Kai šokoladas ieško prievartos: „Gene-Environment Interplay“ (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Paskelbta: kovo 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstraktus

fonas

Valgymo sutrikimai pasireiškia dėl sudėtingos sąveikos tarp aplinkos ir genetinių veiksnių, o kompulsinis valgymas reaguojant į nepalankias aplinkybes apibūdina daugelį valgymo sutrikimų.

Medžiagos ir metodai

Mes lyginome prievartą panašų valgymą, kaip sąlygojamo skanaus maisto ieškojimo slopinimą nepalankiose situacijose, pabrėžtose C57BL / 6J ir DBA / 2J pelėse, dviejuose gerai apibūdintuose inbrediniuose padermėse, siekiant nustatyti genų ir aplinkos sąveikos įtaką šiam elgesiui. fenotipas. Be to, išbandėme hipotezę, kad mažas „D2“ receptorių (R) prieinamumas yra genetinis maisto prievartos elgesio rizikos veiksnys ir kad aplinkos sąlygos, sukeliančios kompulsinį valgymą, keičia D2R ekspresiją striatume. Šiuo tikslu mes matavome D1R ir D2R ekspresiją striatum ir D1R, D2R ir α1R lygiuose medialiniame prefrontaliniame žieve, atitinkamai, Western blot.

rezultatai

Poveikis aplinkos sąlygoms sukelia priverstinį mitybos elgesį, priklausomai nuo genetinės kilmės. Šis elgesio modelis siejamas su sumažėjusiu „D2R“ prieinamumu. Be to, tam tikrų aplinkos sąlygų poveikis padidina D2R ir sumažina α1R striatume ir medialiniame prefrontiniame žieve, atitinkamai, kompulsiniuose gyvūnuose. Šie rezultatai patvirtina genų ir aplinkos sąveikos funkciją, pasireiškiant kompulsiniam valgymui, ir patvirtina hipotezę, kad mažas „D2R“ prieinamumas yra „konstitucinis“ genetinis rizikos veiksnys, galintis sukelti prievartą. Galiausiai, D2R reguliavimas ir α1R slopinimas striatume ir medialiniame prefrontiniame žieve atitinkamai yra potencialūs neuroadaptyvūs atsakai, lygiagrečiai perėjimui nuo motyvuotos prie kompulsinio valgymo.

citavimo: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC ir kt. (2015) Kai šokoladas ieško prievartos: genų ir aplinkos sąveika. PLOS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Akademinis redaktorius: Henrik Oster, Liubeko universitetas, VOKIETIJA

Gauta: 7, 2014; Priimta: Vasaris 4, 2015; Paskelbta: Kovo 17, 2015

Autorinės teisės: © 2015 Patrono et al. Tai atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal. \ T „Creative Commons“ priskyrimo licencija, kuris leidžia neribotai naudoti, platinti ir atgaminti bet kokioje terpėje, jei įskaitomas originalus autorius ir šaltinis

Duomenys Prieinamumas: Visi svarbūs duomenys yra dokumente ir jo palaikomojoje informacijoje.

Finansavimas: Darbą rėmė Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italija.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Įvadas

Valgymo sutrikimus sukelia aplinkos ir genetiniai veiksniai bei jų sudėtinga sąveika [1, 2]. Tačiau yra keletas genų aplinkos tyrimų apie žmonių mitybos sutrikimus [2] ir tyrimai su gyvūnais, kurie ištyrė aplinkos ir genetinius veiksnius, susijusius su priverstiniu maisto ieškojimu ir vartojimu [3-6].

Stresuojanti patirtis sąveikauja su genetiniais veiksniais ir padidina priklausomybę sukeliančio elgesio riziką, skatinančią kortiztralinės dopamino (DA) ir norepinefrino (NE) signalų pokyčius, kurie tarpininkauja motyvacinio pranašumo priskyrimui [7-9]. Įrengimo įrodymai yra susiję su dopamino receptoriais motyvuotame elgesyje [10-14] ir D2Rs į prievartą orientuoto elgesio, pvz., priklausomybės, linkme [15-17].

Inbredinės pelių padermės yra vertingi modeliai genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikai tirti [18]. C57Bl6 ⁄ J (C57) ir DBA2⁄ J (DBA) pelės yra viena iš dažniausiai tiriamų inbredinių padermių, susijusių su psichobiologija, nes jiems būdingi aiškūs skirtingų elgesio atsakų skirtumai. Šiose padermėse buvo išsamiai išnagrinėtos jų smegenų neurotransmiterių sistemų funkcinės ir anatominės savybės, taip pat elgesio išvedimai į stiprinamuosius ir aversinius stimulus, taip suteikiant svarbią informaciją apie tai, kaip įvairių neuronų sistemų atsakas į tuos pačius aplinkos stimulus yra susijęs. prie genetinės kilmės, todėl atsiranda skirtingi (arba priešingi) elgesio rezultatai [19-23]. Visų pirma, C57 ir DBA pelės dažniausiai naudojamos narkotikų vartojimo tyrimams, nes jų jautrumas priklausomybės nuo narkotikų, pvz., Alkoholio, psichomotorinių stimuliatorių ir opiatų, stimuliacinėms savybėms ir diferencijuotas reakcijas yra jautrus [7, 20, 21, 24-31]. Be to, atsižvelgiant į psichopatologinius endofenotipus [32-34], D57R susijusių fenotipų C2 ir DBA pelių skirtumai, atrodo, priklauso nuo genų ir aplinkos sąveikos [35-37].

DBA pelės yra prastai reaguojančios už naudingas stimulas, lyginant su C57 pelėmis, būsena, kurią išryškina lėtinė stresinė patirtis, didėjantis vaisto jautrumas DBA / 2 pelėms [24]. Taigi, mes hipotezuojame, kad lėtinis streso poveikis (kalorijų apribojimas) sukelia panašią motyvacinę diską link skanaus maisto DBA padermėje. Mes ištyrėme kompulsinį valgymą, susijusį su sąlygotu skanių maisto ieškojimų slopinimu nepalankiomis sąlygomis [38], C57 ir DBA pelėse. Maisto apribojimas graužikams paprastai laikomas stresinėmis sąlygomis, dėl kurių, be kitų pasekmių, pasikeičia smegenų atlyginimų sistemų jautrumas ir daromas poveikis motyvacinio pranašumo procesams [8, 24, 39-42]. Be to, buvo pranešta, kad didesnis jautrumo sistemos jautrumas gali sukelti pernelyg didelio skonio maisto suvartojimą [38, 43, 44] ir pakartotinis atlygio takų skatinimas per labai skanius maisto produktus gali sukelti neurobiologinius prisitaikymus, dėl kurių suvartojimo elgesys tampa labiau kompulsinis [45]. Iš aplinkos veiksnių, turinčių įtakos tam tikriems valgymo sutrikimams, gundančių maisto produktų prieinamumas yra akivaizdžiausias [45] ir buvo įrodyta, kad skirtingi maisto produktai nustato skirtingus kompulsinio elgesio lygius [45, 46]. Iš visų skanių maisto produktų buvo įrodyta, kad šokoladas turi naudingų savybių gyvūnams [9, 47-49], ir tai yra maistas, dažniausiai susijęs su pranešimais apie maisto troškimą žmonėms. Tokiu būdu žmonėms siūlomi šokolado troškimai ir priklausomybė [50].

Kadangi kalorijų apribojimas yra įtempta patirtis [24], gyvūnai buvo laikomi vidutinio sunkumo maistui apriboti [38] ir todėl, kad prieš valgant skanus maistas yra svarbus veiksnys valgymo sutrikimams [51], jie taip pat buvo veikiami šokoladu. Overeating dalijasi keliais nerviniais substratais, turinčiais kompulsinių vaistų.52, 53]. Remiantis DA receptorių funkcija, susijusi su elgesiu, susijusiu su narkotikais ir maistu [17, 51, 54, 55], mpFC matavome D1R ir D2R potipio lygius caudate putamen (CP), branduolių accumbens (NAc) ir medialinio prefrontalinio žievės (mpFC) ir alfa-1 adrenerginių receptorių (α1R), nes kompromisiniam maistui reikalingas prefrontinis NE -Ieškau [38] ir α1R tarpininkauja motyvacijai ir narkotikų stiprinimui [56-58].

Mes nustatėme, kad poveikis aplinkos sąlygoms sukelia priverstinį mitybą, priklausomai nuo genetinės kilmės. Šis elgesio modelis buvo susijęs su sumažėjusiu „D2R“ prieinamumu. Be to, tokie ekspozicija padidino D2R ir sumažėjusį α1R kiekį striatum ir medialiniame prefrontaliniame žieve, atitinkamai, kompulsiniuose gyvūnuose.

Šie faktai patvirtina genų ir aplinkos sąveikos funkciją, vartojant kompulsinį valgymą, ir patvirtina hipotezę, kad mažas „D2R“ prieinamumas yra „konstitucinis“ prievartos pobūdžio elgesio rizikos veiksnys. Taigi siūlome, kad D2R upregulation ir α1R slopinimas striatume ir medialiniame prefrontiniame žieve yra potencialūs neuroadaptyvūs atsakai, lygiagrečiai perėjimui nuo motyvuotos prie kompulsinio valgymo.

Medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Merginos C57BL / 6JIco ir DBA / 2J pelės (Charles River, Como, Italija), 8 – 9 savaitės, eksperimentų metu, buvo laikomos grupėmis ir palaikomos šviesos / tamsiame cikle 12-h / 12-h (šviesa tarp 7 AM ir 7 PM), kaip aprašyta [9, 38]. Visi eksperimentai buvo atlikti pagal Italijos įstatymą (Decreto Legislativo Nr. 116, 1992) ir Europos Bendrijų Tarybos 24, 1986 (86 / 609 / EEC) Tarybos direktyvą, reglamentuojančią gyvūnų naudojimą moksliniams tyrimams. Visi šio tyrimo eksperimentai buvo patvirtinti Italijos sveikatos ministerijos etikos komiteto, todėl jie buvo atlikti pagal licencijos / patvirtinimo ID: 10 / 2011-B, pagal Italijos teisės aktus dėl gyvūnų naudojimo moksliniams tyrimams (teisės aktai DL 116 / 92 ) ir NIH gairės dėl gyvūnų priežiūros. Buvo imtasi tinkamų priemonių, kad būtų sumažintas gyvūnų skausmas ir diskomfortas. Kontrolės grupėms buvo taikomas tik „trumpas išankstinis poveikis“ šokoladui (2 dienos); Susidariusioms grupėms buvo atliktas šokolado priešakozicinis poveikis, „kalorijų apribojimas“ ir „trumpas išankstinis poveikis“ šokoladui prieš pradedant kondicionuoti slopinimo procedūrą (žr. Aukščiau metodologines detales).

Visi eksperimentai buvo atlikti šviesos fazės metu.

Kondicionuojamo slopinimo procedūra

Aparatas, skirtas sąlyginio slopinimo bandymui, buvo anksčiau aprašytas [38]. Kiekvienoje kameroje buvo įdėta plexiglas puodelio (3.8 cm skersmens), kad būtų išvengta judėjimo: 1 puodelyje buvo 1 g pieno šokolado (Kraft) (Šokoladinė kolegija, CC), o kita puodelis buvo tuščias (tuščia talpykla) , ES-C).

Trumpai tariant, procedūra buvo tokia: nuo 1 dienos iki 4 dienos (treniruočių fazė) pelės (kontrolė, kiekvienos padermės įtemptos grupės) buvo pastatytos atskirai alėjoje, o stumdomos durys buvo atidarytos, kad jos galėtų laisvai įeiti į abi kameras ir ištirti visą aparatą 30 minučių. 5 dieną gyvūnai buvo apšviesti lengvo pėdos smūgiais. Kondicionuojamojo stimulo (CS) (šviesos) grandinės susiejimas buvo sukurtas kitame aparate, susidedantį iš 15 × 15 × 20 cm plexiglas kameros su juodos ir baltos spalvos juostelėmis ant 2 sienų (norint ją atskirti nuo kondicionuojamo slopinimo aparatas) ir nerūdijančio plieno grotelių grindys, per kurias buvo pristatyti sukrėtimai. Šviesą gamino halogeninė lempa (10W, Lexman) po tinklelio, kuris buvo įjungtas 5, 20 sek. Laikotarpiams kas 100 sek .; kiekvienu laikotarpiu po to, kai šviesa buvo įjungta 19 sek., buvo pristatytas 1-sec 0.15-mA koduotas pėdos šokas. Ši šviesos šoko asociacijos sesija truko 10 min., Po to sekė 10 min. Poilsio laikotarpis, po kurio buvo įvesta kita identiška 10-min šviesos šoko asociacijos sesija; apskritai, pelės gavo 10 šviesos pėdų smūgių poras 30 min. sesijoje. Dienos 6 – 8 pelėms buvo paliktos netrukdomos savo namuose. 9 dieną, bandymo sesijoje (sąlyginio slopinimo bandymo dieną) buvo matuojamas šokoladų paieškos sąlygotas slopinimas, kuriame pelės turėjo prieigą prie šokolado 1 kamerose, kuriose šokoladas buvo įdėtas mokymo fazės metu. Kameroje, kurioje buvo šokoladas (CC), CS (šviesa) buvo pristatyta pagal šviesos pėdos šoko asociacijos paradigmą (išskyrus 2 min. Poilsio laiką, kuris buvo pašalintas). Šviesą gamino halogeninė lemputė po tinklelio grindimis, kuri buvo įjungta 10 sek. Laikotarpiams kas 20 sek. Ši sesija truko 100 min; apskritai, pelės gavo 20 10 sek. laikotarpius 20 min. sesijoje.

Bandymo sesija prasidėjo pirmuoju 20 sek. Laikas, praleistas kiekvienoje 2 kameroje, buvo užregistruotas per visą sesiją. Visi eksperimentai buvo atlikti eksperimentiniuose garso slopintuose kambariuose, kurie netiesiogiai apšviesti standartine lempute (60 W). Visiems elgsenos testams duomenys buvo renkami ir analizuojami naudojant visiškai automatizuotą vaizdo stebėjimo sistemą „EthoVision“ (Noldus, Nyderlandai). Įgytas skaitmeninis signalas buvo apdorotas programinėje įrangoje, kad būtų ištrauktas „laikas“ (sekundėmis) kamerose, kuris buvo naudojamas kaip neapdoroti duomenys kiekvienam prietaiso sektoriui kiekviename aparato sektoriuje.

Dviem pelių grupėms kiekvienai padermei buvo naudojamas sąlyginis slopinimo eksperimentas: kontrolė (kontrolė n = 6) ir įtempta (pabrėžta n = 8).

Eksperimentinė procedūra

Eksperimentinė procedūra pavaizduota Pav 1.

miniatiūrų

Download:

„PowerPoint“ skaidrė

didesnis paveikslėlis (45KB)

originalus vaizdas (196KB)

1. Eksperimentinės procedūros laikas. (Pamatyti Metodai dėl išsamesnės informacijos.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Išankstinis šokolado poveikis

Į stresą patekusių grupių gyvūnai („Stressed C57“ ir „Stressed DBA“) 7 dienoms buvo veikiami šokoladu iki 18 (nuo -24 iki dienos -18, Pav 1) dienos, kol prasidėjo sąlyginio slopinimo procedūra. Pelės buvo „atsitiktinai“ izoliuotos kasdien 4 valandoms; pristatytas pieno šokoladas ir standartinis maistas ad libitum. Praėjus dviem dienoms po šio tvarkaraščio pabaigos (diena -15, Pav 1), stresinės grupės pelėms buvo taikomi kalorijų apribojimai (maisto apribojimas, FR).

Kalorijų apribojimas

Pelės buvo priskirtos šėrimo režimui: jos gavo maisto ad libitum (Kontrolinės grupės) arba jiems buvo taikomas ribotas maisto režimas (FR, pabrėžtos grupės). Kalorijų apribojimo sąlygomis maistas buvo pristatytas vieną kartą per parą (07.00 pm) kiekiu, pritaikytu 15% praradimui nuo pradinio kūno svorio. Viduje konors ad libitum sąlyga, maistas buvo duotas vieną kartą per parą (07.00 pm) kiekiu, kuris pakoreguotas viršyti dienos suvartojimą [38].

Gyvūnai buvo įtraukti į vidutinio sunkumo FR grafiką [29] 10 dienoms (nuo dienos -15 iki dienos -6, Pav 1) iki 6 dienų, kol prasidėjo sąlyginė slopinimo procedūra (1 diena, Pav 1). Praėjus šešioms dienoms iki mokymo etapo pradžios, gyvūnai buvo grąžinti ad libitum šėrimo, kad būtų išvengta bet kokio mitybos trūkumo poveikio sąlyginio slopinimo bandymo dieną.

Trumpas išankstinis šokolado poveikis

Siekiant užkirsti kelią bet kokiam specifiniam naujumo atsakui į šokoladą tose grupėse, kurioms nebuvo taikoma pirmiau aprašyta būklė (kontrolinės grupės), tiek kontrolinės, tiek įtemptos grupės, šokoladas buvo veikiamas tuo pačiu grafiku 2 dienų, 2 dienų metu prieš pradedant kondicionuoti slopinimo procedūrą („trumpas išankstinis poveikis“).

Šokolado suvartojimas ir gyvūnų svoris

Išmatuotas šokolado suvartojimas įvairiose kondicionuojamo slopinimo procedūros fazėse (prieš ekspoziciją, mokymą, tyrimą) ir užregistruotas gyvūnų svoris. Pelės buvo sveriamos: pirmoji eksperimento diena (prieš pradedant eksperimentinę procedūrą), treniruočių fazės dienos ir kondicionavimo slopinimo bandymo diena.

Dopaminerginių ir noradrenerginių receptorių ekspresija kontrolinėse ir įtemptose DBA pelėse

α1R, D1R ir D2R receptorių ekspresija 3 smegenų regionuose [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); ir CP (D1R, D2R)] buvo išmatuotas Western blot kontrolėje (Control DBA n = 6) ir įtemptiems gyvūnams (Stressed DBA n = 8), toms pačioms grupėms, naudojamoms sąlyginio slopinimo eksperimente.

Dopaminerginių ir noradrenerginių receptorių ekspresija nevartotose C57 ir DBA pelėse

Pradinis D1R ir D2R receptorių ekspresija mpFC, NAc ir CP, taip pat pradinis α1R mpFC buvo išmatuotas ne anksčiau nei abiejų padermių gyvūnams [naivus C57 (n = 6) ir naivus DBA (n = 6)]. blot. Šis eksperimentas buvo atliktas su gyvūnais, kuriems nebuvo taikomos nei aplinkos sąlygos (prieš šokoladą, FR), nei su sąlyga, kad susilpninta procedūra (naivios grupės), norint išbandyti hipotezę, kad mažas striatalo D2 receptorių prieinamumas yra genetinis rizikos veiksnys panašus elgesys.

