėtasi, galbūt dėl jau egzistuojančio atsparumo leptinui nutukimo atveju [67]. Kita vertus, mažos leptino dozės gali būti naudingos norint sumažinti maistinę maisto vertę [68] ir padeda išlaikyti numestą svorį.
4.2. Insulinas
Insulinas yra kasos hormonas, būtinas palaikant gliukozės homeostazę. Insulino lygis padidėja po valgio, kad būtų galima kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje. Gliukozės perteklius paverčiamas ir kaupiamas kepenyse bei raumenyse kaip glikogenas, o riebaluose - riebaliniuose audiniuose. Insulino koncentracija kinta priklausomai nuo riebalumo, o vidaus organų riebalų kiekis neigiamai koreliuoja su jautrumu insulinui [69]. Nutukusiųjų nevalgius ir pavalgius, nutukimų yra daugiau nei liesų asmenų [70]. Insulinas gali prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą ir prisijungti prie receptorių, esančių pagumburio arkadiniame branduolyje, kad sumažėtų maisto vartojimas [71]. Centrinis atsparumas insulinui gali atsirasti nutukimo atveju, panašiai kaip ir centriniam atsparumui leptinui, kuris, kaip manoma, lemia didelį riebalų vartojimą ar nutukimo vystymąsi [72,73]. Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimas nustatė atsparumą insulinui smegenų striatumoje ir izoliacinėse vietose bei pasiūlė, kad tokiam atsparumui gali prireikti aukštesnio smegenų insulino lygio, kad būtų tinkamai pakenkta valgymo atlygiui ir intercepcijai.74]. Kaip ir leptinas, insulinas gali modifikuoti DA kelią ir su tuo susijusį valgymo elgesį. Atsparumas leptinui ir insulinui smegenyse gali sukelti padidėjusį skanaus maisto kiekį, palyginti su leptinu ir insulinu jautriomis sąlygomis, kad būtų sukurtas pakankamas atlygis.75].
Centrinio ir periferinio hormonų signalizacijos kelių sąveika yra sudėtinga. Pavyzdžiui, ghrelinas stimuliuoja dopaminerginius atlygio kelius, o leptinas ir insulinas slopina šias grandines. Be to, signalizacijos grandinės tiek ŽPLA, tiek ARC priima aferentinius periferinius jutimo signalus ir projektuoja bei perduoda informaciją kitiems smegenų regionams, įskaitant smegenų vidurinės dalies dopaminerginį atlygio centrą [31].
4.3. Ghrelin
Daugiausia sekretuojamas iš skrandžio, ghrelinas yra oreksigeninis peptidas, veikiantis hipotalaminius neuronus, turinčius grelino receptorius, kad jis veiktų centrinį metabolinį poveikį [76]. Ghrelin padidina maisto suvartojimą žmonėms tiek periferiniais, tiek centriniais mechanizmais, susijusiais su skrandžio, ŽPVL ir hipofizės sąveika.77,78]. Panašu, kad ghrelinas yra maitinimo iniciatorius, kai didžiausias serumo lygis prieš pradedant vartoti maistą, o sumažėjęs - po to [79]. Ghrelinas gali chroniškai paveikti energijos pusiausvyrą, manydamas, kad ilgai trunkantis ghrelino vartojimas padidina adipoziškumą [77,80]. Ghrelino kiekis serume yra mažesnis nutukusių žmonių organizme, palyginti su normalaus svorio asmenimis, ir paprastai didėja mažėjant nutukimui, parodant neigiamą koreliaciją su dideliu KMI [81,82]. Ghrelinas suaktyvina smegenų sritis, kurios yra svarbios hedoniniam ir stimuliuojančiam atsakui į maisto ženklus [83]. Tai apima dopamino neuronų aktyvaciją VTA ir padidėjusią dopamino apykaitą ventralinio striatumo NAc srityje [84]. Poveikis atlygio apdorojimui mezolimbiniu dopaminerginiu keliu gali būti neatsiejama grelino oreksigeninio poveikio dalis [83], paremta įrodymais, kad užblokavus grelino receptorius VTA sumažėja maisto suvartojimas [84].
4.4. YY peptidas (PYY)
PYY yra trumpas, 36 aminorūgščių peptidas, pagamintas žarnos žarnoje ir storosios žarnos dalyje reaguojant į maitinimą. Nurijus maistą, PYY išsiskiria iš L ląstelių mažojo žarnos distaliniame segmente. Tai sumažina žarnyno motorikos, tulžies pūslės ir skrandžio ištuštinimo greitį, todėl sumažėja apetitas ir padidėja sotumas.85,86]. PYY veikia per nervinius aferentinius nervus, smegenų kamiene esančius NTS ir anoreksinerginį ciklą pagumburyje, apimančius proopiomelanokortino (POMC) neuronus [87]. Nutukę žmonės išskiria mažiau PYY nei nutukę žmonės ir turi santykinai mažesnį grelino kiekį serume [88]. Taigi PYY pakeitimas gali būti naudojamas antsvoriui ir nutukimui gydyti [88,89]. Nutukusiems asmenims, praėjus dviem valandoms po PYY infuzijos, suvartotų švediško stalo priešpiečių kalorijų kiekis nutukusiems asmenims sumažėjo 30% (p <0.001) ir 31% liesiems asmenims (p <0.001) [89]. Pirmuoju atveju sumažinimo mastas buvo gana įspūdingas. Nors įrodyta, kad nutukę asmenys turi mažesnį PYY lygį kraujyje po porcijos, jie taip pat atrodo normaliai jautrūs PYY3-36 anorektiniam poveikiui. Apskritai nutukimas gali iškreipti jautrumo PYY problemą, o anorektinis PYY poveikis galėtų būti terapinis mechanizmas kuriant vaistus nuo nutukimo [90].
4.5. Į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP-1)
GLP-1 yra pagrindinis hormonas, išskiriamas kartu su PYY iš žarnyno distalinių L ląstelių po valgio. Jis išsiskiria dviem vienodai stipriomis formomis: GLP-1 (7 – 37) ir GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 pirmiausia stimuliuoja nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją, padidina β ląstelių augimą ir išgyvenimą, slopina gliukagono išsiskyrimą ir slopina maisto vartojimą [92]. Dėl periferinio GLP-1 vartojimo sumažėja maisto suvartojimas ir padidėja sotumas žmonėms, iš dalies sulėtindamas skrandžio ištuštinimą ir skatindamas skrandžio pūtimą [93]. Plonas GLP-1 lygis yra didesnis prieš ir po maisto vartojimo liesiems pacientams, palyginti su nutukusiais asmenimis, o pastarieji yra susiję su mažesniu nevalgiusio GLP-1 ir lengvesniu išsiskyrimu po valgio [94]. Ribojančios bariatrinės procedūros yra veiksminga nutukimo mažinimo priemonė. Šiuo metu yra nedaug duomenų apie GLP-1 koncentracijos pokyčius nutukusiems pacientams po operacijų [95].
