Lėtinis galimų azartinių nuspėjamųjų stimulų grafiko veikimas gali paskatinti jautrumą amfetaminui žiurkėms (2014)

Martinas Zackas1*, Robertas E. Featherstone'as2, Sarah Mathewson3 ir Paulius J. Fletcheris3
  • 1Kognityvinės psichofarmakologijos laboratorija, Neuromokslų skyrius, Priklausomybės ir psichinės sveikatos centras, Torontas, Kanada
  • 2Pensilvanijos universiteto Medicinos mokyklos Psichiatrijos katedros vertimoji neuromokslų programa, Filadelfija, PA, JAV
  • 3Biopsichologijos skyrius, Neuromokslų skyrius, Priklausomybės ir psichinės sveikatos centras, Torontas, Kanada

Priklausomybė laikoma smegenų liga, kurią sukelia lėtinis narkotikų poveikis. Smegenų dopamino (DA) sistemų jautrumas iš dalies tarpina šį poveikį. Patologinis lošimas (PG) laikomas elgesio priklausomybe. Todėl PG gali sukelti lėtinis azartinių lošimų poveikis. Ši galimybė būtų pagrįsta nustatant azartinių lošimų sukeltą DA sistemų jautrinimą. Dėl lošimų atlygio DA išleidžiama. Vienu lošimo automatų žaidimo epizodu DA atsakymas keičiamas nuo atlygio įteikimo iki užuominų (besisukančių ritių) pradžios už atlygį, laikantis laiko skirtumo mokymosi principų. Taigi sąlygoti dirgikliai (CS) vaidina pagrindinį vaidmenį reaguojant į azartinius lošimus. Primatuose DA reakcija į CS yra stipriausia, kai atlygio tikimybė yra 50%. Pagal šį tvarkaraštį CS nustato numatomą atlygį, tačiau nepateikia informacijos apie tai, ar jis įvyks per nurodytą bandymą. Lošimo metu 50% tvarkaraštis turėtų sukelti maksimalų DA išsiskyrimą. Tai tiksliai atitinka atlygio dažnį (46%) komerciniame lošimo automate. DA išsiskyrimas gali prisidėti prie sensibilizacijos, ypač amfetamino. Lėtinis CS poveikis, kuris prognozuoja atlygį 50% laiko, galėtų imituoti šį poveikį. Mes išbandėme šią hipotezę atlikdami tris tyrimus su žiurkėmis. Gyvūnai gavo 15 × 45-min ekspoziciją CS, kuri numatė atlygį su 0, 25, 50, 75 arba 100% tikimybe. CS buvo lengva; atlygis buvo 10% sacharozės tirpalas. Po treniruotės žiurkėms buvo jautrus penkių atskirų dozių (1 mg / kg) d-amfetamino vartojimo režimas. Galiausiai jie gavo 0.5 arba 1 mg / kg amfetamino dozę prieš 90-min lokomotorinio aktyvumo testą. Visų trijų tyrimų metu 50% grupė parodė didesnį aktyvumą nei kitos grupės, reaguodamos į abi kontrolines dozes. Poveikio dydžiai buvo nedideli, bet nuoseklūs, ką atspindi reikšmingas grupės × rango ryšys (ϕ = 0.986, p = 0.025). Lėtinis poveikis, susijęs su azartiniais lošimais, pagal kuriuos numatomas atlygio numatomas dirgiklis, gali paskatinti sensibilizuoti amfetaminą, panašiai kaip patį amfetaminą.

Įvadas

Priklausomybė apibūdinama kaip smegenų liga, kurią sukelia lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis (Leshner, 1997). Manoma, kad neuroplastiškumas tarpininkauja tokio poveikio („Nestler“, „2001“). Smegenų dopamino (DA) jautrumas yra tam tikra neuroplastiškumo forma, susijusi su hiperreaktyvumu į narkotikų sąlygotus dirgiklius (CS) ir kompulsyviu vaistu siekimu (Robinson ir Berridge, 2001). Sensibilizaciją operatyviai apibūdina padidėjęs DA išsiskyrimas reaguojant į CS ir atlygis bei padidėjęs lokomotorinis atsakas į farmakologinį DA poveikį (Robinson ir Berridge, 1993; Pierce ir Kalivas, 1997; Vanderschuren ir Kalivas, 2000). Nors sensibilizacija yra tik vienas iš daugelio smegenų pokyčių, susijusių su priklausomybe (plg. Robbins ir Everitt, 1999; Koob ir Le Moal, 2008), buvo manoma, kad presinapsinio dopamino išsiskyrimo pokyčiai atspindi įprastus neuroadaptacijas, susijusius su narkotikų vartojimu dėl priklausomybės (pvz., atkryčio), kai vaistai, sukeliantys lokomotorinę sensibilizaciją opiatams (pvz., morfinui) ar stimuliatorius (pvz., amfetaminas). , taip pat sukelia pakartotinį užgesusio reagavimo į heroino ar kokaino administravimą reagavimą - gyvūno atkryčio modelį (Vanderschuren ir kt., 1999). Įrodymai, kad stimuliuojanti sensibilizacija (padidėjusi atlygis už narkotikus) yra ryškiausia po pirminio priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikio, taip pat rodo, kad sensibilizacija taip pat gali būti susijusi su ankstyvomis priklausomybės stadijomis (Vanderschuren ir Pierce, 2010).

Patologinis lošimas (PG) buvo apibūdintas kaip priklausomybė nuo elgesio ir neseniai priskiriamas tai pačiai kategorijai, kaip priklausomybės nuo medžiagų sutrikimai, psichinių sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo 5 leidime (Frascella ir kt., 2010; APA, 2013). Tai reiškia, kad PG gali sukelti lėtinis veikimas, panašus į azartinius lošimus, kad bendrieji mechanizmai gali būti tarpininkaujant azartinių lošimų ir narkotikų poveikiui (Zack ir Poulos, 2009; Leeman ir Potenza, 2012); ir tai, kad smegenų DA trajektorijų jautrinimas gali būti svarbus šio proceso elementas.

Klinikiniai įrodymai netiesiogiai patvirtina šią galimybę: Naudodamiesi pozitronų emisijos tomografija (PET) Boileau ir kolegos nustatė, kad PG vyrai pasižymi žymiai didesniu striatos DA išsiskyrimu reaguodami į amfetaminą (0.4 mg / kg) nei sveikų vyrų kontroliniai vaistai (Boileau ir kt., 2013). Bendri grupių skirtumai buvo reikšmingi asociaciniame ir somatosensoriniame striatyje. Limbiniame striatume, į kurį įeina branduolio branduolys, grupės nesiskyrė. Tačiau PG tiriamiesiems DA išsiskyrimas galūnių sąnario srityje tiesiogiai koreliavo su PG simptomų sunkumu. Šie duomenys atitinka smegenų DA jautrumo padidėjimą PG, tačiau taip pat rodo keletą svarbių skirtumų, susijusių su asmenimis, priklausomais nuo žmogaus medžiagos, ir klasikiniu gyvūnų amfetamino jautrinimo modeliu. Kitaip nei PG tiriamieji ir gyvūnai, veikiami mažų amfetamino dozių (plg. Robinson ir kt., 1982), priklausomybės nuo cheminių medžiagų žmonėms organizme DA sumažėja dėl stimuliacijos (Volkow ir kt., 1997; Martinez ir kt., 2007), o iš gyvūnų gauti duomenys rodo, kad tai gali atspindėti DA funkcijos trūkumą pradinėse abstinencijos stadijose dėl piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis modelių (Mateo ir kt., 2005). Tyrimų metu, kai gyvūnams įrodyta, kad stimuliuoja sensibilizaciją, padidėjęs DA išsiskyrimas dažniausiai stebimas galūnės striatumoje, o ne dorsaliniame (asociatyviame, somatosensoriniame) striatum (Vezina, 2004). Tačiau lašinių sukeltas (ty sąlygotas) narkotikų ieškojimas pakartotinai kokaino paveiktiems gyvūnams buvo susijęs su padidėjusiu DA išsiskyrimu priekinėje nugaros dalyje, manoma, kad rezultatas rodo įprastesnę motyvuoto elgesio formą (Ito ir kt., 2002). Taigi bendras DA išsiskyrimo padidėjimas nugaros regionuose PG subjektams gali būti susijęs su įpročiais pagrįstu (nelanksčiu, rutinizuotu) atlygio siekimu, apimančiu „perėjimą nuo ventralinio link daugiau stuburo slankstelių domenų“ (Everitt ir Robbins, 2005, p. 1481), kadangi nuo šiol tiriamųjų asmenų, priklausančių nuo DA, sunkumas priklauso nuo stimuliacinio jautrumo, kaip paprastai modeliuojama gyvūnams. PET rezultatai neatskleidžia, ar DA hipergeaktyvumas buvo anksčiau buvęs šių PG subjektų požymis, galintis sukelti azartinių lošimų poveikį, ar visiškai kito proceso rezultatas. Norint išspręsti šį klausimą, būtina įrodyti, kad chroniškų lošimų poveikis yra jautrus žmonėms, kurie yra normalūs prieš poveikį. Dėl to kyla klausimų dėl to, kokie lošimo požymiai gali sukelti jautrumą.

Skinneris pažymėjo, kad kintamas sustiprinimo grafikas buvo esminis lošimo potraukis (ar bent jau jo atkaklumas) (Skinner, 1953). Lažybų elgesys lošimo automatų žaidime gerai atitinka pagrindinius instrumentinio konstravimo principus, kuriuos atspindi numatoma koreliacija tarp pinigų išmokėjimo ir lažybų dydžio iš eilės (Tremblay ir kt., 2011). Taigi, kintamasis koeficientas operantas reaguoja, atrodo, suteikia išoriškai galiojantį lošimo automatų lošimo modelį.

Naujausi tyrimai su gyvūnais suteikia tvirtą pradinį pagrindą priežastiniam azartinių lošimų poveikiui sensibilizacijai. Dainininkas ir jo kolegos ištyrė fiksuoto (FR55) ar kintamo (VR1) sacharino armavimo 20 – h dienos sesijų poveikį operacinio svirties paspaudimo paradigmoje vėlesniam lokomotoriniam atsakui į mažą (20 mg / kg) amfetamino dozę sveikiems vyrams ( Sprague Dawley) žiurkės (Singer ir kt., 2012). Jie teigė, kad jei azartiniai lošimai sukels jautrumą, žiurkėms, veikiančioms kintamąjį grafiką, kuris imituoja azartinius lošimus, turėtų būti didesnis atsakas į amfetaminą, nei žiurkėms, veikiančioms nustatytą grafiką. Kaip prognozuota, VR20 grupė rodė 50% didesnį lokomotorinį atsaką į amfetaminą nei FR20 grupė. Priešingai, grupėms pasireiškė lygiavertis judėjimas po fiziologinio tirpalo injekcijos. Šie duomenys patvirtina, kad lėtinis kintamojo sutvirtinimo poveikis yra pakankamas, kad sukeltų hiperreaktyvumą DA poveikiui sveikiems gyvūnams, atsitiktinai suskirstytiems į atitinkamus grafikus.

Dėl šio rezultato kyla daugybė klausimų: Pirma, kokiu mastu minėtas padarinys ar jo nebuvimas tarp operato reakcijos ir jo rezultato tarpina šiuos padarinius? Ar mokymosi požiūriu šis poveikis susijęs su „reakcijos ir rezultato tikimybe“, ar panašus efektas gali būti pastebimas nesant operatyvaus atsako, ty „stimulo ir rezultato laukimas“ pagal Pavlovijos paradigmą (plg. Bolles, 1972)? Antra, ar ankstesnio įvykio (atsako ar stimulo) ir jo rezultato kontingento laipsnis turi įtakos jautrumo laipsniui?

Antrasis klausimas yra susijęs su neapibrėžtumo svarba. Pavyzdžiui, ar žaidimai, kurių rezultatas yra tikrai atsitiktinis - visiškai nenuspėjami, turi didesnį potencialą sukelti jautrumą nei žaidimai, kuriuose laimėjimo šansai yra aiškiai apibrėžti, bet ne atsitiktiniai, net jei absoliutus atlygio lygis yra mažas? Šiame tyrime nagrinėjami šie klausimai.

Eksperimento planą informavo pradinis atlygio laukimo ir DA neuronų atsako beždžionėms tyrimas (Fiorillo ir kt., 2003). Šio tyrimo metu gauti gyvūnai gavo atlygį už sultis (US) pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamųjų santykių grafikus. Grafikai buvo pažymėti 1 iš 4 skirtingų CS (piktogramos). 0% grafikas pristatė atlygį taip dažnai, kaip ir 100% grafikas, bet praleido CS. DA neuronų degimo greitis per laikotarpį tarp CS pradžios ir JAV pristatymo ar neveikimo buvo pagrindinė priklausoma priemonė. Tyrimas parodė, kad DA atsakas padidėjo kaip atlygio pristatymo netikrumo funkcija. Taigi pagal 100% schemą CS sukėlė nedidelį aktyvumą, pagal 25 ir 75% grafikus, CS sukėlė vidutinį ir panašų aktyvumo lygį, o pagal 50% schemą CS sukėlė maksimalų aktyvumą. Kiekvienu atveju šaudymo greitis padidėjo per CS-US intervalą, ty, kaip tikėtina, kad tikėtina, kad tikėtasi.

