Optogenetinės ir chemogenetinės įžvalgos apie maisto priklausomybės hipotezę (2014)

Nutukimas kliniškai diagnozuojamas paprasta formulė, pagrįsta asmens svoriu ir aukščiu (kūno masės indeksas), tačiau yra susijusi su daugeliu kitų elgesio simptomų, kurie gali kilti neurologiškai. Pastaraisiais metais daugelis mokslininkų paklausė, ar panašūs elgesio ir kognityviniai pokyčiai atsiranda narkomanijoje ir nutukime, daugeliui skolindami aptarti „maisto priklausomybės“ galimybes. Pažanga, suvokianti grandines, kuriomis grindžiamas tiek pašarų elgesys, tiek priklausomybė nuo narkotikų, gali leisti mums apsvarstyti šį klausimą neuronų grandinių požiūriu, papildyti elgesio perspektyvas. Čia apžvelgiame šių grandinių supratimo pažangą ir panaudokite juos, kad apsvarstytume, ar lyginant su narkomanija galima suprasti tam tikras nutukimo formas.

Narkomanija yra lėtinis, recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingi fiziniai požymiai, tokie kaip tolerancija ir pasitraukimas, taip pat emociniai ir elgesio simptomai, pvz., Troškimo pojūtis ir priverstinis atlygis. Tolerancija apibūdina reiškinį, kuriame norint pasiekti efektą reikia didesnių vaisto dozių, o nutraukimo požymiai apibūdina įvairias fiziologines ir emocines pasekmes, kurios atsiranda, kai narkomanas nustoja vartoti vaistą. Su narkotikų priklausomybe susijusius elgesio pokyčius galima plačiai suskirstyti į tris pagrindines kategorijas (Koob ir Volkow, 2010). Pirma, vaistai ir su jais susiję užuominos daro didelį poveikį sustiprinimo procesams, o vaistų nukreiptas elgesys taps kompulsinis. Antra, priklausomybę nuo narkotikų lydi sutrikę kontroliniai procesai, kurie paprastai veikia kaip elgesys. Galiausiai, priklausomybę nuo narkotikų papildo neigiamos emocinės būsenos, pvz., Nerimas ir depresija, kurios gali paskatinti narkotikų vartojimą. Iš tiesų, nepalankūs žmonės ir gyvūnai yra labiausiai pažeidžiami dėl atkryčio emocinio streso ar sunkumų laikotarpiu (Epstein ir kt., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha ir kt. 2011). Šios trys simptomų klasės gali atspindėti skirtingų grandinių pokyčius, kurie kartu padeda palengvinti narkotikų vartojimą priklausomiems asmenims. Apibūdinsime naujausius optogenetinius ir chemogenetinius tyrimus, kuriuose pateikiami hipotetiniai žemėlapiai apie tai, kas gali būti ši grandinė.

Terminas „priklausomybė nuo maisto“ buvo įtrauktas į literatūrą 1950s (Randolph, 1956), tačiau vėlesniais 60 metais buvo nedaug paskelbtų tyrimų šia tema. Vietoj to daugelis tyrėjų per šį laikotarpį kreipėsi į narkomaniją (1 pav.) (Figure1) .1). Tai pasikeitė per pastaruosius metus, per kuriuos mažas, bet augantis tyrėjų skaičius pradėjo tirti priklausomybę nuo maisto. Šiuolaikiniai mokslininkai yra puikioje padėtyje, kad galėtų ištirti šį ryšį, nes Jungtinės Valstijos ir daugelis kitų šalių įsitvirtino nutukimo epidemijoje, kurią reikia spręsti (ligų kontrolės centrai, 2013) ir visuomeninis „maisto priklausomybės“ priėmimas yra įprasta, kaip liudija daugybė paramos grupių per daug valgyti, daugelis jų remiasi 12 etapo sistema, sukurta priklausomybės nuo narkotikų ir alkoholio problemai spręsti (Weiner, 1998; Russell-Mayhew ir kt. 2010). Iš tiesų, pastaraisiais dešimtmečiais JAV sumažėjo kelios cheminių medžiagų vartojimo priemonės (ypač rūkymas), o nutukimo paplitimas nuolat didėjo (ligų kontrolės centrai, 2013).

 

1 pav

„1912 – 2012“ per metus paskelbtų dokumentų, kuriuose yra pavadinimas „narkomanija“ arba „priklausomybė nuo narkotikų“, skaičius pavadinime arba santraukoje. Rezultatai iš „Pubmed“ paieškos „11 / 08 / 13“, naudojant neurologijos informacijos įrankius ...

Kaip ir narkomanija, nutukimas yra sudėtingas sutrikimas, turintis daugybę priežasčių ir simptomų. Pavyzdžiui, nedidelis skaičius nutukusių asmenų turi monogeninių receptorių mutacijas (pvz., Leptino ir melanokortino receptorių), kurios sukelia itin didelį svorio padidėjimą (Farooqi ir O'Rahilly, 2008). Tačiau daugelis pastarųjų 30 metų sukeltų nutukimų nėra manoma, kad jie yra monogeninių mutacijų rezultatas, o maisto produktų tiekimo ir gyvenimo būdo pokyčiai per šį laikotarpį (Farooqi ir O'Rahilly, 2008). Elgesio požymiai ir simptomai, susiję su šiuo nutukimu, gali būti laisvai susieti su tomis pačiomis kategorijomis kaip narkomanija: kompulsinis perteklius, sunkumai kontroliuoti maisto suvartojimą ir neigiamų emocinių būsenų, tokių kaip nerimas ir depresija, atsiradimas.Kenny, 2011a; Sharma ir Fulton, 2013; Sinha ir Jastreboff, 2013; Volkow ir kt. 2013). Todėl yra įmanoma, kad šių procesų nutukimo grandinės pokyčiai yra panašūs į tuos, kurie atsiranda priklausomybės nuo narkotikų metu. Vis dėlto verta paminėti, kad, kaip ir priklausomybė nuo narkotikų, konkretūs nutukę asmenys dažnai turi šių sutrikimų pogrupius, todėl žmogus gali turėti skirtingus specifinius simptomus ir keisti grandinę. Be to, šėrimas priklauso nuo homeostatinio maitinimo grandinės, kuri yra gyvybiškai svarbi, skiriasi nuo priklausomybės nuo narkotikų.