4.6. Cholecistokininas (CCK)
Cholecistokininas (CCK), endogeninis peptido hormonas, esantis žarnyne ir smegenyse, padeda kontroliuoti apetitą, praryjamąjį elgesį ir skrandžio ištuštinimą per periferinius ir centrinius mechanizmus. CCK taip pat veikia fiziologinius procesus, susijusius su nerimu, seksualiniu elgesiu, miegu, atmintimi ir žarnyno uždegimu [95]. CCK reiškia hormonų rinkinį, kurį keičia savavališkas tam tikrų aminorūgščių numeracija (pavyzdžiui, CCK 8 smegenyse, o CCK 33 ir CCK 36 žarnyne). Atrodo, kad šie įvairūs hormonai fiziologinėmis funkcijomis nesiskiria. Žarnyne esantis CCK greitai išsiskiria iš dvylikapirštės žarnos ir žandikaulio gleivinės, reaguodamas į maistinių medžiagų patekimo viršūnę maždaug 15 – 30 min. Po valgio, ir išlieka padidėjęs iki 5 h [96]. Tai yra stiprus kasos virškinimo fermentų ir tulžies iš tulžies pūslės stimuliatorius [63]. CCK atitolina skrandžio ištuštinimą ir skatina žarnyno judrumą. Būdamas neuropeptidu, CCK aktyvuoja vaginalinių aferencinių neuronų receptorius, kurie perduoda sotumo signalus į dorsomedialinę pogumburį. Šis veiksmas slopina oreksigeninį neuropeptidą NPY ir suteikia grįžtamąjį ryšį, kad sumažėtų valgymo dydis ir jo trukmė [97].
Apibendrinant galima pasakyti, kad periferiniai hormoniniai signalai, išskiriami iš virškinimo trakto (grelino, PYY, GLP-1 ir CCK), kasos (insulino) ir riebalinio audinio (leptino), yra pagrindiniai komponentai žarnyno ir smegenų ašių sąlygotame apetito valdyme. , energijos išlaidos ir nutukimas. Nors leptinas ir insulinas gali būti laikomi ilgalaikiais energijos balanso reguliatoriais, ghrelinas, CCK, peptidas YY ir GLP-1 yra jutikliai, susiję su maitinimo pradžia ir pabaiga, taigi jie aštunai ir kūno svoriui daro didesnį poveikį. Šie hormonai ir peptidai keičia apetitą ir valgymo elgesį, veikdami pagumburio ir smegenų kamieninius branduolius ir galbūt dopaminerginį kelią vidurinės smegenų atlygio centre; jie įrodė, kad gali būti gydomi kovojant su nutukimu.
5. Neurovaizdiniai tyrimai
Neurovaizdis yra dažna priemonė apetito ir kūno svorio reguliavimo neurologiniams pagrindams ištirti, atsižvelgiant į smegenų reakcijas, kurias sukelia smegenų reakcija ir struktūrinės analizės [98]. Vaizdo atvaizdų tyrimai dažnai naudojami tiriant smegenų reakciją į suvartojamą maistą ir (arba) maisto ženklus, dopamino funkciją ir smegenų anatomiją nutukusiems, palyginti su lieknais individais. Hiper- arba hipoaktyvacija, reaguojant į suvartojamą maistą ar maisto žymėjimą keliuose smegenų regionuose, susijusiuose su atlygiu (pvz., Striatum, OFC ir insula), emocijomis ir atmintimi (pvz., AMY ir hipokampu (HIPP)), homeostatiniu maisto reguliavimu. nutukimo metu nustatyta, kad yra įsisavinami (pvz., HPAL), jutiminiai ir motoriniai procesai (pvz., izoliacija ir priešcentrinis gyrusas) ir pažintinė kontrolė bei dėmesys (pvz., priekinė ir cingulinė žievė). palyginti su normalaus svorio tiriamieji [98].
5.1. Funkcinis neurovaizdis
Matuojant smegenų reakcijas į kaloringo maisto (pvz., Mėsainių), mažai kalorijų turinčio maisto (pvz., Daržovių), su valgymu susijusių indų (pvz., Šaukštų) ir neutralių vaizdų (pvz., Kriokliai ir laukai) paveikslėlius, fMRI užduotis tyrimai atskleidė didesnį smegenų suaktyvėjimą dėl kaloringo maisto palyginti su neutralūs vaizdai kaudate / putamene (atlygis / motyvacija), priekinėje izoliacijoje (skonis, perėmimas ir emocijos), HIPP (atmintis) ir parietalinė žievė (erdvinis dėmesys) nutukusių moterų tiriamiesiems, palyginti su plonaisiais [99]. Be to, NAc, medialinis ir šoninis OFC, AMY (emocija), HIPP ir MPFC (motyvacija ir vykdomoji funkcija) bei ACC (konfliktų stebėjimas / klaidų aptikimas, pažinimo slopinimas ir mokymasis, paremtas atlygiu) taip pat pasižymi aktyvesniu aktyvavimu, reaguojant į kalorijų turinčių maisto produktų nuotraukos palyginti su ne maisto produktų ir (arba) mažai kalorijų turinčių maisto nuotraukų nuotraukos100]. Šie rezultatai iliustruoja ryšį tarp žievės reakcijos į maisto ženklus ir nutukimą bei suteikia svarbių žinių apie nutukimo vystymąsi ir palaikymą [101].
Dėl nefunkcionalaus su smegenimis susijusios su maisto produktais susijusios veiklos vyksta ne tik atlygio / motyvacijos sritys, bet ir nervų grandinės, susijusios su slopinančia kontrole ir galūnių srityje. PET tyrime pažymėta, kad nutukusiems (KMI ≥ 35) nutukusiems (KMI ≥ 25) pagumburio, talamų ir limbinio bei parabolinio aktyvumo sumažėjimas palyginti su liesais (KMI ≤ XNUMX) vyrais [101]. Soto-Juodkalnija et al. ir Melega et al. [102,103] ištirti žiurkių nutukimo modelio smegenų gliukozės metabolizmo pokyčiai po giliosios smegenų stimuliacijos (DBS) šoninėje hipotalaminio srityje (LHA), naudojant PET-CT vaizdus. Jie nustatė, kad DBS gydytų gyvūnų vidutinis maisto suvartojimas per pirmąsias 15 dienas buvo mažesnis nei gyvūnų, kuriems nebuvo stimuliuota. DBS padidino medžiagų apykaitą žinduolių kūne, pakaušio hipokampo srityje ir AMY, o metabolizmas sumažėjo užfiksuotame talame, kaudate, laikinojoje žievėje ir smegenėlėse [102,104]. DBS sukėlė reikšmingus smegenų sričių pokyčius, susijusius su maisto vartojimu ir smegenų atlygio kontrole, greičiausiai, pagerindama sutrikusią hipokampo funkciją, pastebėtą nutukusioms žiurkėms. Mažesnis svorio padidėjimas DBS grupėje rodo, kad šią metodiką galima laikyti nutukimo gydymo galimybe [102]. Tiek PET, tiek SPECT buvo naudojami smegenų anomalijoms tirti įvairiomis sąlygomis [105,106,107,108,109,110,111].