Šie faktai rodo, kad DA veikla ne tik kinta, ar atlygis yra tikras (fiksuotasis santykis), ar nežinomas (kintamasis santykis), bet taip pat kinta atvirkščiai proporcingai informacijos apie atlygį pristatymui, kurį teikia CS. Esant 100% sąlygoms, CS sukelia tikėtiną atlygį ir puikiai prognozuoja jo pristatymą. Esant 25 ir 75% sąlygoms, CS sukelia tikimybę ir prognozuoja atlygio pristatymą tris kartus iš keturių kartų. Esant 50% sąlygai, CS sukelia tikėtiną laiką, bet nesuteikia informacijos apie atlygį tik po tikimybės. Remdamiesi savo duomenimis, Fiorillo ir kt. padarė išvadą: „Šis neapibrėžtumas padidėjęs dopamino kiekis gali prisidėti prie naudingų lošimų savybių“ (p. 1901).

50% kintamo atlygio per vieną seansą poveikis neturėtų pasikeisti per kelis seansus, nes atlygio tikimybė lieka visiškai nenuspėjama kiekviename bandyme. Taigi, atsižvelgiant į sąlygas, kurios maksimaliai padidintų lėtinį DA neuronų suaktyvėjimą per pasikartojančius lošimo epizodus, 50% grafikas turėtų sukelti patvariausią ir patikimiausią poveikį. Tai verta atkreipti dėmesį į tai, kad ilgalaikio atlygio norma (atsipirkimas> 0), pastebėtas per tūkstančius sukimų komerciniame lošimo automate, buvo 45.8% (Tremblay ir kt., 2011). Taigi, 50% kintamasis atlygis tiksliai atspindi mokėjimų grafiką, kurį valdo tikrieji lošimo įrenginiai.

Šiame tyrime buvo naudojami tie patys kondicionavimo grafikai kaip ir Fiorillo ir kt. lėtinio poveikio atveju tarp grupių su žiurkėmis. Gyvūnams buvo atliekamos ~ 3 savaičių kasdieninės kondicionavimo sesijos, kur CS (šviesa) buvo sujungta su JAV (nedidelis sacharozės kiekis). Po dresūros fazės gyvūnai pailsėjo prieš įvertindami jautrumą, kurį indeksavo judėjimo reakcija į amfetaminą. Remiantis literatūra, buvo prognozuota, kad žiurkėms, kurioms taikomas skirtingas atlygio grafikas, nesiskirtų jų judėjimo be narkotikų elgesys, tačiau po amfetamino atsirastų žymiai skirtingi judesio lygiai, o 50% grupei būdavo didesnis judėjimo reakcija į vaistą, kitoms grupėms dozių metu, kurio galima tikėtis, jei 50% gyvūnų anksčiau buvo paveiktos papildomos amfetamino dozės (ty kryžminis jautrinimas).

Eksperimentuokite 1

Medžiagos ir metodai

Tematika

Keturios grupės (n = 8 / grupė) suaugusių (300 – 350 g) žiurkių Sprague-Dawley žiurkių (Charles River, St. Constant, Kvebekas, Kanada) buvo atskirai laikomos atvirose polikarbonato dėžutėse (20 × 43 × 22 cm), esant atvirkštiniam 12: 12 šviesos ir tamsos ciklas. Jie gavo ad libitum prieiga prie maisto ir vandens bei eksperimentatoriaus atliekamas kasdienis darbas 2 savaites prieš tyrimą. Kiekviena grupė buvo kondicionuojama pagal vieną iš keturių kintamų apdovanojimų grafikų: 0, 25, 50 arba 100%. Šiame pradiniame tyrime nebuvo įtraukta 75% grupė, kaip Fiorillo ir kt. (2003) nustatė lygiavertį post-CS DA išleidimą pagal 25 ir 75% atlygio grafikus, kad abi sąlygos sąlygojo didesnį DA išleidimą nei 100% CS-US sąlyga, bet mažesnės nei 50% sąlygos.

Aparatūra

Prieiga prie sacharozės pateikimo ir CS buvo teikiama atskirai operantų kondicionavimo dėžėse (33 × 31 × 29 cm). Kiekvienoje dėžutėje buvo įrengtas žurnalas, esantis ant priekinės sienelės. Žurnalas žurnalo viršuje tarnavo kaip CS. Į žurnalo grindis gali būti pakeltas motorinis, solenoidinis valdomas skystis. Rinkinyje esančius įvykius kontroliavo „Med Associates“ įranga ir programinė įranga, naudojant vidinę programą, parašytą MED-PC. Lokomotoriniai bandymai buvo atlikti individualiai plexiglas narveliuose (27 × 48 × 20 cm). Kiekviename narve buvo sumontuota stebėjimo sistema, sudaryta iš šešių foto spindulių ląstelių, kad būtų galima nustatyti horizontalų judėjimą.

Procedūra

mokymas. Tyrimas buvo atliktas laikantis Kanados gyvūnų priežiūros tarybos nustatytų etinių gairių. Tyrimo metu žiurkės buvo maistui ribotos iki 90% savo kūno svorio ir laikomos atskirai. Kiekvienas žiurkė gavo 15 dienų sacharozės atlyginimų mokymą (10% vandens tirpalas 0.06 ml už atlygį): 5 iš eilės einančios dienos × 3 savaitės su savaitgaliais. Prieš ir po treniruočių fazės gyvūnai buvo laikomi standartiniu būdu. sacharozės ekspozicija apsiribojo penkiolika 40 min. treniruočių. Kiekvieną dieną sesija susideda iš 15 stimulų pateikimo (šviesos, CS), kurių kiekviena buvo atskirta tarpininkaujant 120 s. Šviesa buvo laikoma viršutiniame žurnalo skydelyje ir liko 25 s, su sacharoze per paskutinius 5 s. 0 grupės atveju sacharozės nuleidimo priemonė buvo pakelta kas 140 s (5 s), tačiau stimuliatoriaus šviesa nebuvo apšviesta. Tai prilygsta intervalui tarp nuleidimo 0 grupėje ir kitų grupių (120 + 25 s). Kiekviena gydymo sesija truko ~ 40 min. Vidutiniškai 25 grupė kartą per keturis CS pristatymus gavo sacharozę; 50 grupė gavo vieną sacharozę kiekvienam dviem CS pristatymams, o 100 grupė po kiekvieno CS pateikimo gavo sacharozę.

Testavimas. Praėjus dviem savaitėms po paskutinės sacharozės prieigos (arba „kondicionavimo“) sesijos, buvo įvertintas lokomotorinis atsakas į d-amfetaminą (AMPH; ip). Žiurkėms buvo suteiktos trys 2-h sesijos, norint priprasti prie lokomotyvų dėžių, po kurių sekė šešios AMPH bandymų sesijos. AMPH bandymo dienos įvyko 1-wk intervalais. Bandymo dienomis žiurkėms buvo duodama 30 min, kad būtų galima priprasti prie dėžių, tada gavo vieną 0.5 mg / kg AMPH dozę, o po atskirų savaitės sesijų - penkiomis 1.0 mg / kg dozėmis (viena dozė per dieną) tiriamosiomis dienomis 1 per 5 . Kiekvienos sesijos metu po AMPH lokomotyvo buvo vertinama 90 min.

Duomenų analizės metodas

Statistinės analizės buvo atliktos su SPSS (v. 16 ir v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Skubus elgesio atsakas į CS buvo įvertintas pagal nosį, kai sacharozė buvo išduota. Po to vidutinis nosies pokesų skaičius per šį intervalą (5 s per bandymą) buvo lyginamas su vidutiniu nosies pokes skaičiumi tuo pačiu laikotarpiu (5 s), vidutiniškai per visą CS buvimo laiką. Grupė × Sėdynės ANOVAs, kuriose yra CS ir yra buvusios ir nėra stebimos, yra diskriminacinio atsako į cue ir neidentiškus nosies kiškio atsakymus įsigijimas pagal skirtingus grafikus 15 sacharozės treniruočių metu.

Gydymo poveikis lokomotoriniam atsakui buvo įvertintas grupėje × Seanso ANOVAs, kai pasireiškė be ligos atsiradimo fazė (trys sesijos), priešinsibilizacija 0.5 mg / kg AMPH (vienas seansas) ir penkių sesijų metu 1 mg / kg AMPH jautrinimo režimas, kai tikimasi, kad grupės skirsis, reaguodamos į kartotines AMPH dozes. Grupė × Sesijos ANOVA taip pat įvertino be vaistų lokomotorinį atsaką 30 min. Planuojami palyginimai įvertino 50 grupės ir 0 grupės (vidutinės trukmės kontrolė) ir 100 grupės (be neapibrėžties kontrolės) vidutinio efektyvumo skirtumą. t-testai (Howell, 1992), naudodamas MS klaidą ir DF klaidų terminus atitinkamam efektui (ty grupei ar grupei × sesijos sąveikai) iš ANOVA (Vyndarys, 1971). Polinomų tendencijų analizė išbandė pokyčių profilį sesijų metu.

Norint nustatyti, ar 15 sacharozės treniruočių metu pasireiškiantys atsakymai į CSN buvimą ir nebuvimą prisidėjo prie lokomotorinio atsako į AMPH kitimą, arba dėl AMPH atsako tarpininkaujančių grupių skirtumų, AMPH buvo atlikta tolesnė kovariacijos (ANCOVA) analizė. judesio duomenys, įskaitant bendrą nosies pokesą (sumą 15 sesijoms), kai CS nebuvo kaip kovaria. Reikšmingas kovariato poveikis rodo, kad be narkotikų metodo atsakas sumažino (įtakojo) grupės ar sesijos poveikį. Grupės ar sesijos poveikio reikšmingumo sumažėjimas, esant reikšmingam kovariatui, parodytų, kad požiūris į reagavimą, kuris yra tarpininko (sesijos) poveikis, yra tarpinis. Grupės ar sesijos pasekmių sumažėjimas, nesant reikšmingo bendrų efektų, paprasčiausiai atspindėtų statistinės galios praradimą dėl df perskirstymo iš klaidos termino į kovariaciją ir neturėtų įtakos interpretavimui. grupės ar sesijos poveikis.

rezultatai

Nosis pokes per sacharozės kondicionavimo sesijas

CS yra. Pav 1A 25, 50 ir 100 grupių vidutinis nosies pokštas, kai CS buvo 15 sacharozės kondicionavimo sesijose (nosies pokes nebuvo užregistruotos 0 grupei, kuri negavo CS). 3 grupė × 15 sesija ANOVA davė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 ir sesija, F(14, 294) = 14.00, p <0.001 kartu su reikšminga grupės × seanso sąveika, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Pav 1A nurodo, kad pagrindinis sesijos poveikis atspindėjo nosies pokesų padidėjimą per visas tris grupes, o pagrindinis grupės poveikis 100 grupėje apskritai buvo didesnis, o 25 grupėje - 50. Svarbi grupė × sesijos sąveika kubinei tendencijai, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, nurodė greitą pakilimą, kritimą ir išlyginimą nosies pokse per 100 grupės sesijas, lyginant su linijiniu 50 grupės sesijų padidėjimu ir mažesniu linijiniu padidėjimu per sesijas 25 grupėje.

1 pav
www.frontiersin.org 

1 pav. Vidutinis (SE) atsakas (nosies kišenės) per 15 sacharozės treniruotes Sprague Dawley žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), veikiami sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomas pagal kintamąjį 0, 25, 50 arba 100%. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. () Balai, kai buvo CS (5 s x 15 bandymai). (B) Rezultatai, kai CS nebuvo (vidurkis 5 × 15 s, kol šviesa nedegė).

CS nėra. Pav 1B rodo vidutinę nosies pokesę visoms keturioms grupėms lygiavertės trukmės laikotarpiu (5 s × 15 tyrimai), vidutiniškai per visą CS buvimo laiką. 4 grupė × 15 sesija ANOVA davė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 ir sesija F(14, 392) = 2.84, p <0.001 kartu su reikšminga grupės × seanso sąveika, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Reikšminga grupės × seanso sąveika pagal kvadratinę tendenciją, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, be kubinės tendencijos sąveikos, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, atspindėjo „invertuoto U“ profilį, kai nosis verčiasi per 0 grupės sesijas, palyginti su paprastai stabiliu profiliu per kitų grupių sesijas.