Western blotting

Pelės buvo nužudytos dekapitacijos būdu, o smegenys buvo pašalintos 1 h po kondicionuoto slopinimo testo, išskyrus naivines grupes. Prefontalinis, akumbalinis ir striatinis audinys buvo išpjautas ir laikomas skystame azoto. MpFC, NAc ir CP štampai buvo gauti iš užšaldytų smegenų griežinėlių, kaip nurodyta [59] (S1 pav.) ir laikomi skystame azotu iki bandymo dienos. Kiekvienas audinio mėginys homogenizuotas 4 ° C lizės buferyje (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) su proteazės inhibitoriaus kokteiliumi (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , JAV).

Audinio ekstraktas buvo centrifuguojamas 12,000 g 4 ° C temperatūroje 30 min. Supernatantas buvo apdorotas taip pat, kaip audinio ekstraktas. Galiausiai, supernatantas buvo pašalintas ir laikomas 80 ° C temperatūroje.

Baltymų kiekis buvo matuojamas Bradfordo tyrimu (BioRad Laboratories, Hercules, CA, JAV).

MpFC, NAc ir CP buvo analizuojami, naudojant 60 ug, 30 ug ir 30 ug, atitinkamai, kiekvieno baltymo mėginio, pridėjus mėginio buferį (0.5 M Tris, 30% glicerolis, 10% SDS, 0.6 M ditiotreitolis, 0.012 % bromfenolio mėlyna) ir verdant 5 min., esant 95 ° C temperatūrai. Baltymai buvo atskirti elektroforeze 10% akrilamido / bisakrilamido geliuose ir elektroforetiniu būdu pernešami į nitroceliuliozės membranas, kurios tada užblokuotos 1 val. , pH 22), kurių sudėtyje yra 25% Tween 137 (TBS-T) ir 20% mažai riebalų turinčio pieno.

Membranos buvo inkubuojamos su pirminiais antikūnais [triušio anti-dopamino D1 (imunologijos mokslai) ir triušio anti-dopamino D2 receptoriais (imunologijos mokslais), praskiestos 1: 800 TBS-T su 5% mažai riebalų arba triušio anti-alpha1- adrenoreceptorius (Abcam), praskiestas 1: 400 su 1% mažo riebumo pienu per naktį 4 ° C temperatūroje. Plačiai plaunant TBS-T, membranos buvo inkubuojamos 1 h kambario temperatūroje (22 ° C – 25 ° C) su HRP sujungtais antriniais antikūnais [anti-triušis IgG, praskiestas 1: 8000 (imunologiniai mokslai) TBS- T su 5% mažai riebalų turinčiu pienu] ir sukurtas su ECL-R (Amersham). Signalai buvo skaitmeniniu būdu nuskaityti ir kiekybiškai įvertinti naudojant densitometrinę vaizdo programinę įrangą (imagej 64), normalizuotą į tubuliną.

Statistika

Kondicionuojamo slopinimo eksperimentas.

Kondicionuojamam slopinimo bandymui atlikti buvo atlikti statistiniai duomenys apie laiką (sekundę), praleistą centre (CT), kameroje, kurioje buvo šokoladas (CC), ir tuščioje saugioje kameroje (ES-C) mokymo fazėje (bendras 4 treniruočių dienų vidurkis) ir sąlyginio slopinimo bandymo dieną. Duomenys buvo analizuojami naudojant pakartotines priemones ANOVA, tarp 2 tarp grupių faktorių (štamas, 2 lygiai: C57, DBA; gydymas, 2 lygiai: kontrolė, įtempta) ir 1 grupėje (kamera, 3 lygiai: CT, CC , ES-C). Vidutinis laikas, praleistas CC ir ES-C kamerose, buvo lyginamas naudojant kartotines ANOVA grupes kiekvienoje grupėje. Tarp grupių palyginimai buvo analizuojami, kai tinkama, vienpusiais ANOVA.

Šokolado suvartojimas ir svoris.

Šokolado suvartojimas treniruočių metu (bendras 4 dienų vidurkis) ir kondicionuojamo slopinimo bandymo diena buvo analizuojamas dvipusiu ANOVA (štamas, 2 lygis: C57, DBA; gydymas, 2 lygiai: kontrolė, pabrėžta). Šokolado suvartojimas per ekspozicijos fazę buvo analizuojamas vienpusiu ANOVA (štamas: pabrėžė C57, pabrėžė DBA). Gyvūnų svoris taip pat buvo užregistruotas pirmąją eksperimento dieną (prieš eksperimentinę procedūrą), treniruočių fazės metu ir sąlyginio slopinimo bandymo dieną. Duomenys buvo analizuojami dvipusiu ANOVA (štamas, 2 lygis: C57, DBA; gydymas, 2 lygiai: kontrolė, pabrėžta).

Dopaminerginių ir noradrenerginių receptorių ekspresija kontrolinėse ir įtemptose DBA pelėse.

D1R ir D2R ekspresija mpFC, NAc ir CP ir D1R, D2R ir α1R lygiuose įtemptoje DBA prieš kontrolę DBA buvo analizuojami vienpusiu ANOVA (gydymas, 2 lygiai: kontrolinė DBA, pabrėžta DBA).

Dopaminerginių ir noradrenerginių receptorių ekspresija nevartojusių C57 ir DBA pelių.

D1R ir D2R ekspresija mpFC, NAc ir CP bei D1R, D2R ir α1R lygiuose anksčiau negydytiems C57 ir DBA gyvūnams (anksčiau negydyti C57, naivūs DBA) buvo analizuojami vienpusiais ANOVA (štamas, 2 lygiai: C57, DBA) .

rezultatai

Kondicionuojamasis slopinimo eksperimentas: maisto produktų ieškojimas elgsenoje įtemptose DBA pelėse

Siekiant įvertinti genetinės fono ir aplinkos sąlygų sąveiką dėl kompulsinio valgymo elgesio išraiška, laikas, praleistas CC ir ES-C skirtingose ​​fazėse (treniruotėse ir bandymuose), sąlygotas slopinimo ir kontrolės grupių, kurias parodė įtemptos ir kontrolinės grupės buvo įvertintas abiejų padermių kiekis (kontrolinė C57, kontrolinė DBA, pabrėžė C57, pabrėžė DBA).

Analizuodami treniruotės etapą, pastebėjome reikšmingą padermės x gydymo x kameros sąveiką (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Palyginus laiką, praleistą CC ir ES-C kiekvienoje grupėje, nustatyta, kad tik kontrolinės C57 ir „Stressed DBA“ grupės pirmenybę teikė CC, palyginti su ES-C, mokymo etape (kontrolinė kontrolė C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; Įtempta DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Pav 2), daugiau laiko praleidžia CC nei ES-C.

2. C57 ir DBA pelių kondicionuojamo slopinimo mokymas.

Laikas, praleistas (sek ± SE) kameroje su šokoladu (CC) ir tuščioje saugioje kameroje (ES-C) treniruotės etape, kontrolinės C57 / DBA grupės (n = 6 kiekvienai grupei) (A) ir įtemptas C57 / DBA pelės (n = 8 kiekvienai grupei) (B). * p <0.05, palyginti su ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Kalbant apie bandymo rezultatus, pastebėjome reikšmingą kamieno, apdorojimo ir kameros sąveiką (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Abi padermės parodė skirtingus laiko, praleisto CC ir ES-C, modelius. Abi kontrolinės grupės (C57, DBA) ES-C praleido daugiau laiko, palyginti su kamera, kurioje buvo šokolado (CC), kuriame buvo sąlyginis dirgiklis (CS) (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), o tai rodo sąlyginį šokolado ieškojimo slopinimą pateikiant CS. Priešingai, nors įtemptos C57 pelės neparodė reikšmingos tendencijos ar priešinimosi nei vienai kamerai (F (1,14) =, 381; ns), stresą patyrę DBA gyvūnai CC praleido daugiau laiko, palyginti su ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Pav 3), nurodant elgesį su maistu, nepaisant galimų žalingų padarinių.

 

3. C57 ir DBA pelių kondicionuojamo slopinimo testas.

Laikas, praleistas (sek ± SE) kameroje su šokoladu (CC) ir tuščioje saugioje kameroje (ES-C) kontrolinio C57 / DBA grupių (n = 6 kiekvienai grupei) (A) ir įtempto C57 sąlyginio slopinimo bandymo metu. / DBA pelės (n = 8 kiekvienai grupei) (B). * p <0.05; ** p <0.01, palyginti su CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Šie rezultatai rodo, kad mūsų aplinkos sąlygų sąlyga sukėlė šokolado ieškojimą nepralaidžiu bausmių signalais, pritaikydama adaptyvų maisto ieškojimo elgseną į kompulsinį ieškojimą tik DBA pelėse (Pav 3).

Šokolado suvartojimas ir svoris

Siekiant įvertinti šokolado suvartojimą, kurį parodė kontrolinės ir įtemptos abiejų padermių grupės (kontrolinė C57, kontrolinė DBA, pabrėžė C57, pabrėžė DBA), šokolado vartojimas buvo įvertintas skirtingais kondicionuojamų vaistinių preparatų etapais (prieš pradedant gydymą, mokymą, bandymą). slopinimo procedūra.

Kalbant apie šokolado suvartojimą prieš ekspozicijos fazę, nebuvo ryškių skirtumų tarp įtemptų C57 ir įtemptų DBA pelių (F (1,14) = 0.83; ns) (Pav 4).

 

4. Šokolado suvartojimas C57 / DBA kontrolėje ir įtemptose grupėse.

