Tamsia maisto priklausomybės pusė (2011)

Sara L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c ir Erikas P Zorrilla^a,b,c,1

Narkomanijos srityje perėjimas nuo atsitiktinio narkotikų vartojimo prie priklausomybės buvo susijęs su perėjimu nuo teigiamo pastiprinimo prie neigiamo sustiprinimo. T. y., Vaistais galiausiai remiamasi siekiant užkirsti kelią neigiamoms būsenoms, atsirandančioms dėl abstinencijos (pvz., Abstinencijos) ar nepalankių aplinkos sąlygų (pvz., Streso), arba palengvinti. Neseniai atliktas darbas rodo, kad šis „tamsiosios pusės“ poslinkis taip pat yra svarbus kuriant priklausomybę nuo maisto. Iš pradžių malonus maisto vartojimas turi ir teigiamą, ir malonų, ir neigiamą, sustiprinantį, „paguodžiantį“ poveikį, kuris gali normalizuoti organizmo reakciją į stresą. Pakartotinis, su pertrūkiais geriamo maisto vartojimas gali sustiprinti smegenų streso grandinę ir sureguliuoti smegenų atlygio kelius taip, kad, norint išvengti neigiamų emocinių būsenų per neigiamą sustiprinimą, būtina nuolat vartoti maistą. Stresas, nerimas ir prislėgta nuotaika parodė didelę gretutinę priklausomybę ir galimybę sukelti žmonių priklausomybę primenantį valgymo elgesį. Gyvūnų modeliai rodo, kad kartotinis, pertraukiamas priėjimas prie skanaus maisto gali sukelti emocinius ir somatinius pasitraukimo požymius, kai maisto nebeįmanoma gauti, smegenų atlygio pokyčių toleravimas ir sušvelninimas, kompulsinis skonio maisto ieškojimas nepaisant galimai neigiamų padarinių ir atkrytis prie skanaus maisto. maisto ieškojimas reaguojant į į alergenus panašius dirgiklius. Iki šiol „tamsioje“ priklausomybės nuo maisto priklausomybėje nustatyti neurocirnai yra panašūs į priklausomybę nuo narkotikų ir alkoholio. Šioje apžvalgoje apibendrinamas novatoriškas Barto Hoebelio konceptualus ir empirinis įnašas, suprantantis „tamsiosios pusės“ vaidmenį priklausomybėje nuo maisto, bei su ja susijusių asmenų, kurie jį seka, darbas.

2.1 Psichiatrinė gretutinė mityba

Atsižvelgiant į galimą „tamsiosios pusės“ vaidmenį priklausomybėje nuo maisto, pliki valgytojai turi daugiau psichiatrinių diagnozių, apimančių neigiamas emocines būsenas, palyginti su bendrąja populiacija. Pavyzdžiui, suaugusiesiems ir paaugliams, sergantiems nervine bulimija ar nevalgymu, pasireiškia didesnis depresijos, bipolinio sutrikimo, nerimo sutrikimų, piktnaudžiavimo alkoholiu ar narkotikais paplitimas nei asmenims, neturintiems valgymo sutrikimų.6-8]. Didelės depresijos dažnis taip pat yra padidėjęs nutukusiems žmonėms, tačiau per didelis valgymo ir padidėjusio depresijos laipsnio ryšys išlieka net palyginus antsvorio ir nutukusių asmenų svorį [9]. Ypač didelis apsvaigusiųjų valgytojų minčių apie savižudybę rodiklis rodo šios visuomenės nuotaikų sutrikimo sunkumą. Daugiau nei pusė paauglių bulimikų ir trečdalis asmenų, turinčių per didelę valgymo problemą, praneša apie savižudybės idėjas, o trečdalis paauglių bulimikų bando nusižudyti.6]. Priežasties tarp besaikio valgymo ir pagrindinės depresijos kryptis nėra tiksliai nustatyta ir gali būti abipusė [10-12]. Toks psichinis sergamumas yra susijęs su blogais ilgalaikio gydymo rezultatais [13] ir didesnis besaikio valgymo dažnis [14]. Ir atvirkščiai, daugelis antidepresantų, tokių kaip SSRI ar tricikliai, gali sumažinti apsivalymo simptomų dažnį ir sunkumą [15].

2.2 neigiamos emocinės būsenos padidina skoningo maisto vartojimą pažeidžiamoms gyventojų grupėms

Didelis valgytojų depresijos ir nerimo paplitimas ir sunkumas leidžia kelti hipotezę, kad neigiamos emocinės būsenos gali paskatinti besigilinantį elgesį. Iš tiesų, neigiami emociniai depresijos, žemos savivertės ir neurotiškumo simptomai, susiję su savimi, yra susiję su besaikiu valgymu tiek vyrams, tiek moterims [16]. Neigiamų emocinių būsenų ir situacijų metu normalūs ir turintys mažai svorio žmonės teigia, kad vartoja mažiau maisto nei teigiamų emocinių būsenų ir situacijų metu. Atvirkščiai, neigiamas būsenų pasireiškimas nepastebimas antsvorio turintiems asmenims, kurie teigia, kad neigiamų būsenų metu valgo žymiai daugiau nei kitos grupės.17]. Atsižvelgiant į neigiamų emocinių būsenų vaidmenį skatinant apsvaigimą, bulimikų nuotaikų balai yra žemesni prieš pat apsvaigimą nei tomis dienomis, kai neatsiranda segtuvų.18].