Konceptualiai, šėrimas dažnai buvo laikomas dviejų nepriklausomų tinklų, kurie integruoja ir kontroliuoja maisto suvartojimą, alkį ir hedoninį malonumą, rezultatas (Kenny, 2011b). Be atlygio už apyvartą, kuri greičiausiai prisideda prie priklausomybės nuo narkotikų ir nutukimo, homeostatinė sistema taip pat reguliuoja maisto suvartojimą pagal kalorijų poreikį cirkuliuojančiais kraujo veiksniais, tokiais kaip gliukozė, laisvosios riebalų rūgštys, leptinas, grelinas ir insulinas (Myers ir Olson, 2012; Adanas 2013; Hellström, 2013). Tai skatina hipotalamines ir smegenų kamienines grandines, kad skatintų arba nulemtų atsakymus, taip prisidedant prie normalios energijos balanso. Tai yra vienas iš būdų, kaip nutukimas skiriasi nuo priklausomybės nuo narkotikų, nes nutukimas gali atspindėti homeostatinio maitinimo grandinės pokyčius, be to, pasikeičia atlygio schema. Svarbu tai, kad sukurtos naujos priemonės, leidžiančios neurologams manipuliuoti beprecedentinio tikslumo ir kontrolės grandinėmis (Fenno ir kt., 2011; Roganas ir Rotas 2011; Tye ir Deisseroth, 2012). Šioje apžvalgoje apžvelgiame naujausius tyrimus, susijusius su tiek šėrimo, tiek priklausomybės nuo narkotikų grandine, ir aptarti, kokiu mastu šios grandinės analizė gali parodyti naują šviesą apie nutukimo ir narkomanijos panašumus ir skirtumus.

Aptarnavimo tarpininkaujant homeostatiniam maitinimui

Homeostatinio maisto vartojimo mechanizmų tyrimas yra sudėtingas dėl lėto laiko ir kinetikos perjungimo tarp alkio ir sotumo kinetikos. Hormonai turi būti išlaisvinti iš periferinių audinių, keliauja į smegenis ir signalizuoja maistinius neuronus, kad jie galėtų tiesiogiai ieškoti maisto ir vartoti. Šie ilgai trunkantys energijos deficito pokyčiai labai trukdo tiriamųjų ryšių tarp nepajėgumo jautrių jutimo sistemų ir jų prijungtų smegenų grandinių tyrimams. Šiam sunkumui šalinti galima naudoti molekuliniu būdu apibrėžtų maistinių medžiagų jutimo neuronų manipuliavimą, siekiant įrodyti centrinę maitinimo kontrolę. Atpažinus afferentinius ir efferentinius kelius, kurie kinta tiek alkio, tiek sotumo, galima išsamiau išanalizuoti (Sternson, 2013).

Hipotalamies lankinis branduolys (ARC) sudaro įvairius skirtingus ląstelių tipus, kurie idealiai tinka integruoti periferinių audinių išskiriamus kraujo signalus, nes ARC remiasi smegenų pagrindu, esančiu greta trečiojo skilvelio ir mediana. . Konkrečiai, du skirtingi ARC pogrupiai, oreksigeniniai agutai susiję baltymai (AGRP) ir anoreksijos proopiomelanokortino (POMC) neuronai buvo iš esmės susiję su maisto suvartojimo pokyčiais. Abiejų heterogeninių potipių priešingai stimuliuoja ir slopina riebalų kilmės hormonas leptinas (Myers ir Olson, 2012) ir energijos signalai gliukozės (Claret et al., \ t 2007; Fioramonti ir kt. 2007) ir insulinas (Konner et al., 2007; Hill et al. 2010). Be to, AGRP neuronai yra tiesiogiai suaktyvinti bado skatinančiu žarnų hormonu ghrelinu (Cowley ir kt., 2003; van den Top ir kt. 2004). Toliau stiprinant jų atitinkamus įnašus į valgymą, farmakologines injekcijas į neuromoduliatorių, kuriuos išskiria AGRP neuronai, smegenis, AGRP peptidai ir neuropeptido Y (NPY) padidina šėrimą (Semjonous et al., 2009), o α-melanocitų stimuliuojančio hormono (α-MSH) ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH), išskirto iš POMC neuronų, sumažina maisto suvartojimą (Poggioli et al., 1986).