Buvo pranešta apie didesnį suaktyvėjimą ventromedialiniame, dorsomedialiniame, anterolateraliniame ir dorsolateraliniame PFC (dlPFC; kognityvinės kontrolės) regionuose po to, kai mitybinis maistas (50% kasdienio poilsio energijos sąnaudų (REE)) buvo sušvirkštas skystu maistu, atlikus greitą 36 h. studijuoti [101], nors tolesnė analizė ir papildomų duomenų rinkimas naudojant skirtingą patiekalų paradigmą paneigė šias išvadas. Kita vertus, nutukusių pacientų dlPFC aktyvacija sumažėjo po valgio (KMI ≥ 35) palyginti su liekni (KMI ≤ 25) suaugusieji buvo nuolat stebimi šiame ir kituose tyrimuose [112]. Vyresnio amžiaus suaugusiųjų tyrimas nustatė reikšmingą ryšį tarp aukštesnio pilvo riebalų / KMI lygio ir sumažėjusio fMRI aktyvacijos iki sacharozės DA susijusiuose smegenų regionuose bei tarp hipotenzijos reakcijos ir nutukimo vyresniems suaugusiesiems, palyginti su jaunais suaugusiaisiais [98]. Apskritai sumažėjusi dopamino funkcija suteikia patikimą paaiškinimą dėl vyresnio amžiaus suaugusiųjų svorio ir riebalų [113]. Bendra šių tyrimų reikšmė yra ta, kad nutukimas yra nuolat susijęs su nenormaliu atsaku į vaizdinius maisto ženklus sutrikdytame smegenų sričių tinkle, nurodytame atlygio / motyvacijos ir emocijų / atminties valdymo srityse. Nutukusių asmenų persivalgymas gali būti susijęs su lėto homeostatinio atsako į sotumą pagumburyje deriniu ir DA kelio aktyvumo sumažėjimu bei slopinančiu atsaku dlPFC [98].
Nepaisant mūsų supratimo apie persivalgymo ir nutukimo neuroelektrinę kontrolę, vis dar nežinoma, ar kontrolės mechanizmų trūkumai iš tikrųjų yra prieš persivalgymą ar nutukimą, ar po jų. Išilginiai neurovaizdiniai graužikų modelių modeliai, įgyti dėl įgyto dietos (ty, lyginant vaizdo gavimo rezultatus prieš dietos nutukimą, jo metu ir po jo ir (arba) po kalorijų apribojimo nustatant nutukimą) ir nutukusiems žmonėms prieš ir po bariatrinės chirurgijos, kurie sėkmingai sumažina persivalgymą ir sumažina nutukimą, gali pateikti svarbių įžvalgų apie priežastį arba nuoseklus ryšys tarp persivalgymo (arba nutukimo) ir disfunkcinės nervų grandinės reguliavimo.
5.2. Struktūrinis vaizdavimas
Naujausi duomenys rodo smegenų anatominius struktūrinius pokyčius, susijusius su nutukimo vystymusi [114]. Pavyzdžiui, atliekant MRT morfometrinę analizę paaiškėjo ryšys tarp didesnio kūno svorio ir mažesnio bendro žmogaus smegenų tūrio [115]. Visų pirma, didelis KMI lemia sumažėjusią pilkosios medžiagos (GM) kiekį priekinėje žievėje, įskaitant OFC, dešiniajame apatiniame žandikaulyje ir vidurinėje priekinės žievės dalyje, ir tai yra neigiamai koreliuojama su priekinės smegenų dalies apimtimi [116,117,118] ir didesnis dešinysis užpakalinis regionas, apimantis parahipokampą (PHIPP), fuziforminę ir kalbinę girą [114]. Viename tyrime, kuriame dalyvavo 1428 suaugusieji, taip pat buvo nustatyta neigiama koreliacija tarp KMI ir bendrojo GM tūrio, taip pat tarp medialinių laikinių skilčių, pakaušio skilčių, precuneus, putamen, postcentralinės gyrus, smegenų vidurinės dalies ir priekinės smegenų skilties.116,118]. Atskirame kognityviai normalių pagyvenusių asmenų, kurie buvo nutukę (77 ± 3 metai), antsvorio (77 ± 3 metai) ar liekni (76 ± 4 metai) tyrime, buvo pastebėtas sumažėjęs talamuso tūris (jutimo relė ir motorinė kontrolė), HIPP, ACC ir priekinė žievė [119]. Šie pranešti smegenų struktūros pokyčiai buvo pagrįsti suaugusiųjų skerspjūvio duomenimis, tačiau kol kas neaišku, ar pokyčiai vyksta prieš nutukimą, ar po jo. Nepaisant to, tūrio sumažėjimas srityse, susijusiose su atlygiu ir kontrole, gali atsirasti dėl sutrikusios funkcinės aktyvacijos, susijusios su nutukimu, ir gali padėti paaiškinti fenotipinį persivalgymo nutukimą. Sumažėjęs demencijos laipsnis iš dalies gali sukelti sumažėjęs tūris tokiose struktūrose kaip HIPP [120,121] ir pažinimo nuosmukis [122] nutukusiems asmenims. Miego apnėja [123] padidėjęs adipocitų hormonų, tokių kaip leptinas, sekrecija [124] arba dėl uždegimo sukeliančių veiksnių išsiskyrimas dėl didelio riebalų vartojimo gali būti fiziologiniai veiksniai, sukeliantys smegenų pokyčius [125]. Šie duomenys rodo, kad hedoniniai prisiminimai apie tam tikro maisto valgymą gali būti kritiškai svarbūs reguliuojant šėrimą [98,126]. Purnell et al. [127] nustatė, kad hiperfagija ir nutukimas gali būti susiję su pagumburio pažeidimais žmonėms. Iš tikrųjų šio tyrimo metu smegenų kamieno kavernomos, pažeistos struktūrinius kelius turinčios pacientės moterys mažiau nei metus po chirurginio drenažo per vidurinės linijos suboccipitalinę kraniotomiją patyrė staigią hiperfagiją ir padidėjo svoris daugiau kaip 50 kg. Difuzinis tensorinis vaizdas parodė nervinių skaidulų jungčių tarp jos smegenų kamieno, pagumburio ir aukštesnių smegenų centrų praradimą, tačiau motorinių pėdsakų išsaugojimas. Karlsonas et al. [128] ištyrė 23 ligotai nutukusius asmenis ir 22 ne nutukusius savanorius, naudodamas vokseliais pagrįstą difuzijos tensorinio vaizdo ir T1 svertų MRT vaizdų analizę. Norint palyginti frakcinę anizotropijos (FA) ir vidutinę difuzinio (MD) vertę, taip pat pilkosios (GM) ir baltosios medžiagos (WM) tankį tarp šių grupių, buvo naudojama viso tūrio statistinė parametrų žemėlapių analizė [128]. Rezultatai parodė, kad nutukę asmenys turėjo mažesnes FA ir MD reikšmes ir žemesnį židinį bei globalų GM ir WM kiekį nei kontroliniai asmenys. Židininiai struktūriniai pokyčiai buvo stebimi smegenų regionuose, valdančiuose atlygio siekimą, slopinančią kontrolę ir apetitą. Regresinė analizė parodė, kad FA ir MD vertės, taip pat GM ir WM tankis buvo neigiamai susiję su kūno riebalų procentu. Be to, pilvo poodinių riebalų tūris daugumoje regionų buvo neigiamai susijęs su GM tankiu [128].