Kita konstrukcija, sukelianti stresą ir neigiamas emocijas kaip persivalgymo priežastis, yra dietos ribojimas. Bandymai kontroliuoti kūno svorį (pvz., Laikantis dietų, mankštos, apetitą mažinančių vaistų ar vidurius laisvinančių vaistų) paradoksalu yra susiję su padidėjusiu paauglių moterų svorio padidėjimu [19]; dietos ribojimas panašiai susijęs su ilgalaikiu suaugusių moterų svorio augimu [20]. Galimas šių akivaizdžių prieštaravimų paaiškinimas yra nuolatinė išvada, kad santūrūs valgytojai persivalgo, reaguodami į įvairias stresines situacijas [21]. Pvz., Numatant socialinį stresorių (viešojo kalbėjimo užduotis) padidėjo suvartojamo maisto kiekis santūriems valgytojams, nepakeičiant nevaržomų valgytojų maisto [22]. Panašiai, santūrūs valgytojai, kurie pranešė apie didelį subjektyvų stresą ir neigiamą poveikį po daugelio pažinimo užduočių, parodė, kad streso suvartojimas buvo didesnis nei tų, kurie pranešė apie žemą subjektyvaus streso lygį [23]. Dietos ribojimas taip pat gali būti laikinai ribotas per didelę valgytojų reikšmę, nes ketinimas apriboti vartojimą yra didesnis prieš apsivalgymą, palyginti su dienomis, kai neatsiranda rišamųjų medžiagų [18].

Nors laboratoriniai nuotaikos indukcijos tyrimai gali būti kritikuojami, nes jie ne modeliuoja realaus pasaulio valgymo praktiką natūraliomis nuotaikomis [24], jie taip pat iš esmės palaiko „tamsiosios pusės“ hipotezę, kad persivalgymą gali paskatinti stresinės ar neigiamos emocinės reakcijos asmenų pogrupiuose. Pavyzdžiui, nutukę valgytojai, pasižiūrėję liūdną filmą laboratorijoje, sunaudojo žymiai daugiau šokolado nei po neutralaus filmo [24]. Visi šio tyrimo dalyviai nurodė, kad nuotaika yra viena iš priežasčių, sukeliančių per didelį valgymą, dažniausiai sukeliant „depresiją“ ar „liūdesį“. Ne nutukusių moterų, turinčių didesnį seilių kortizolio atsaką į daugybę socialinių stresorių, daugiau išgyveno po streso, nei tos, kurių kortizolio reakcija buvo mažesnė [25]. Neigiamos emocinės būsenos indukavimas autobiografiniu liūdnos atminties prisiminimu taip pat padidino užkandžių kiekį, vartojantį dietų nesilaikančių pacientų, ir poveikis buvo ypač ryškus tiems dalyviams, kurie pranešė apie didesnį „emocinį valgymą“ [26]. Skirtingai nuo apžvelgtų išvadų ir to, kas nutiko santūriems valgytojams, nevaržomiems valgytojams sumažintas jų užkandžių maistas, pažiūrėjęs liūdną filmą [27, 28].

Toks neigiamas poveikis dėl maisto vartojimo gali sutrikdyti kūno svorio palaikymą. Svorio atkūrimas 6 mėnesiais po sėkmingo svorio metimo yra susijęs su valgymu reaguojant į stresinius gyvenimo įvykius, valgymu reaguojant į neigiamą nuotaiką ir maisto vartojimu nuotaikai reguliuoti [29]. Galbūt atitinkamai pridėjus kognityvinę terapiją, padedančią valdyti bendrą nuotaiką ir susitvarkymą, o ne tik valgymo elgesį ir dietą, galima sumažinti nutukimo atkrytį [30]

2.3 Skanių maisto produktų įtaka nuotaikai ir atlygio funkcijai

Valgymas reaguojant į emociškai neigiamas situacijas leidžia manyti, kad persivalgymas gali būti bandymas savarankiškai gydytis „patogiu maistu“. Tipiški maistui vartojami maisto produktai paprastai būna geri ir energingai tankūs; Be to, jie dažnai yra angliavandenių turintys gaminiai, tokie kaip duona, pastos ir saldainiai [31]. Iš pradžių toks maistas, kuriame gausu angliavandenių, gali turėti numatytą neigiamą sutvirtinimo efektą, nes sumažina subjektyvius pranešimus apie pyktį [32] ir įtampa [33] ir padidins ramybę per 1-2 val. Tačiau dėl pakartotinio tokio skanaus maisto vartojimo gali atsirasti ilgalaikis smegenų atotrūkis ir streso keliai, galiausiai sukeliantys depresinę ar nerimo reakciją, kai tų maisto produktų nebėra arba jie nėra vartojami. Laikydamiesi šios „tamsiosios pusės“ hipotezės, vieną mėnesį valgydami neriebią dietą (41%) vyrai ir moterys, kurie perėjo į riebesnę (25%), angliavandenių turinčią dietą, padidino pyktį ir priešiškumą. kitą mėnesį nei tiriamųjų, kurie ir toliau laikėsi dietos su labai riebiu pienu [34]. Padidėjęs pyktis galėjo atsirasti dėl sumažėjusių maisto riebalų (arba dėl suvokiamo skonio) arba dėl neuroadaptacijų padidėjusių angliavandenių su maistu.