Optogenetinis arba chemogenetinis (Aponte ir kt., 2011; Krashes ir kt. 2011, 2013; Atasoy ir kt. 2012) AGRP neuronų aktyvinimas yra pakankamas, kad sparčiai pasišalintų svaiginantis maisto suvartojimas, net ir kaloriškai užpildytiems gyvūnams, susiejant šių neuronų aktyvavimą su alkio suvokimu ir paskesniu šėrimu. Svarbu tai, kad vartojimo laipsnis priklauso nuo sužadinamų neuronų skaičiaus ir stimuliacijos dažnio (Aponte ir kt., 2011). Lėtinis šių neuronų aktyvavimas ir dėl to atsirandanti hiperfagija bei sumažėjusios energijos sąnaudos lemia žymią svorio padidėjimą, kartu su padidėjusiais riebalų sandėliais (Krashes ir kt., 2011). Be to, neuromediatoriai, kuriuos išskyrė AGRP neuronai, valdo dvifazius maitinimo epizodus su GABA ir / arba NPY, skatindami ūminį maisto suvartojimą, o peptidas AGRP organizuoja maisto suvartojimą per atidėtą, lėtinę skalę (Atasoy ir kt., 2012; Krashes ir kt. 2013). Įdomu tai, kad gyvūnai, turintys aktyviai stimuliuojamų AGRP neuronų normalaus poilsio laikotarpiu, nesant maisto, demonstruoja intensyvų, nepakeistą lokomotorinį aktyvumą, kuris, esant maistui, yra visiškai atvirkštinis, o tai rodo, kad šiems neuronams tenka vartoti vaidmenį (Krashes ir kt., 2011). Be to, nuotolinis AGRP indukcija žymiai padidina gyvūno norą dirbti maistui klasikinio nosepoko tyrimo metu (Krashes ir kt., 2011).

Norint ištirti AGRP neuronų pasyvius įnašus į šėrimą, fotostimuliuojamos ilgojo nuotolio axonio projekcijos ir įvertintas jų suvartojimas. Pasirinktinis terminalo lauko aktyvinimas paraventriculiniame (PVN) hipotalamoje sukėlė panašaus dydžio maitinimą tiesioginei somatinei AGRP aktyvacijai, lemiantį svarbų neuronų vaidmenį šioje smegenų vietoje nukreipiant apetito signalizaciją (Atasoy ir kt., 2012). Norint tai įrodyti, dauguma chemogenetinių slopinimo formų buvo panaudota daugumos PVM neuronų nutildymui, dėl to padidėjo nuospauda maisto vartojimas ir motyvacija dirbti maistui. Be to, elegantiški okliuzijos tyrimai, pagal kuriuos AGRP afferentai į PVM ir pasroviui kylančius PVM neuronus, pažymėtus pelės oksitocino (OXT) promotoriaus fragmentu, buvo bendrai transdukuoti su kanrodopsiinu-2 (ChR2) ir tuo pačiu metu fotostimuliuoti, visiškai pasukant AgRP → PVM sukeltą padidėjimą maistą. Galiausiai, taikant kombinatorines opto- ir chemogenetines manipuliacijas su farmakologija, alternatyvios žemutinės AGRP neuronų grandinės buvo susijusios su maitinimo elgesiu. Pastaruoju metu paaiškėjo, kad AGRP ašinės projekcijos į stria terminalo (BNST), šoninės hipotalamos (LH) arba paraventrikulinės talamus (PVT) lovos branduolį, be PVM, yra pakankamos maitinti (Betley ir kt., 2013; reikia įtraukti šį ref PMID: 24315102). Svarbu tai, kad atskiros AGRP ašinės projekcijos, nukreiptos į skirtingus anatominius smegenų regionus, kyla iš specifinių pogrupių, kai AGRP neuronų „vieno-vieno“ ašinio įkaito konfigūracija reguliuoja pasrovio jungtis (Betley ir kt., 2013).

Atvirkščiai, AGRP pakankamumo tyrimams, įrankiai, naudojami smarkiai slopinti AGRP neuronus, atskleidė jų būtinybę šerti (Krashes ir kt., 2011), kuris prilygina hipofaginį atsaką gyvūnams po šių ląstelių sąlyginės abliacijos (Gropp et al., 2005; Luquet ir kt. 2005). Šis nervų abliacijos metodas leido nustatyti anoreksijos grandinę parabrachijos branduolyje (PBN; Wu ir kt., 2009), kuris gauna inhibitorių įvestį iš AGRP neuronų (Atasoy ir kt., 2012) ir kritinio eksitacinio įėjimo iš vienišojo trakto branduolio (NTS), kuris savo ruožtu aktyvuojamas serotonerginėmis projekcijomis iš raphe magnus ir obscurus (Wu et al., 2012). Pažymėtina, kad intensyvus glutamaterginės signalizacijos panaikinimas iš PBN padidina suvartojimą maiste, skatindamas šitos anatominės srities sužadinimo tono svarbą nukreipiant maitinimo elgesį (Wu et al., 2012). Toliau parodydamas, kad PBN turi pagrindinį apetito reguliatorių, nustatyta, kad nauja grandinė, pažymėta kalcitonino genų susijusiais peptidais ekspresuojančiais neuronais, išsikiša į centrinę amygdalos branduolį (Carter et al., 2013).

Tiesioginės POMC manipuliacijos turi priešingą poveikį apetitui, kaip lėtinis optogenetinis ir chemogenetinis (Aponte ir kt., 2011; Zhan ir kt. 2013) šios ARC populiacijos aktyvinimas mažina maisto suvartojimą. Šiam poveikiui reikalingas nepažeistas melanokortino signalizavimas, nes pelės, turinčios konstituciškai slopinamų melanokortino-4 receptorių, neparodė šio hipofaginio atsako (Aponte ir kt., 2011). Be to, ūminis POMC neuronų stimuliavimas NTS slopina maisto vartojimą greitai veikiančia kinetika (valandomis), palyginti su lėtesnio veikimo ARC ekspresuojančiais POMC neuronais (dienomis) (Zhan ir kt., 2013). Tačiau tik pastarieji yra būtini sotumo tarpininkavimui, nes ūminis ARC ekspresuojančių POMC neuronų abliacijos sukelia hiperfagiją ir nutukimą (Zhan et al., 2013). Norint atskleisti apetito kontrolę veikiančią funkcinę laidų schemą, reikalingi tolesni tyrimai, tiriantys tiek pasroviui taikomus uždavinius, tiek šių grandinių, reguliuojančių šiuos AGRP ir POMC neuronus.