Gyvenimo vietos judėjimo kamerose

4 grupė × 3 sesija ANOVA davė pagrindinį sesijos poveikį, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006 ir jokio kito reikšmingo poveikio, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Vidutinis (SE) pluošto lūžis per 2 valandas judėjimo variklio dėžėse buvo 1681 (123) pirmojo seanso metu, 1 (1525) per 140 seansą ir 2 (1269) per 96 seansą. Planuoti palyginimai nerado reikšmingų skirtumų tarp 3 grupės ir grupės 50 arba 0 grupė pirmojoje arba paskutinėje pripratimo sesijoje, t(84) <1.69, p > 0.05. Taigi, nesant AMPH, pakartotinis bandymų laukelių poveikis buvo susijęs su nuosekliu savaiminio judėjimo aktyvumo mažėjimu keturiose grupėse (ty seanso efektas) ir jokio skirtingo atsako, priklausančio nuo sacharozės treniruočių grafiko (be sąveikos). .

Bandymų sesijos

Išankstinio jautrinimo poveikis 0.5 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 4 grupės vienpusis judėjimo atsako ANOVA 30-min prieš injekcijos etapą nepadarė reikšmingo poveikio, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Suplanuoti palyginimai nerado reikšmingo skirtumo tarp 50 grupės ir 0 grupės ar 100 grupės, t(32) <0.87, p > 0.40. Todėl pradiniai judėjimo prieš injekciją skirtumai neatsižvelgė į grupių judėjimo reakcijos į AMPH skirtumus. Vidutinis (SE) mėginio pluošto lūžis buvo 559 (77).

Po injekcijos atliktas judėjimas prieš galutinį vaistą be vaistų. 4 grupės × 2 sesija ANOVA palygino grupių judėjimo reakcijas per paskutinę pripratimo sesiją ir iškart po išankstinio sensibilizavimo 0.5 mg / kg AMPH. Įpratimo sesijos (120 min.) Balai buvo keičiami taip, kad atitiktų AMPH testo sesijos trukmę (90 min.) (Neapdoroto pripratimo balas × 90/120). Analizė davė reikšmingą pagrindinį „Session“ poveikį, F(1, 28) = 34.16, p <0.001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. „Session“ poveikis atspindėjo vidutinio (SE) pluošto lūžių padidėjimą, atsižvelgiant į dozę, nuo 952 (72) iki 1859 (151). Suplanuoti palyginimai nerado reikšmingų skirtumų tarp 50 ir 0 grupių arba 100 grupės, atsižvelgiant į dozę, t(56) <1.72, p > 0.10. Tačiau pluošto lūžių balų (M; SE) rangų tvarka sutapo su hipoteze: 50 grupė (2205; 264)> 0 grupė (2025; 203)> 100 grupė (1909; 407)> 25 grupė (1296; 299) .

1 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 4 grupė × 5 seanso ANOVA, kai 30 min. Prieš injekciją pasireiškė 1 mg / kg AMPH bandymų sesijų metu, buvo atliktas pagrindinis Sesijos poveikis, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Suplanuoti palyginimai nerado reikšmingo skirtumo tarp 50 grupės ir 0 grupės ar 100 grupės per pirmąjį arba paskutinį bandymo seansą, t(140) <0.84, p > 0.30. Todėl pradiniai judėjimo skirtumai neatsižvelgė į grupių judėjimo reakcijos į AMPH skirtumus. Vidutiniai (SE) spindulių lūžio balai prieš dozę pripratimo fazėje 1–5 sesijose buvo: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Po injekcijos sukeltas judėjimas. Pav 2 rodo keturių 1 mg / kg AMPH (vieną kartą per savaitę) injekcijų poveikį keturių grupių lokomotorinio aktyvumo rodikliams. 4 grupė × 5 sesija ANOVA davė pagrindinį sesijos poveikį, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, ribinis pagrindinis grupės poveikis, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085 ir nėra reikšmingos sąveikos, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

2 pav
www.frontiersin.org 

2 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (pluošto pertraukimų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Į 1 mg / kg d-amfetamino (ip) per 5 savaitines sesijas „Sprague Dawley“ žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pateikiamiems pagal 0, 25, 50 arba 100% kintamą grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. *p <0.05, kai vidutinis skirtumas tarp 50 grupės ir 0 grupės, taip pat 100 grupės, remiantis planuotais palyginimais.

Planuojami palyginimai parodė, kad 50 grupės rezultatai labai skyrėsi nuo 0 grupės, t(14) = 2.19, p = 0.037 ir grupė 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [ir šiek tiek skyrėsi nuo 25 grupės, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Taigi 50 grupėje lokomotorinis atsakas į 1 mg / kg AMPH patikimai viršijo kitų trijų grupių poveikį visose penkiose bandymų sesijose. Polinomo tendencijos analizė nustatė didelę kvadratinę tendenciją per sesijas, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001 ir jokių kitų reikšmingų tendencijų nėra, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Pav 2 rodo, kad šis rezultatas atspindi „apverstą U“ modelį per sesijas.

Kontrolė, susijusi su nosies kūgio pokyčiais, atsakant į sacharozės mokymą

Tolesni ANCOVA po lokalizacijos reakcijų į 1 mg / kg AMPH, kai nosies žarnos (CS), kaip kovariacija, trijose grupėse, kurios gavo CS, davė ribinį pagrindinį grupės poveikį, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, ir nėra reikšmingų kovariacijų, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Taigi pasirinktas metodas, atsakantis į treniruotes, nepaaiškino reikšmingų judėjimo reakcijos į 1 mg / kg AMPH skirtumų 25, 50 ar 100 grupėse.

Tolesnis ANCOVA dėl lokomotorinio atsako į 1 mg / kg AMPH, kai nosies užpakalis (CS nėra) kaip kovariacija, davė reikšmingą kovariato poveikį, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, reikšmingas pagrindinis grupės poveikis F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, ribinė sesija × Kovariatyvi sąveika, p = 0.080 ir jokio kito reikšmingo poveikio, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Taigi, nenurodytas (neatskiriamas) metodas, reaguojantis treniruotės metu, paaiškino reikšmingą judėjimo reakcijos į 1 mg / kg AMPH skirtumus. Tačiau šis variantas nesutapo su grupe susijusio dispersijos, nes kovariato įtraukimas į analizę padidino, o ne sumažino grupės efekto reikšmingumą.

Diskusija

Duomenys apie nosį, kai buvo buvę CS, rodo, kad grupės įgijo ryšį tarp CS ir sacharozės tiekimo, kaip rodo padidėjęs atsakas į mokymus per mokymus. Atsakymo į sesijas metu, kai buvo buvęs CS, profilis parodė, kad 100 ir 50% CS-US tvarkaraščiai buvo vienodai veiksmingi skatinant požiūrį, o 25% grafikas paskatino kuklesnį didėjimo koeficientą. Duomenys apie nosį, kai CS nebuvo, rodo, kad grupės, gavusios bet kurį iš trijų CS-sacharozės treniruočių tvarkaraščių (grupė 25, 50, 100), greitai išmoko mažinti savo nosį, kai nėra CS, o 0 grupės gyvūnai , kurie negavo CS, išmoko tik ribotai sumažinti savo požiūrį į elgesį po išsamių mokymų.

Pritaikymo duomenys rodo, kad grupės nesiskyrė prieš AMPH ir kad pakartotinis ekspozicija su bandymų dėžėmis buvo susijęs su sumažėjusiu vaistu nesuderinamu lokomotoriniu atsaku. Todėl skirtumai tarp grupių ir padidėjęs atsakas į pakartotines AMPH dozes negali būti siejami su ankstesniais lokomotorinio elgesio skirtumais.

Išankstinio jautrinimo 0.5 mg / kg AMPH tyrimo rezultatai patvirtino, kad vaistas padidino lokomotorinį aktyvumą, palyginti su galutiniu vaistu nesuteikiantį pripratimo dieną. Atsižvelgiant į hipotezę, 50 grupė buvo didesnė už 0 arba 100 (taip pat 25 grupę), atsižvelgiant į vidutinį atsaką į dozę, nors vidutiniai skirtumai tarp grupių nebuvo reikšmingi.

Sensibilizacijos seansų metu planuoti palyginimai tarp grupių parodė, kad ankstesnis 50% sąlyginės sacharozės atlygio poveikis reikšmingai padidino judėjimo reakciją į 1.0 mg / kg amfetamino dozę, palyginti su kitomis trimis schemomis. Šis poveikis buvo akivaizdus nuo pirmosios dozės ir, vartojant kartotines dozes, pastebimai nepakito. Tendencijų analizė parodė dvifazį (viso mėginio) atsaką į pakartotines AMPH dozes, didėjant iki trečios dozės ir vėliau mažėjant. ANKVA stebėjimo su nosies išspaudimais (CS nėra), nes kovariatas, rezultatai patvirtino, kad keturių grupių judėjimo reakcijos į 1 mg / kg AMPH skirtumai nebuvo tarpininkaujami be atsako, atsakant per sacharozės treniruotes.

Grupės poveikis jautrinimo sesijų metu atitinka mūsų hipotezę. Dviejų fazių seanso efektas neatitinka numatomo tolesnio lokomotorinio atsako didėjimo su kartotinėmis AMPH dozėmis. Tai gali būti susiję su dozavimo intervalu. Siekiant išspręsti šią problemą, reikia taikyti procedūrą (pakaitinę paros dozę), kuri parodė, kad sukelia pastovią lokomotorinio atsako didėjimą 1.0 mg / kg AMPH dozėms (ty elgsenos jautrinimas). AMPH jautrinimo režimo poveikis tolesnei reakcijai į antrąjį 0.5 mg / kg poveikį dar labiau sustiprintų šio poveikio bendrumą. Įterpiant fiziologinį tirpalą prieš AMPH, būtų nustatytas tikėtinas ar su injekcijomis susijęs (pvz., Streso) poveikis lokomotoriniam atsakui į AMPH. 75% sąlygojamos sacharozės grupės įtraukimas padėtų išsiaiškinti atlygio neapibrėžtumo ir atlygio retumo įtaką 50 ir 25 grupių atsakymų modeliui. Be to, norint, kad ANCOVA įvertintų vaistų be vaistų metodo reakciją į judėjimą pagal AMPH (naudojant nosies pokes su CS, kaip kovariato), nosies pokesas taip pat buvo koduotas 0 grupei per intervalą, kai CS buvo buvusi kitose keturiose grupėse (ty taip, kad iš visų penkių grupių - įskaitant 0 grupę, kuri negavo jokio CS) - gali būti įtraukta į kovariacijos su CS, kaip kovariacijos, analizę. Šie patobulinimai buvo įtraukti į eksperimentą 2.

Eksperimentuokite 2

Medžiagos ir metodai

Eksperimento 2 metodika buvo panaši į eksperimento 1 metodiką, tačiau buvo patikslinta, kad būtų geriau suderintas režimas, kuris patikimai sukelia AMPH jautrinimą (Fletcher ir kt., 2005). Pakeitimai buvo tokie: a) 75% CS-sacharozės grupė (n = 8); (b) Sacharozės mokymo metu žiurkės (išskyrus 0 grupę) gavo 20 CS (šviesos) prezentacijas (priešingai nei 15 eksperimente 1); (c) kiekvienas CS pateikimas buvo atskirtas vidutiniu 90 s intervalo tarpiniu intervalu; diapazonas: 30 – 180 s (palyginti su 120 s eksperimente 1), kuris kompensuoja mokymų bandymų padidėjimą, kad kiekvienos treniruotės trukmė atitiktų eksperimento 1 trukmę; (d) kiekvienos iš trijų bendrinimo sesijų trukmė buvo sumažinta nuo 120 iki 90 min, kad atitiktų testavimo sesijų trukmę; (e) Buvo pridėta fiziologinio tirpalo (ip, 1 ml / kg) (90 min.) (po sacharozės treniruočių dienos 8), siekiant įvertinti injekcijos poveikio judesiui poveikį. Rep (pvz., lūkesčiai, stresas); f) 1 mg / kg jautrinimo sesijos vyko pakaitinėmis darbo dienomis (po 12 – 21 treniruočių dienos), o ne kas savaitę, kaip ir eksperimente 1; (g) Kartu su 0.5 mg / kg AMPH poveikiu (po 9 treniruotės) buvo įtrauktas antrasis jautrinimas 0.5 mg / kg AMPH (po sacharozės treniruočių dieną 28), kad būtų galima išbandyti bendrą gydymo 0 dozę. jautrinimo poveikis dozėmis; (h) visose grupėse (įskaitant 5 grupę) buvo koduojami nosies užsikimšimai, kai CS buvo; (i) nosies pokes, kai CS nebuvo, buvo įrašytos specialiai iš XNUMX intervalo prieš pat CS pradžią, kad būtų galima indeksuoti priešlaikinį požiūrį.

rezultatai

Nosis pokes per sacharozės kondicionavimo sesijas

5 grupė × 15 sesija × 2 fazė (CS, CS nėra) ANOVA nosies pokes davė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį. F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, sesija F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 ir fazė, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, taip pat didelė trijų krypčių sąveika, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Skydai (A, B) pav 3 Nubraižykite grupių vidutinius nosies smūgio balus atitinkamai CS esamų ir CS nesančių fazių atžvilgiu. Palyginus dvi plokštes, paaiškėjo, kad pagrindinis fazės poveikis atspindėjo daugiau bendro atsako į nosį, kai CS buvo, o jo nebuvo. Todėl atsakymai į atsakymus pasitaikydavo žymiai dažniau nei priešlaikiniai atsakymai. Pagrindiniai grupės ir sesijos padariniai nebuvo lengvai interpretuojami dėl aukštesnės eilės sąveikos. Pastarasis rezultatas atspindėjo penkių grupių balų konvergenciją santykinai stabiliu žemu lygiu per sesijas, kai nebuvo CS (pav.) 3B), kartu su balų skirtumu į aukštą (75 grupė, 100 grupė), tarpinį (50 grupė) ir mažą (0 grupės, 25 grupės) lygį, kai atsakas per sesijas, kai CS buvo (žr. 3A). Iš žemesnės eilės polinomų tendencijų (tiesinė, kvadratinė, kubinė) tik reikšminga linijinės tendencijos trijų krypčių sąveika, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, atspindintis apskritai monotonišką nosies pokesų padidėjimą per 75 grupės sesijas ir santykinai spartesnę stabilizaciją esant aukštai, vidutinei ir žemai reaguojant kitose grupėse, kai CS buvo.