Pakartotinis labai skanaus maisto vartojimas gali sumažinti dopaminerginių reakcijų ciklą, pasinaudodamas mechanizmais, kurie atspindi tuos, kurie dažniausiai stebimi priklausomybėje nuo narkotikų: sumažėja striatos dopamino D2 receptorių prieinamumas ir neryškus dopamino išsiskyrimas [35, 36]. Iš tikrųjų nutukusiems asmenims yra mažesnis dopamino D2 receptorių prieinamumas striatomis nei ne nutukusiems kontroliniams pacientams, todėl šis strijaus D2 sumažėjimas yra tiesiogiai susijęs su KMI [37, 38]. Nutukimas, palyginti su lieknais individais, sumažina kaudato aktyvaciją reaguojant į šokoladinį pieno kokteilį [39]. Šis neryškus aktyvumo lygis ypač ryškus asmenims, turintiems D1 receptorių polimorfizmą TaqIA A2, kuris yra susijęs su sumažinta D2 receptorių ekspresija [39]. Kitas polimorfizmas, susijęs su sumažinta dopamino funkcija, dopamino D7 receptoriaus 4R aleliu, buvo susijęs su didesniu maksimaliu KMI gyvenimo laikotarpiu bulimikams [40], taip pat dėl ​​per didelio mitybos elgesio moterims, sergančioms sezonine depresija [41]. Bendri genetiniai duomenys rodo, kad asmenys, turintys mažai signalų apie striatos dopaminerginį signalą, gali priaugti svorio, ir buvo iškelta hipotezė, kad tokie asmenys persivalgo, norėdami kompensuoti jaučiamą atlygio deficitą. Naujausi duomenys vis dėlto rodo, kad svorio padidėjimas (arba kūno svorio padidėjimo koreliacija, galbūt persivalgytas skanus maistas) sumažina striatos dopamino aktyvumą. Moterims, kurių KMI padidėjo per 6 mėnesį, sumažėjo kaudato aktyvacija vartojant šokoladinį pieno kokteilį nei moterims, kurių KMI išliko stabilus, o kaudato aktyvacijos sumažėjimas buvo susijęs su didesniu KMI padidėjimu [42]. Atvirkščiai, atliekant nedidelį smarkiai nutukusių moterų tyrimą, skrandžio apytaka padidino striatos D2 receptorių prieinamumą per 6 savaites po bariatrinės chirurgijos [43].

Nutukusiems pacientams prieinamumas Striatal D2 receptoriais taip pat tiesiogiai koreliuoja su gliukozės metabolizmu priekinės žievės regionuose, kurie palaiko slopinamąją kontrolę, įskaitant dorsolateralinį priekinį, orbitofrontalinį ir priekinį cinguliuotosios žievės smegenis [38]. Šis ryšys rodo hipotezę, kad sumažėjęs dopaminerginis moduliavimas iš striatomos gali sutrikdyti slopinamą maisto vartojimo kontrolę ir taip padidinti persivalgymo riziką. Galbūt panašiai, alkoholikų, bet ne alkoholikų ar ne nutukusių kontrolinių grupių, taip pat pastebėta tiesioginė koreliacija tarp strijaus D2 prieinamumo ir gliukozės metabolizmo dorsolateralinėje ir priekinėje cingulinėje žievėje.38, 44].

Atsižvelgiant į peržiūrėtus elgesio skirtumus, susijusius su organizmo reakcija į stresą, valgymo stilius taip pat išskiria pogrupius su skirtingais mezolimbinės dopamino sistemos profiliais. Nutukę asmenys, kurie pranešė apie didesnį „emocinį valgymą“, palyginti su pradiniu D2 receptorių prieinamumu nugaros juosmeninėje dalyje, palyginti su neemocialiais valgytojais; tiems, kurių mityba labai ribojama, padidėjęs D2 jungimasis ties pakaušio striauma, reaguojant į maisto stimuliavimą, palyginti su tais, kurių mityba mažai ribojama [45]. Galiausiai, nutukusiems besaikiams valgytojams, padidėjęs D2 receptorių jungimasis caudate, reaguojant į maisto stimuliavimą ir metilfenidato iššūkį, palyginti su nutukusiais neapsvaigusiais valgytojais [44, 46].