Nors šis elegantiškas darbas išsiaiškino svarbią schemą, kuri kontroliuoja homeostatinį šėrimą natūraliomis sąlygomis, nėra aišku, ar plastikumas šioje grandinėje prisideda prie elgesio pokyčių, susijusių su nutukimu, nei tai, ar šios grandinės nukreipimas būtų veiksmingas ilgalaikiam svorio kritimui ( Halfordas ir Harroldas 2012; Alvarez-Castro ir kt. 2013; Hellström, 2013). Nors nutukę žmonės daugiau valgo, nėra aišku, ar nutukę žmonės patiria stipresnį alkio suvokimą ar sumažintą sotumo suvokimą, o ne fiziologinį poreikį valgyti daugiau, kad išlaikytų didesnį kūno dydį (prancūzų et al., 2014). Ateityje atliekami tyrimai gali ištirti šių neuronų populiacijų šaudymą, taip pat šių neuronų plastiškumo mechanizmus, kad išspręstų šią problemą. Įdomu tai, kad neseniai atliktas tyrimas parodė, kad šių neuronų vystymasis arba postnatalinė abliacija padidino AgRP neuroninio aktyvumo genetinę perturbaciją, sustiprintą tiriamąjį elgesį ir intensyvesnį atsaką į kokainą, nurodant, kad šių neuronų pokyčiai gali prisidėti prie elgsenos plastiškumo, susijusio su kitais smegenų regionais (Dietrich et al. , 2012). Lėtinis šių grandinių manipuliavimas gali būti susijęs su mastu, kuriuo šios grandinės yra pakeistos nutukime, taip pat dėl ​​jų terapinio potencialo ilgalaikiam svorio kritimui.

Be homeostatinio maitinimo

Įrodymai apie gyvūnų potencialą įsitraukti į ne homeostatinį šėrimą buvo įrodyti klasikinės elektrinės stimuliacijos ir pažeidimų, atliktų šoninėje hipotalamoje (Delgado ir Anand, eksperimentuose). 1953; Margules ir Olds, 1962; Išminčius, 1974; Markou ir Frank, 1987), dėl kurių graužikai gali valgyti daug daugiau nei homeostatiniai poreikiai. Neseniai atliktas darbas parodė, kad tai greičiausiai priklausė nuo BNST slopinančių projekcijų, pažymėtų Vesicluar GABA transporteriu (VGAT) LH (Jennings ir kt., 2013). Šių GABAerginių projekcijų optogenetinė stimuliacija sukėlė tvirtą šėrimą išgyvenamose pelėse ir laiką, praleistą tam tikroje maisto zonoje, o šių projekcijų slopinimas sumažino alkio pelių maitinimą. Įdomu tai, kad šie dvikrypčiai optogenetiniai sutrikimai parodė, kad šis GABA^BNST→ Glutamatas^LH grandinė turėjo didelę įtaką motyvacinei valentijai. Manipuliuojant šį kelią oreksigeninėje kryptyje, atsirado apetitinis, naudingas atsakas, įvertintas naudojant realaus laiko pasirinkimą ir savęs stimuliavimo tyrimus, o manipuliavimas anoreksijos kryptimi sukėlė aversinius atsakymus (Jennings ir kt., 2013). Pažymėtina, kad tame pačiame tyrime buvo įrodyta, jog būtina ir pakankama glutamaterginė neuronų, esančių LH, populiacija, pažymėta LH ekspresija. Vglut2 (glutamato transporteris 2; Jennings ir kt., 2013). Nors manipuliacijos LH gali sukelti įvairų poveikį motyvuotam elgesiui (įskaitant visišką maitinimo nutraukimą) (Hoebel, 1971; Išminčius, 1974), šių VGAT optogenetinė stimuliacija^BNST→ VGLUT^LH prognozės arba tiesioginis VGLUT slopinimas^LH neuronai specialiai sukėlė nerimą maitinimo elgesį, o tai rodo, kad aiškios hipotalaminės afferentinės projekcijos arba LH neuronų populiacijos gali remti įvairius šėrimo elgesio aspektus. Šis taškas buvo paminėtas dešimtmečius (Išminčius, 1974), tačiau naujų įrankių ir metodų atsiradimas leido tyrėjams tiksliau suprasti, kurios neuronų populiacijos ir projekcijos palaiko skirtingus maitinimo elgesio aspektus.