3 pav
www.frontiersin.org 

3 pav. Vidutinis (SE) atsakas (nosies kišenės) per 15 sacharozės treniruotes Sprague Dawley žiurkių grupėse (n 8 / 10, 0, 25 arba 50% kintamųjų tvarkaraščių, veikiamų sacharozės atlyginimu (75% tirpalu).. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. () Balai, kai buvo CS (5 s x 20 bandymai). (B) Rezultatai, kai CS nebuvo (vidurkis 5 × 20 s, kol šviesa nedegė).

Vietos judėjimo dėžės

5 grupė × 3 sesija ANOVA be vaistų lokomotorinio atsako davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį. F(2, 70) = 60.01, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Planuoti 50 grupės palyginimai su 0 grupe ir 100 grupėmis pirmojo ir paskutinio įpratimo sesijose reikšmingo poveikio nedavė, tyra <0.84, p > 0.40. Todėl prieš bandymą vidutinis lokomotorinis atsakas be narkotikų pagrindinėse grupėse nesiskyrė. Vidutinis (SE) pluošto pertraukų skaičius per 90 min. Buvo 2162 (118) 1 sesijoje, 1470 (116) 2 sesijoje ir 1250 (98) 3 sesijoje.

Bandymų sesijos

Druskingas. 5 grupė × 2 sesija ANOVA palygino lokomotorinį atsaką į galutinį įpročio seansą ir fiziologinio tirpalo užduotį. ANOVA davė pagrindinį Sesijos poveikį, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Pav 4 parodo grupės priemones ir parodo, kad sesijos efektas atspindi bendrą judesio atsako sumažėjimą nuo galutinio vaistų be pripratimo sesijos iki fiziologinio tirpalo sesijos, kuri nesiskyrė pagal grupę. Taigi, tęstinis lokomotorinio atsako sumažėjimas per tris įpročius buvo tęsiamas ketvirtoje be narkotikų poveikio bandymų dėžėse.

4 pav
www.frontiersin.org 

4 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (spinduliuotės pertraukų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Per paskutinę iš 3 įpročių be narkotikų ir sekančią sesiją po fiziologinio tirpalo injekcijos (ip, 1 ml / kg) Sprague Dawley grupėse. žiurkės (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių.

0.5 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 5 grupė × 2 sekcijos ANOVA prieš injekciją (30-min) prieš ir po jautrinimo 0.5 mg / kg AMPH bandymo dienos davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001 ir jokio kito reikšmingo poveikio, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Suplanuoti palyginimai nerado reikšmingų skirtumų tarp 50 grupės ir 0 grupės ar 100 grupės pirmojo seanso metu, t(70) <1.00, p > 0.30. Tačiau antrojo (po sensibilizavimo) seanso metu 50 grupėje (1203; 121) buvo žymiai daugiau pluoštų pertraukų prieš injekciją (M; SE) nei 100 grupėje (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, bet nesiskyrė nuo 0 grupės (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Todėl pradiniai judesio skirtumai neatsižvelgė į judėjimo reakcijos į pirmąją 0.5 mg / kg AMPH dozę grupių skirtumus, tačiau galėjo prisidėti prie 50 ir 100 grupės judėjimo atsako į antrąją 0.5 mg / kg AMPH dozę skirtumų. . Vidutinis (SE) pluošto lūžis prieš injekciją fazės metu per pirmąjį ir antrąjį 0.5 mg / kg AMPH testo seansus buvo 757 (41) ir 974 (59).

Po injekcijos sukeltas judėjimas. 5 grupė × 2 seanso ANOVA su 0.5 mg / kg AMPH lokomotoriniu atsaku prieš ir po 5 dozės jautrinančio režimo davė pagrindinį Sesijos poveikį, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Pav 5 rodo kiekvienos grupės ir sesijos vidurkius.

5 pav
www.frontiersin.org 

5 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (pluošto pertraukimų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Į 0.5 mg / kg d-amfetamino atskiruose seansuose prieš ir po 5 seanso jautrinančio d-amfetamino režimo (1.0 mg / kg; ip) per sesiją) Sprague Dawley žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. *p <0.05, kai vidutinis skirtumas tarp 50 grupės ir 0 grupės, taip pat 100 grupės, remiantis planuotais palyginimais.

Paveiksle matyti, kad Sesijos efektas reikšmingai padidino vidutines vidutines (SE) spindulių pertraukas 90 min. 0.5 mg / kg 1, 3674 (216) dozės 0.5, 2 (6123). Sąveikos ar grupės poveikio nebuvimas parodė, kad jautrinimas AMPH nesiskiria patikimai skirtingose ​​grupėse. Nepaisant to, kad ANOVA neturėjo reikšmingo grupinio poveikio, skaičiavimas parodo, kad 275 grupė rodė didžiausią atsaką tiek į pirmąją, tiek į antrąją 50 mg / kg dozę. Numatytas atsako į pirmąją 0.5 mg / kg dozę palyginimas neatskleidė reikšmingo skirtumo tarp 0.5 grupės ir 50 grupės arba 0 grupės, t's(35) <0.48, p > 0.50. Tačiau, reaguojant į antrąją (po sensibilizavimo) 0.5 mg / kg dozę, 50 grupės judėjimas buvo žymiai didesnis nei 0 grupės, t(35) = 2.00, p <0.05, taip pat 100 grupė, t(35) = 3.29, p <0.01.

Atsižvelgiant į reikšmingą grupių skirtumą prieš pradedant injekciją antroje 0.5 mg / kg AMPH sesijoje, apie kurią buvo pranešta, buvo atlikta tolesnė 5 grupė × 2 sesija ANCOVA, kai lokomotorinis atsakas į 0.5 mg / kg AMPH buvo kontroliuojamas. antrojoje sesijoje. Ši analizė davė didelį poveikį kovariacijai, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, pagrindinis Sesijos poveikis F(1, 34) = 10.83, p = 0.002 ir jokio kito reikšmingo poveikio, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Svarbu tai, kad planuoti palyginimai, pagrįsti MS paklaida ir ANCOVA df paklaida, patvirtino, kad vidutinis judėjimo atsakas į antrąją 0.5 mg / kg AMPH dozę 50 grupėje išliko žymiai didesnis nei 100, t(34) = 3.09, p <0.01 ir 0 grupė, t(34) = 1.88, p <0.05 (viena uodega), kai prieš injekciją buvo kontroliuojami 2 seanso pokyčiai. Taigi 50 grupėje pastebimas žymiai didesnis lokomotorinis atsakas po sensibilizacijos į 0.5 mg / kg AMPH, nei 100 ar 0 grupėje, ir šių grupių skirtumai nebuvo tarpininkaujant judesiui prieš injekciją bandymo dienomis.

1.0 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 5 grupė × 5 30-min. 1 min. Sekos ANNOVA XNUMX mg / kg AMPH jautrinimo sesijose davė pagrindinį Sesijos poveikį, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Suplanuoti palyginimai nerado reikšmingo skirtumo tarp injekcijos prieš injekciją tarp 50 grupės ir 0 grupės arba 100 grupės pirmojo seanso metu, t(175) <1.66, p > 0.10. Tačiau paskutinėje sesijoje 50 grupėje (1167; 140) buvo žymiai daugiau pluoštų pertraukų (M; SE) nei 100 grupėje (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, bet nesiskyrė nuo 0 grupės (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Todėl judėjimo prieš injekciją skirtumai prisidėjo prie 50 ir 100 grupių skirtumų, susijusių su judėjimo reakcija į galutinę 1 mg / kg AMPH dozę. Vidutinis (SE) mėginio pluošto lūžis prieš injekciją 1–5 sesijų metu buvo: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Po injekcijos sukeltas judėjimas. 5 grupė × 5 sesijos ANOVA atsakas į 1 mg / kg AMPH davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, ribinė grupės × seanso sąveika, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, ir pagrindinis grupės poveikis, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Daugianario tendencijų analizė atskleidė reikšmingą tiesinę tendenciją, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 ir kubinė tendencija, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, per 1–5 seansus 6 rodo kiekvienos grupės ir sesijos vidutinius judesio balus.

6 pav
www.frontiersin.org 

6 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (pluošto pertraukimų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Į 1 mg / kg d-amfetamino (ip) per 5 savaitines sesijas „Sprague Dawley“ žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių.

Paveiksle matyti, kad sesijos efektas parodė, kad bendras 1, 4624 (213) ir 5, 5736 (272) seansų bendrasis vidutinis (SE) spindulių pertraukos padidėjo, o tai patvirtina jautrumo AMPH atsiradimą. Kubinė tendencija žymėjo santykines maksimumas sesijose 1, 3, ir 5, su 2 ir 4 sesijomis, ypač 0 ir 50 grupėms. Paveiksle taip pat atskleidžiama, kad, nepaisant didelės sąveikos stokos, 25 grupė palaipsniui parodė didesnį judesio atsaką per sesijas ir labai skyrėsi nuo kitų grupių 4 ir 5 sesijose (9 ir 22% didesnis nei kitoje aukščiausioje grupėje). Planuojami palyginimai parodė, kad 50 grupė žymiai nesiskyrė nuo 0 arba 100 grupių, t(175) <0.89, p > 0.40 per pirmąjį arba paskutinį 1 mg / kg AMPH testo seansą.

Kontrolė, susijusi su nosies kūgio pokyčiais, atsakant į sacharozės mokymą

Dviejų 5 grupių × 2 sesija ANCOVA, kai lokomotorinis atsakas į 0.5 mg / kg AMPH prieš ir po jautrinimo režimo, įskaitant bendrą nosį, sacharozės treniruotės metu dalyvaujant CS, ir CS nėra atskirų kovariacijų, nerado reikšmingo poveikio nei kovariatui, nei F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Todėl požiūris, atsakant į treniruotes, netiesiogiai sąlygojo grupių skirtumus atsakant į 0.5 mg / kg AMPH.

Dviejų 5 grupių × 5 sesija ANCOVA, kai lokomotorinis atsakas į 1 mg / kg per jautrinimo sesijas su visais nosies pokaisiais (CS buvimas, CS nėra), nes atskiri koviniai junginiai nesukėlė reikšmingo kovariato poveikio, kai CS buvo, F(4, 104) <1.04, p > 0.38 ir ribinis pagrindinis kovariato poveikis, kol nebuvo CS, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Diskusija

Šio tyrimo rezultatai neatitiko hipotezės, kad 50 grupė parodys didesnį lokomotorinį atsaką per sesijas, palyginti su kitomis grupėmis. 1 mg / kg AMPH duomenys patvirtino jautrumo atsiradimą vartojant kitą paros dozę. Grupių modeliai parodė didesnio jautrumo tendenciją pastarųjų sesijų metu 25 grupėje, be tokių įrodymų 50 grupei. Priešingai, 0.5 mg / kg dozės rezultatai parodė, kad 50 grupėje pastebėta didesnio jautrumo tendencija, tuo pačiu metu patvirtinant reikšmingą bendrą lokomotorinio atsako padidėjimą grupėse iki antrosios ir pirmosios 0.5 mg / kg AMPH dozės. Nulinis fiziologinio tirpalo injekcijos poveikis patvirtino, kad tikėtinas ar su injekcijomis susijęs stresas neprisidėjo prie AMPH poveikio.