3.1 Panašių būsenų indukcija nutraukus skoningo maisto tiekimą

Remiantis Hoebelio ir kolegų parodyta hipoteze „priklausomybė nuo maisto“, daugybė gyvūnų modelių tyrimų dabar stebėjo elgesio ir somatinius požymius, primenančius gyvūnus, kuriems nutraukiama pertraukiama galimybė gauti malonų maistą. Pavyzdžiui, Hoebelis ir jo kolegos pateikė įrodymų, kad kasdien vartojant didelius cukraus tirpalus (pvz., 25% gliukozės ar 10% sacharozės), gali būti priklausoma nuo endogeninės opioidų. Žiurkėms, turinčioms galimybę kasdien gauti 12-hr gliukozės ir čiulpimo, pakaitomis su 12-hr maisto nepritekliuje, atsirado somatinių požymių, susijusių su opiatų pašalinimu, įskaitant dantų pleiskanojimą, priekinių kojų drebėjimą ir galvos drebėjimą, kai jie buvo paveikti opioidų antagonistu naloksonu [48]. Preparatas, nutrauktas per gydymą naloksonu, taip pat padidino į nerimą panašų elgesį su gyvūnais, vartojantiems gliukozės ciklą per dieną 12-hr, kaip rodo sumažėjęs atviros rankos laikas padidintame pliuso labirinte, bet ne gyvūnams, kuriems nuospauda galimybė naudotis čiau arba gliukoze [48]. Neatlikus pradinio gydymo naloksonu, somatiniai abstinencijos požymiai taip pat pasireiškė „spontaniškai“ 24-36 val. Po paskutiniojo prieigos prie gliukozės vartojimo. Nesant naloksono vartojimo, padidėjęs nerimas panašus elgesys plius labirintuose taip pat pastebėtas gyvūnams, vartojantiems sacharozės ciklą, po greito 36-h, palyginti su nuospauda chow maitinami kontroliniai vaistai, pateikiant įrodymų apie padidėjusį į nerimą panašų būklės atvejį gyvūnams, kuriems važiuojama dviračiu ir kuriems nutraukiama pertrauka prie cukraus tirpalo [49].

Hoebelis ir kolegos iškėlė hipotezę, kad susilpnėjusi atlygio funkcija ir padidėjęs į nerimą panašus elgesys nutraukiant vaistą gali iš dalies kilti dėl dopaminerginių ir acetilcholinerginių (ACh) signalų pusiausvyros pokyčių striatumoje. Jie nustatė, kad naloksono poveikis stimuliavo žymiai didesnį ACh išsiskyrimą žiurkių branduolio akumuliatoriuose (NAc), kurių ciklinė anamnezė yra dienos 12-hr gliukozės ir čiulpų prieiga, po kurios seka 12 val. Nepriteklius, nei gyvūnams, kurie buvo laikomi nuospauda čiau [48]. Šis ACh atsako padidėjimas lydimas tarpląstelinių akumuliatorių dopamino sumažėjimo po naloksono vartojimo, panašiai, kaip vyksta morfino nutraukimo metu [50, 51]. Po greito 36 valandos gliukozės / čiaužinio ciklais gyvūnams NAc mažesnis dopamino ir didesnis ACh kiekis tarpląsteliniu būdu, net nesant naloksono, vėl panašus į spontanišką opiatų pasitraukimo būseną susilaikant nuo gliukozės dietos [49]. Hoebelis ir kolegos siūlo, kad šis perėjimas prie padidėjusio ACh išsiskyrimo kartu su sumažėjusiu dopamino išsiskyrimu galėtų atspindėti platesnį elgesio poslinkį nuo dopamino tarpininkavimo metodo ir žalos vengimo [52].

„Cottone“ laikydamiesi kietos dietos, kurioje gausu cukraus, o ne skysta et al. panašiai pastebėtas spontaniškai padidėjęs į nerimą panašus elgesys su žiurkėmis, kurioms buvo nutraukta pertrauka su dieta, kurioje yra daug sacharozės ir šokolado. Žiurkės, turinčios kintamą 5 / 2 dienų prieigą prie standartinio laboratorinio či, ir ramios dietos praleido mažiau laiko ant pakeltos pliuso labirinto atviros rankos ir daugiau laiko ištraukimo kameroje atlikdamos gynybinę pašalinimo užduotį, kai buvo išbandytos čiau. jų mitybos ciklo fazė [53, 54]. Didėjant į nerimą panašiam elgesiui, padidėjo su stresu susijusio neuropeptido kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) ekspresija centriniame amygdalos (CeA) branduolyje - sistemoje, kuri taip pat suaktyvėja nutraukiant alkoholį [55-59], opiatai [60-63], kokainas [64], kanabinoidai [65] ir nikotinas [66, 67]. Pirminis gydymas selektyviu CRF₁ antagonistas R121919 blokavo su maistu susijusį nerimą vartodamas tokias dozes, kurios nepakeitė Chow maitinamų kontrolinių grupių elgesio [68-70]. Analogiškai CRF₁ antagonistai, pašalindami alkoholį, pagerino bauginančias ar į nerimą panašias būsenas [59, 71, 72], opiatai [73, 74], benzodiazepinai [75], kokainas [76, 77] ir nikotinas [66]. CRF₁ Išankstinis gydymas antagonistais taip pat nustūmė laipsnį, iki kurio gyvūnai, vartojantys dietos ciklą, nebevartoja sacharozės turinčios dietos atnaujindami tokias dozes, kurios nepakeitė kontroliuojamo česnako maitinamų kontrolinių medžiagų, arba gyvūnams, kurie šėrė sacharozės turinčią dietą, bet neturėjo dietos. . Analogiškai CRF₁ antagonistai sumažina per didelį alkoholio vartojimą [57, 78-82], kokainas [83], opiatai [84] ir nikotinas [66] priklausomybės modeliuose, tačiau turi mažesnį poveikį nepriklausomų gyvūnų savarankiškam vartojimui nuo narkotikų ir alkoholio.