6. Smegenų grandinės, susijusios su nutukimu
Smegenų vaizdų tyrimai pateikė daugybę įrodymų, kad pusiausvyra nėra tarp nervų grandinių, kurios motyvuoja elgesį (dėl jų dalyvavimo atpildoje ir sąlygojime), ir grandinių, kontroliuojančių ir slopinančių priešakinį atsaką persivalgymo atvejais. Remiantis tyrimo rezultatais, buvo suformuotas neurocirkuliacija pagrįstas nutukimo modelis [129]. Modelis apima keturias pagrindines identifikuotas grandines: (i) atlygis; (ii) motyvacijos skatinimas; (iii) mokymosi atmintis; ir (iv) slopinimo-valdymo grandinė [130] (1 pav). Pažeidžiamiems asmenims didelis skonio maisto vartojimas gali sutrikdyti normalią subalansuotą šių grandinių sąveiką, todėl padidėja maisto produktų vertė ir susilpnėja slopinamoji kontrolė. Ilgalaikis labai kaloringų dietų laikymasis taip pat gali tiesiogiai pakeisti sąlygotą mokymąsi ir dėl to atstatyti rizikos grupės asmenų atlygio ribas. Galutiniai žievės „iš viršaus į apačią“ tinklų pokyčiai, reguliuojantys priešakivines reakcijas, sukelia impulsyvumą ir kompulsyvų maisto vartojimą.
6.1. Atpildas-malonumas
Daugelis nutukusių asmenų įrodo, kad atlygio schema nėra atsakinga, o tai sukelia kompensacinį persivalgymą, kad būtų pasiektas pakankamas atlygis [58,63]. Skanių maisto produktų vartojimas suaktyvina daugelį smegenų sričių, reaguojančių į maisto priėmimą ir koduojančių santykinį maisto produktų malonumą, pavyzdžiui, smegenų vidurinę dalį, vidurius, nugaros juosmeninę dalį, subkalkulinį cingulį ir PFC. Dėl lėtinio skonio maisto sumažėja sotumas ir maisto malonumas [92,131]. Dopaminas yra neuromediatorius, lemiantis atlygio apdorojimą, motyvaciją ir pozityvaus elgesio stiprinimą [31,61], ir vaidina svarbų vaidmenį atlygio teikimo grandinėje. Mezolimbinė DA projekcija iš ventralinės pagrindinės srities (VTA) iki NAc koduoja armatūrą šėrimui [132,133]. DA išsiskyrimas pakaušio sąnario srityje gali daryti tiesioginį poveikį maisto praleidimui, o išsiskyrimo dydis koreliuoja su valgymo malonumu.99]. Volkovas et al. [129] pasirinko PET ir daugialypės žymėjimo metodą, kad ištirtų DA sistemą sveikose kontrolėse, priklausomuose nuo narkotikų ir sergantiems nutukusiu asmeniu, parodydami, kad priklausomybė ir nutukimas yra susiję su sumažėjusiu DA dopamino 2 (D2) receptorių prieinamumu striatumoje. . Polinkis valgyti neigiamų emocijų laikotarpiais buvo neigiamai susijęs su D2 receptorių prieinamumu striatumoje normalaus svorio asmenims - kuo mažesni D2 receptoriai, tuo didesnė tikimybė, kad tiriamasis valgys, jei patirs emocinį stresą [134]. Kitame tyrime DA agonistų vartojimas padidino maitinimo porcijas ir maitinimo trukmę, o ilgalaikiai DA papildai padidino kūno masę ir maitinimo elgesį [135]. Asmenų, sergančių nutukimu, somatosensorinėje žievėje pradinis metabolizmas buvo didesnis nei įprastai [136]. Tai yra smegenų sritis, tiesiogiai veikianti DA veiklą [137,138,139]. D2 receptoriai atlieka svarbias funkcijas, susijusias su atlygio siekimu, numatymu, tikėjimu ir su motyvacija susijusiu maitinimu ir priklausomybės elgesiu [140]. D2 receptorių antagonistai blokuoja elgesį su maistu, kuris priklauso nuo paties skanaus maisto ar nuo užuominų sustiprinimo numatant atlygį [141]. Anot Stice'o et al. [35] asmenys gali persivalgyti, norėdami kompensuoti neveikiančią nugaros striatą, ypač turintiems genetinį polimorfizmą (TaqIA A1 alelį), kuris, manoma, silpnina dopamino signalizaciją šiame regione. Panašiai buvo nustatyta, kad normalaus svorio asmenų, turinčių neigiamų emocijų, persivalgymo tendencija yra neigiamai koreliuojama su D2 receptorių lygiais [134]. Wang [142] ir Haltia [143] atrado, kad apatiniai D2 receptoriai koreliuoja su didesniu KMI sergantiesiems nutukusiems (KMI> 40) ir nutukusiems asmenims. Šios išvados atitinka nuomonę, kad sumažėjęs D2 receptorių aktyvumas skatina maitinimąsi ir nutukimo riziką [144]. Guo et al. [145] nustatė, kad nutukimas ir oportunistinis valgymas buvo teigiamai susiję su D2 tipo receptorių jungimosi potencialu (D2BP) nugaros ir šoninėje striatumoje - subregionuose, palaikančiuose įpročių formavimąsi. Priešingai, ventromedialiniame striatumoje, regione, kuriame palaikoma atlygis ir motyvacija, buvo pastebėtas neigiamas nutukimo ir D2BP ryšys [145].