Duomenys apie nosies kišenę vėl parodė bendrą reagavimo į reakciją padidėjimą per treniruotes, kai buvo CS, o atitinkamai nebuvo, kai CS nebuvo. Todėl gyvūnai įgavo ryšį tarp CS ir sacharozės atlygio tikimybės. Grupiniai nosies kištukų dažnio skirtumai, kai buvo CS, atitiko maždaug atlygio įteikimo dažnį pagal atitinkamus grafikus: grupėse 75 ir 100 rodomas didžiausias nosies raukšlių kiekis, grupėse 50 rodomas tarpinis nosies kišenių skaičius, o grupėse 0 ir 25 rodo mažiausiai nosies kišenių. Šie rezultatai rodo, kad CS ėmėsi kontroliuoti požiūrį, reaguodama atsižvelgiant į bendrą atlygio tikimybę. Nors ir spekuliatyvus, vienas iš galimų mažesnių nosies kišenių greičių, susijusių su CS, esančia 50 grupėje, paaiškinimas eksperimente 2, palyginti su eksperimentu 1, gali būti sutrumpintas tarp tyrimų intervalas, nes ilgesni tarp bandymų intervalai (eksperimentas 1) skatina impulsyviai. tendencijos ir tai yra susijusi su padidėjusia DA apykaita priekinėje cingulinėje, prebumbinėje ir infralimbinėje žievėje (Dalley ir kt., 2002). Todėl 30% sumažėjimas tarp bandymų 2 (ir 3) tyrimų gali būti pakeistas kortikos DA lygiais ir skatinamas selektyvesnis (ty, atsižvelgiant į santykinį atlyginimų dažnį) ir impulsyvus (nesukeliantis atlygio dažnio) metodas 50 grupėje, reaguodama 2 eksperimento metu, palyginti su eksperimentu 1.

Nėra reikšmingo su kovu susijusio poveikio, susijusio su nosies užsikimšimu CS dabartinėje būsenoje, ANCOVA rodo, kad metodas, reaguojant per sacharozės mokymą, nepadarė skirtingų CS-sacharozės grafikų poveikio atsakams į AMPH. Nežymiai reikšmingas kovariato poveikis CS nesant būklei ANCOVA lokomotorinio atsako į 1 mg / kg AMPH atveju rodo, kad tendencija prieš ankstyvą vaisto nesukeliantį atsaką paaiškino kai kuriuos AMPH lokomotorinio poveikio pokyčius jautrinimo sesijų metu.

Kartu įrodymai rodo, kad gydymo istorijoje poveikis gali būti labiau pastebimas 0.5 AMPH, nei vartojant 1 mg / kg AMPH, ir kad protokolas, kuris sukelia jautrumą, jei nėra jokio kito manipuliavimo, gali užtemdyti arba padaryti nereikalingą poveikį. jautrumo skatinimo elgesio manipuliacija (ty lėtinis kintamasis atlygis).

Elgesio jautrumas AMPH yra tvirtas poveikis laboratorijoje. Tačiau už laboratorijos ribų tik maža dalis asmenų, žaidžiančių lėtiniu būdu, eskalavosi iki patologinio lygio. Nors sensibilizacijos rizika yra susijusi su priklausomybės (ar ieškančio narkotikų), ypač psichostimuliatorių (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), daugelis veiksnių, išskyrus jautrinimo riziką, gali lemti priklausomybę (pvz., Verdejo-Garcia ir kt., 2008; Conversano ir kt., 2012; Volkow ir kt., 2012). Nepaisant to, bruožų veiksniai, suteikiantys jautrumą jautrinimui, gali sąveikauti su kondicionavimo istorija, siekiant pabrėžti nenuspėjamo atlygio (ty 50% CS-US tvarkaraščio) poveikį DA sistemos reaktyvumui. Norėdami ištirti šią galimybę, eksperimentas 3 taikė tą pačią procedūrą kaip ir eksperimentas 2, bet naudojo Lewis padermę vietoj Sprague Dawley padermės žiurkių.

„Sprague Dawley“ žiurkėms būdingas vidutinis DA transporterių lygis, mažesnis nei Wistar kamieno žiurkėms (Zamudio ir kt., 2005), bet aukštesnis nei Wistar-Kyoto žiurkių („į depresiją panašaus kamieno“) branduolių, branduolių, amygdalos, ventrinės pagrindinės srities ir juslinės nigros (Jiao ir kt., 2003). Dėl šio profilio „Sprague Dawley“ žiurkės gali būti vidutiniškai jautrios DA ar aplinkos ar farmakologinėms manipuliacijoms. Lyginant su kitomis padermėmis, Lewis žiurkėms būdingas mažas DA nešiotojų, taip pat D2 ir D3 DA receptorių kiekis akumuliatorių branduolyje ir nugarinėje striatumoje, palyginti su kitomis padermėmis (pvz., F344) (Flores ir kt., 1998). Šie morfologiniai skirtumai gali prisidėti prie Lewiso žiurkių skirtingo atsako į DA manipuliacijas. Lewiso žiurkėms taip pat būdingas akcentuotas atsakas į eksperimentines manipuliacijas vaistais, palyginti su kitomis padermėmis (pvz., F344). Svarbiausia, kad Lewiso žiurkės labiau jautrina metamfetaminą, kuriam būdingas mažas atsakas į pradines dozes, bet didesnis atsakas į vėlesnes dozes (Camp et al., 1994). Lewis žiurkėms taip pat jautresnis lokomotorinis jautrumas įvairioms kokaino dozėms (Kosten ir kt., 1994; Haile ir kt., 2001). Remiantis šiuo poveikiu, mes manėme, kad Lewis žiurkės leis mums ištirti, ar jautrumas jautrumui sustiprina kondicionavimo grafiko poveikį tolesniam atsakui į AMPH.

Eksperimentuokite 3

Medžiagos ir metodai

Metodika buvo tokia pati, kaip ir eksperimente 2, be Lewis žiurkių naudojimo (200 – 225 g atvykus, Charles River, Quebec, Kanada).

rezultatai

Nosis pokes per sacharozės kondicionavimo sesijas

5 grupė × 15 sesija × 2 fazė (CS, CS nėra) ANOVA nosies pokes davė reikšmingą pagrindinį grupės poveikį. F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, sesija, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 ir fazė, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, taip pat reikšminga trijų krypčių sąveika, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Skydai (A, B) pav 7 Nubraižykite grupių vidutinius nosies smūgio balus atitinkamai CS esamų ir CS nesančių fazių atžvilgiu. Palyginus dvi plokštes, paaiškėjo, kad pagrindinis fazės poveikis atspindėjo daugiau bendro atsako į nosį, kai CS buvo, o jo nebuvo. Todėl atsakymai užfiksuoti žymiai dažniau nei anksčiau subrendę atsakymai. Pagrindiniai grupės ir sesijos padariniai nebuvo lengvai interpretuojami dėl aukštesnės eilės sąveikos. Trijų krypčių sąveika atspindėjo penkių grupių balų konvergenciją santykinai stabiliu žemu lygiu per sesijas, kai nebuvo CS (B)], kartu su balų skirtumu, kai CS buvo įtrauktas į santykinai diskretiškus profilius kiekvienai grupei, lygiagrečiai jų reitingų eilės tvarka: nuo aukščiausio (100 grupė) iki mažiausios (grupė 25) [skydas ()]. Tik tiesinė sąveikos tendencija buvo reikšminga, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, atspindintis bendrą nuoseklų nosies pokesų padidėjimą per 100 grupės sesijas, kai CS dalyvavo, palyginti su santykinai nenuosekliu nosies pokesio profiliu kitose grupėse per šį etapą.

7 pav
www.frontiersin.org 

7 pav. Vidutinis (SE) atsakas (nosies kišenės) per 15 sacharozės treniruotes Lewis žiurkių grupėse (n 8 / 10, 0, 25 arba 50% kintamųjų tvarkaraščių, veikiamų sacharozės atlyginimu (75% tirpalu).. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. () Balai, kai buvo CS (5 s x 20 bandymai). (B) Rezultatai, kai CS nebuvo (vidurkis 5 × 20 s, kol šviesa nedegė).

Vietos judėjimo dėžės

5 grupė × 3 sesija ANOVA davė pagrindinį sesijos poveikį, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Kreivinis vidutinio (SE) judesio judesio balų modelis paaiškėjo nuo 1 sesijos 1076 (74) iki 2 sesijos, 644 (48), iki 3 sesijos, 762 (59). Suplanuoti 50 grupės palyginimai su 0 ir 100 grupėmis pirmojo ir paskutinio pripratimo sesijų metu atskleidė žymiai mažiau spindulių pertraukų 50 grupėje (M = 911; SE = 109) prieš grupę 0 (M = 1103; SE = 176) įpratimo sesijoje 1, t(105) = 2.02, p <0.05, bet nėra skirtumo tarp 50 ir 100 grupių (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, šioje sesijoje. 50 grupė paskutinėje pripratimo sesijoje reikšmingai nesiskyrė nei nuo 0, nei nuo 100 grupės, t(105) <0.93, p > 0.30. Todėl vidutinis lokomotorinis atsakas be narkotikų pagrindinėse grupėse prieš bandymą nuosekliai nesiskyrė.

Bandymų sesijos

Druskingas. 5 grupė × 2 seanso ANOVA galutinio įpročio sesijos metu ir fiziologinio tirpalo sesija davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį. F(1, 35) = 50.12, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Pav 8 parodo abiejų seansų grupės vidurkius ir nurodo, kad sesijos efektas atspindi reikšmingą sumažėjimą nuo pripratimo prie fiziologinio tirpalo. Taigi, injekcijos gavimas Rep (pvz., tikimybė, stresas) nepadidino lokomotorinio atsako.

8 pav
www.frontiersin.org 

8 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (spinduliuotės pertraukų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Paskutinėje iš 3 įpročių be narkotikų ir kitoje sesijoje po fiziologinio tirpalo injekcijos (ip, 1 ml / kg) Lewis žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių.

0.5 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 5 grupė × 2 seanso anovacija ANOVA davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį. F(1, 35) = 15.04, p <0.001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Suplanuoti palyginimai nenustatė reikšmingo skirtumo tarp 50 ir 0 grupių arba 100 grupės per bet kurį bandymo seansą, t(70) <0.99, p > 0.30. Todėl pradiniai judėjimo prieš injekciją skirtumai neatsižvelgė į grupių judėjimo reakcijos į 0.5 mg / kg AMPH skirtumus. Pirmojo ir antrojo (po sensibilizavimo) 0.5 mg / kg seansų vidutinis (SE) pluošto lūžis prieš injekciją buvo 325 (25) ir 473 (36).

Po injekcijos sukeltas judėjimas. 5 grupė × 2 sesija ANOVA, kai lokomotorinis atsakas į 0.5 mg / kg dozes, tiekiamas prieš ir po lėtinio 1 mg / kg AMPH, davė pagrindinį Session poveikį. F(1, 34) = 87.44, p <0.0001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Pav 9 parodo kiekvienos grupės ir sesijos vidutinius judesio balus ir parodo, kad sesijos efektas atspindi padidėjusį bendrą atsaką į antrąją 0.5 mg / kg dozę, atitinkančią jautrumą. Paveiksle taip pat matyti, kad grupės 1 sesijos buvo labai panašios, tačiau 50 grupė rodė daugiau lokomotorinio aktyvumo nei kitos grupės 2 sesijoje. Numatyta, kad, palyginus su pirmąja 0.5 mg / kg doze, nebuvo nustatyta reikšmingų skirtumų tarp 50 ir 0 grupės arba 100 grupės, t(35) <1.28, p > 0.20. Tačiau 50 grupės judėjimo reakcija į antrąją 0.5 mg / kg dozę buvo žymiai didesnė nei 0 grupėje, t(35) = 4.32, p <0.001 arba 100 grupė, t(35) = 2.24, p <0.05.

9 pav
www.frontiersin.org 

9 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (pluošto pertraukimų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Į 0.5 mg / kg d-amfetamino atskiruose seansuose prieš ir po 5 seanso jautrinančio d-amfetamino režimo (1.0 mg / kg; ip) per sesiją) Lewis žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. *p <0.05, kai vidutinis skirtumas tarp 50 grupės ir 0 grupės, taip pat 100 grupės, remiantis planuotais palyginimais.

1 mg / kg AMPH poveikis.

Judėjimas prieš injekciją. 5 grupė × 5 30 min min. Priešpurškimo sekų ANOVA seka jautrinimo seansams davė pagrindinį Sesijos poveikį, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004 ir jokio kito reikšmingo poveikio, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Suplanuoti palyginimai parodė, kad pluošto lūžiai prieš injekciją (M; SE) buvo žymiai mažesni 50 grupėje (395; 62) nei 100 grupėje (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, bet ne 0 grupė, t(175) <1.83, p > 0.10, atliekant 1 mg / kg AMPH sesiją. Paskutinėje 1 mg / kg AMPH sesijoje planiniai palyginimai taip pat parodė, kad 1 grupės (50; 378) judėjimas prieš injekciją buvo žymiai mažesnis nei 60 grupės (100; 650) ), t(175) = 6.17, p <0.001, bet ne 0 grupėje, t(175) <1.84, p > 0.10. Kadangi šių grupių skirtumų kryptis (kontrolinė grupė = 50 grupė) buvo priešinga hipotezuotam modeliui, grupiniai judėjimo po injekcijos skirtumai, derinantys su hipoteze, negali būti priskiriami prie pradinių injekcijos skirtumų. Vidutinis (SE) bendras pluošto lūžis prieš injekciją 1–5 seansų metu buvo: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Po injekcijos sukeltas judėjimas. 5 grupė × 5 sesijos ANOVA atsako į 1 mg / kg dozes davė reikšmingą pagrindinį Sesijos poveikį, F(4, 140) = 6.15, p <0.001 ir jokio kito reikšmingo poveikio nėra, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Daugianario tendencijų analizė atskleidė reikšmingą tiesinę tendenciją, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 ir kubinė tendencija, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, pastarasis rezultatas reiškia santykines maksimalias seansų 3 ir 5 reikšmes. Pav 10 parodo šiuos balus ir parodo, kad, nepaisant reikšmingos sąveikos su ANOVA, 50 grupė, reaguodama į galutinę 1 mg / kg dozę, parodė žymiai didesnį judėjimą nei kitos keturios grupės. Atitinkamai, planuojami palyginimai parodė, kad 5 grupėje 50 grupėje buvo daug didesnių vidurkių nei visose kitose grupėse, t(35) > 3.68, p <0.001.