Kai buvo tiriami gyvūnai, vartojantys dietos ciklą, tuo metu, kai buvo galima gauti rekomenduojamą dietą, kurioje gausu sacharozės, tiek pliuso labirintas, tiek CeA CRF lygis normalizavosi, patvirtindami hipotezę, kad padidėjęs amygdala CRF sistemos aktyvacija ir nerimą primenantis elgesys atspindi ūmų pasitraukimą. valstijos [53, 54]. Galiausiai, žiurkės, vartojusios dietą, taip pat parodė padidėjusį CeA GABAergic neuronų jautrumą moduliacijai CRF₁ antagonizmas. R121919 labiau sumažino sužadinamą postinapsinį CeA slopinamąjį potencialą žiurkėms, kurių mityba buvo nutraukta, nei kontrolėms, kurioms buvo šeriami pašarai, ir tai atspindi padidėjusią moduliacinę CRF įtaką₁ CeA GABAerginio sinapsinio perdavimo antagonistai, pastebimi nutraukiant alkoholį [58]. Taigi, su maloniu maisto vartojimu susijęs padidėjęs CeA CRF raiškos ir į nerimą panašus elgesys, suvartojimo padidėjimas atnaujinus prieigą ir elgesio pasikeitimas per CRF₁ išankstinis gydymas antagonistais panašus į priklausomybės nuo narkotikų ir alkoholio atradimus [68-70].

Atskirame tyrime Cottone et al. taip pat nustatė, kad žiurkių patelės, turinčios labai ribotą (10 min. per dieną) prieigą prie tos pačios šokolado skonio, sacharozės turinčios dietos, ne tik dramatiškai padidino jų ragaujamo maisto racioną (suvartojantį daugiau nei 40% jų dienos normos) suvartojimas per 10 min.), bet taip pat ir į į alergenus panašus pliuso labirinto atviros rankos laiko sutrumpinimas, kai buvo tiriamas 24 valanda po jų paskutinės prieigos sesijos [85]. Dietos ciklo metu žiurkės, kurios mažiausiai laiko praleido prie atvirų rankų, taip pat buvo tos, kurios daugiausia prisirišo prie skanaus raciono, o koreliacija nebuvo pastebima kontrolėje su ėdalu. Šie rezultatai patvirtina Hoebelio hipotezę, kad pertraukiama prieiga prie skoningos sacharozės turinčios dietos lemia ne tik per didelę dietos suvartojimą, bet ir padidėjusio nerimo būseną, tiesiogiai susijusią su per didelę mitybą.

3.2 cukrus ir priklausomybė nuo riebalų: ar yra skirtumas?

Hoebelis ir kolegos taip pat neseniai pasiūlė, kad paprastų cukrų (palyginti su riebalais) galimybė skatinti „priklausomybę nuo maisto“ gali būti kažkas kita [86]. Nutraukus pertraukiamą prieigą prie cukraus tirpalų ar kietų dietų, buvo pastebėti somatiniai ir nerimą keliantys abstinencijos požymiai, tačiau dietų, kurių pagrindinė dalis yra riebalai arba saldžiųjų riebalų mišiniai, nutraukimo požymių atvejai nėra tokie aiškūs. Kaip ir dietos su cukrumi metu, žiurkėms pasireiškia perteklinis valgymo būdas, kai pertraukiama prieiga prie grynų riebalų, tokių kaip daržovių trumpinimas [87] ir saldžiųjų riebalų chow mišiniai [88]. Skirtingai nuo patikimų atradimų apie opiatams būdingą pasitraukimą iš gliukozės vartojamų žiurkių, tačiau naloksono vartojimas ir badavimas nesudarė opiatams būdingų somatinių abstinencijos požymių žiurkėms, su pertraukomis gaunančiais augalinius riebalus ar saldžiųjų riebalų čiulpus.86].

Vis dėlto tai, kad trūksta somatinių opiatų pašalinimo požymių, neužkerta kelio gyvūnams, kurie pašalinami iš riebaus maisto, neigiamos emocinės būklės (ty „emocinis abstinencija“). Iš tiesų, kai kurie žmonės pastebėjo pakitusį elgesio atsaką į lengvus stresorius, pašalinus pageidaujamą dietą su dideliu riebalų kiekiu. Pelėms, kurios nuolat laikosi dietos su riebiu riebalų kiekiu, padidėjo aktyvumas atvirojo lauko 24 hr bandyme, kai jos buvo pakeistos į standartinį čiau, o toks poveikis nebuvo pastebėtas žiurkėms, kurios buvo pašalintos iš dietos, kurioje buvo daug sacharozės.89]. Be to, 24-hr atsisakius dietos su riebiu maistu, taip pat padidėjo CRF mRNR kiekis CeA [89], panašiai kaip Kotono išvados et al. laikantis dietos, kurioje gausu sacharozės [53]. Kita vertus, grupių skirtumų nebuvo pastebėta kituose į nerimą keliančio elgesio rodikliuose, įskaitant marmuro užkasimą ar padidėjusį elgesį plius labirintuose. Papildomi šio eksperimento rezultatų aiškinimo aspektai, palyginti su anksčiau peržiūrėtais cukraus „pašalinimo“ tyrimais, yra tai, kad skanios dietos buvo teikiamos nuolat, o ne su pertraukomis; kad riebi dieta čia buvo labiau mėgstama nei dieta, kurioje yra daug sacharozės; ir kad dieta, kurioje yra daug sacharozės, buvo makroelementų priemaiša, o ne vyraujanti arba gryno cukraus dieta.