6.2. Motyvacija-pavara
Keletas prefrontalinės žievės sričių, įskaitant OFC ir CG, buvo susijusios su maisto vartojimo motyvacija [146]. Šių regionų anomalijos gali pagerinti elgesį su valgymu, kuris priklauso nuo jautrumo atlygiui ir (arba) nusistovėjusiems įpročiams. Nutukusiems žmonėms pasireiškus padidėjusiam prieš frontalinių regionų aktyvavimui, valgio metu [101]. Be to, jie taip pat reaguoja į maisto ženklus suaktyvindami medialinę prieš frontalinę žievę ir geisdami potraukį [49]. Sacharozė taip pat jaudina OFC - regioną, atsakingą už maisto ar bet kurio kito stimulo naudos vertės „įvertinimą“, labiau nutukusiems pacientams, palyginti su liesa kontrole. Struktūrinis OFC nenormalumas, kuris, matyt, daro įtaką atlygio apdorojimui ir savireguliacijos mechanizmams, gali vaidinti lemiamą vaidmenį sukeliant valgymo sutrikimą ir nervinę bulimiją [147]. Nenuostabu, kad nenormalus valgymo elgesys gali būti bendras nervų sistemos reguliavimas ir priklausomybė nuo narkotikų. Pavyzdžiui, Volkovas et al. [148] siūlo, kad nutraukus vaisto poveikį narkotikams ar su narkotikais susijusiems dirgikliams būtų suaktyvinamas OFC ir sukeltas kompulsinis narkotikų vartojimas. Panašus rezultatas apie OFC pastebėtas atskirame tyrime. Kiti įrodymai pabrėžia OFC įtaką kompulsiniams sutrikimams [149]. Pavyzdžiui, OFC pažeidimas lemia elgesio prievartą atpildui gauti net tada, kai jis nebepadeda.149]. Tai atitinka narkomanų pasakojimus, kurie teigia, kad pradėję vartoti narkotikus, jie nebegali sustoti, net kai narkotikai nebetenkina malonumo [98].
6.3. Mokymosi-atminties grandinė
Vieta, asmuo ar užuomina gali sukelti prisiminimus apie vaistą ar maistą ir stipriai paveikti priklausomybę, o tai pabrėžia mokymosi ir atminties svarbą priklausomybei. Atsiminimai gali sukelti didelį narkotikų ar maisto norą (potraukį) ir dažnai sukelti atkrytį. Priklausomybės nuo narkotikų ar maisto srityje buvo pasiūlytos kelios atminties sistemos, įskaitant sąlyginį skatinamąjį mokymąsi (iš dalies tarpininkaujama NAc ir AMY), įpročių mokymąsi (iš dalies tarpininkauja caudate ir putamenai) ir deklaratyvią atmintį (iš dalies tarpininkauja HIPP) [150]. Sąlyginis paskatinimas mokytis apie neutralius dirgiklius arba perdėtas stimuliavimas persivalgant sukuria stiprinančių savybių ir motyvuojamąjį pojūtį net trūkstant maisto. Mokantis įpročio, gerai išmoktos elgesio sekos automatiškai iššaukiamos reaguojant į tinkamus dirgiklius. Deklaratyvioji atmintis yra daugiau apie emocinių būsenų mokymąsi atsižvelgiant į maisto vartojimą [149]. Daugybiniai PET, fMRI ir MRT tyrimai ištyrė smegenų reakciją į suvartojamą maistą ir maisto žymes atsižvelgiant į dopamino funkciją ir smegenų tūrį liesoje palyginti su nutukę asmenys ir nustatyti emocijų bei atminties kontūrų pažeidimai (pvz., AMY ir HIPP) [98]. Pvz., Sutrinka kai kurie sotumo signalai, generuojami iš homeostatinių sričių (pvz., Uždelstas fMRI slopinimo atsakas pagumburyje), tuo tarpu bado signalai iš emocijų / atminties ir jutimo / motorinių sričių (pvz., Didesnis aktyvavimas AMY, HIPP, izoliacijoje ir priešcentrinėje dalyje) gyrus reaguojant į maisto ženklus) nutukusiems asmenims padidėja [98]. Hipokampinės funkcija buvo įsimenama apie maisto produktų prisiminimus arba apie žmonėms ir graužikams patirtas naudingas valgymo pasekmes. Jei ši funkcija sutrikdyta, atsiminimų ir aplinkos užuominų grąžinimas gali sukelti stipresnį apetitinį atsaką, būtiną norint gauti ir vartoti maistą [151]. Dėl priklausomybės nuo narkotikų atminties grandinės nustato lūkesčius dėl narkotiko poveikio ir taip daro įtaką narkotikų intoksikacijos efektyvumui. Smegenų sričių, susijusių su atmintimi, aktyvinimas buvo nurodytas intoksikacijos metu vaistais [152,153] ir potraukis, kurį sukelia narkotikų ekspozicija, vaizdo įrašas ar prisiminimas [154,155,156]. Įpročių mokymasis apima nugaros striatum ir DA išsiskyrimą šioje srityje [157]. Piktnaudžiaujant narkotikais, sumažėjo D2 receptorių ekspresija ir sumažėjo DA išsiskyrimas pakaušio striatumoje nutraukimo metu [149]. Gyvūnams ilgalaikis vaisto vartojimas sukelia nuolatinius nugaros juosmens pakitimus nei tie, kurie būdingi NAc, ir tai aiškinama kaip tolesnis progresas į priklausomybės būseną [158].