Šokolado suvartojimas C57 / DBA kontrolėje (n = 6 kiekvienai grupei) ir įtemptiems (n = 8 kiekvienai grupei) gyvūnai, užregistruoti prieš apšvitą (A), dresūrą (B) ir bandymą (C). Duomenys išreiškiami vidutiniais gramais (bendras dienų vidurkis ± SE A ir B atžvilgiu). * p <0.05; *** p <0.001, palyginti su tos pačios padermės kontroline grupe. ### p <0.001, palyginti su ta pačia kitos padermės grupe.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Kalbant apie šokolado suvartojimą treniruočių etape, reikšminga sąveika tarp padermės ir gydymo F (1,24) = 20.10; p <0.001). Individualiuose palyginimuose tarp grupių pastebėjome reikšmingą skirtumą tarp kontrolinės DBA ir įtemptos DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), kontrolinės C57 ir įtemptos C57 ((F (1,12) = 24.25)). ; p <0.001) ir įtemptos C57, palyginti su įtemptomis DBA pelėmis ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Pav 4). Stresuojantys DBA gyvūnai, palyginti su visomis kitomis grupėmis, pasižymėjo gerokai didesniu šokolado kiekiu.

Analizuojant šokolado suvartojimą bandymo dieną, nustatyta reikšminga sąveika tarp štamo x gydymo (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Atskirų grupių palyginimai parodė reikšmingą skirtumą tarp kontrolinės ir įtemptos DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), kontrolinės ir įtemptos C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) ir Pabrėžtos C57 ir pabrėžtos DBA pelės ((F (1,14) = 33.32; p <0.001))Pav 4). Stresuojantys DBA gyvūnai, palyginti su visomis kitomis grupėmis, pasižymėjo gerokai didesniu šokolado suvartojimu, o tai rodo, kad šokolado suvartojimas yra kompulsinis.

Galiausiai, dėl svorio rezultatų, statistinė analizė parodė, kad pirmojo eksperimento dieną gyvūnų svoris grupėse nesiskyrė (prieš pradedant eksperimentinę procedūrą (F (1,24) = 2.22; ns), mokymo fazėje (F ( 1,24) = 2.97; ns) ir sąlyginio slopinimo bandymo dieną (F (1,24) = 0.58; ns) (Pav 5).

5. Gyvūnų svoris.

Svoris kontrolėje (n = 6 kiekvienai grupei) ir įtempta (n = 8 kiekvienai grupei) C57 / DBA grupės, išmatuotos prieš pradedant manipuliavimą (A), pirmąją treniruočių dieną (B) ir bandymo dieną (C). Duomenys išreiškiami gramais ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Apskritai, mūsų duomenys rodo stiprią genetinių veiksnių ir aplinkos sąlygų sąveiką, išreiškiant kompulsinį valgymą, atitinkantį ankstesnius tyrimus, kuriuose nustatyta, kad tam tikri valgymo sutrikimai yra labai svarbūs [3-5, 38].

Dopaminerginės ir noradrenerginės receptorių ekspresijos įtampos DBA ir kontrolės DBA pelių mpFC, NAc ir CP \ t

Norint įvertinti dopaminerginių ir noradrenerginių receptorių ekspresiją gyvūno, kuriam būdingas priverstinis mitybos elgesys (pabrėžta DBA), α1R, D1R ir D2R ekspresija mpFC, taip pat D1R ir D2R NAc ir CP buvo įvertintos Stressed vs. Valdyti DBA peles (Pav 6).

 

6. DA ir NE receptorių ekspresija DBA kamiene.

D1R ir D2R ekspresija CP ir NAc (A) bei D1R, D2R ir α1 įtemptos DBA (n = 8) ir kontrolinės grupės (n = 6) mpFC (B). * p <0.05; ** p <0.01, palyginti su kontroline grupe. Duomenys rodomi kaip santykinis santykis ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2R buvo sureguliuoti įtemptos DBA NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) ir CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01), palyginti su kontrolinėmis DBA pelėmis (Pav 6), nurodant selektyvų poveikį striato D2 receptoriams gyvūnams, kuriems būdingas priverstinis valgymo elgesys. D1 receptoriams reikšmingo poveikio nebuvo. α1Rs ekspresija buvo mažesnė įtemptos DBA grupės mpFC, palyginti su kontrolinėmis DBA pelėmis (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Pav 6). Reikšmingo poveikio prefrontalinio D1R ar D2R receptorių ekspresijai nepastebėta.

Dopaminerginė ir noradrenerginių receptorių ekspresija, vartojant mpFC, NAc ir CP, anksčiau negydytų DBA, palyginti su anksčiau negydytomis C57 pelėmis

Siekiant įvertinti α1R, D1R ir D2R bazinių receptorių prieinamumą, α1R, D1R ir D2R ekspresija mpFC, taip pat D1R ir D2R NAc ir CP buvo įvertintos dviejose skirtingose ​​neišaugintų abiejų kamienų grupėse ( anksčiau negydytas C57 ir naivus DBA) (\ tPav 7).

 

7. DA ir NE receptorių ekspresija naiviuose C57 ir DBA gyvūnuose.

D1R ir D2R raiška CP ir NAc (A) bei D1R, D2R ir α1 naivių C57 / DBA grupių mpFC (B) (n = 6 kiekvienai grupei). ** p <0.01, palyginti su naivia kitos padermės grupe. Duomenys rodomi kaip santykinis santykis ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Mes pastebėjome reikšmingai selektyvų mažesnį D2R prieinamumą naivių DBA ir naivių C57 pelių NAc (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Jokio kito reikšmingo D1R, D2R ar α1R skirtumo kitose smegenų srityse nebuvo (Pav 7). Šie rezultatai atitinka ankstesnius duomenis [4, 54, 60, 61], palaikykite hipotezę, kad mažas D2R prieinamumas yra „konstitucinis“ rizikos genetinis veiksnys, kuriuo grindžiamas pažeidžiamumas netinkamam valgymui.

Diskusija

Mes įvertinome kompulsinį valgymą, atsižvelgiant į sąlygotą skanių maisto ieškojimo / suvartojimo slopinimą nepalankiomis sąlygomis [38] C57 ir DBA pelėse. Poveikis aplinkos sąlygoms, priklausomai nuo genetinio pagrindo, sukėlė prievartą. Be to, pasirodė, kad šis elgesio modelis yra susijęs su nedideliu „D2“ receptorių prieinamumu. Mes taip pat stebėjome D2R reguliavimą ir α1R slopinimą striatume ir mpFC atitinkamai - potencialiai neuroadaptyvų atsaką, kuris lygiagrečiai pereina nuo motyvuotų prie prievartos.

Mūsų eksperimentai rodo, kad sąveika tarp prieigos prie šokolado iki ekspozicijos ir kalorijų apribojimo sukelia šokolado ieškojimą nepralaidžiu bausmių signalais, pritaikant prisitaikantį maisto ieškantį elgesį į prievartą. Pažymėtina, kad šis elgesys labai priklauso nuo genotipo. Sąlyginiai slopinimo bandymo rezultatai rodo, kad, nepaisant galimų žalingų pasekmių, tik įtempti DBA gyvūnai elgėsi pagal maistą.

Šis efektas negali būti siejamas su „C57“ ir „DBA“ pelių smūgio jautrumo skirtumu, kaip rodo palaikomasis eksperimentas (žr. S1 metodai ir S2 pav.) ir kaip pranešė kitos grupės [62]. Be to, „Stressed DBA“ gyvūnams, ieškant elgesio su maistu, atsirado lygiagrečiai įsišaknijimui, kaip parodė šios grupės parodyta didelė šokolado dozė. Nors vartojant didelį kiekį skanių maisto produktų gali kilti daugiau motyvacijos maistui, tai nepaisant žalingų pasekmių, pvz., Toleruoti bausmę, kad būtų galima jį gauti, atspindi patologinę maisto motyvaciją (prievarta) [5].

Taigi, kadangi DBA pelės sudaro „idealų modelį“, kuris yra atsparumas piktnaudžiavimui vaistais [24] ir su maistu susijusių sutrikimų esant normalioms sąlygoms (dabartiniai rezultatai), jie tampa jautriausi vaistams [24] ir su maistu susijusį poveikį, kai jie patiria ypatingą poveikį aplinkai. Be to, išankstiniai eksperimentai rodo, kad tik vienas iš šių kintamųjų (prieš šokoladą ar kalorijų apribojimą, atskirai) gali sukelti šį fenotipą (S1 metodai ir S3 pav.). Taigi, tik aplinkos sąlygų sąlyginis poveikis (prieš šokoladą ir kalorijų apribojimą) daro valgymo elgesį atsparus bausmės signalams (priverstiniam maitinimui). Šis rezultatas atitinka įrodymus, rodančius, kad skanus [46, 51], streso ekspozicija [1, 63-65] ir sinerginis ryšys tarp streso ir kalorijų apribojimo yra svarbiausi veiksniai, skatinantys žmonių ir gyvūnų modelių mitybos sutrikimus [65-67].