Panaikinant nerimą keliančius nerimo požymius, kai pašalinama skani dieta, taip pat gali sušvelninti genetiniai veiksniai. Medvilnė et al. stebimi stabilūs individualūs žiurkių įsisavinimo dietos su dideliu sacharozės kiekiu skirtumai, koreliuojantys su jų nerimą primenančio elgesio laipsniu 24-h po prisijungimo [85]. Rinkimas et al. nustatė, kad nuo nutukimo linkusios, bet neatsparios nutukimui, žiurkėms buvo sumažėjęs aktyvumas atviro lauko centre 2 savaitėmis po to, kai jos buvo pakeistos į įprastą šiaudelio dietą, po 7 savaičių pradėjus vartoti puikią dietą su riebiu, daug cukraus turinčiu maistu. [90]. Nutukimo linkę gyvūnai per tris gydymo nutraukimo savaites ir toliau nedalyvavo, palyginti su kontroliniu tirpalu tik su čiu, ir su nutukimu atspariomis.

Graužikai, kurie laikosi dietos, taip pat patirs neigiamas pasekmes, jei bus atnaujinta prieiga [89, 91]. Pvz., Pelės, pašalintos iš riebios dietos, daugiau laiko praleido ryškiai apšviestoje ir aversiškoje aplinkoje, kur jos gali valgyti riebaus grūdo miltelius, nei pelės, neatsitraukusios nuo riebios dietos ar čiaujų maitintos kontrolinės grupės [89]. Žiurkės, turinčios ilgesnę prieigą prie ragaujamos kavinės dietos, taip pat nesumažino reagavimo į rauginamą dietą, nepaisant to, kad yra kojomis kondicionuojamas lazda [91]. Pastarasis elgesys primena nuolatinį kokaino elgesį graužikams, nepaisant to, kad yra lazda, kuri pranašauja koją. Rezultatai rodo, kad reikia sukurti kompulsyvaus valgymo įpročius, kurie gali būti analogiški kompulsiniam vaistų vartojimui ir kurie yra atsparūs galimai neigiamiems padariniams [92].

3.3 Streso sukeltas maisto ieškojimas ir vartojimas

Kadangi skanus maistas gali turėti neigiamą stiprinamąjį arba „paguodos“ poveikį, padidėjęs nerimas ir stresas yra ne tik pasitraukimo iš skanios dietos pasekmės, bet ir motyvuojantys veiksniai, skatinantys pakartotinį vartojimą po padidėjusio suvartojimo po abstinencijos laikotarpio. Be to, galima hipotezuoti, kad padidėja motyvacija gaminti, vartoti ir pasirinkti skanius „patogius“ maisto produktus, veikiant aplinkos sąlygoms, kad jie atspindėtų neigiamus pastiprinimo procesus, analogiškus tiems, kurie veikia atsitraukiant nuo skanaus maisto.49, 54, 93, 94]. Tvirtas sugebėjimas vartoti skoningus maisto produktus tam tikromis sąlygomis gali sušvelninti išorinę streso sistemų aktyvaciją, tai rodo elgesio, autonomiškumas, neuroendokrininė ir neurocheminė priemonės [94-111], labai palaiko šią hipotezę.

Galbūt todėl alfa-2 adrenerginis antagonistas yohimbinas - farmakologinis stresorius, sukeliantis žmonėms ir graužikams didelį nerimą ir sukeliantis kokaino, alkoholio ir metamfetamino ieškojimo žiurkių elgesį.112-114], taip pat skatina reaguoti į skoningas maisto granules ir sacharozės tirpalus [115-117]. Yohimbinas skatina atkurti įvairius energijos turinčius maisto granules, įskaitant angliavandenius, kuriuose nėra sacharozės, sacharozę ir riebias granules, bet neturinčias energijos ir, galbūt, mažiau skonio, celiuliozės pluošto granules.118]. Daugelio neurotransmiterių sistemos, kaip CRF, oreksino ir dopaminerginės sistemos, yra šios modulio moduliatoriai. Sisteminis išankstinis gydymas CRF₁ receptorių antagonistas antalarminas stipriai susilpnina yohimbino sukeltą skanaus maisto ieškojimą [115], kaip ir išankstinis gydymas oreksino-1 antagonistu SB334867 [117]. Šių junginių veikimo vieta (-os) blokuojant yohimbino sukeltą atkūrimą išlieka nežinoma. Remiantis streso ar yohimbino sukeltų vaistų, atkuriamų ieškant narkotikų, neuroanatomija.119], tačiau regionai, įtraukti į išplėstinę amigdalą ar slopinamąją kontrolę, yra tikėtini kandidatai. Iš tiesų, CRF mikroinjekcijos į akumuliacinius branduolius gali sustiprinti lašinių sukeltą atsaką į sacharozę [120] ir dopamino D1 antagonisto skyrimas SCH23390 į dorsomedialinę priekinę žievę gali susilpninti yohimbino sukeltas maisto atkūrimas [121].