6.4. Slopinimo-valdymo grandinė
Smegenų kontrolės sistema „iš viršaus į apačią“ sudaro priekinių smegenų sričių, įtrauktų į vykdomąją kontrolę, į tikslą nukreiptą elgesį ir atsako slopinimą, tinklą [159]. DlPFC ir žemesnis priekinis žandikaulis (IFG) yra sistemos komponentai, kurie žymiai suaktyvėja per sąmoningas žmogaus pastangas sureguliuoti norą vartoti subjektyviai skanų, bet realiai nesveiką maistą [160]. Tokia dlPFC ir IFG veikla slopina norą vartoti maistą, tai patvirtina didesnis žievės aktyvavimas tose vietose, kurios yra susijusios su geresne savikontrole renkantis sveiką ir nesveiką maistą [161]. Nutukę asmenys, sergantys PWS, genetiniu sutrikimu, kuriam būdinga didžiulė hiperfagija, rodo mažesnį dlPFC po valgio aktyvumą, palyginti su nesergančiais nutukusiais asmenimis [162]. Atrodo, kad slopinanti maisto vartojimo kontrolė priklauso nuo „smegenų kontrolės iš viršaus į apačią“ sugebėjimo moduliuoti subjektyvų maisto vertinimą. Individualūs maisto vartojimo reguliavimo skirtumai gali atsirasti dėl dlPFC struktūrinių skirtumų ir (arba) ryšio su smegenų vertinimo regionais [161]. Iš tiesų, nors nutukusiems asmenims nustatytas mažesnis slopinamasis atsakas į dlPFC [98] narkomanai taip pat rodė PFC anomalijas, įskaitant priekinę CG [163]. PFC vaidina vaidmenį priimant sprendimus ir slopinant kontrolę [164]. Dėl PFC veiklos sutrikimo gali būti priimti netinkami sprendimai, kuriais palankiai vertinamas neatidėliotinas atlygis už atidėtą, bet labiau patenkinamą atsakymą. Tai taip pat gali prisidėti prie pablogėjusios narkotikų vartojimo kontrolės, nepaisant narkomano noro susilaikyti nuo narkotikų vartojimo [163]. Taigi priklausomybės nuo narkotikų savikontrolės ir sprendimų priėmimo procesų trūkumai [165,166], greičiausiai, yra susijusios su sutrikusia prieškambario funkcija. Remdami šią mintį, ikiklinikiniai tyrimai atskleidė reikšmingą dendritinių išsišakojimų ir dendritinių smaigalių tankio padidėjimą PFC po lėtinio kokaino ar amfetamino vartojimo [167]. Dėl sinapsinio ryšio pokyčių priklausomybė nuo narkotikų gali būti blogas sprendimų priėmimas, vertinimas ir kognityvinė kontrolė. Šis rūšies prefrontalinės aktyvacijos pokytis iš tikrųjų buvo pastebėtas atliekant rūkalių darbinės atminties užduotį, palyginti su buvusiais rūkaliais [168]. Šiuo atžvilgiu Goldsteinas et al. [163] anksčiau pasiūlė, kad dėl PFC sutrikimo gali būti prarastas savarankiškas / valingas elgesys, o ne automatinis jutiminis elgesys. Tiksliau tariant, dėl narkotikų intoksikacijos gali pablogėti nerimastingas elgesys, nes netenkama slopinamosios kontrolės, kurią prieš frontalinę žievę daro AMY.169]. Kontrolės „iš viršaus į apačią“ neleidimas išlaisvina elgesį, kuris paprastai atidžiai stebimas, ir imituoja į stresą panašias reakcijas, kai panaikinama kontrolė ir palengvinamas dirgikliais grindžiamas elgesys [163].
7. Terapinės intervencijos
Be tipiško dietos, mankštos ir kitų elgesio modifikacijų, nutukimui gydyti galima naudoti daugybę medicininių ir chirurginių strategijų. Svorio mažinimo vaistai gali įsigalioti užkertant kelią riebalų įsisavinimui ar slopinant apetitą. Tam tikros chirurginės svorio metimo procedūros, tokios kaip skrandžio aplinkkelio „Roux-en-Y“ (RYGB), keičia smegenų ir žarnų sąveiką ir tarpina svorio netekimą. Išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT), sveiko žmogaus išmatų suspensijos infuzija į kito žmogaus virškinimo traktą (GI) buvo sėkmingai naudojama ne tik siekiant palengvinti pasikartojančius simptomus. Clostridium difficile infekcija, taip pat sergant GI ir su GN nesusijusiomis ligomis, tokiomis kaip nutukimas.
7.1. Mitybos ir gyvenimo būdo intervencijos
Dietos ir gyvenimo būdo intervencijos, kuriomis siekiama sumažinti suvartojamos energijos kiekį ir padidinti energijos sąnaudas vykdant subalansuotą mitybos ir mankštos programą, yra svarbi visų svorio valdymo programų dalis [170]. Dietos yra pagrįstos medžiagų apykaitos ir darbo principais, nes sumažėja kalorijų (energijos) suvartojimas, kad būtų sukurtas neigiamas energijos balansas (ty, sunaudojama daugiau energijos nei sunaudojama). Dietos programos gali trumpam numesti svorio [171,172], tačiau išlaikyti šį svorio metimą dažnai yra sudėtinga ir dažnai reikia, kad mankšta ir mažai energijos vartojanti dieta būtų nuolatinė žmogaus gyvenimo būdo dalis [173]. Fiziniai pratimai yra neatsiejama svorio valdymo programos dalis, ypač norint išlaikyti svorį. Naudojant raumenys sunaudoja energiją, gaunamą iš riebalų ir glikogeno. Dėl didelių kojų raumenų pėsčiomis, bėgiojimu ir važinėjimu dviračiais yra veiksmingiausios kūno riebalų mažinimo priemonės [174]. Pratimai daro įtaką makroelementų pusiausvyrai. Vidutinio sunkumo mankštos metu, prilygstančiai greitam pasivaikščiojimui, pereinama prie didesnio riebalų naudojimo kaip degalų [175,176]. Amerikos širdies asociacija rekomenduoja palaikyti sveikatą mažiausiai 30 saikingai mankštintis bent penkias dienas per savaitę [177]. Kaip ir dietinis gydymas, daugelis gydytojų neturi laiko ar kompetencijos patarti pacientams dėl individualiems poreikiams ir galimybėms pritaikytos mankštos programos. „Cochrane Collaboration“ nustatė, kad vien tik mankšta lėmė nedidelį svorio metimą. Tačiau kartu vartojant dietą, vien laikantis dietos, ji numetė 1 kilogramus. 1.5 kilogramo (3.3 svaro) praradimas buvo pastebėtas esant didesniam krūviui [178,179]. Ilgalaikio svorio metimo palaikymo sėkmės rodikliai keičiant gyvenimo būdą yra žemi - nuo 2% iki 20% [180]. Dietos ir gyvenimo būdo pokyčiai yra veiksmingi siekiant apriboti per didelį nėštumo metu priaugtą svorį ir pagerinti rezultatus tiek motinai, tiek vaikui [181]. Gyvenimo būdo intervencijos išlieka kertiniu nutukimo gydymo akmeniu, tačiau jų nesilaikoma, o ilgalaikis pasisekimas yra menkas dėl didelių kliūčių tiek nukentėjusiems asmenims, tiek sveikatos priežiūros specialistams, atsakingiems už gydymą.
7.2. Svorio mažinimo vaistai
Iki šiol JAV maisto ir vaistų asociacija (FDA) patvirtino keturis svorio netekimo vaistus: „Xenical“, „Contrave“, „Qsymia“ ir „Lorcaserin“ [4]. Šie vaistai yra suskirstyti į dvi rūšis. „Xenical“ yra vienintelis riebalų absorbcijos slopiklis. Xenical veikia kaip lipazės inhibitorius, dėl kurio riebalų absorbcija žmogaus racione sumažėja 30%. Jis skirtas naudoti kartu su sveikatos priežiūros paslaugų teikėjo prižiūrimu kalorijų ribojimo režimu [182].