Panašu, kad streso DBA pelių parodytas perėjimas nuo motyvuotų prie prievartos priežasčių yra susijęs su pakeistomis dopaminerginėmis ir noradrenerginėmis receptorių ekspresija pFC-NAc-CP grandinėje. Tiesą sakant, įtemptos DBA pelės, kurioms būdingas kompulsinis valgymo elgesys (kaip rodo sąlyginio slopinimo nebuvimas), parodė D2R aukštesnį reguliavimą NAc ir CP ir α-1AR mažėjimą mpFC, palyginti su kontroline DBA. Siekiant atmesti, kad pastebėtas poveikis gali būti sukeltas dėl skirtingo šokolado vartojimo kiekio kontrolinėje sesijoje, kurią parodė kontrolė ir įtempta DBA, atliktas papildomas eksperimentas. Eksperimentinės sąlygos ir procedūra buvo tokie, kaip aprašyta Control and Stressed DBA, bet receptorių ekspresija buvo atlikta smegenims, pašalintoms iš pelių be šokolado vartojimo (bandymo dieną). Šio eksperimento rezultatai (S1 metodai ir S4 pav.), aiškiai atmeta, kad D2R padidėjimas NAc ir CP, taip pat α-1AR slopinimas MpFC, kurį parodė Stressed DBA, gali būti sukeltas šokolado vartojimui.

Stresuotų DBA pelių NAc ir CP rezultatai neleidžia mums nustatyti poveikio DA transliacijai - ty, ar pokyčiai padidina dopaminerginį toną, todėl reikia išsamesnės informacijos apie D2 receptorių formą - pvz., 2 dalis alternatyvūs mRNR splice variantai, D2R-long (D2L) ir D2R-short (D2S) - 2 srityse, nes santykinė izoformų dalis striatume daro įtaką D1R ir D2 / 3R bendro aktyvavimo neuroniniams ir elgesio rezultatams [68-70]. Manome, kad postinaptinių receptorių padidėjimas ir dėl to padidėjęs dopamino perdavimas stiprina motyvaciją ir skatina elgesį su maistu [11]. Tačiau, norint ištirti, kokio tipo D2R yra paveikta mūsų eksperimentinėje procedūroje, reikia atlikti išsamesnius tyrimus.

Panašu, kad padidėjusi striatalo D2R ekspresija įtemptose DBA pelėse prieštarauja hipotezei, kuri rodo, kad striatalo D2R slopinimas yra neuroadaptyvus atsakas į per daug vartojamų skanių maisto produktų. Tačiau buvo pranešta, kad striatalo D2R slopinimas yra neuroadaptyvus atsakas į per daug vartojamų skanių maisto produktų ir narkotikų vartojimą žmonėms ir gyvūnams [4, 44, 60, 71-75], bet taip pat ir genetinį rizikos veiksnį, kuris yra pažeidžiamas netinkamam valgymui [4, 54, 60, 61, 75]. Didesnė striatalo D2R ekspresija, kurią mes pastebėjome šiame tyrime, gali būti neuroadaptyvaus atsako į mūsų aplinkos sąlygas (priešprieša, kalorijų apribojimas), kuris yra specifinis simptomas (kompulsinis valgymas), rezultatas, kurį dalijasi kiti, sudėtingesni valgymo sutrikimai. Diskusijos dėl šio klausimo dažnai buvo laikomos nutukimu ir mitybos sutrikimais, kai išsivysto sudėtingi elgesio modeliai (pvz., Padidėjęs svoris, nepertraukiamas maitinimo epizodas, išplėstas priėjimas prie didelio riebalų kiekio dietos), o ne priverstinis mitybos elgesys Rep, kaip vertinama šiame tyrime.

Didesnė įrodymų, kad striatalus D1R ir D2R sudaro sąnaudų ir naudos skaičiavimas, kuris lemia norą dėti pastangas norint gauti pageidaujamą atlygį, tokiu būdu paveikdamas motyvuotą elgesį [10-14]. Be to, atrodo, kad optimalus tikslinis elgesys ir motyvacija koreliuoja su aukštesniais D2R lygiais striatume [12, 76-79]. Mūsų tyrimas rodo, kad pernelyg didelė striatalo D2R ekspresija taip pat yra susijusi su patologiniu elgesio fenotipu, skatinančia hipotezę, kad optimali D2R ekspresija yra idealios tikslinės elgsenos ir motyvacijos nervinė koreliacija.

Kitas reikšmingas rezultatas buvo mažesnis D2R prieinamumas anksčiau negydytos DBA NAc, palyginti su anksčiau negydytomis C57 pelėmis. Kaip minėta, sumažinta D2R ekspresija buvo pasiūlyta kaip genetinis rizikos veiksnys, susijęs su pažeidžiamumu netinkamam valgymui [4, 54, 60, 61, 75]. Be to, buvo pasiūlyta sumažinti D2 / D3 dopaminerginių receptorių prieinamumą ventralinėje stiatumoje, kad padidėtų polinkis didinti narkotikų vartojimą ir koreliuojasi su didele impulsyvumu [16, 79, 80]. Be to, buvo pranešta, kad DBA / 2 pelėms yra dideli impulsyvumo lygiai [81, 82]. Taigi, mes spėliojame, kad nedidelis D2R prieinamumas, pastebėtas naiviuose DBA pelėse, lemia nevienodą polinkį į kompulsinį valgymą specifinėse aplinkos sąlygose, tokį kalorijų apribojimą ir geriamojo maisto prieinamumą - veiksnius, turinčius įtakos valgymo sutrikimų vystymuisi ir ekspresijai [4, 46, 64, 83, 84].

Pastebėta sumažėjusi prefrontalinė α1R ekspresija įtemptose ir kontrolinėse DBA pelėse. Nors buvo pasiūlyta, kad „prefrontal NE“ transmisija būtų reikalinga su maistu susijusiam motyvuotam elgesiui [9] ir nors NE neuronai (ypač per α1R) tarpininkauja stiprinant piktnaudžiavimo narkotikų poveikį [57, 58, 85], nė viename tyrime nebuvo tiriamas prefrontalinių noradrenerginių receptorių dalyvavimas priverstinio valgymo elgesyje. Mūsų rezultatai išplečia ankstesnius rezultatus apie prefrontalinės NE transliacijos funkciją, susijusią su motyvuotu elgesiu maisto produktuose, o tai rodo, kad specifiniai receptoriai reguliuoja aberracinę motyvaciją, susijusią su kompulsiniu valgymu. Α1R mažėjimas mpFC gali rodyti adaptyvų procesą, kuriuo grindžiamas perėjimas nuo motyvuoto prie kompulsinio elgesio, kurį lemia išnykęs žievės vaidmuo ir dominuojanti striatumo funkcija. Tačiau, norint ištirti šią hipotezę, reikalingi tolesni tyrimai.

Hipotalamas yra vienas iš svarbiausių smegenų ploto, reguliuojančio maistą [86-88]. Tačiau buvo pasiūlyta, kad maisto produktų vartojime dalyvautų ir kiti smegenų grandynai, išskyrus tuos, kurie reguliuoja badą ir sotumą.60, 89]. Be to, keletas neurotransmiterių ir hormonų, įskaitant DA, NE, acetilcholino, glutamato, kanabinoidų, opiodų ir serotonino, taip pat neuroptidai, susiję su maisto suvartojimo homeostatiniu reguliavimu, pvz., Oreksinas, leptinas ir grelinas, yra susiję su maisto naudingu poveikiu. [60, 90-92]. Taigi, hipotalamo maisto suvartojimo reguliavimas, atrodo, yra susijęs su skirtingomis nervų grandinėmis, apdorojančiomis naudingą ir motyvacinį maisto suvartojimo aspektą [60], pavyzdžiui, prefrontal-accumbal sistema. Pažymėtina, kad C57 ir DBA pelės turi daug elgesio skirtumų, o jų smegenų neuromediatorių sistemų funkcinės ir anatominės charakteristikos buvo plačiai ištirtos šiose inbrendinėse padermėse [19, 23], tai rodo, kad yra skirtingas, priklausomas nuo įtampos, motyvacijos, atlygio, mokymosi ir kontrolės grandinių reguliavimas.

Geriausias mechanizmas, susijęs su maisto (ir narkotikų) atlygio ir motyvacinių aspektų apdorojimu, yra smegenų dopaminerginio atlygio schema [45, 51, 60]. Manoma, kad pasikartojanti DA atlygio takų stimuliacija skatina neurobiologinius pritaikymus įvairiose nervų grandinėse, todėl ieškoma elgesio „kompulsyvi“ ir dėl to prarandama maisto (arba vaistų) suvartojimo kontrolė [51, 60].

Buvo pasiūlyta, kad esant skirtingoms prieigos sąlygoms, stiprus skanių maisto produktų atlygio skatinimo pajėgumas gali sukelti elgesio modifikavimą per neurocheminius pokyčius smegenų srityse, susijusias su motyvacija, mokymu, pažinimu ir sprendimų priėmimu, kurie atspindi narkotikų piktnaudžiavimo sukeltus pokyčius [83, 93-99]. Visų pirma atlygio, motyvacijos, atminties ir valdymo grandinių pokyčiai po pakartotinio sąlyčio su skaniu maistu yra panašūs į pokyčius, pastebėtus po pakartotinio vaisto poveikio [60, 95]. Asmenims, kurie yra pažeidžiami šiems pokyčiams, didelio kiekio skanių maisto produktų (ar narkotikų) vartojimas gali sutrikdyti pusiausvyrą tarp motyvacijos, atlygio, mokymosi ir kontrolės grandinių, tokiu būdu didinant geriamojo maisto (arba narkotikų) vertę ir susilpninant valdymo grandinės [51, 60].

Remiantis šiuo stebėjimu ir šio tyrimo rezultatais, gali būti siūloma, kad perėjimas nuo motyvuoto elgesio prie komplikuoto valgymo elgesio, pastebėto DBA pelėse, galėtų būti susijęs su genetinio pažeidžiamumo sąveika (mažas „D2“ receptorių prieinamumas šiame tyrime ir kitų neurotransmiterių ir hormonų, susijusių su su maistu susijusių smegenų grandinių) ir aplinkos sąlygų, kurių sukeltas D2R reguliavimas ir α1R slopinimas striatume ir mpFC, poveikis gali sukelti „nesubalansuotą“ grandinių sąveiką, skatinančią elgesį ir grandines, kurios kontroliuoja ir slopina priešgaisrinius atsakymus [60, 95].

Išvados

Yra keletas tyrimų apie genų ir aplinkos sąveiką žmogaus mitybos sutrikimuose [2]. Čia siūlomą gyvūnų modelį galima panaudoti norint suprasti, kaip aplinkos veiksniai sąveikauja su genetine atsakomybe ir neurobiologiniais veiksniais, skatinančiais priverstinio mitybos elgesio išraišką, taip pat suteikia naujų įžvalgų apie narkomaniją.

Pagalbinė informacija

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

Figshare

 

1 / 5

Reprezentatyvi štampavimo vieta medialiniame preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) ir Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 pav. Štampavimo padėtis.

Reprezentatyvi štampavimo vieta medialiniame preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) ir Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2 pav. Šoko jautrumo riba C57 ir DBA pelėse.

Šoko jautrumas C57 ir DBA gyvūnams (S1 metodai). Vidutinis (μA ± SE) šoko slenkstis, pastebėtas C57 ir DBA gyvūnams.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3 pav. Kondicionuojamasis slopinimo testas DBA pelėse.

Laikas, praleistas (sec ± SE) kameroje, kurioje yra šokolado (CC) tuščiosios kameros (ES-C), kai atliekamas DBA iš anksto atskleistas ir DBA maistui ribojamas grupes, atliekant kondicionuojamą slopinimo bandymą.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4 pav. DA ir NE receptorių ekspresija DBA pelėse.

D2 receptorių ekspresija CP ir NAc, taip pat α1 ekspresija įtemptų ir kontrolinių DBA pelių mpFC (n = 6 kiekvienai grupei). * p <0.05, palyginti su kontroline grupe. Duomenys rodomi kaip santykinis santykis ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1 metodai. Pagalbinės medžiagos ir metodai.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Padėka

Dėkojame Dr. Sergio Papalia už sumanią pagalbą.

Autoriaus įnašai

Suprojektuoti ir suprojektuoti eksperimentai: RV EP MDS. Atlikti eksperimentai: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analizuoti duomenys: RV AP AG SPA. Įtraukti reagentai / medžiagos / analizės įrankiai: AF EP MDS. Parašė dokumentą: RV SPA EP MDS.