Nepalankios aplinkos sąlygos taip pat gali skatinti graužikus nuolat vartoti malonų maistą. Esant lėtiniam kintamam stresui, pelės iš savo dienos normos suvartoja daugiau kalorijų iš dietos, kurioje yra daug riebalų, nei iš baltymų ar angliavandenių, kurių sudėtyje yra daug baltymų [111]. CRF₂ Pelės, turinčios nepakankamumą, kurios rodo perdėtą HPA ašies reakciją į stresą, po lėtinio kintančio streso padidina savo riebios dietos kiekį, nei tai daro laukinio tipo kontrolė, jei 1hr yra skiriama daug riebalų turinčių dietų kasdien, o ne ad libitum. Šioms pelėms taip pat sumažėja CORT išsiskyrimas siekiant suvaržyti stresą po 2-3 savaičių, kai kartu vartojama daug riebalų, angliavandenių ir baltymų turinčių dietų, esant lėtiniam kintamam stresui [111].

Boggiano ir jo kolegos nustatė sinergetinį ryšį tarp maisto ribojimo ir streso skatinant į į neįkandamą maistą žiurkėms susijusią medžiagą, kuris gali modeliuoti anksčiau apžvelgtą mitybos ribojimo ir streso sąveiką, sukeliančią žmonėms besaikį valgymą. Šiame modelyje nei kalorijų ribojimo istorija, nei vien kojų stresas nėra pakankamas, kad būtų skatinamas per didelis maitinimasis, lyginant su nepavargusiomis ir nevaržomomis, su čiaudais maitinamomis žiurkėmis. Atvirkščiai, kartojami dietos ribojimo ciklai kartu su pėdomis lemia padidėjusį skanaus maisto (sausainių) suvartojimą po stresoriaus [122, 123]. Padidėjusį suvartojimą nelemia dabartinis medžiagų apykaitos poreikis, nes dietos leidžia ribotoms grupėms pakartotinai maitintis šiaudeliu iki normalaus kūno svorio prieš pradedant koją su smūgiu [124]. Jei yra tik standartinis čiaudas, toks elgesys neatsiranda, tačiau jei kartu su standartine čiau dieta patiekiamas nedidelis skanaus maisto pavyzdys, žiurkės pradeda gerti ant čiau. Šie duomenys atspindi žmonių bulimikų, kurie daug labiau linkę į apsvaigimą (bet kokį maistą), pirmą kartą suvartoję trokštamą maistą, duomenis [125]. Kitos grupės stebėjo panašų į pykčio pavidalą panašų elgesį po to, kai praeityje buvo ciklinis maisto ribojimas, jei pėdsakų stresorius buvo pakeistas 15-min vaizdinio ir uoslės skonio skonio maisto periodu, kurio metu vartoti negalima.126]. Nors tikslūs neurobiologiniai pokyčiai, kuriuos sukelia pakartotiniai ribojimo ciklai, stresas ir pakartojimas, dar turi būti išsiaiškinti, endogeniniai opioidai gali prisidėti prie streso sukelto perpildymo elgesio. Naloksono poveikis mažėja, o mu / kappa agonistas butorfanolis padidina skanaus maisto vartojimą būtent ribotoje + streso grupėje [127],

3.4 Anksčiau apdovanotų dirgiklių hedoninės vertės praradimas

Vienas iš „tamsiųjų“ priklausomybės nuo narkotikų bruožų yra tolerancijos ugdymas, kai norint gauti tą patį hedoninį efektą reikia didesnių ir didesnių narkotikų kiekių. Mažesni kiekiai nebetenkina kaip atlygis. Panašus hedoninis atsakas į atlygį už maistą gali sumažėti gyvūnams, kuriems ankščiau buvo teikiama galimybė mėgautis maistu. Iš tikrųjų Hoebelis ir jo kolegos pastebėjo dramatišką gliukozės suvartojimo padidėjimą per kelias dienas iš eilės, kai 12-hr buvo ribotas, ir vis spartesnį gliukozės suvartojimą per pirmąją patekimo valandą, atsižvelgiant į tolerancijos vystymąsi ir perėjimą prie į perpildytą valgymą [128Padidėjusi motyvacija laikytis gliukozės dietos taip pat buvo pastebėta po dviejų savaičių abstinencijos laikotarpio [47]. Kiti tyrėjai nuo to laiko atkartojo tokį į plikimą panašų eskalavimą, kuris gali rodyti toleranciją, laikantis įvairių dietų ir ribotos prieigos laipsnių [85, 87, 129, 130].