10 pav
www.frontiersin.org 

10 pav. Vidutinis (SE) lokomotorinis atsakas (pluošto pertraukimų skaičius elektroniniame matricoje per 90 min.) Į 1 mg / kg d-amfetamino (ip) per 5 savaitines sesijas Lewis žiurkių grupėse (n = 8 / grupė), anksčiau veikusiems 15 kasdienio kondicionavimo seansų su sacharozės atlygiu (10% tirpalas), pristatomiems pagal 0, 25, 50, 75 arba 100% kintamąjį grafiką.. Sąlyginis dirgiklis buvo lengvas (120 s). Grupė 0 gavo tiek pat apdovanojimų, kiek grupė 100, jei nėra sąlyginių dirgiklių. *p <0.05, kai vidutinis skirtumas tarp 50 grupės ir 0 grupės, taip pat 100 grupės, remiantis planuotais palyginimais.

Kontrolė, susijusi su nosies kūgio pokyčiais, atsakant į sacharozės mokymą

Dviejų 5 grupių × 2 sesija ANCOVA, kai lokomotorinis atsakas į 0.5 mg / kg AMPH prieš ir po jautrinimo režimo, įskaitant bendrą nosį, sacharozės treniruotės metu dalyvaujant CS, ir CS nėra atskirų kovariacijų, nerado reikšmingo poveikio nei kovariatui, nei F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Dvi 5 grupės × 5 seanso judėjimo reakcijos į 1 mg / kg AMPH judesio jautrumo sesijų metu su viso nosies išspaudimu (CS esama, CS nėra), nes atskiri kovariatai reikšmingo kovariato poveikio nesukėlė, kol CS buvo arba jo nebuvo, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Todėl taikant metodą be narkotikų nebuvo atsižvelgta į grupių judėjimo reakcijos skirtumus į bet kurią AMPH dozę.

Diskusija

Jautrumas pasireiškė pakartotinio 1.0 mg / kg amfetamino poveikiui. Pripratimo ir fiziologinio tirpalo duomenys patvirtina, kad šis poveikis atsirado ne dėl jau egzistuojančių skirtumų, laukiamumo ar su stresu susijusių reakcijų į injekciją. ANCOVA su nosies kišenėmis patvirtina, kad šis poveikis atsirado ne dėl elgesio be narkotikų. Patys nosies dūrio duomenys parodė, kad grupės įgijo ryšį tarp CS ir sacharozės atlygio perspektyvos. Grupės, atsakiusios į nosį, reaguodavo treniruotės pabaigoje, lygindavo bendrą atlygio dažnį pagal skirtingus tvarkaraščius nuo aukščiausio (100 grupė) iki žemiausio (0 grupė), kaip tai darė 2 eksperimente. Santykinai žemesnis bendras vidurkis nosies kištuko lygis šiame eksperimente, palyginti su 1 ir 2 eksperimentais, gali atspindėti selektyvesnį požiūrį į atsakymus į atlygį Lewiso žiurkėms (Kosten ir kt., 2007).

0.5 mg / kg dozės duomenys parodė, kad Lewis žiurkių pradinis lokomotorinis atsakas į AMPH 9) buvo šiek tiek slopinta, palyginti su Sprague Dawley žiurkėmis (eksperimentas 2; 5), tačiau po 0.5 sesijos AMPH režimo atsakas į antrąją Lewis žiurkių dozę padidėjo daug (beveik dvigubai daugiau nei pirmoji 5 mg / kg dozė). Labiausiai, 50 grupėje pasireiškė didesnis lokomotorinis atsakas išskyrus visas grupes, išskyrus 25 grupę į antrą (ty po jautrinimo) 0.5 mg / kg AMPH dozę ir didesnį lokomotorinį atsaką nei visos kitos grupės, įskaitant 25 grupę, į galutinę 1 mg / kg AMPH dozę (galutinė jautrinimo sesija) .

Eksperimentų grupės reitingų suvestinė

Norint nustatyti sensibilizacijos grupių skirtumų patikimumą, neparametrine analize buvo įvertintas nenutrūkstamumas tarp grupės ir vidutinio lokomotorinio atsako į antrąją (post-lėtinę AMPH) 0.5 mg / kg dozę ir galutinę 1.0 mg / kg AMPH dozę. iš 3 eksperimentų. Analizė davė reikšmingą efektą, φ = 0.986, p = 0.025, atspindintis faktą, kad 50 grupė pirmą kartą užėmė visus palyginimus. Geresnis 50 grupės lygis, palyginti su visomis kitomis grupėmis, reaguojant į antrąją (po chroniško AMPH) 0.5 mg / kg dozę, pavaizduotas Fig. 5 (eksperimentas 2) ir paveikslas 9 (eksperimentas 3). Geresnis 50 grupės lygis, palyginti su kitomis grupėmis, atsižvelgiant į galutinę 1.0 mg / kg dozę, pavaizduotas Fig. 2 (eksperimentas 1) ir paveikslas 10 (eksperimentas 3). Vienintelė šio modelio išimtis buvo atsakas į galutinę 1.0 mg / kg dozę Sprague-Dawley žiurkėms 2 eksperimento metu.

Bendra diskusija

Ši eksperimentų serija patikrino hipotezę, kad lėtinis lošimas, panašus į atlygio planą, gali įjautrinti smegenų DA kelius, panašiai kaip lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis. Tokio poveikio įrodymai leistų manyti, kad neuroplastiškumas, kaip manoma, kad gali prisidėti prie priklausomybės nuo narkotikų, gali būti sukeliamas lėtinio nenumatyto atlygio grafiko poveikio. Remiantis literatūra apie priklausomybę nuo narkotikų, lokomotorinis atsakas į 0.5 ir 1.0 mg / kg dozių AMPH indeksuojamą DA sistemos reaktyvumą, didesnį judėjimą reaguojant į vėlesnes dozes, apibrėžiančias sensibilizaciją (plg. Robinson ir Berridge, 1993; Pierce ir Kalivas, 1997; Vanderschuren ir Kalivas, 2000).

Apskritai rezultatai atitinka mūsų hipotezę. Tačiau jie taip pat rodo, kad dėl procedūrinių veiksnių eksperimentinis poveikis labai skiriasi. Gydymo grafiko poveikis buvo nedidelis, tačiau nuoseklus, o 50 grupėje po penkių dozavimo režimų abiejų dozių atsakas buvo didesnis nei kitoms keturioms grupėms. Nors apskritai F- su grupe susijusio poveikio vertės dispersijos analizėse dažnai nebuvo reikšmingos, pagrindiniai grupių skirtumai buvo patvirtinti pagal suplanuotus palyginimus. Šiuo atžvilgiu reikėtų pažymėti, kad „dabartinis mąstymas yra tai, kad bendra reikšmė yra [ F ANOVA] nėra būtina. Visų pirma, bendrosios bandymo ir daugkartinio palyginimo testo išbandytos hipotezės yra gana skirtingos, turinčios gana skirtingus galios lygius. Pavyzdžiui, bendras F iš tikrųjų paskirsto grupių skirtumus tarp grupių laisvės laipsnių. Tai sumažina bendrą kiekį F situacijoje, kai kelios grupės priemonės yra lygios viena kitai, bet skiriasi nuo kai kurių kitų priemonių “(Howell, 1992, p. 338). Būtent tokia situacija buvo taikoma šiuose eksperimentuose, kur 50 grupė buvo skirtinga nuo 0 grupės ir 100 grupės kontrolinių grupių, tačiau 25 grupei ar 75 grupei tarp šių kontrolinių grupių skirtumų nenustatyta.

Nosies dūrio duomenys patvirtino, kad kiekviename eksperimente gyvūnai įgijo ryšį tarp CS ir sacharozės atlygio perspektyvos. Skirtumas tarp skirtingų grupių nosies dūrio dažnio ir bendras jų atlyginimo dažnumas pagal atitinkamus mokymo tvarkaraščius leidžia manyti, kad vidutinė sacharozės norma yra atsakas į gydymą be narkotikų. Vis dėlto, dėl to, kad ANCOVA'uose trūksta tarpinio poveikio, susijusio su grupėmis susijusiais lokomotoriniais atsakais į AMPH, paaiškėjo, kad šie du veiksmai yra atskiri procesai.

Kai kuriais atvejais atsako į pirmąją AMPH dozę pasireiškė kondicionavimo grafiko poveikis; kitais atvejais jis atsirado tik po kartotinių dozių. Grupės lokomotorinio atsako į pirmąją AMPH dozę skirtumai rodo, kad azartinių lošimų atlygio grafikų poveikis yra pakankamas sukelti jautrinimą. Grupiniai skirtumai, susiję su judėjimu po daugelio AMPH dozių, rodo subtilesnį poveikį, kuris gali būti apibūdinamas kaip „jautrumas“, kuris pasireiškia tik tuo atveju, kai jis derinamas su nuolatiniu pirminio jautrinančio poveikio poveikiu (ty amfetaminu).

Skirtingi eksperimento reakcijos modeliai rodo, kad ilgesnis intervalas tarp treniruočių ir pradinio AMPH vartojimo gali padidinti galimybę aptikti būdingą sensibilizuojantį kondicionuojančio gydymo poveikį. Tai savo ruožtu rodo, kad sąlygoto atlygio poveikis ilgainiui gali inkubuotis, o tai taip pat pastebima kartu su dirgiklių jautrinimu (Grimm et al., 2006). Atsakas į dvi amfetamino dozes rodo, kad 0.5 mg / kg dozė gali būti efektyvesnė atskleidžiant gydymo istorijos poveikį. Tai savo ruožtu rodo, kad kondicionavimo poveikis pagal dabartinį mokymo protokolą yra šiek tiek subtilus ir gali būti apsuptas lubų poveikiu pagal AMPH dozes ir sąlygas, kurios sukelia de novo jautrinimas.

Eksperimento 3 metu dvifazis atsakas į 0.5 mg / kg dozes ir laipsniškas pranašumo pasireiškimas 50 grupėje atitinka numatomą Lewis žiurkių profilį reaguojant į metamfetaminą (Camp et al., 1994). Tai palaiko dabartinių išvadų pagrįstumą ir siūlo sutapti veiksnius, kurie mažina jautrumą psichostimuliatoriaus jautrinimui ir lošimų tipo atlygio grafikus.

Atliekant įvairius eksperimentus, 50 grupės pacientų, jautrusių po sensibilizacijos, lokomotorinis atsakas, esant skirtingoms amfetamino dozėms ir skirtingoms gyvūnų rūšims, paprastai viršijo kitų grupių reakciją. Tačiau didelis skirtumas tarp grupių ir nedidelis efektas tarp grupių rodo, kad kiti veiksniai turi įtakos DA sistemos reagavimui į amfetaminą, veikiant skirtingam sąlygiškam sacharozės atlygio grafikui. Nors DA neuronų reakcija į signalus gali suteikti grubų azartinių žaidimų modelį (Fiorillo ir kt., 2003), kaip ir visi modeliai, dėl parsimonijos prarandama informacija - ty parodyti pagrindinį procesą. Kaip rezultatas, poveikis CS-US sąlygomis originalioje Fiorillo et al. tyrimas ne visiškai apibendrina lokomotorinį atsaką į amfetaminą. Reikalingi tolesni modelio patobulinimai, kad būtų visiškai užfiksuoti lošimų aspektai, turintys įtakos DA sistemos funkcijai.

Šios eksperimentų serijos rezultatai laikinai patvirtina hipotezę, kad lėtinis lošimų tipo apdovanojimų planas padidina smegenų DA sistemos reagavimą į psichostimuliatorius. Iš esmės jie pratęsia Dainininkas ir kt. (2012) kuris įrodė, kad, palyginti su fiksuotu grafiku, prieš tai veikiant kintamajam sustiprinimo grafikui veikiant operacinėje paradigmoje, sustiprėja lokomotorinis atsakas į amfetaminą. Konkrečiau, šios išvados nurodo atlygio įteikimo neapibrėžtumą kaip kritinį veiksnį, pagrindžiantį kintamo atlygio poveikį. Operacijų paradigmos efektų apimtys buvo žymiai didesnės nei šių eksperimentų metu rastos. Tai gali atspindėti didesnį lėtinį azartinių lošimų veiklos poveikį (55 ir 15 dienos); tai gali atspindėti efekto, kurį reikalauja operatyvusis atsakas siekiant gauti atlygį (ty agentūros vaidmuo), o ne pasyvus ekspozicija, kaip šiame tyrime. Šių klausimų sprendimas padėtų pratęsti mokymo trukmę pagal dabartinę paradigmą.