Maisto naudos troškimas ir priverstinis vartojimas

Noras yra pagrindinis narkomanijos bruožas, kuris, kaip manoma, grindžiamas prievartiniu narkotikų vartojimu (Koob ir Volkow, 2010). Nutukę žmonės dažnai patiria troškimą vartoti maistą, o grandinė, kuri koreliuoja su troškimu nutukimu, panaši į narkotikų priklausomybę (Avena ir kt., 2008; Jastreboff ir kt. 2013). Tai apima dopaminerginę grandinę, ir šių struktūrų pritaikymas gali būti atsakingas už padidėjusį potraukį tiek narkomanijos, tiek nutukimo atžvilgiu (Volkow ir kt., 2002; Wang et al. 2002). Didžiausios dopaminerginių neuronų populiacijos gyvena vidurio smegenyse, iš esmės nigra pars compacta (SNc) ir ventralinio tegmental srityje (VTA). Vidutinio smegenų dopaminerginių neuronų aktyvizavimas pelėse palengvino teigiamą sustiprinimą per maistą keliantį elgesį operantinėje užduotyje (Adamantidis ir kt., 2011) be labiau apibendrinto vietos pirmenybės testo (Tsai et al., 2009). Panašios teigiamos stiprinimo savybės, įvertintos intrakranijiniu savęs stimuliavimu, buvo stebėtos žiurkėms (Witten et al., 2011). GABAerginiai neuronai, kurie VTA tiesiogiai slopina dopaminergines VTA ląsteles, ir optogenetinis pirmojo aktyvinimas yra pakankamas, kad būtų galima valdyti sąlygotą vietą, o taip pat ir elgseną (Tan et al., 2012; van Zessen ir kt. 2012). Įdomu tai, kad Adamantidio tyrime naudojamomis sąlygomis vien tik dopaminerginių terminalų stimuliavimas nebuvo stiprinamas, nors tai palengvino teigiamą maisto palaikymą (Adamantidis ir kt., 2011). Tai rodo, kad gali būti ypatingas ryšys tarp sutvirtinimo šėrimo kontekste, todėl gyvūnai turi mažesnę ribą mokytis apie su maistu susijusią informaciją nei kita informacija.

Dopamino stiprinimo veiksmai greičiausiai priklausys nuo dopamino priklausomybės nuo plastiškumo ant striatalų neuronų, kurie gauna įvestį iš vidurinio smegenų dopaminerginių struktūrų. Tai dažniausiai yra vidutinio stiprumo neuronai, kurie ekspresuoja arba dopamino D1, arba D2 receptorių, vadinamų tiesioginiu keliu (dMSNs) arba netiesioginiais vidutinio nugaros neuronais (iMSNs) (Gerfen ir kt., 1990). Šių striatrijos populiacijų kontrolės elgesio modelis buvo pristatytas vėlyvose 1980s, ir kartais vadinamas baziniu ganglijų grandinės „klasikiniu modeliu“ (Albin et al., 1989). Remdamiesi anatominiais tyrimais, šie autoriai teigė, kad dMSNs aktyvinimas palengvino variklio išėjimą, o iMSNs aktyvavimas slopino variklio išėjimą. Aiškūs šio modelio testai tai patvirtino, parodydami, kad tiesioginis kelias skatina judėjimą, o netiesioginis kelias slopina judėjimą (Sano ir kt., 2003; Durieux ir kt. 2009; Kravitz ir kt. 2010).

Vis dėlto, kaip ir dopaminas gali paskatinti stiprinimą ir judėjimą, dMSNs ir iMSN taip pat turi priešingą įtaką sutvirtinimui, kuris gali reikšti fiziologinius ryšius tarp judėjimo ir sutvirtinimo (Kravitz ir Kreitzer, 2012). Dopamino D1 receptorius yra susijaudinęs Gs receptorius, todėl dopaminas gali išskirti dMSNs per šį receptorių (Planert ir kt., 2013), kuri gali būti neatsiejama dopamino stiprinančių savybių. Iš tiesų, optinis dMSN stimuliavimas yra pakankamas operantų sustiprinimui pelėse (Kravitz ir kt., 2012) ir dMSN aktyvumo moduliavimas gali moduliuoti stiprinančias kokaino ir amfetamino savybes (Lobo ir kt., 2010; Ferguson ir kt. 2011) ir natūralūs atlygiai (Hikida et al., \ t 2010) taip, kad atitiktų tiesioginės dMSN stimuliacijos poveikį. Dopamino D2 receptorius yra inhibitorinis Gi surištas receptorius, todėl dopaminas inhibuoja iMSN per šį receptorių (Planert ir kt., 2013). Optimalus D2 receptoriaus aktyvavimas, išreiškiantis iMSNs, skatina vengimą (Kravitz ir kt., 2012) ir taip pat sumažina pirmenybę (Lobo ir kt., 2010) ir savarankiškai vartojant kokainą (Bock ir kt., 2013). Atsižvelgiant į tai, šių neuronų chemogenetinis slopinimas pagerina amfetamino ir kokaino naudingas savybes (Ferguson ir kt., 2011; Bock ir kt. 2013). Panašiai, kai maistui netekusioms žiurkėms buvo suteikta galimybė rinktis tarp skanių maisto produktų (šokolado sausainių) ir jų normaliosios karvės, D1 agonistas SKF 38393 padidino savo skonio maistą, tuo tarpu D2 agonistų chinpirolis jį sumažino (Cooper ir Al-Naser, 2006). Tokiu būdu dopamino išsiskyrimas gali paskatinti sustiprinimą per dvi nepriklausomas bazines ganglio grandines. Dopaminas gali paskatinti sutvirtinimą, aktyvuodamas DMSN ir aktyvumą per tiesioginį kelią, taip pat slopindamas iMSN ir aktyvumą per netiesioginį kelią (Kravitz ir Kreitzer, 2012).