Taip pat galimai primenantys toleranciją, kiti anksčiau priimtini apdovanojimai tampa mažiau veiksmingi palaikant operato reagavimą ir įtraukiant mezolimbinį atlygio kontūrą. Žiurkėms, gaunančioms periodišką prieigą prie šokolado aromatinės, sacharozės turinčios dietos, palaipsniui atsiranda mažesni lūžio taškai, kai jų paprašoma atsakyti už mažiau mėgstamą, bet kitaip malonų, kukurūzų sirupu pasaldintą česnaką pagal progresyvų santykį.53]. Motyvacijos trūkumas norint gauti mažiau mėgstamą maistą panaikinamas iš anksto apdorojant CRF₁ antagonistas, galbūt analogiškas CRF galimybėms₁ antagonistas, panaikinantis sulėtėjusią atlygio funkciją nikotino vartojimo nutraukimo metu [131].

Kiti įrodymai, kad sumažėjęs atsakas į mažiau malonų, alternatyvų naudą, gauti iš mikrodializės eksperimentų, kurių metu buvo išmatuotas tarpląstelinio dopamino kiekis žiurkėms, kurių anamnezėje buvo kavinės dietos. Kavinės-dietos maitinimas sąlygoja mažesnį bazinį dopamino kiekį branduolių akumuliatoriuose po 14 savaitės trukmės prisijungimo ir mažesnį stimuliacijos sukeliamą dopamino išsiskyrimą tiek akumuliatoriuose, tiek nugarinėje striatumoje [132]. Chow maitinamoms žiurkėms padidėjus dopamino ištekėjimui, buvo pastebėtas atsakymas į maistą, kai buvo įprasta laboratorinio maisto čiulpimas, tuo tarpu šio padidėjimo nebebuvo pastebėta kavinėse maitinamomis žiurkėmis. Dopamino ištekėjimas, reaguojant į alternatyvų atlygintiną dirgiklį, amfetaminą, taip pat pastebimai sumažėjo žiurkių kavinėse-dietomis. Tačiau kavinės dieta ir toliau skatino dopamino ištekėjimą akumuliatoriuose, ir tai rodo, kad šiems gyvūnams būtina nuolat vartoti kavinės dietą, kad būtų išvengta lėtinio dopamino išsiskyrimo deficito [132]. Paprastos dietos laikymasis taip pat gali paveikti jos gebėjimą palaikyti striatomos dopamino išsiskyrimą. Žiurkėms su 12-hr su pertraukiama prieiga prie sacharozės sacharozė ir toliau stimuliuoja dopamino ištekėjimą iš akumuliatorių po trijų savaičių, tačiau šis poveikis gyvūnams, sergantiems ad libitum sacharozės prieiga [133].

Intrakranialinės šoninės pagumburio savistimuliavimo ribos taip pat padidėja žiurkėms, turinčioms pratęstą, bet tuo neapsiribojantį, skanios kavinės dietą. [91]. Padidėjusios savęs stimuliavimo slenksčiai, sutrikusio smegenų atlygio funkcijos rodiklis, atsiranda kartu su dietos sukeltu nutukimu ir išlieka net po dviejų savaičių priverstinio susilaikymo nuo kavinės dietos. Panašiai kaip anksčiau apžvelgti atradimai žmonėms, striatuminio dopamino D2 receptorių kiekis taip pat pastebimai sumažėja po ilgesnės galimybės naudotis kavinės dieta; Lentivirusinis D2 receptorių ekspresijos sunaikinimas pagreitino atlygio slenksčių padidėjimą, sukeldamas priežastinį šios dietos sukeltą neuroadaptacijos poveikį vėlesnėms smegenų atlygio sistemos disfunkcijai [91]. Sumažėjęs strijaus D2 surišimas [134] ir D2 receptorių mRNR [135] taip pat buvo pastebėtas reaguojant į kasdienį, per mažą, sacharozės prieinamumą, o padidėja D3 receptorių mRNR ir dopamino pernešėjo ekspresija [136]. Sumažėjęs mezolimbinis dopaminerginis perdavimas gali turėti įtakos kūno svorio padidėjimo rizikai, nes nutukimui linkusioms žiurkėms yra mažesnis bazinis tarpląstelinio dopamino kiekis kaupikliuose nei nutukimui atsparioms žiurkėms net prieš kūno svorio kitimą, o lipidų emulsijos injekcija nepadidina kaupimosi dopamino lygis nutukimo rizikuojančioje grupėje [137]. Priešingai, maisto ribojimas susijęs su D2 lygio padidėjimu nutukusioms Zucker žiurkėms [138]. Rezultatai rodo, kad tinkamas maisto vartojimas gali sukelti ilgalaikius smegenų atlygio sistemų sutrikimus.

Finansinę paramą šiam darbui suteikė „Pearson“ Alkoholizmo ir priklausomybės tyrimų centras, Haroldo L Doriso neurologinių tyrimų institutas, taip pat iš NIH skiria dotacijas DK070118, DK076896 ir DA026690. Už turinį atsakingi tik autoriai ir jis nebūtinai atspindi oficialias Nacionalinių sveikatos institutų nuomones.

Interesų konfliktas

EPZ ir GFK yra CRF1 antagonistų patento (USPTO Applicationaton #: # 2010 / 0249138) išradėjai.

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.