Šie eksperimentai negali parodyti kintamo atlygio ir sustiprinimo grafikų, kaip azartinių lošimų modelių, pagrįstumo. Būsimi tyrimai, tiriantys sąlygojančios istorijos įtaką rizikuojančiam elgesiui su graužikų lošimais, galėtų išspręsti šią problemą. Panašiai, tolesnio tyrimo turi laukti atitikimas tarp čia aptikto elgesio jautrinimo ir padidėjusio striatos DA atsako į amfetaminą, kurį pastaruoju metu rado patologiniai lošėjai (Boileau ir kt., 2013). Šis klausimas gali būti sprendžiamas mikro-dializėje, o prognozėmis, pagrįstomis žmogaus duomenimis, būtų galima teigti, kad didesnis DA išskyrimas 50 grupėje „azartinių lošimų fenotipas“ būtų akivaizdžiai matomas dorsalinio (sensorinio) striatume, o ne ventralinėje (limbinėje) striatume . 50% kintamojo CS + atlygio poveikio patvirtinimas šiose kitose paradigmose paremtų jo naudingumą kaip bona fide eksperimentinį PG modelį.

Kai kurios azartinių lošimų formos aiškiai reiškia instrumentinį atsaką (pvz., Lošimo automatai), kitose lošimo formose (pvz., Loterijoje) yra ryšys tarp veiksmo (bilieto pirkimo, ty statymo atlikimo), atlygio ženklų (t. Y. , loterijos numeriai) ir pats atlygis (laimėtas skaičius ir piniginis atlygis) yra daug difuzinis. Nepaisant to, DA gali aktyvuotis per CS-JAV intervalą. Tai gali paaiškinti, kodėl, paskelbus „laimėtoją“, atkreipiamas dėmesys, nes kiekvienas atskiras loterijos kamuolys krenta iš eilės, kad sudarytų konkrečią laimėjimo skaičiaus skaitmenų seką. Nors tam tikro skaitmens atsiradimo tikimybė yra matematiškai apibrėžta, kiekvieno atskiro loterijos kamuolio rezultatas yra dvejetainis - smūgis (atitinka žaidėjo numerį) arba praleistas (neatitinka žaidėjo skaičiaus), o bet kurio bandymo rezultatas nežinomas. Toks scenarijus gali geriau apibūdinti 50 grupės patirtį šių eksperimentų metu, kai atlygis buvo teikiamas ne atsitiktinai, bet ir nenuspėjamai, o CS tik nurodė atlygio potencialą, neatskleisdamas, ar jis įvyks duotame bandyme. Lošimų automatai yra labiau susiję su PG nei loterijos bilietai (Cox ir kt., 2000; Bakken ir kt., 2009), nurodant svarbų instrumentinių veiksnių (ir betarpiškumo) vaidmenį teikiant atlygį dėl šios populiacijos azartinių lošimų aspektų (Loba ir kt., 2001). Nepaisant to, dabartiniuose eksperimentuose suprojektuotas Pavlovijos procesas (CS + neapibrėžtas atlygis) atrodo būtinas ar ne pakankamas lošimų patirties elementas.

Be to, kad nėra aiškių priemonių reikalavimo, keletas kitų dizaino ypatybių galėjo prisidėti prie palyginti kuklios ir kintančios eksperimentinio poveikio. Grupės skiriasi nuo bendros sacharozės ekspozicijos, taip pat nuo CS ir sacharozės atlygio. Nors tai galėjo prisidėti prie grupės narių kintamumo, ji negali lengvai paaiškinti, kodėl gyvūnai, kurių ekspozicija yra didžiausia (100 grupė), jautriau nei 50 grupėje. Be to, 0 grupėje nebuvo jokio stimulo prieš sacharozės ekspoziciją kiekviename tyrime. Nors tai užkerta kelią paskaičiuotam atlygio lūkesčiui, ji nekontroliavo stimulo buvimo prieš atlygio pristatymą, kuris egzistavo visose kitose grupėse. Siekiant išspręsti šią problemą, būsimi moksliniai tyrimai turėtų apimti sąlygą, kai gyvūnai gauna atlygį už kiekvieną bandymą, atsitiktinai paveikus neutralų stimulą (ty, kurio buvimas neparodo atlygio potencialo).

Kitas dizaino apribojimas yra galimas papildomas elgesys, galintis turėti įtakos treniruočių tvarkaraščio poveikiui. Nepaisant netikrumo, gyvūnai gali prietaringai elgtis, siekdami sustiprinti suvokiamą kontrolę ir sumažinti netikrumo sukeltą DA aktyvaciją (plg. Harris ir kt., 2013). Todėl įmanoma, kad nekontroliuojami eksperimentinio projekto aspektai leido gyvūnams kompensuoti kondicionavimo grafiko poveikį. Toks poveikis galėtų prisidėti prie santykinai kuklios ir kintančios reakcijos į amfetaminą 50 grupėje po CS + sacharozės mokymo. Ateityje atliekami moksliniai tyrimai turėtų užfiksuoti spontanišką elgesį, išskyrus nosies pokes, treniruočių metu, siekiant išbandyti šią galimybę, ir ją statistiškai kontroliuoti, jei ji atsiras. Kadangi tikimasi, kad toks elgesys sušvelnins ar sumažins grafiko sukeltos netikrumo poveikį, 50 grupėje reikia sustiprinti lokomotorinį atsaką į amfetaminą, kai jis yra kontroliuojamas (procedūriniu ar statistiniu požiūriu). Todėl dabartinis (nekontroliuojamas) dizainas užtikrina konservatyvų 50% CS + atlygio poveikio amfetamino jautrumo tyrimą.

Kalbant apie išorinį pagrįstumą, žiurkių patinų naudojimas taip pat riboja rezultatų bendrumą. Aiškios „bausmės“ sąlygos nebuvimas taip pat skiriasi nuo azartinių lošimų, kur įprasti dideli piniginiai nuostoliai yra svarbūs ir motyvuoja (Nieuwenhuis ir kt., 2005; Singhas ir Hanas, „2012“). Gebėjimo kaupti atlygį taip pat nėra dabartinėje paradigmoje ir nustatyta, kad kaupiamieji laimėjimai lošimo automatų žaidime sąveikauja su DA manipuliacijomis žmonėmis (Tremblay ir kt., 2011; Smart et al., 2013). Panašiai ir galimybė laimėti jackpotą yra svarbus skirtumas tarp dabartinio modelio ir tikrojo lošimo.

Nepaisant šių apribojimų, dabartiniai rezultatai rodo, kad 50% kintamas CS + atlygis gali įsitraukti į DA kelius, susijusius su stiprinamuoju azartinių lošimų poveikiu (Fiorillo ir kt., 2003; „Anselme“, „2013“). Kryžminis jautrumo AMPH jautrumas pagal šį į azartinius žaidimus panašų tvarkaraštį atitinka pagrindinį DA vaidmenį žaidžiant azartinius žaidimus ir psichostimuliuojančių vaistų poveikį (Zack ir Poulos, 2009) ir tęsia ankstesnius tyrimus, susijusius su patologinių lošėjų motyvacija žaisti AMPH kryžminiu pagrindu (Zack ir Poulos, 2004). Šie rezultatai taip pat netiesiogiai rodo, kad nedidelės AMPH dozės, nesukeliančios suprafiziologinio DA išsiskyrimo, gali geriau modeliuoti smegenų veiklą, reaguodamos į protarpinius atlygio signalus (ty, azartinių lošimų metu), nei veikimas dideliais (pvz., Į pykčius panašiais). stimuliuojančių vaistų dozės (plg. Vanderschuren ir Pierce, 2010). Tiesioginė parama šiai korespondencijai gali būti nustatoma vertinant DA išsiskyrimą, reaguojant į kintamąjį CSN-US planą 50% ir skirtingas AMPH dozes, naudojant mikrodializę.

Eksperimentiniu požiūriu dabartinis Pavlovijos modelis ir ankstesnis kintamo stiprinimo operacinis modelis, atrodo, sukelia fenotipą, panašų į žmogaus patologinį žaidėją. Tokiu būdu jie yra vertingas papildymas graužikų lošimų užduotims, kurios modeliuoja lošimų elgesį (kaip priklausomą priemonę), tačiau iki šiol naudojo tik sveikus gyvūnus, lygiaverčius žmonių socialiniams lošėjams. Remiantis literatūra, gyvūnai, kurie nuolat patiria kintamą atlygį, šiose užduotyse gali labai skirtis, ypač atsakant į DA-ergologinius vaistus. Derinant žiurkių lošimų fenotipą su lošimo užduotimis, gali būti sistemingai kuriami vaistai, skirti gydyti PG, kurie gali būti visiškai nevykdomi vien su sveikais gyvūnais. Papildomi eksperimentinio projektavimo ir mokymo režimo patobulinimai, kaip aprašyta pirmiau, turėtų pagerinti šio paradigmoje apmokytų gyvūnų ir faktinių patologinių žaidėjų atitiktį.

Klinikiniu-sociologiniu požiūriu, išvada, kad 50% kintamo CS + atlygio poveikis, kuris tiksliai atitinka atlygio grafiką komerciniame lošimo automate (Tremblay ir kt., 2011), keičia smegenų DA sistemą patikimais ir ilgalaikiais būdais, rodo, kad kai kuriais atvejais azartinių lošimų veikla, kaip ir piktnaudžiavimo vaistai, gali būti „patogenas“, galintis sukelti priklausomybę. Tačiau nedidelis poveikis ir didelis kintamumas, reaguojant į 50% CS + atlygį, rodo, kad, kaip ir piktnaudžiavimo narkotikais, azartinių lošimų skatinimo tvarkaraščių tendencija skatinti priklausomybę labai priklausys nuo ankstesnio lošėjo rizikos profilio. Vis dėlto, norint išvengti didelės rizikos asmenų, galinčių sukelti galimą neigiamą poveikį azartiniams lošimams, atrodo pagrįsta, kad piktnaudžiavimo narkotikais prevencijos ir žalos mažinimo politika taip pat galėtų būti taikoma ir lošimams.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Padėka

Šis tyrimas buvo finansuojamas Kanados gamtos mokslų ir inžinerijos mokslinių tyrimų tarybos dotacijomis Pauliui J. Fletcheriui. Nuoširdžiai dėkojame Djurdja Djordjevičiui už skaitinių parengimą.

Nuorodos

Anselme, P. (2013). Dopaminas, motyvacija ir evoliucinė azartinių lošimų elgsenos reikšmė. Behav. Brain Res. 256, 1 – 4. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.07.039

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

APA (2013). Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, 5th Edn. Arlingtonas, VA: Amerikos psichiatrijos leidyba.

Bakken, IJ, Gotestam, KG, Grawe, RW, Wenzel, HG ir Oren, A. (2009). Azartinis lošimas ir lošimo problemos Norvegijoje 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339. doi: 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Boileau, I., mokėtojas, D., Chugani, B., Lobo, DS, Houle, S., Wilson, AA ir kt. (2013). In vivo įrodymai apie didesnį amfetamino sukeltą dopamino išsiskyrimą patologinių lošimų metu: pozitronų emisijos tomografijos tyrimas su [C] - (+) - PHNO. Mol. Psichiatrija doi: 10.1038 / mp.2013.163. [Epub prieš spausdinimą].

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Boliai, RC (1972). Sustiprinimas, laukimas ir mokymasis. Psychol. Rev. 79, 394 – 409. doi: 10.1037 / h0033120

„CrossRef“ visas tekstas

Camp, DM, Browman, KE ir Robinson, TE (1994). Metamfetamino ir kokaino poveikis motoriniam elgesiui ir tarpląsteliniam dopaminui Lewis vidurinėje žarnoje, palyginti su Fischer 344 žiurkėmis. Smegenų raiška. 668, 180–193. doi: 10.1016/0006-8993(94)90523-1

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Conversano, C., Marazziti, D., Carmassi, C., Baldini, S., Barnabei, G. ir Dell'Osso, L. (2012). Patologiniai lošimai: sisteminga biocheminių, neurografinių ir neuropsichologinių tyrimų apžvalga. Harv. Psichiatrija 20, 130 – 148. doi: 10.3109 / 10673229.2012.694318

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Cox, BJ, Kwong, J., Michaud, V. ir Enns, MW (2000). Problema ir tikėtinas patologinis lošimas: bendruomenės apklausos svarstymai. Gal. J. Psichiatrija 45, 548-553.