Nors dopamino išsiskyrimas paprastai sumažėja, nes gyvūnai sužino stiprinimo ryšius, sacharozės bingavimas gali kelis kartus sukelti didelį dopamino išsiskyrimo lygį, pakartotinai suteikiant sustiprinimo signalą po elgesio, skirto šiems maisto produktams (Rada ir kt., 2005; Hoebel ir kt. 2009). Nežinoma, ar atsiranda kartotinis dopamino išsiskyrimas su dideliu riebalų kiekiu ar kitais skaniais maisto produktais. Pakartotinis dopamino išsiskyrimas sacharozės bingavimo metu gali būti panašus į tai, kas vyksta su priklausomybę sukeliančiais vaistais, kurie taip pat toliau stimuliuoja dopaminerginę funkciją farmakologiniais veiksmais, neatsižvelgiant į tai, kaip gerai gyvūnas sužinojo apie elgesį ir vaisto pristatymą (Di Chiara ir Imperato, 1988). Todėl, kadangi gyvūnai vartoja tokias dietas, kartotiniais ir super-fiziologiniais lygiais gali atsirasti dopamino tarpininkaujantys armavimo procesai. Iš tiesų nutukimas siejamas su aktyvesniu smegenų plotuose, kurie reaguoja į regimąjį maisto stimulą (Rothemund et al., 2007; Stoeckel ir kt. 2008; Jastreboff ir kt. 2013), nors kituose tyrimuose buvo pateikta priešingų išvadų šiuo klausimu (Stice et al., \ t 2010). Svarbu tai, kad, atsižvelgiant į panašumus ir skirtumus tarp priklausomybės nuo narkotikų ir priklausomybės nuo sacharozės, gyvūnai savarankiškai vartoja kokainą prieš maistą ar vandenį aktyvina skirtingą striatrijos neuronų pogrupį, nurodydami, kad skirtingi „funkciniai vienetai“ visame baziniame ganglijoje gali turėti elgesį, nukreiptą į narkotikų ir maisto stiprintuvai (Carelli ir kt., 2000). Nepaisant šios funkcinės struktūros, gali būti, kad panašūs patologiniai dopamino tarpininkaujančių armavimo procesų pokyčiai gali padėti priverstiniam vartojimui striatyvių vienetų pogrupyje, kurie naudojasi ir maisto, ir priklausomybe nuo narkotikų. Pirmiau minėti tyrimai atskleidė būdus, kurie gali pakenkti piktnaudžiavimo narkotikų stiprinančioms savybėms, ir rodo, kad šie būdai gali būti keičiami priklausomybės nuo narkotikų metu. Tačiau tai tik vienas priklausomybės komponentas, kuris yra sudėtinga liga, apimanti daugelį smegenų grandinių. Be medikamento sustiprinto sustiprinimo per aukščiau aprašytas bazines ganglijų grandines, kitos grandinės tarpininkauja slopinančio valdymo sutrikimams ir neigiamų emocinių būsenų atsiradimui. Nors aukščiau aprašyta dopaminerginės sistemos vaidmuo tarpininkaujant armavimui, svarbu pažymėti, kad ne visi stiprinimai yra priklausomybė. Pavyzdžiui, didžioji dauguma asmenų, patyrusių piktnaudžiavimo narkotikais, netaptų priklausomi, nepaisant narkotikų stiprinimo. Todėl narkotikų priklausomybėje gali atsirasti ir kitų grandinės pokyčių, pvz., Tų, kurie yra trūkumai, trukdantys kontroliuoti elgesį, ir neigiamų emocinių būsenų atsiradimas.

Slopinimas slopinančioje kontrolėje

Su narkomanija siejami medialinės prefrontalinės ir orbitofrontinės žievės funkcijos sutrikimai, taip pat trūkumai vykdomojoje kontrolėje dėl elgesio (Koob ir Volkow, 2010; Volkow ir kt. 2013). Gyvūnuose neseniai atliktas tyrimas parodė, kad ilgalaikis kokaino savęs vartojimas mažina prieš frontalinių žievės neuronų ląstelių jaudrumą, galbūt nurodydamas mechanizmą, kaip pakartotinis kokaino vartojimas sutrikdo priekinę grandinę (Chen ir kt., 2013). Norėdami tiesiogiai ištirti PFC neuronų vaidmenį kompulsiniame kokaino paieškoje, šie autoriai optogenetiškai stimuliavo ir slopino šiuos neuronus, kurie atitinkamai susilpnino arba padidino kompulsinį kokaino tyrimą (Chen ir kt., 2013). Nors skirtingame elgesio paradigmoje buvo aprašyti skirtingi rezultatai, susiję su kokaino ieškojimu, kai šios struktūros slopinimas pablogino kokaino atgimimą (Stefanik ir kt., 2013). Šis skirtumas rodo, kad prefrontaliniai sutrikimai žmogaus tyrimuose gali neatspindėti paprasto prefrontalinio aktyvumo sumažėjimo, bet labiau konkretūs skirtingų prefrontalinių grandinių pokyčiai būdais, kurie didina atkryčio potencialą. Iš tiesų, optogenetinės stimuliacijos tyrimai rodo, kad specifiniai PFC neuronai, nukreipiantys į didžiausią serotonerginę nugarą, skatina aktyvų plaukimą priverstinio plaukimo testu, o visų PFC neuronų aktyvavimas (Warden ir kt., 2012). Gali būti, kad skirtingos priešakinės žievės grandinės palengvina apibrėžtus su narkotikais susijusius elgesio aspektus ir tokiu būdu gali būti atskleisti skirtingomis elgesio paradigmomis.

Panašūs žievės trūkumai taip pat gali būti susiję su nutukimu. Mitybos pramonę palaiko žmonių nesugebėjimas kontroliuoti savo mitybą be išorinių intervencijų. Vis daugiau įrodymų, kad nutukimas siejamas su kognityvinės funkcijos sutrikimu, įskaitant vykdomosios funkcijos trūkumą, darbo atmintį ir dėmesį (Gunstad et al., 2007; Bruehl ir kt. 2009; Mirowsky 2011). Šias funkcijas aptarnauja žievės grandinė, kuri valdo „iš viršaus į apačią“ kontrolę, susijusią su aukščiau aprašytomis subkortikinių smegenų grandinėmis. Smegenų vaizdavimo tyrimai parodė, kad yra daug struktūrinių anomalijų, susijusių su nutukimu, pvz., Pilkosios medžiagos kiekio sumažėjimas ir metabolinis aktyvumas nutukusių žmonių priekiniuose regionuose, galbūt prisidedant prie gebėjimo slopinti valgymą (Le et al., 2006; Pannacciulli ir kt. 2006; Volkow ir kt. 2009; Smucny ir kt. 2012; Van den Eynde ir kt. 2012).