Kitas tipas, apimantis kitus tris vaistus, veikia CNS kaip „apetitą mažinantis“. Pavyzdžiui, naujai patvirtintas (2012) vaistas Lorcaserin yra selektyvus 5HT2C receptoriaus mažų molekulių agonistas. Jis buvo sukurtas atsižvelgiant į anoreksigeninę receptoriaus savybę tarpininkauti mažinant svorį [183]. Pagumburio 5HT2C receptorių aktyvinimas stimuliuoja pro-opiomelanokortino (POMC) gamybą ir skatina sotumą. 5-HT2C receptorių agonistas reguliuoja apetito elgesį per serotonino sistemą [54]. Lorcaserino vartojimas yra susijęs su reikšmingu svorio kritimu ir geresne glikemijos kontrole pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu [183]. Kiti du vaistai „Contrave“ ir „Quexa“ yra skirti DA apdovanojimo sistemai. „Contrave“ yra dviejų patvirtintų vaistų - bupropiono ir naltreksono - derinys. Bet kuris vaistas sukelia nedidelį svorio metimą, tuo tarpu derinys daro sinergetinį poveikį [184]. Qsymia (Quexa) sudaro du receptiniai vaistai, fenterminas ir topiramatas. Phentermine buvo efektyviai naudojamas daugelį metų siekiant sumažinti nutukimą. Topiramatas buvo naudojamas kaip antikonvulsantas epilepsija sergantiems pacientams, tačiau dėl atsitiktinio šalutinio poveikio žmonėms jis sumažėjo.54]. „Qsymia“ slopina apetitą priversdama žmones jaustis visaverčiais. Ši savybė ypač naudinga nutukusiems pacientams, nes sulaiko persivalgymą ir skatina laikytis protingo valgymo plano.
7.3. Bariatrinė chirurgija
Kai kuriems nutukusiems pacientams gali būti naudingi svorio mažinimo vaistai, kurių veiksmingumas yra ribotas, tačiau juos dažnai kamuoja šalutinis poveikis. Bariatrinė chirurgija (reguliuojamas skrandžio juosta (AGB), Roux-en Y skrandžio aplinkkelis (RYGB) arba laparoskopinė rankovės gastrektomija (LSG)) [185] yra vienintelė dabartinė atviro nutukimo gydymo forma, turinti ilgalaikį veiksmingumą [186]. Bariatrinė chirurgija keičia žarnyno hormonų profilį ir nervų veiklą. Suvokus neurofiziologinius ir neuroendokrininius pokyčius, susijusius su operacija, bus lengviau vystyti nechirurgines intervencijas nutukimui ir susijusioms gretutinėms ligoms gydyti. Tai galėtų būti perspektyvi alternatyva nutukusiems asmenims, neturintiems prieigos prie operacijos ar neatitinkantiems šios operacijos. RYGB yra dažniausiai atliekama bariatrinė procedūra, užtikrinanti reikšmingą ir ilgalaikį svorio metimą atliekant ilgalaikį stebėjimą [187]. Tačiau RYGB veikimo mechanizmai, dėl kurių netenkama svorio, nėra gerai suprantami. Didelė dalis sumažėjusio kalorijų vartojimo neatsiranda dėl ribojančių ir malabsorbcinių mechanizmų, ir manoma, kad tą įtaką daro neuroendokrininė funkcija [188]. Manoma, kad RYGB gali iš esmės ir tuo pat metu pakeisti žarnyno peptidus [95,189], smegenų aktyvacija [95,190], noras valgyti [190] ir skonio pasirinkimus. Pavyzdžiui, chirurgino sumažėjimas po chirurginio gydymo ir ankstesnis bei padidėjęs PYY ir GLP-1 padidėjimas po valgio gali sumažinti alkį ir skatinti sotumą [191]. Lyginant su žarnyno peptidų pokyčiais, labai mažai žinoma apie smegenų aktyvacijos pokyčius po bariatrinių procedūrų. Nechirurginio svorio metimo tyrimai patvirtina, kad padidėja su atlygiu susijęs / hedoninis suaktyvinimas reaguojant į apetitinius nurodymus [95], kuris padeda paaiškinti dietos atkūrimą. Atvirkščiai, ryškus tai, kad neatsiranda noro valgyti po RYGB, net esant labai malonaus maisto žymėjimui, yra suderinama su sisteminiais neuroninių reakcijų į maisto ženklus pokyčiais. Ochneris et al. [188] naudojo fMRI ir žodines įvertinimo skales, kad įvertintų smegenų aktyvaciją ir norą valgyti, reaguodamos į didelio ir mažai kalorijų turinčio maisto vartojimo nurodymus pacientams, sergantiems 10, mėnesį prieš operaciją ir po jos. Rezultatai parodė pooperacinį smegenų aktyvacijos sumažėjimą pagrindinėse mezolimbinio atlygio kelio vietose [188]. Taip pat buvo didesnis chirurginis paskatinimas jungtinių (regos ir klausos) smegenų aktyvacijos sumažėjimas reaguojant į kaloringą maistą, nei reaguojant į mažai kalorijų turinčius maisto produktus, ypač kortikolimbinėse vietose mezolimbiniame kelyje, įskaitant VTA, veninį striatumą. , putamenas, užpakalinis cingulatas ir nugaros medialinė prefrontalinė žievė (dmPFC) [188]. Tai priešingai nei padidėjęs maisto atsakas į didelį kalorijų kiekį regionuose, tokiuose kaip cinguliarus gyrus, talas, lentiform branduolys ir caudate, ACC, medialinis frontalinis grusas, viršutinis frontalinis grusas, žemesnis frontalinis gusas ir vidurinis priekinis gipsas prieš operaciją [188]. Šie pokyčiai atspindėjo tuo pat metu vykstantį potraukį valgymo sumažėjimą, kuris buvo didesnis reaguojant į maisto kalorijas, kurių kalorijų tankis yra didelis (p = 0.007). Šie įvykiai, susiję su RYGB operacijomis, suteikia galimybę pasirinktinai mažinti kaloringo maisto pasirinkimą ir siūlo dalinį neuroninį tarpininkavimą keičiant kalorijas po operacijos [185,188]. Šie pokyčiai iš dalies gali būti tiesiogiai susiję su pakitusiu atlygio suvokimu [192]. Halmi et al. [193] pastebėjo statistiškai reikšmingą riebios mėsos ir kaloringų angliavandenių suvartojimo sumažėjimą praėjus šešiems mėnesiams po skrandžio apeigos. Pacientai nustatė, kad šie maisto produktai nebebuvo malonūs. Kai kurie aplinkkelio pacientai netgi vengė riebaus maisto [194], o kiti po operacijos prarado susidomėjimą saldainiais ar desertais [195,196,197,198]. Po bariatrinės operacijos buvo pranešta apie sumažėjusį maisto skonio slenkstį, pavyzdžiui, dėl neryškaus saldumo ar kartumo.192,199]. Be to, po bariatrinės operacijos buvo aptiktas pakitęs smegenų dopamino signalo perdavimas. Kai po RYGB ir rankovės gastrektomijos sumažėjo ragenos, putameno, ventralinio thalamuso, HPAL, pagrindinio žandikaulio, medialinio HPAL ir AMY D2 receptorių kiekis, padidėjo D2 receptorių padidėjimas veninės žarnos, kaudato ir putamenuose, proporcingai prarastas svoris [131,200,201]. Rezultatų neatitikimą gali lemti gretutinės būklės, galinčios pakeisti dopamino signalizaciją [192]. Apskritai bariatrinė chirurgija, ypač RYGB procedūra, šiuo metu yra veiksmingiausias ilgalaikis nutukimo ir su juo susijusių gretutinių ligų gydymas. Norint ištirti žarnyno būklę, būtina atlikti daugiau tyrimų-smegenų ašis tarpininkauja dėl nepaprastos chirurginės įtakos valgymo, grindžiamo atlygiu, elgesio kontrolei [202].