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas

Dalley, JW, Theobald, DE, Eagle, DM, Passetti, F. ir Robbins, TW (2002). Impulsų valdymo trūkumas, susijęs su toniškai padidėjusia serotonergine funkcija žiurkių priekinėje priekinėje žievėje. Neuropsychopharmacology 26, 716–728. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00412-2

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Everitt, BJ ir Robbins, TW (2005). Narkotikų stiprinimo neuronų sistemos: nuo veiksmų iki įpročių iki prievartos. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489. doi: 10.1038 / nn1579

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Fiorillo, CD, Tobler, PN ir Schultz, W. (2003). Dopamino neuronų neuronų atlyginimų tikimybės ir neapibrėžties diskretiškas kodavimas. Mokslas 299, 1898 – 1902. doi: 10.1126 / science.1077349

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Flagelis, SB, Watsonas, SJ, Akilis, H. ir Robinsonas, TE (2008). Individualūs paskatinamojo požiūrio į atlygį sukonkretinančio požymio skirtumai: įtaka kokaino sensibilizacijai. Behav. Brain Res. 186, 48 – 56. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.07.022

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Fletcher, PJ, Tenn, CC, Rizos, Z., Lovic, V. ir Kapur, S. (2005). Jautrinimas amfetaminui, bet ne PCP, pablogina žvilgsnio pokyčius: D1 receptoriaus agonistas, įšvirkštas į medialinę priešfrontalinę žievę, pasikeičia. Psichofarmakologija (Berl.) 183, 190–200. doi: 10.1007/s00213-005-0157-6

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Flores, G., Wood, G. K., Barbeau, D., Quirion, R., and Srivastava, LK (1998). Lewiso ir Fišerio žiurkės: dopamino pernešėjo ir receptorių lygių palyginimas. Smegenų raiška. 814, 34–40. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01011-7

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Frascella, J., Potenza, MN, Brown, LL ir Childress, AR (2010). Bendras smegenų pažeidžiamumas atveria kelią priklausomybėms nuo nereikšmingumo: priklausomybės drožyba naujame sąnaryje? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Grimm, JW, Buse, C., Manaois, M., Osincup, D., Fyall, A. ir Wells, B. (2006). Nuo laiko priklausomas kokaino dozės ir atsako atsiribojimas sacharozės potraukiui ir judėjimui. Behav. Pharmacol. 17, 143 – 149. doi: 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Haile, CN, Hiroi, N., Nestler, EJ, ir Kosten, TA (2001). Skirtingi elgesio atsakai į kokainą yra susiję su mezolimbinių dopamino baltymų dinamika žiurkėms Lewis ir Fischer 344. Synapse 41, 179 – 190. doi: 10.1002 / syn.1073

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Harris, JA, Andrew, BJ ir Kwok, DW (2013). Žurnalų požiūris į signalą maistui priklauso nuo Pavloviano, o ne pagal instrumentą. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Procesas. 39, 107 – 116. doi: 10.1037 / a0031315

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Howell, DC (1992). Statistiniai psichologijos metodai. Bostonas, MA: Duxbury.

Ito, R., Dalley, JW, Robbins, TW ir Everitt, BJ (2002). Dopamino išsiskyrimas pakaušio striatumoje ieškant kokaino, kai kontroliuojamas su narkotikais susijęs laidas. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253.

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas

Jiao, X., Pare, WP ir Tejani-Butt, S. (2003). Dopamino nešančiųjų vietų pasiskirstymo žiurkių smegenyse skirtumai. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 27, 913–919. doi: 10.1016/S0278-5846(03)00150-7

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Koob, GF ir Le Moal, M. (2008). Apžvalga. Neurobiologiniai priešininkų motyvacinių procesų mechanizmai priklausomybėje. Filosas. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123. doi: 10.1098 / rstb.2008.0094

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Kosten, TA, Miserendino, MJ, Chi, S. ir Nestler, EJ (1994). Fišerio ir Lewiso žiurkių kamienai rodo skirtingą kokaino poveikį sąlygotai vietai ir jautrinant elgesį, tačiau nėra lokomotorinio aktyvumo ar sąlygoto noro išvengti skonio. J. Pharmacol. Gal. Ther. 269, 137 – 144.

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas

Kosten, TA, Zhang, XY ir Haile, CN (2007). Kokaino savarankiško vartojimo palaikymo skirtumai ir jų santykis su reakcija į naujovių aktyvumą. Behav. Neurosci. 121, 380 – 388. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.2.380

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Leeman, RF ir Potenza, MN (2012). Panašumai ir skirtumai tarp patologinių azartinių lošimų ir medžiagų vartojimo sutrikimų: dėmesys impulsyvumui ir kompulsyvumui. Psichofarmakologija (Berl.) 219, 469–490. doi: 10.1007/s00213-011-2550-7

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Leshner, AI (1997). Priklausomybė yra smegenų liga, ir ji yra svarbi. Mokslas 278, 45 – 47. doi: 10.1126 / science.278.5335.45

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Loba, P., Stewart, SH, Klein, RM ir Blackburn, JR (2001). Standartinių vaizdo loterijų terminalo (VLT) žaidimų savybių manipuliacijos: poveikis patologiniams ir nepatologiniams lošėjams. J. Gambl. Stud. 17, 297 – 320. doi: 10.1023 / A: 1013639729908

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Martinez, D., Narendran, R., Foltin, RW, Slifstein, M., Hwang, DR, Broft, A., et al. (2007). Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas: ryškus priklausomybės nuo kokaino silpnumas ir prognozuojantis savarankišką kokaino vartojimą. Esu. J. Psichiatrija 164, 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Mateo, Y., trūksta, CM, Morgan, D., Roberts, DC ir Jones, SR (2005). Sumažėjusi dopamino galinė funkcija ir nejautrumas kokainui po to, kai kokainas buvo savarankiškai vartojamas ir atimtas. Neuropsychopharmacology 30, 1455 – 1463. doi: 10.1038 / sj.npp.1300687

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

„Nestler“, EJ (2001). Ilgalaikio priklausomybės plastikos molekuliniai pagrindai. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Nieuwenhuis, S., Heslenfeld, DJ, von Geusau, NJ, Mars, RB, Holroyd, CB ir Yeung, N. (2005). Aktyvumas žmogaus atlygio jautriose smegenų srityse labai priklauso nuo konteksto. Neuroimage 25, 1302 – 1309. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Pierce, RC ir Kalivas, PW (1997). Elgesio jautrumo amfetaminą primenantiems psichostimuliatoriams schemos schema. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192. doi: 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

„Robbins“, TW ir „Everitt“, BJ (1999). Priklausomybė nuo narkotikų: blogėja įpročiai. Pobūdis 398, 567 – 570. doi: 10.1038 / 19208

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Robinsonas, TE, Beckeris, JB, ir „Presty“, SK (1982). Ilgalaikis amfetamino sukeltos sukimosi elgsenos ir striatomos dopamino išsiskyrimo palengvinimas dėl vienkartinio amfetamino poveikio: lyčių skirtumai. Smegenų raiška. 253, 231–241. doi: 10.1016/0006-8993(82)90690-4

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Robinson, TE ir Berridge, KC (1993). Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Robinson, TE ir Berridge, KC (2001). Skatinamasis jautrinimas ir priklausomybė. Polinkis 96, 103 – 114. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Dainininkas, BF, Scott-Railton, J., ir Vezina, P. (2012). Nenuspėjamas sacharino stiprinimas sustiprina lokomotorių reakciją į amfetaminą. Behav. Brain Res. 226, 340 – 344. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.09.003

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Singhas, V., ir Khanas, A. (2012). Sprendimų priėmimas atsižvelgiant į apdovanojimo ir bausmės variantus, susijusius su ajovos lošimu: „įžvalgos“ ar „įrėminimo“ įrodymai? Priekyje. Neurosci. 6: 107. doi: 10.3389 / fnins.2012.00107

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

„Skinner“, BF (1953). Mokslas ir žmogaus elgesys. Niujorkas, NY: nemokama spauda.

Smart, K., Desmond, RC, Poulos, CX ir Zack, M. (2013). Modafinilis padidina atlygį, atsirandantį lošimų automatų žaidime, esant mažo ir aukšto impulsyvumo patologiniams lošėjams. Neurofarmakologija 73, 66 – 74. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Tremblay, AM, Desmond, RC, Poulos, CX ir Zack, M. (2011). Haloperidolis modifikuoja instrumentinius lošimų automatų žaidimus, susijusius su patologiniais lošėjais, ir sveiką kontrolę. Addict. Biol. 16, 467 – 484. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

„Vanderschuren“, LJ, ir „Kalivas“, PW (2000). Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai sukeliant ir išreiškiant elgesio sensibilizaciją: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psichofarmakologija (Berl.) 151, 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Vanderschuren, LJ, ir Pierce, RC (2010). Sensibilizacijos procesai priklausomybėje nuo narkotikų. Curr. Viršuje. Elgesys. Neurosci. 3, 179 – 195. doi: 10.1007 / 7854_2009_21

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Vanderschuren, LJ, Schoffelmeer, AN, Mulder, AH ir De Vries, TJ (1999). Dopaminerginiai mechanizmai, skatinantys ilgalaikę lokomotorinės sensibilizacijos išraišką po išankstinio morfino ar amfetamino ekspozicijos. Psichofarmakologija (Berl.) 143, 244 – 253. doi: 10.1007 / s002130050943

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Verdejo-Garcia, A., Lawrence, AJ, ir Clark, L. (2008). Impulsyvumas kaip medžiagų vartojimo sutrikimų pažeidžiamumo žymeklis: didelės rizikos tyrimų, probleminių lošėjų ir genetinių asociacijų tyrimų išvadų peržiūra. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777 – 810. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Vezina, P. (2004). Vidutinės smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas ir psichomotorinių stimuliatorių savarankiškas vartojimas. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Volkovas, N. D., Wangas, G. J., Fowleris, J. S., Loganas, J., Gatley, SJ, Hitzemann, R., et al. (1997). Sumažėjęs striatomos dopaminerginis atsakas nuo detoksikuoto kokaino priklausomiems asmenims. Pobūdis 386, 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS ir Tomasi, D. (2012). Priklausomybės grandinės žmogaus smegenyse. Annu. Pharmacol. Toksikolis. 52, 321 – 336. doi: 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Winer, B. (red.). (1971). Statistiniai eksperimentinio projektavimo principai. Niujorkas, NY: „McGraw-Hill“.

M. Zackas ir Poulos, CX (2004). Amfetaminas skatina motyvuoti azartinius lošimus ir su azartiniais lošimais susijusius semantinius tinklus probleminiuose lošimuose. Neuropsychopharmacology 29, 195 – 207. doi: 10.1038 / sj.npp.1300333

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

M. Zackas ir Poulos, CX (2009). Paraleliniai dopamino vaidmenys patologinių lošimų ir psichostimuliatorių priklausomybėje. Curr. Piktnaudžiavimas narkotikais, red. 2, 11 – 25. doi: 10.2174 / 1874473710902010011

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Zamudio, S., Fregoso, T., Miranda, A., De La Cruz, F. ir Flores, G. (2005). Dopamino receptorių lygio ir su dopaminu susijusio elgesio su žiurkėmis skirtumai. Brain Res. Bull. 65, 339 – 347. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009

Pubmed Santrauka | Išleistas visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas

Raktažodžiai: patologinis lošimas, sensibilizacija, amfetaminas, dopaminas, neapibrėžtumas

Citacija: „Zack M“, „Featherstone RE“, „Mathewson S“ ir „Fletcher PJ“ (2014). Lėtinis azartinius žaidimus apibūdinantis apdovanojimo numatymo dirgiklių grafikas gali paskatinti sensibilizavimą amfetaminu žiurkėms. Priekyje. Behav. Neurosci. 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036

Gauta: 01 lapkritis 2013; Priimta: 23 Sausis 2014;
Paskelbta internete: 11, vasario 2014.

Redagavo:

Bryan F. SingerMičigano universitetas, JAV

Peržiūrėjo:

Loukas Vanderschurenas, Utrechto universitetas, Nyderlandai
Ruud Van Den Bos, Nijmegeno Radboudo universitetas, Nyderlandai
Patrick AnselmeLiège universitetas, Belgija

Autorinės teisės © „2014 Zack“, „Featherstone“, „Mathewson“ ir „Fletcher“. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons“ priskyrimo licencija (CC BY). Leidimas naudoti, platinti ar atgaminti kituose forumuose yra leidžiamas, jei originalus autorius (-iai) arba licencijos išdavėjas yra įskaitytas (-i) ir kad originalus leidinys šiame žurnale yra cituojamas pagal priimtą akademinę praktiką. Negalima naudoti, platinti ar atgaminti, kuri neatitinka šių sąlygų.

* Korespondencija: Martinas Zackas, Kognityvinės psichofarmakologijos laboratorija, Neuromokslų skyrius, Priklausomybės ir psichinės sveikatos centras, 33 Russell Street, Torontas, ON M5S 2S1, Kanada, el. Paštas: [apsaugotas el. paštu]