Viena iš situacijų, kai žmonės dažnai bando daryti slopinančią kontrolę, yra dietos metu. Dietinis žmogus stengiasi išlaikyti kalorijų trūkumo būseną, nors ir priešinasi tiek sustiprinimo mechanizmams (aprašytiems aukščiau), tiek emociniams stresams (aprašyti žemiau). Šio gyvūno modelis yra streso sukeltas maisto paieškos atkūrimas. Šioje paradigmoje gyvūnai yra mokomi paspaudžiant maistą, po to jie išnyksta, bet gali būti atstatyti su stresoriais, įskaitant farmakologinį stresą imituojančią yoimbine (ir α2-adrenerginį antagonistą). Optimalus medikamentinio PFC slopinimas gydymo yohimbine metu sumažino šį atkūrimą, panašiai kaip pranešimai su cue indukuotu kokaino atkūrimu, o tai rodo, kad panašūs procesai gali būti abu rezultatai (Calu ir kt., 2013; Stefanik ir kt. 2013). Vėlgi, tai rodo, kad su nutukimu susijusios žievės disfunkcijos greičiausiai nėra paprastos bendrosios veiklos pokyčiai, o konkretus specifinių prefroninių projekcijų aktyvumas. Iš tiesų, Foso aktyvinimo tyrimas tiek maisto, tiek streso atkūrimo paradigmose parodė, kad aktyvuoti prefroniniai neuronai pasižymi unikaliais sinaptiniais pokyčiais, palyginti su neaktyvuotais neuronais (Cifani et al., 2012). Tolesniuose tyrimuose pagrindinis dėmesys bus skiriamas šių išankstinių žievės neuronų galinių projekcijų, kurios, kaip nustatyta, siunčia axonus už atlygį už tokius centrus kaip VTA ir accumbens šerdis, tyrimus. Tokie tyrimai leis mums spręsti, kokiu mastu prefrontaliniai sutrikimai yra panašūs ar skirtingi tarp nutukimo ir narkomanijos.

Neigiamos emocinės būsenos

Neigiamos emocinės būsenos, pvz., Nerimas ir depresija, gali būti stiprios priežastys, skatinančios narkotikų vartojimą narkomanams. Narkomanai yra labiausiai pažeidžiami dėl atkryčio streso ar emocinio kančios laikotarpiu, o narkotikų vartojimas gali skatinti stresą ir emociją patiriančias situacijas (Koob, 2008). Panašūs raštai gali pasireikšti ir dėl pernelyg didelio mitybos, susijusios su nutukimu, todėl mokslininkai kelia abejonių, ar panašios grandinės sukelia stresą, sukeliantį narkotikų ir maisto priklausomybę (Parylak ir kt., 2011; Sinha ir Jastreboff, 2013). Pavyzdžiui, streso laikotarpiai dažnai siejami su labai skanių maisto produktų vartojimu, todėl atsiranda „komforto maisto“ ir „emocinio valgymo“ sąvoka. Be to, nutukę gyvūnai turi didesnį nerimo ir depresijos lygį, o tai rodo, kad patys šie maisto produktai prisideda prie ciklo, kuriame šios neigiamos emocinės būsenos prisideda prie tolesnio valgymo (Yamada ir kt., 2011; Sharma ir Fulton, 2013).

Keli smegenų sistemos reguliuoja neigiamas emocines būsenas, įskaitant dopamino sistemą. Pakeistas dopamino signalizavimas yra labai susijęs su nutukimu, nes tiek nutukę žmonės, tiek graužikai turi mažesnį striatalo dopamino D2 receptorių (D2R) prieinamumą lyginant su liesais žmonėmis ir gyvūnais (Wang et al., 2001; Johnson ir Kenny 2010). Be to, polimorfizmai D2 receptoriaus geno (\ tDrd2) buvo susiję su nutukimu ir įvairiomis narkomanijos formomis (Blum ir kt., 1990; Noble ir kt. 1993; Stice ir kt. 2008; Chen ir kt. 2012). Įdomu tai, kad nors D2R prieinamumo deficitas taip pat susijęs su priklausomybe nuo kokaino, alkoholio, opiatų ir nikotino, šie priklausomybės nėra susiję su svorio padidėjimu. Tai rodo, kad D2 receptorių sutrikimų poveikis nėra susijęs su svorio padidėjimu Rep, bet ir sutampančius elgesio pokyčius, susijusius su nutukimu ir narkomanija. Viena hipotezė, kaip sumažėjusi D2R funkcija gali prisidėti prie elgesio pokyčių, susijusių su nutukimu ir priklausomybe nuo narkotikų, yra tai, kad gyvūnai suvartoja daugiau, kad kompensuotų dusminius dopaminerginius atsakus dėl sumažėjusio receptorių kiekio (Wang et al., 2002; Stice ir kt. 2008). Kitaip tariant, gyvūnams reikia didesnio dopaminerginio stimuliavimo lygio, kad būtų pasiektas toks pat poveikis kaip ir gyvūnui, turinčiam visą dopamino receptorių kompleksą. Tai galima pasiekti naudojant farmakologines priemones, nes visi piktnaudžiavimo vaistai sukelia dopamino išsiskyrimą striatume (Di Chiara ir Imperato, 1988). Arba jis gali būti atliekamas vartojant skanius maisto produktus, pavyzdžiui, daug cukraus ir riebalų.