7.4. Išmatų mikrobiotos transplantacija
Remiantis įrodymais nustatyta akivaizdi žarnų mikrobiotos funkcija reguliuojant energijos balansą ir palaikant svorį gyvūnams ir žmonėms. Tokia funkcija daro įtaką nutukimo ir kitų medžiagų apykaitos sutrikimų, įskaitant 2 tipo diabetą, vystymuisi ir progresavimui. Žarnyno mikrobiomo manipuliacija yra naujas požiūris į nutukimo gydymą virš dietos ir mankštos strategijų [203]. Klinikiniame nutukimo gydyme neseniai buvo pradėta naudoti nauja intervencijos forma - išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT) [204]. Žarnyno mikrobiotos metabolizuoja prarytas maistines medžiagas į daug energijos turinčius substratus, kad juos galėtų panaudoti pagrindinė ir kommensalinė flora.203,204] ir pritaikyti metaboliškai atsižvelgiant į maistinių medžiagų prieinamumą. Palyginus genetiškai nutukusių pelių ir jų liesų pakratų, taip pat nutukusių žmonių ir liesų savanorių distalinius žarnyno mikrobiotos profilius, nustatyta, kad nutukimas skiriasi priklausomai nuo santykinio dviejų vyraujančių bakterijų dalijimosi - Bacteroidetes ir Firmicutes - gausos. Tiek metagenominė, tiek biocheminė analizė leidžia suprasti šių bakterijų įtaką metaboliniam pelės žarnos mikrobiotos potencialui. Tiksliau sakant, nutukęs mikrobiomas turi daugiau galimybių pasisemti energijos iš dietos. Be to, šis bruožas yra perduodamas: pelių be bakterijų, turinčių „nutukusią mikrobiotą“, kolonizavimas sąlygoja žymiai padidėjusią bendrą kūno riebalų masę nei kolonizavimas naudojant „liesą mikrobiotą“. Remiantis šiais duomenimis, žarnyno mikrobiota yra svarbus veiksnys, lemiantis nutukimo patofiziologiją [203,205]. Iš tiesų, įvairūs tyrimai pranešė, kad 60% padidėjo kūno riebalai, atsparumas insulinui ir bendras nutukimo fenotipo perdavimas po žarnyno mikrobiotos įvedimo iš tradiciškai išaugintų pelių į pelių, kuriose nėra gemalų [206]. Šiuo metu duomenų apie žmones yra nedaug. Viename dvigubai aklame kontroliuojamame tyrime atsitiktinės atrankos būdu atrinkti 18 vyrai, sergantys metaboliniu sindromu, atlikti FMT. Jiems buvo duotos arba jų pačių išmatos, arba iš liesų patinų paaukotos išmatos [207]. Devyniems vyrams, gavusiems išmatų iš liesų donorų, pastebimai sumažėjo nevalgiusio trigliceridų kiekis ir padidėjo jautrumas periferiniam insulinui, palyginti su tais, kuriems buvo persodintos jų pačių (placebo) išmatos [207].
8. Išvados
Pastaraisiais metais padaryta didelė pažanga siekiant suvokti nutukimą atsižvelgiant į epidemiologiją, priklausomybę nuo maisto, neurohormoninį ir endokrininį reguliavimą, neurovaizdį, patologinę neurocheminę kontrolę ir terapines intervencijas. Per didelis kalorijų turinčio maisto vartojimas yra vienas reikšmingų nutukimo priežastinių veiksnių, galinčių išprovokuoti priklausomybės nuo maisto mechanizmą. Nutukimas gali atsirasti dėl smegenų grandinių ir neuroendokrininių hormonų disfunkcijos, susijusios su patologiniu persivalgymu, fiziniu neaktyvumu ir kitomis patofiziologinėmis sąlygomis. Be įprastos dietos ir (arba) mankštos protokolų, nutukimui valdyti atsirado naujos terapinės strategijos. Tai apima vaistus nuo nutukimo, įvairias bariatrines chirurgines procedūras ir FMT. Nepaisant reikšmingos pažangos, nutukimas tebėra neatidėliotinas visuomenės sveikatos iššūkis, todėl reikia skubių ir nerimastingų tyrimų pastangų, kad būtų galima paaiškinti lėtinės ligos neuropatofiziologinius pagrindus.
Padėka
Šį darbą remia Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas pagal dotacijas Nr. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Nacionalinės pagrindinės mokslinių tyrimų ir plėtros programos (973) projektas, kuriam suteikta dotacija Nr. 2011CB707700; ir Pagrindinių tyrimų fondai centriniams universitetams.
Autoriaus įnašai
Yijunas Liu, Markas S. Goldas ir Yi Zhang (Xidiano universitetas) buvo atsakingi už studijų koncepciją ir dizainą. Gang Ji ir Yongzhan Nie prisidėjo prie vaizdo gavimo duomenų. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang ir Long Qian padėjo analizuoti duomenis ir interpretuoti radinius. Yi Zhang ir Ju Liu (Xidiano universitetas) parengė rankraštį. Yi Edi. Zhang (VA) pateikė kritinę svarbaus intelekto turinio rankraščio peržiūrą. Visi autoriai kritiškai apžvelgė turinį ir patvirtino galutinę versiją paskelbti.
Nuorodos
;