Nuorodos

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Valgymo sutrikimai, geno aplinkos sąveika ir epigenetika. Neurologija Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Genetinės aplinkos sąsajos tyrimas valgymo sutrikimų metu. J Psichiatrija Neurosci 30: 335 – 339. pmid: 16151538
  3. Žiūrėti straipsnį
  4. PubMed / NCBI
  5. "Google Scholar"
  6. Žiūrėti straipsnį
  7. PubMed / NCBI
  8. "Google Scholar"
  9. Žiūrėti straipsnį
  10. PubMed / NCBI
  11. "Google Scholar"
  12. Žiūrėti straipsnį
  13. PubMed / NCBI
  14. "Google Scholar"
  15. Žiūrėti straipsnį
  16. PubMed / NCBI
  17. "Google Scholar"
  18. Žiūrėti straipsnį
  19. PubMed / NCBI
  20. "Google Scholar"
  21. Žiūrėti straipsnį
  22. PubMed / NCBI
  23. "Google Scholar"
  24. Žiūrėti straipsnį
  25. PubMed / NCBI
  26. "Google Scholar"
  27. Žiūrėti straipsnį
  28. PubMed / NCBI
  29. "Google Scholar"
  30. Žiūrėti straipsnį
  31. PubMed / NCBI
  32. "Google Scholar"
  33. Žiūrėti straipsnį
  34. PubMed / NCBI
  35. "Google Scholar"
  36. Žiūrėti straipsnį
  37. PubMed / NCBI
  38. "Google Scholar"
  39. Žiūrėti straipsnį
  40. PubMed / NCBI
  41. "Google Scholar"
  42. Žiūrėti straipsnį
  43. PubMed / NCBI
  44. "Google Scholar"
  45. Žiūrėti straipsnį
  46. PubMed / NCBI
  47. "Google Scholar"
  48. Žiūrėti straipsnį
  49. PubMed / NCBI
  50. "Google Scholar"
  51. Žiūrėti straipsnį
  52. PubMed / NCBI
  53. "Google Scholar"
  54. Žiūrėti straipsnį
  55. PubMed / NCBI
  56. "Google Scholar"
  57. Žiūrėti straipsnį
  58. PubMed / NCBI
  59. "Google Scholar"
  60. Žiūrėti straipsnį
  61. PubMed / NCBI
  62. "Google Scholar"
  63. Žiūrėti straipsnį
  64. PubMed / NCBI
  65. "Google Scholar"
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Gyvūnų kompulsinio maitinimo elgesio modelis. Pridėti Biol 14: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Žiūrėti straipsnį
  68. PubMed / NCBI
  69. "Google Scholar"
  70. Žiūrėti straipsnį
  71. PubMed / NCBI
  72. "Google Scholar"
  73. Žiūrėti straipsnį
  74. PubMed / NCBI
  75. "Google Scholar"
  76. Žiūrėti straipsnį
  77. PubMed / NCBI
  78. "Google Scholar"
  79. Žiūrėti straipsnį
  80. PubMed / NCBI
  81. "Google Scholar"
  82. Žiūrėti straipsnį
  83. PubMed / NCBI
  84. "Google Scholar"
  85. Žiūrėti straipsnį
  86. PubMed / NCBI
  87. "Google Scholar"
  88. Žiūrėti straipsnį
  89. PubMed / NCBI
  90. "Google Scholar"
  91. Žiūrėti straipsnį
  92. PubMed / NCBI
  93. "Google Scholar"
  94. Žiūrėti straipsnį
  95. PubMed / NCBI
  96. "Google Scholar"
  97. Žiūrėti straipsnį
  98. PubMed / NCBI
  99. "Google Scholar"
  100. Žiūrėti straipsnį
  101. PubMed / NCBI
  102. "Google Scholar"
  103. Žiūrėti straipsnį
  104. PubMed / NCBI
  105. "Google Scholar"
  106. Žiūrėti straipsnį
  107. PubMed / NCBI
  108. "Google Scholar"
  109. Žiūrėti straipsnį
  110. PubMed / NCBI
  111. "Google Scholar"
  112. Žiūrėti straipsnį
  113. PubMed / NCBI
  114. "Google Scholar"
  115. Žiūrėti straipsnį
  116. PubMed / NCBI
  117. "Google Scholar"
  118. Žiūrėti straipsnį
  119. PubMed / NCBI
  120. "Google Scholar"
  121. Žiūrėti straipsnį
  122. PubMed / NCBI
  123. "Google Scholar"
  124. Žiūrėti straipsnį
  125. PubMed / NCBI
  126. "Google Scholar"
  127. Žiūrėti straipsnį
  128. PubMed / NCBI
  129. "Google Scholar"
  130. Žiūrėti straipsnį
  131. PubMed / NCBI
  132. "Google Scholar"
  133. Žiūrėti straipsnį
  134. PubMed / NCBI
  135. "Google Scholar"
  136. Žiūrėti straipsnį
  137. PubMed / NCBI
  138. "Google Scholar"
  139. Žiūrėti straipsnį
  140. PubMed / NCBI
  141. "Google Scholar"
  142. Žiūrėti straipsnį
  143. PubMed / NCBI
  144. "Google Scholar"
  145. Žiūrėti straipsnį
  146. PubMed / NCBI
  147. "Google Scholar"
  148. Žiūrėti straipsnį
  149. PubMed / NCBI
  150. "Google Scholar"
  151. Žiūrėti straipsnį
  152. PubMed / NCBI
  153. "Google Scholar"
  154. Žiūrėti straipsnį
  155. PubMed / NCBI
  156. "Google Scholar"
  157. Žiūrėti straipsnį
  158. PubMed / NCBI
  159. "Google Scholar"
  160. Žiūrėti straipsnį
  161. PubMed / NCBI
  162. "Google Scholar"
  163. Žiūrėti straipsnį
  164. PubMed / NCBI
  165. "Google Scholar"
  166. Žiūrėti straipsnį
  167. PubMed / NCBI
  168. "Google Scholar"
  169. Žiūrėti straipsnį
  170. PubMed / NCBI
  171. "Google Scholar"
  172. Žiūrėti straipsnį
  173. PubMed / NCBI
  174. "Google Scholar"
  175. Žiūrėti straipsnį
  176. PubMed / NCBI
  177. "Google Scholar"
  178. Žiūrėti straipsnį
  179. PubMed / NCBI
  180. "Google Scholar"
  181. Žiūrėti straipsnį
  182. PubMed / NCBI
  183. "Google Scholar"
  184. Žiūrėti straipsnį
  185. PubMed / NCBI
  186. "Google Scholar"
  187. Žiūrėti straipsnį
  188. PubMed / NCBI
  189. "Google Scholar"
  190. Žiūrėti straipsnį
  191. PubMed / NCBI
  192. "Google Scholar"
  193. Žiūrėti straipsnį
  194. PubMed / NCBI
  195. "Google Scholar"
  196. Žiūrėti straipsnį
  197. PubMed / NCBI
  198. "Google Scholar"
  199. Žiūrėti straipsnį
  200. PubMed / NCBI
  201. "Google Scholar"
  202. Žiūrėti straipsnį
  203. PubMed / NCBI
  204. "Google Scholar"
  205. Žiūrėti straipsnį
  206. PubMed / NCBI
  207. "Google Scholar"
  208. Žiūrėti straipsnį
  209. PubMed / NCBI
  210. "Google Scholar"
  211. Žiūrėti straipsnį
  212. PubMed / NCBI
  213. "Google Scholar"
  214. Žiūrėti straipsnį
  215. PubMed / NCBI
  216. "Google Scholar"
  217. Žiūrėti straipsnį
  218. PubMed / NCBI
  219. "Google Scholar"
  220. Žiūrėti straipsnį
  221. PubMed / NCBI
  222. "Google Scholar"
  223. Žiūrėti straipsnį
  224. PubMed / NCBI
  225. "Google Scholar"
  226. Žiūrėti straipsnį
  227. PubMed / NCBI
  228. "Google Scholar"
  229. Žiūrėti straipsnį
  230. PubMed / NCBI
  231. "Google Scholar"
  232. Žiūrėti straipsnį
  233. PubMed / NCBI
  234. "Google Scholar"
  235. Žiūrėti straipsnį
  236. PubMed / NCBI
  237. "Google Scholar"
  238. Žiūrėti straipsnį
  239. PubMed / NCBI
  240. "Google Scholar"
  241. Žiūrėti straipsnį
  242. PubMed / NCBI
  243. "Google Scholar"
  244. Žiūrėti straipsnį
  245. PubMed / NCBI
  246. "Google Scholar"
  247. Žiūrėti straipsnį
  248. PubMed / NCBI
  249. "Google Scholar"
  250. Žiūrėti straipsnį
  251. PubMed / NCBI
  252. "Google Scholar"
  253. Žiūrėti straipsnį
  254. PubMed / NCBI
  255. "Google Scholar"
  256. Žiūrėti straipsnį
  257. PubMed / NCBI
  258. "Google Scholar"
  259. Žiūrėti straipsnį
  260. PubMed / NCBI
  261. "Google Scholar"
  262. Žiūrėti straipsnį
  263. PubMed / NCBI
  264. "Google Scholar"
  265. Žiūrėti straipsnį
  266. PubMed / NCBI
  267. "Google Scholar"
  268. Žiūrėti straipsnį
  269. PubMed / NCBI
  270. "Google Scholar"
  271. Žiūrėti straipsnį
  272. PubMed / NCBI
  273. "Google Scholar"
  274. Žiūrėti straipsnį
  275. PubMed / NCBI
  276. "Google Scholar"
  277. Žiūrėti straipsnį
  278. PubMed / NCBI
  279. "Google Scholar"
  280. Žiūrėti straipsnį
  281. PubMed / NCBI
  282. "Google Scholar"
  283. Žiūrėti straipsnį
  284. PubMed / NCBI
  285. "Google Scholar"
  286. Žiūrėti straipsnį
  287. PubMed / NCBI
  288. "Google Scholar"
  289. Žiūrėti straipsnį
  290. PubMed / NCBI
  291. "Google Scholar"
  292. Žiūrėti straipsnį
  293. PubMed / NCBI
  294. "Google Scholar"
  295. 4. „Johnson PM“, „Kenny PJ“ („2010“), kaip priklausomybės už atlygį sutrikimas ir kompulsinis valgymas nutukusioms žiurkėms: dopamino D2 receptorių vaidmuo. Nat Neuroscience 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. pmid: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, karalius VL, Boggiano MM (2011) Skanaus maisto motyvacija, nepaisant pasekmių gyvulio mitybos modeliui. Int J Eatg Disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / eat.20808. pmid: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Streso poveikis mitybos pasirinkimui ir vartojimui priklauso nuo prieigos ir jautrumo stresui. Physiol & Behav 93: 713–723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Mesoaccumbens dopaminas susidoroti su stresu. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. pmid: 21565217
  299. 8. „Ventura R“, „Latagliata EC“, „Morrone C“, „La Mela I“, „Puglisi-Allegra S“ (2008) „Prefrontal norepinefrinas“ lemia „didelės“ motyvacinės savybės priskyrimą. PLOS ONE, 3: e3044. Biol psichiatrija 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. pmid: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Prefrontal / accumbal katecholamino sistema lemia motyvacinį atributą, susijusį su su atsiprašymu ir suardymu susijusiems stimulams. Proc Natl Acad Sci JAV 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Paslaptingos mesolimbinės dopamino motyvacinės funkcijos. Neuronas 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. pmid: 23141060
  302. 11. Salamonas JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Su branduoliu siejančios dopamino pastangos ir susijusios smegenų grandinės funkcijos. Psichofarmakologija 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM ir kt. (2013) Dopamino D2 receptorių ekspresijos didėjimas suaugusiųjų branduolyje accumbens sustiprina motyvaciją. Mol Psichiatrija 18: 1025 – 1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. pmid: 23711983
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Žiurkės įvertina sąnaudas ir naudą pagal vidinį standartą. Behav Brain Res 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI ir kt. (2012) hedoninės reakcijos suskirstymas į atlygį ir skatinamąją motyvaciją neigiamo šizofrenijos simptomų gyvūnų modelyje. Neuropsichofarmakologija 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. pmid: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R ir kt. (2009) Dopamino receptoriaus D2 geno funkciniai variantai moduliuoja šonofrenijos prefronto-striatinio fenotipus. Smegenys 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / smegenys / awn248. pmid: 18829695
  307. 16. „Everitt BJ“, „Belin D“, „Economidou D“, „Pelloux Y“, „Dalley J“, „Robbins TW“ (2008) Neuriniai mechanizmai, kuriais grindžiamas pažeidžiamumas kuriant įpročius ir priklausomybę nuo narkotikų. Phylos Transact RS Londono serija B: Biologiniai mokslai 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. pmid: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Dopamino vaidmuo piktnaudžiaujant narkotikais ir priklausomybė. Neurofarmakologija 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Inbredinių pelių kamienų elgesio fenotipai: reikšmės ir rekomendacijos molekuliniams tyrimams. Psichofarmakologija (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Kabibis S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Lyginamųjų tyrimų, atliktų su inbrediniais pelių kamienais, indėlis į hiperaktyvaus fenotipo supratimą. Behav Brain Res 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katecholamino sistema apdoroja emociškai skatinamą motyvacinio dėmesio priskyrimą. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. pmid: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katecholamino sistema apdoroja didelę motyvacinę savybę. Priekinis Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. pmid: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Mesolimbinės dopaminerginės sistemos elgesio funkcijos: emocinė neuroetologinė perspektyva. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Nuo įtampos susidūrimo priklausomybės nuo priklausomybės nuo įtampos yra tarpininkauja 5-HT / GABA sąveika prefrontalinėje kortikoskopinėje sistemoje. Tarptautinis žurnalas Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. „Cabib S“, „Orsini C“, „Le Moal“ M, „Piazza PV“ (2000) elgesio reakcijų į piktnaudžiavimą požymių panaikinimas ir panaikinimas po trumpos patirties. Mokslas 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. „Orsini C“, „Bonito-Oliva A“, „Conversi D“, „Cabib S“ (2005) jautrumas sąlygotoms vietoms, kurias sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai C57BL / 6 ir DBA / 2 veislių padermėse. Psichofarmakologija (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. „Orsini C“, „Bonito-Oliva A“, „Conversi D“, „Cabib S“ (2008) Genetinė atsakomybė didina polinkį į pirminę sąlygą sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimą pelėms, veikiančioms mažai kokaino. Psichofarmakologija (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. pmid: 18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Geno aplinkos sąveika jautriai reaguojant į kokaino savarankišką vartojimą. Trumpa socialinė patirtis turi įtakos DBA / 2J vartojimui, bet ne pelėms C57BL / 6J. Psichofarmakologija (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Jaunasis JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) 5 pasirinkimo nepertraukiamo veikimo bandymas: įrodymas, kad atliekamas pelių budrumo testas. PLOS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. pmid: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Kokybiniai skirtumai tarp C57BL / 6J ir DBA / 2J pelių morfino potencialo stiprinimo smegenų stimuliacijai ir į veną savarankiškai. Psichofarmakologija 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. pmid: 20013116
  321. 30. Žuvis EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkoholis, kokainas ir smegenų stimuliacijos atlygis C57Bl6 / J ir DBA2 / J pelėse. Alkoholio klinika Exp Res 34: 81 – 89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. pmid: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Motyvaciniai opiatų poveikiai sąlygotosios vietos pasirinkimui ir priešiškumo paradigmoje - tyrimas su trimis inbredomis pelių padermėmis. Psichofarmakologija 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. pmid: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Genų ir aplinkos sąveika psichiatrijoje: jėgų sujungimas su neurologija. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Genetinės aplinkos sąveikos biologinės reikšmės. J Abnorm Child Psychol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. pmid: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) priklausomybės neurologija. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. „Cabib S“, „Puglisi-Allegra S“, „Oliverio A“ (1985) Pelės genetinė analizė: dopaminerginis plastiškumas po lėtinio streso. Behav Neural Biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. „Cabib S“, „Giardino L“, „Calza L“, „Zanni M“, „Mele A“, „Puglisi-Allegra S“ (1998) Stresas skatina didelius dopamino receptorių tankio pokyčius mezoaccumbens ir nigrostriatal sistemose. Neurologija 84, 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) dopamino psichofarmakologija: lyginamųjų tyrimų indėlis į inbredų pelių padermes. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. „Latagliata EC“, „Patrono E“, „Puglisi-Allegra S“, „Ventura R“ („2010“). BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Narkotikų atlygio padidinimas lėtiniu maisto apribojimu: elgesio įrodymai ir pagrindiniai mechanizmai. Physiol Behav 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Streso sukeltas jautrinimas ir gliukokortikoidai. II. Kokaino sukeltas ekstraląstelinio dopamino padidėjimo jautrumas priklauso nuo streso sukeltos kortikosterono sekrecijos. J Neurosi 15: 7189 – 7195. pmid: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Streso sukeltas jautrinimas ir gliukokortikoidai. I. Amfetamino ir morfino dopamino priklausomų lokomotorinių poveikių jautrinimas priklauso nuo streso sukeltos kortikosterono sekrecijos. J Neurosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelsonas J, et al. (2012) Genų profiliavimas atskleidžia streso hormonų vaidmenį molekulinėje ir elgesio reakcijoje į maisto ribojimą. Biol psichiatrija 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. pmid: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stresas, valgymas ir atlygio sistema. Physiol Behav 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Šėrimas ir atlygis: perspektyvos iš trijų žiurkių modelių. Physiol ir Behav 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. pmid: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat Neurosci 8, 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K ir kt. (2009) Rafinuotas maisto priklausomumas: klasikinis medžiagų vartojimo sutrikimas. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Didelio fruktozės kukurūzų sirupo vartojimas gėrimuose gali turėti įtakos nutukimo epidemijai. Aš J Clin mityba 79: 537 – 543. pmid: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Maisto troškimas ir „priklausomybė nuo maisto“: kritinė įrodymų peržiūra biopsijos ir socialinės perspektyvos požiūriu. Pharmacol Biochem Behav 66: 3 – 14. pmid: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Uždengimas ir interaktyvūs keliai, reguliuojantys apetitą ir troškimą. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Šokolado nuotaikinis poveikis. J Affect Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Mažai dopamino striatrijos D2 receptoriai yra susiję su prefrontiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. pmid: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Gundomosios smegenys valgo: malonumo ir troškimų grandinės nutukimo ir valgymo sutrikimams. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. pmid: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Nutukimas ir priklausomybė: neurobiologiniai sutapimai. Nutukę Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamino ir Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behav 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. pmid: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Smegenų dopamino takų vaizdavimas: pasekmės, skirtos suprasti nutukimą. J Addict Med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. pmid: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orientavimas ir perorientavimas: „Locus Coeruleus“ tarpininkauja pažinimo būdu. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. pmid: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S ir kt. (2002) Alpha1b-adrenerginiai receptoriai kontroliuoja psichostimuliantų ir opiatų lokomotorinį ir naudingą poveikį. J Neurosci 22: 2873 – 2884. pmid: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Čia ir atgal: pasakojimas apie norepinefriną ir narkomaniją. Neuropsichofarmakologija 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. „Puglisi-Allegra S“, „Cabib S“, „Pascucci T“, „Ventura R“, „Cali F“, „Romano V“ (2000). Neuroreportas 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Atlygis, dopaminas ir maisto suvartojimo kontrolė: pasekmės nutukimui. „Cogn Sci 15“ tendencijos: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. pmid: 21109477
  352. 61. „Stice E“, „Spoor S“, „Bohon C“, mažas DM (2008) „Nutukimo“ ir „blunted striatos“ atsako į maistą santykį reguliuoja TaqIA A1 alelis. Mokslas 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. pmid: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Nuo keturių inbredinių pelių padermių priklausomi nuo trauminio streso padariniai. Genai, smegenys ir Behav 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Ikiklinikinis mitybos ir streso poveikio maisto produktui modelis: sibutramino, fluoksetino, topiramato ir midazolamo poveikis. Psichofarmakologija 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. pmid: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Lėtinis stresas ir nutukimas: naujas „komforto maisto“ vaizdas. Proc Natl Acad Sci JAV 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. „Hagan MM“, „Chandler PC“, „Wauford PK“, „Rybak RJ“, „Oswald“ KD (2003) Skanus maisto ir alkio vaidmuo, skatinantis streso sukeltos nevalgymo gyvūnų modelį. Int Journal Eating Diseases 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Gyvūnų modelių aktualumas žmonių mitybos sutrikimams ir nutukimui. Psichofarmakologija 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. pmid: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Tamsioji maisto priklausomybės pusė. Physiol ir Behav 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. pmid: 21557958
  359. 68. „Colelli V“, „Fiorenza MT“, „Conversi D“, „Orsini C“, „Cabib S“ (2010) Dopamino D2 receptorių dviejų izoformų deformacijų specifinė dalis pelės striatume: susiję neuronų ir elgesio fenotipai. Genai Smegenys Behav 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. pmid: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) D1 / D2 sinergizmo pokyčiai gali sustiprinti stereotipą ir sumažinti laipiojimą pelėse, kuriose nėra dopamino D2L receptorių. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Skirtingos dviejų dopamino D2 receptorių izoformų funkcijos. Gamta 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Pernelyg didelis cukraus suvartojimas keičia prijungimą prie dopamino ir mu-opioidinių receptorių smegenyse. Neuroreportas 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Paauglių mitybos pagerinimas branduolių accumbens lukšto gilių smegenų stimuliacija pelėse apima D2 receptorių moduliavimą. J Neurosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Natūralūs atlygiai, neuroplastika ir priklausomybė nuo narkotikų. Neurofarmakologija 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. pmid: 21459101
  365. 74. E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Svorio padidėjimas yra susijęs su sumažėjusiu striatų atsaku į skanius maisto produktus. J Neurosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid: 20881128
  366. 75. „Stice E“, „Yokum S“, „Zald D“, „Dagher A“ (2011) dopamino pagrindu gaunamas atlygio grandinės atsakas, genetika ir persivalgymas. Curr Top Behav Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. pmid: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Atvirkštinė U formos koreliacija tarp dopamino receptorių prieinamumo striatume ir pojūčių ieškojimo. Proc Natl Acad Sci JAV 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. pmid: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Frontostriatalinis dalyvavimas užduočių perjungime priklauso nuo d2 receptorių tankio genetinių skirtumų. J Neurosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Skatinamoji motyvacija susijusi su striatrijos dopamino asimetrija. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Vaizdo priklausomybė: D2 receptoriai ir dopamino signalizacija striatume kaip impulsyvumo biomarkeriai. Neurofarmakologija 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. pmid: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K ir kt. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Deformacijų skirtumai elgesio slopinimo atveju Go / No-go užduotyje, demonstruojami naudojant 15 inbred pelių padermes. Alkoholio klinika Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. pmid: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) C57BL / 6 ir DBA / 2 pelių dėmesingas 5 serijos reakcijos laiko uždavinys. Behav Brain Res 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Cukraus priklausomybės įrodymai: pertrūkių, pernelyg didelio cukraus suvartojimo elgesio ir neurocheminis poveikis. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Natūrali priklausomybė: elgesio ir grandinės modelis, pagrįstas priklausomybe nuo cukraus žiurkėms. J Pridėti Med.3, 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazozinas, alfa-1 adrenerginis antagonistas, mažina kokaino sukeltą naujo narkotikų paieškos atkūrimą. Biol psichiatrija 57: 1202 – 1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hipotalaminis maistinių medžiagų jutimas kontroliuojant energijos homeostazę. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. pmid: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Maisto suvartojimo hormoninė kontrolė. Ląstelė 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Maitinimo signalai ir smegenų grandinės. Euras. J. Neurosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. pmid: 19878280
  380. 89. „Rolls ET“ (2008) „Orbitofrontal“ ir „pregenual“ cinguliarinės žievės funkcijos skonio, uoslės, apetito ir emocijų srityse. Acta Physiol. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. pmid: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Smegenų atlyginimų sistemų reguliavimas valgymo sutrikimuose: neurocheminė informacija, gauta iš gyvulių modelių, vartojančių ėduonį, bulimija nervosa ir anoreksija nervosa. Neurofarmakologija 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. pmid: 22138162
  382. 91. „Alsiö J“, „Olszewski PK“, „Levine AS“, „Schiöth HB“ („2012“) „Feed-forward“ mechanizmai: priklausomybės ir elgesio ir molekulinės adaptacijos persivalgant. Priekinis Neuroendokrinolis 33 (2), 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. pmid: 22305720
  383. 92. „Hadad NA“, „Knackstedt LA“ („2014“) priklausomas nuo skanių maisto produktų: palyginus „Bulimia Nervosa“ neurobiologiją su priklausomybe nuo narkotikų. Psichofarmakologija 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. pmid: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensyvus saldumas viršija kokaino atlygį. PLOS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Vidutinė prefrontalinė žievė yra būtina norint, kad apetitinis kontekstinis sąlyginis stimulas skatintų valgyti žiurkėms. J Neurosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. „Volkow ND“, „Wang GJ“, „Fowler JS“, „Telang F“ („2008“). Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. pmid: 18640912
  387. 96. „Fallon S“, „Shearman E“, „Sershen H“, „Lajtha A“ (2007). Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Nutukimo ir narkomanijos panašumas, įvertintas neurofunkciniu vaizdavimu: koncepcijos peržiūra. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Bendras prefrontalinio žievės aktyvinimo profilis, susijęs su nikotino arba chocolateassociated kontekstinių užuominų poveikiu. Neurologija 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Priklausomas žmogaus smegenys: vaizdų tyrimų įžvalgos. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533