Sumažinta D2R funkcija gali būti prognozuojama, kad padidins aktyvumą iMSNs, nes D2R yra Gi surištas receptorius. Todėl yra įmanoma, kad nutukę žmonės vartoja maisto produktus, kurie per daug stimuliuoja dopamino išsiskyrimą, kad slopintų šiuos pernelyg aktyvius iMSN ir pabėgtų nuo visuotinių neigiamų emocinių būsenų. Atsižvelgiant į šią hipotezę, gyvūnai, ekspresuojantys ChR2 iMSNs, yra linkę į šių ląstelių stimuliavimą (Kravitz ir kt., 2012). Išnagrinėjus kokaino atlygį, optogenetinė stimuliacija taip pat pablogina (Lobo ir kt., 2010; Bock ir kt. 2013), o chemogenetinis šių neuronų slopinimas sustiprino kokaino vartojimą (Ferguson ir kt., 2011; Bock ir kt. 2013). Remiantis šiais duomenimis, amfetamino atlyginimų savybių padidėjimas buvo aptiktas, kai šie neuronai buvo išnykę (Durieux ir kt., 2009). Kartu šie duomenys rodo, kad D2 ekspresijos sumažėjimas gali sukelti plintančią neigiamą emocinę būseną, ir kad gyvūnai stengsis išeiti iš šio fizikologinio dopamino išsiskyrimo.

Be dopamino receptorių, pokyčiai dopamino gamybos neuronuose VTA gali prisidėti prie neigiamų emocinių būsenų atsiradimo. Savo įnašais į VTA, efferentai, atsirandantys iš laterodoralinio tegmentum ir šoninių habenulių, sukelia teigiamus ir neigiamus būdus pelėms, atitinkamai (Lammel ir kt., 2012; Stamatakis ir Stuber, 2012). Selektyvus VTA DA neuronų sukeltas slopinimas panašus į fenotipą, įvertintas uodegos suspensijos ir priverstinio plaukimo bandymų metu, be anhedonijos, kiekybiškai įvertintas sacharozės preferenciniu tyrimu (Tye et al., 2013). Kad parodytų šių neuronų dvikryptį valdymą ir jų pakankamumą tarpininkaujant tokiam elgesiui, autoriai parodė, kad laikinai retas fazinis VTA DA neuronų fotoaktivavimas išgelbina streso sukeltus depresijos tipo fenotipus (Tye et al., 2013). Siekiant ištirti jautrumą prieš atsparumą socialinio streso sukeliamiems elgesio pažeidimams, buvo pranešta, kad optinių ir foninių, bet ne toninių, šaudymo pelių, kurių socialinio pralaimėjimo paradigma vyksta po slenksčiu, VTA DA neuronai skatino socialinį vengimą ir sumažintą sacharozės pasirinkimą, du nepriklausomi depresijos rodmenys (Chaudhury et al., 2013). Dopamino neuronai VTA jau seniai žinomi kaip kodavimo vartojantį atlygį ir atlygio nuspėjamąjį užuominą (Bayer ir Glimcher, 2005; Pan ir kt. 2005; Roesch ir kt. 2007; Schultz, 2007). Elektrofiziologiniai tyrimai taip pat susiejo VTA DA neuronus su streso ir neigiamomis būsenomis (Anstrom ir kt., 2009; Wang ir Tsien, 2011; Cohen ir kt. 2012) pabrėžiant dopaminerginio signalizavimo sudėtingumą.

Galiausiai, žmonėms, amygdala buvo susieta su abiem nerimo sutrikimais (Etkin ir kt., 2009) ir troškimas (Childress et al., 1999; Wrase ir kt. 2008), be daugelio kitų emocinių procesų. Keli optogenetiniai tyrimai išskaidė amygdala grandines, susijusias su plačiu elgesiu, susijusiu su nerimu (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz ir kt. 2013; Kim et al. 2013) arba baimė (Ciocchi et al., 2010; Haubensak ir kt. 2010; Johansen ir kt. 2010), taip pat tuos, kurie susiję su atlygio ieškojimu (Stuber ir kt., 2010; Britt et al. 2012). Nors elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad amygdalos neuronai koduoja tiek teigiamą, tiek neigiamą motyvacinį valentą (Paton ir kt., 2006; Shabel ir Janak, 2009), dar nebuvo atlikta tyrimų, kurie genetiškai nustatytų neuronų kodavimo dinamiką iš dalies neuždengiančių neuronų populiacijų. Neigiamų emocinių būsenų, susijusių su nutukimu, nervų koreliacijos nėra visiškai suprantamos, o sintetinių ir ląstelių pokyčių tyrimas šiose grandinėse gali būti perspektyvi vieta.

Išvada

Pastaraisiais metais narkomanijos paradigma buvo taikoma neuroninėms grandinėms, kurioms būdingas elgesys, susijęs su nutukimu. Ši perspektyva sukėlė svarbių įžvalgų, tačiau pripažįsta, kad nutukimas turi didelių skirtumų nuo narkomanijos. Pirma, maistas yra būtinas išgyvenimui, o tai daro prielaidą apie galimus gydymo būdus, kurie suvokia adaptyvius ir netinkamus maitinimo komponentus, nes nutukę žmonės negali sukurti strategijų, kaip išvengti maisto, kaip narkomanas gali piktnaudžiauti narkotikais. Atsižvelgiant į tai, kad maitinimo elgesys yra būtinas ir išgyvenimui, ir kenksmingam pertekliui, suprasti neuronines grandines, susijusias su priklausomybe nuo maisto, reikalingos itin tikslios priemonės, pvz., Manipuliacijos, kurias palengvina optogenetiniai ir chemogenetiniai metodai.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos